Thiamine Hydrochloride

点击“蓝字”关注我们编者按：近年来，糖尿病（DM）患者数量持续攀升，其引发的并发症已成为全球公共卫生面临的重要挑战。尽管临床上我们对糖尿病视网膜病变、神经病变及肾病等并发症的重视日益加强，但“贫血”这一常常被忽略的共病却也正在悄然影响着糖尿病患者的生活质量及疾病预后。近期一项发表在Diabetes Care杂志的研究结果表明[1]，糖尿病患者患贫血或发展为贫血的风险显著增加，并且随着糖尿病病程的延长，这种相关性逐渐增强。这一结果提示，在糖尿病的综合管理中，应将贫血的定期监测作为一项重要措施。糖尿病与贫血关系密切贫血是一种普遍存在的血液系统疾病，其主要特征是血红蛋白（HGB）水平低于正常范围，影响着全球约四分之一的人口。在临床实践中，对于糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变等传统并发症，已有完善的筛查和治疗方案。但是，近年来众多研究揭示，贫血作为一种“非传统并发症”，在糖尿病患者中的发病率显著上升，却常常未得到足够的临床关注。贫血不仅可能加剧糖尿病相关的并发症，还可能通过独立的机制影响心血管健康、生活质量以及患者的预后。多项横断面研究指出，糖尿病患者的贫血发病率明显高于非糖尿病人群。贫血会导致体力活动能力受限，并可能加速糖尿病肾病和视网膜病变等并发症的进程，同时它也提升了心血管事件和死亡的风险。糖尿病患者往往承受着沉重的贫血负担，这可能与糖尿病相关的代谢紊乱、并发症、合并症或治疗措施有关。诸如高血糖、慢性炎症及氧化应激等代谢异常，不仅与糖尿病密切相关，还可能引发铁代谢障碍，缩短红细胞（RBC）的寿命。此外，糖尿病相关的肾功能障碍和胃肠道疾病也可能通过促红细胞生成素分泌减少、铁和维生素B12吸收障碍以及慢性胃肠道出血等机制引发贫血。尽管已有研究初步探讨了上述机制，但糖尿病与贫血发生之间关联的强度以及这些机制在其中所起的作用，尚未被系统地阐明。值得注意的是，一些用于治疗糖尿病的药物也被报道可能增加贫血的风险，尽管不同研究的结论存在差异。随着对糖尿病并发症理解的加深，人们开始意识到其影响远不止于传统意义上的微血管和大血管疾病。因此，开展更多研究以明确糖尿病与贫血之间的联系及其潜在机制变得尤为重要，这将为制定干预策略提供坚实的理论基础。本研究基于美国与英国的人群数据，旨在探讨糖尿病是否与贫血风险升高相关，特别关注缺铁性贫血（IDA）、维生素B12缺乏性贫血和慢性病性贫血（ACD），并进一步分析炎症状态、肾功能障碍、胃肠道疾病以及药物使用在贫血发生与发展中的潜在作用。糖尿病患者患贫血或发展为贫血的风险显著增加该研究共纳入来自美国国家健康与营养调查（US National Health and Nutrition Examination Surveys, NHANES）和英国生物银行（UK Biobank, UKB）的9 026例与389 616例受试者。研究者首先采用多变量逻辑回归模型，分析糖尿病与贫血（以血红蛋白水平定义）之间的横断面关联。在UKB人群中，研究者进一步开展多变量Cox比例风险回归分析，评估糖尿病与后续发生贫血事件（以血红蛋白水平或临床诊断记录定义）之间的关系，计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。此外，该研究还评估了炎症、肾功能障碍以及药物使用等因素对该关联的潜在影响。研究结果显示，在美国和英国40~69岁的白种人群中，确诊糖尿病患者罹患贫血的校正后风险是血糖正常者的2~4倍。在NHANES调查中，全人群的贫血患病率为3.6%（95%CI: 3.2%~4.2%），其中血糖正常人群的贫血患病率为3.0%（95%CI: 2.5%~3.4%），而确诊糖尿病人群的贫血患病率显著升高，达8.7%（95%CI: 6.3%~11.1%）。在UKB队列的基线调查中，贫血患病率总体为3.8%（95%CI: 3.7%~3.8%）；在血糖正常人群中为3.3%（95%CI: 3.2%~3.3%），在确诊糖尿病人群中则上升至8.9%（95%CI: 8.5%~9.3%）。在UKB队列的随访中，经过平均13.6年的时间，共发现了42 354例新发的贫血病例。与血糖正常者相比，糖尿病患者的缺铁性贫血、慢性病性贫血和维生素B12缺乏性贫血的校正后发病风险比分别为3.05（95%CI：2.90%~3.21%）、3.02（95%CI：2.51%~3.63%）和4.88（95%CI：4.23%~5.63%）。在进一步校正炎症指标、肾功能状况及药物使用等混杂因素后，这些关联略有减弱，但仍具有统计学意义。机制剖析：糖尿病患者为何容易出现贫血症状？传统观点认为，糖尿病导致贫血主要是通过糖尿病肾病（DKD）引起促红细胞生成素（EPO）合成减少所致。然而，本研究提示，尽管肾功能（eGFR）保持在正常水平，糖尿病患者依然面临显著的贫血风险，这提示我们贫血的发生可能与糖尿病的多种病理机制相关。首先，糖尿病在早期阶段就能损害肾间质细胞，进而影响EPO的合成与分泌过程，导致“功能性EPO缺乏”现象，促使肾性贫血的提前出现。其次，糖尿病本质上是一种慢性低度炎症性疾病，C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）等炎症因子的长期升高，可抑制骨髓红系细胞的增殖，诱发慢性疾病相关贫血。同时，炎症还可刺激肝脏合成铁调素，阻碍肠道铁吸收及铁从储存库中释放，导致“功能性铁缺乏”。此外，营养因素同样不可忽视，糖尿病患者常伴有胃轻瘫症状、饮食不均衡问题，或者因长期应用抑酸药物（例如PPI）而干扰维生素B12的吸收过程，进而限制了造血所需原料的有效供给。最后，高糖环境引发的氧化应激和晚期糖基化终产物（AGEs）沉积，会损伤红细胞膜，加速其变性与破坏，导致红细胞寿命缩短和携氧能力下降。综合来看，这些机制共同驱动糖尿病相关贫血的发生与进展，提示临床需超越传统“肾性贫血”视角，进行更为系统的识别与干预。贫血如何加重糖尿病负担？糖尿病患者合并贫血的危害在临床实践中可能被低估，其对多个系统的协同影响，可能成为推动糖尿病相关不良结局的重要“推手”。首先，贫血可加速多种慢性并发症的进展，如糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变等，均被发现与贫血状态密切相关。其次，贫血会增加心脏负荷，是诱发或加重心力衰竭的重要危险因素。此外，贫血还可能损害认知功能，导致疲乏、注意力不集中及情绪障碍，进而影响患者的生活质量和治疗依从性。在糖尿病管理中，贫血也可能干扰HbA1c的准确性评估，造成血糖控制状况的误判。更为关键的是，研究显示糖尿病合并贫血者的全因死亡率显著升高。因此，贫血不仅是糖尿病的“伴随问题”，更可能是加速病情恶化的“潜在因子”，值得临床高度重视与干预。结语该研究表明，糖尿病不仅显著增加贫血风险，这一共病关系可能独立于传统肾病路径。临床医生应在临床中更加重视糖尿病与贫血的关联，从筛查、识别到干预，真正做到精准施策，改善患者整体预后。在未来，期待更多前瞻性研究进一步明确糖尿病相关贫血的干预策略、治疗靶点及预后改善效应，为临床实践提供有力支撑。参考文献：1.Diabetes Care. 2025 May 1;48(5):816-826. doi: 10.2337/dc24-2535声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

引言在体内深处，数以万亿计的微生物正在忙碌地生活。它们组成了肠道菌群，一个复杂而充满活力的“第二基因组”，对消化、免疫甚至情绪都起着至关重要的作用。长期以来，研究人员一直在探索这个微观世界与人类健康之间的联系，我们知道不同种类的细菌与各种健康状况有关。但即使是同一种类的细菌，它们内部也存在巨大的差异，就像我们人类一样，虽然同属智人物种，但每个个体都是独特的。这些更精微的、菌株水平（strain-level）的差异，是否也隐藏着与健康和我们生活环境相关的秘密？它们如何分布在全球各地？又如何影响着不同人群的健康？4月30日一项发表在《Cell》上的重磅研究“Global genetic structure of human gut microbiome species is related to geographic location and host health”，以前所未有的规模和深度，回答了这些问题。这项研究汇集了来自全球 42个国家 的 32,152份 人类肠道样本，构建了数百种肠道细菌的菌株系统发育树（strain phylogenies）。研究发现，肠道里特定菌株的组成，竟然与居住的地理位置紧密相连，仿佛肠道居民也有自己的“护照”。更令人兴奋的是，这些看似细微的菌株差异，被发现与一系列重要的人类表型和疾病存在显著关联，从婴儿的生长发育，到老年人的健康衰老，甚至是像黑色素瘤和前列腺癌这样的严重疾病。 菌株分支在特定人群或疾病状态下表现出惊人的富集。这项研究不仅仅是增加了我们对肠道菌群的认识，它正在颠覆我们过去仅停留在物种层面的理解，揭示了菌株多样性如何作为连接地理、传播和人类健康的桥梁。肠道菌群“有护照”？菌株分布与地理位置紧密相关这项研究首先确认了一个重要发现：我们肠道里同一种细菌的不同菌株，它们的地理分布并非随意，而是与宿主的地理位置高度相关。通过将样本的地理距离与对应菌株的系统发育距离进行比较，研究发现，在分析的583个物种中，有456个表现出显著的地理差异（Mantel检验，FDR < 0.05）。这意味着，来自不同国家的人，他们肠道里同一种细菌的菌株往往在遗传上差异更大。有些物种的地理分层尤其明显，比如Eubacterium ventriosum，其系统发育树与地理位置的相关性高达0.57（分析了2582个样本）。又比如Lachnospiraceae家族的一个未知物种，相关性为0.46（分析了6553个样本），而Ruminococcus torques的相关性为0.38（分析了7063个样本）。相比之下，像Alistipes onderdonkii这样的物种，其菌株地理分层就非常弱，相关性仅为0.02（分析了12042个样本）。进一步分析发现，Lachnospiraceae家族的物种整体上表现出更高的地理分层效应（基因集富集分析，NES=1.44，FDR=0.01）。这提示我们，某些特定的微生物类群可能与宿主共享了更强的进化历史，或者受到了地理环境的更深刻影响。“社交达人” vs. “宅家菌”：传播能力塑造地理格局那么，为什么有些菌株全球分布广泛，有些却高度局限在特定地区呢？研究人员提出了一个有趣的假说：这可能与菌株的水平传播（horizontal transmission）能力有关。那些更容易在人与人之间传播的菌株，可能更容易跨越地理障碍，从而降低其地理分层。为了验证这一点，研究团队估计了这583个物种在同一国家但不同研究人群中的菌株共享率（作为传播性的代理指标）。结果发现，物种的传播性与地理分层效应呈负相关（Pearson相关系数为-0.21，p值为3×10^-7）。也就是说，传播性越强的物种，其菌株地理差异越小。这个发现非常直观：那些喜欢“出门旅行”的菌株，自然不会只待在同一个地方，而那些“宅家”的菌株，则更容易在特定地理区域内形成独特的遗传群体。这种传播能力与地理分层的反向关系，为理解肠道微生物的生物地理学（biogeography）提供了新的视角。菌株记录我们的生命轨迹，特别是年龄除了地理位置，肠道菌株的差异还与广泛的人类表型相关。在本次分析的256个表型中，年龄是与菌株系统发育差异关联最普遍的因素，共关联了253个物种的系统发育。其次是身体质量指数（BMI），关联了12个物种；性别关联了6个物种。一个最重要的年龄相关发现是关于长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）。研究发现，在欧洲和非洲样本中，长双歧杆菌的系统发育树都呈现出明显的婴儿特异性菌株（infant-specific clades）。系统发育分析显示，婴儿（定义为小于2岁）和成人之间存在清晰的菌株分离。研究进一步揭示，婴儿特异性菌株中包含两个主要分支：一个主要富集了B. longum subsp. infantis的参考基因组，在欧洲和非洲婴儿中都有出现；另一个较小的分支富集了B. longum subsp. suis的参考基因组，在非洲样本中显著富集（泛化线性模型GLM在非洲样本中的log-odds值为-3.32，p值为8.13×10^-5），这与先前在孟加拉国婴儿中观察到的结果一致。通过平均核苷酸同一性（average nucleotide identity, ANI）分析和碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes, CAZymes）预测，研究证实了不同分支在代谢能力上的差异，例如婴儿特异性菌株富集了分解母乳中复杂糖类所需的酶，这与它们在婴儿期独特的饮食结构相适应。这些结果有力地支持了不同生命阶段对应独特的菌株组成。探索“长寿菌株”：瘤胃球菌与衰老及胆汁酸随着年龄的增长，肠道菌群也会发生变化。研究发现，在亚洲样本中，有5个物种的系统发育树中存在富集在百岁老人（>90岁）中的菌株分支，其中就包括瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）。特别是在一项专注于中国百岁老人的研究（XuQ_2021）中，瘤胃球菌的一个分支在百岁老人中显示出很强的富集信号（elpd_diff值为-65.5），该研究中148位非百岁老人中有47位是百岁老人。即使仅使用XuQ_2021研究的数据，该关联也得到了证实（elpd_diff值为-20.1，96个样本中有47个非百岁老人是百岁老人）。在包含所有亚洲研究的样本中，这种富集在老年个体中的菌株分支在系统发育上与年龄显著相关（泛化线性混合模型GLMER PAsian_tree值为1.75×10^-11）。更令人振奋的是，这种关联在欧洲样本中也得到了复制（elpd_diff值为-34.99）。在包含所有欧洲样本的系统发育树中，富集在老年个体中的菌株分支的平均年龄显著更高（GLMER，log-odds age = 0.03，p值为1.88×10^-9）。这表明，瘤胃球菌的特定菌株倾向于更常见于老年个体，且这种趋势独立于地理位置。瘤胃球菌此前已被发现与炎症和胆汁酸代谢有关。研究利用荷兰队列（ZhernakovaA_2016 和 KurilshikovA_2019）中有限的胆汁酸数据（共69个样本，其中13个在该老年富集分支中），发现在该分支中初级胆汁酸（primary bile acids）的丰度更高，包括胆酸（cholic acid, CA，FDR=1.39×10^-4）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA，FDR=2.33×10^-4）。对瘤胃球菌宏基因组组装基因组（metagenome-assembled genomes, MAGs）的功能分析进一步揭示，该老年富集分支中的菌株显著耗尽了产生7β-羟基类固醇脱氢酶（7βHSDH，FDR=3×10^-8）的基因，而富集了产生3α-羟基类固醇脱氢酶（3αHSDH，FDR=0.02）、BaiA（FDR=0.02）和胆盐水解酶（BSH，FDR=3×10^-8）的基因。这些发现提示，该瘤胃球菌菌株可能在老年人的胆汁酸代谢中扮演着重要角色。解锁肠道与癌症的“菌株密码”：柯林斯氏菌这项研究还深入探索了菌株水平系统发育与疾病的关联。在分析的37个与疾病相关的物种中，柯林斯氏菌（Collinsella aerofaciens）引起了关注。在欧洲样本中，柯林斯氏菌的系统发育与四种不同的健康状况相关：黑色素瘤（melanoma）、炎症性肠病（IBD）、高血压（hypertension）和哮喘（asthma）。其中最强的关联是黑色素瘤。在欧洲（elpd_diff值为-141）和北美（elpd_diff值为-49.9）的样本中，黑色素瘤患者的肠道菌群显著富集了柯林斯氏菌的一个特定分支。这个分支横跨不同的研究和国家，在系统发育树中，该分支的样本中有123个来自黑色素瘤患者（占该分支总样本的181个），而总共有170个黑色素瘤患者的样本出现在系统发育树中，富集在该分支的风险比高达131.843（p值小于2×10^-16）。值得注意的是，该分支的存在与先前的治疗或治疗效果（RECIST分类）无关。更令人惊讶的是，前列腺癌（prostate cancer）患者的样本也显著富集在该柯林斯氏菌分支中。在一个专注于前列腺癌的研究（PernigoniN_2021）中，该分支包含了14位前列腺癌患者中的12位（Fisher精确检验富集p值为4.97×10^-14）。这些结果表明，柯林斯氏菌的一个特定菌株分支在两种不同类型的癌症患者（黑色素瘤和前列腺癌）中更为普遍。虽然这项研究是关联性的，不能确定因果关系，但它提供了一个重要的线索，提示该菌株可能在癌症的发生或发展中扮演某种角色。癌症相关菌株的“秘密武器”：功能基因分析为了理解这个癌症相关柯林斯氏菌分支为何特殊，研究人员对其基因组进行了功能分析。通过构建高质量的宏基因组组装基因组（MAGs），并比较癌症相关分支与系统发育树其余部分的基因内容，发现该分支中显著富集了218个基因，比其他菌株更常见。进一步的通路富集分析揭示，该分支中叶酸（维生素B12）的生物合成通路显著过代表（5个通路富集）。维生素B12此前被一些研究关联到癌症风险，但这种关联尚不一致。这些功能基因的差异提示，这个特殊的柯林斯氏菌分支可能具有不同于其他菌株的代谢能力，例如影响维生素B12的利用或合成。未来的研究需要深入探究这些功能差异如何影响宿主环境，以及它们是否直接参与了癌症的发生或进展。未来：绘制更精细的微生物健康地图这项大规模研究首次在全球菌株水平上揭示了人类肠道菌群的遗传结构与地理位置、传播和宿主健康之间的复杂关系。它强调了只关注物种水平是不够的，菌株水平的差异对于理解微生物与健康的相互作用至关重要。研究发现，许多微生物与表型的关联是由小的菌株分支驱动的，而不是整个物种或大的亚种群体。这提示我们需要更大的样本量和更高的分辨率来识别这些隐藏在物种内部的、与健康相关的菌株分支。虽然研究具有关联性和观察性的局限性，无法直接推断因果，但它为未来的机制研究指明了方向。例如，可以进一步研究柯林斯氏菌的癌症相关菌株如何与宿主相互作用，以及它们是否影响免疫系统或维生素B12代谢，从而促进癌症发展。类似地，对瘤胃球菌老年富集菌株胆汁酸代谢功能的深入研究，可能揭示衰老相关疾病的新机制。未来的研究需要更多样本量更大的、包含多种族群的、深度表型的队列，特别关注那些难以通过现有方法检测到的、丰度较低但可能具有重要功能的菌株。通过绘制更精细的微生物健康地图，我们将更有可能开发出基于肠道菌群的精准诊断和干预手段，最终改善人类健康。所以，下一次想到你的肠道菌群时，不妨思考一下：你的肚子里住着的，是带着“全球旅行签证”的菌株，还是深深扎根于本土的“本地菌”？而这些微小的差异，或许正悄悄影响着你的健康轨迹。参考文献Andreu-Sánchez S, Blanco-Míguez A, Wang D, Golzato D, Manghi P, Heidrich V, Fackelmann G, Zhernakova DV, Kurilshikov A, Valles-Colomer M, Weersma RK, Zhernakova A, Fu J, Segata N. Global genetic structure of human gut microbiome species is related to geographic location and host health. Cell. 2025 Apr 29:S0092-8674(25)00416-7. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.014. Epub ahead of print. PMID: 40311618.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | 颠覆认知！不是被动扩散，CD36介导内吞才是许多“大块头”药物入胞的秘密通道Nature Methods | mScarlet3-H：红色荧光蛋白的新一代王者！Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元