Sildenaifl Citrate

慢性鼻炎包括变应性鼻炎(AR)和非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis,NAR)两种类型，在全球范围内影响广泛，患病率高达30%。NAR作为其重要临床亚型，在我国的患病形势严峻，以北京市为例，成人NAR患病率为18.5%,显著高于成人AR (11.5%)。与此同时，成人NAR患者年均治疗支出达1458元。这些数据表明，我国NAR患者群体规模庞大，该疾病不仅直接干扰患者的日常工作、生活、睡眠及心理状态，也带来了显著的卫生经济学负担。 2013年发布的《血管运动性鼻炎诊断和治疗建议》是我国NAR领域早期的一项重要共识。该共识首次针对NAR中最常见的亚型--血管运动性鼻炎(vasomotor rhinitis,VMR),提出了系统的诊断与治疗框架，为此后的临床实践奠定了基础。 NAR的核心特征体现在“非感染性、非变应性”，即患者存在鼻炎症状，但无感染相关临床表现，且全身及鼻腔局部过敏原检测均呈阴性。 定义与分类 一、定义 NAR是一种异质性疾病，症状多样且严重程度不一，以鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等鼻部症状为主要临床表现，症状每日持续1 h以上，每年累计发作时间不少于12周，且无系统性过敏、鼻腔局部过敏及感染相关证据。 二、分类 （一）血管运动性鼻炎 VMR亦称特发性鼻炎(idiopathic rhinitis)，是NAR中最常见的亚型，约占NAR患者的71%。该病好发于20‑60岁女性，具体病因尚未明确，目前认为与鼻腔自主神经功能紊乱密切相关。VMR的核心特征为鼻腔高反应性，即鼻黏膜对各类物理与化学刺激呈现过度反应，其诱发因素多样，包括冷空气、温度与湿度变化、情绪变化、性刺激、气压波动及风力改变、烟雾、强烈气味(香水、化学品等)、酒精饮料、辛辣食物等。在发病机制上，VMR主要涉及肾上腺素能、胆碱能与痛觉感受信号通路的失衡。感觉神经末梢释放的神经肽(如P物质和降钙素基因相关肽等)可导致血管通透性增高与黏液分泌亢进。临床表现以发作性喷嚏及大量清涕为主。 （二）嗜酸粒细胞增多性非变应性鼻炎 嗜酸粒细胞增多性非变应性鼻炎(nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome，NARES)是一种临床症状与AR类似，但过敏原检测呈阴性且以鼻分泌物中嗜酸粒细胞增多为病理特征的慢性鼻炎。NARES约占所有鼻炎患者的10%，在NAR患者中的比例为13%~49.5%，该病多见于成人，儿童较为罕见。患者常出现阵发性喷嚏、大量清水样鼻涕、鼻痒及嗅觉减退或丧失等症状。鼻腔细胞学检查可见嗜酸粒细胞占炎性细胞比例5%~25%以上。NARES的确切病因尚未明确，与2型炎症的关系仍是研究关注的重点。NARES可能是鼻息肉、哮喘和阿司匹林加重性呼吸道疾病的前驱病变，局部组织有明显的嗜酸粒细胞浸润，对口服及鼻用糖皮质激素治疗反应良好。 （三）老年性鼻炎 老年性鼻炎(geriatric rhinitis)是一种与年龄增长相关的鼻腔退行性综合征，其本质是鼻腔黏膜及其相关结构随年龄增长而发生的生理性退化和功能减退，多见于60岁及以上人群，老年群体中患病率为12%~15%。其鼻黏膜腺体对副交感神经系统反应过度，导致黏液分泌增多，而非由特定过敏原、感染或其他明确疾病引起。老年性鼻炎的临床特征为鼻腔干燥与突发性水样涕并存，症状严重程度与年龄呈正相关。最新研究提示，中枢退行性变的早期有可能出现鼻腔症状(如鼻分泌亢进)，值得临床重视。 （四）药物性鼻炎 诱发药物性鼻炎(medication‑induced rhinitis)的药物分为鼻用减充血剂(intranasal decongestant，IND)及非鼻用减充血剂两大类，其中长期滥用麻黄碱等IND导致的药物性鼻炎最为常见。IND通过激活α‑肾上腺素受体收缩血管而暂时缓解鼻塞，但药效消退后会导致血管反跳性充血，引发更严重的鼻塞，进而形成用药依赖的恶性循环，甚至导致心理依赖和戒断症状。非鼻用减充血剂介导的药物性鼻炎主要由全身性用药所致，可分为三大亚型，包括局部炎症型、神经源型和特发性，其中局部炎症型主要由非甾体抗炎药(如阿司匹林)引起半胱氨酰白三烯释放增加，继而引发局部炎症；神经源型主要因使用交感神经阻滞药物(如可乐定)导致交感神经张力下调，或服用磷酸二酯酶‑5选择性抑制剂(如西地那非)引起血管舒张，进而导致鼻炎症状；特发性亚型主要由多种不同类别的药物引起，如β‑受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂以及抗精神类药物，其导致鼻炎的病理生理学基础尚不明确。 （五）职业性鼻炎 职业性鼻炎(occupational rhinitis)是因暴露于特定工作环境而引起的鼻黏膜炎症，包括过敏原诱发、经典的免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性炎症，以及非特异性刺激物诱发的非IgE介导的慢性炎症，后者为NAR的一个亚型。此病是环境与职业非特异性刺激物(包括气体或蒸气类化学品，如氯气、二氧化硫、氨等，以及粉尘颗粒物类，如金属、木屑等)引发的鼻腔炎性反应，严重时可进展为结构性损伤。其典型症状包括水样鼻涕、鼻塞、打喷嚏和鼻痒，这些症状的发作与工作场所暴露直接相关，脱离工作场所暴露后，症状即可得到改善。 （六）激素相关性鼻炎 激素相关性鼻炎(hormonal rhinitis)是指由体内激素水平变化所诱发或加重的一种NAR，鼻部症状(如鼻塞、流涕、打喷嚏)的出现或加重，与体内激素水平的生理性或病理性波动有明显的因果关系，但内在的病理生理机制尚不明确。雌激素受体‑β等激素受体在鼻腔黏膜中表达，且其表达水平与鼻部症状显著正相关，这可能是雌激素参与鼻炎发病的重要基础。激素相关性鼻炎常见于体内激素发生剧烈变化的时期，如妊娠期女性、青春期青少年、月经期女性、服用口服避孕药的女性以及甲状腺功能减退者。 （七）味觉性鼻炎 味觉性鼻炎(gustatory rhinitis)是一种由特定味觉刺激(如热辣食物)通过神经反射触发，以突发性、大量清水样流涕为唯一或主要症状的鼻部反应，主要由过度活跃的非肾上腺素能、非胆碱能或肽能神经系统相关的味觉反射所诱发，儿童及成人均可发病，吸烟为其高危因素。 （八）胃食管反流性鼻炎 胃食管反流性鼻炎(reflux‑related rhinitis)是指由胃食管反流病，特别是咽喉反流引起的慢性鼻部炎症，其核心机制是胃内容物(包括胃酸和消化酶)反流至食管上段、咽喉部，并进一步误吸入鼻咽和鼻腔。这些酸性物质直接或通过神经反射间接刺激鼻腔黏膜，从而产生以鼻后滴漏和鼻塞为主要表现的慢性鼻炎。 （九）萎缩性鼻炎 萎缩性鼻炎(atrophic rhinitis)是一种以鼻腔黏膜、骨膜甚至鼻甲骨萎缩和退变为特征的慢性鼻病，其核心病理改变不仅为黏膜变薄，更体现在腺体、纤毛和感觉神经末梢的萎缩，导致鼻腔异常宽大，并形成大量黄绿色痂皮，常伴有特殊臭味和嗅觉减退或丧失。该病可分为原发性及继发性两种类型；原发性萎缩性鼻炎呈自发性发病，并随时间表现为进行性病变；而继发性萎缩性鼻炎则存在明确诱因，如鼻腔手术、放射治疗、肉芽肿性疾病等。 流行病学 一、NAR的患病率 慢性鼻炎中，NAR比AR更为常见，一项法国人群队列研究显示，慢性鼻炎(定义为出现至少一种鼻部症状，每年症状超过21 d)在人群中的患病率约为40%，其中NAR占65%，AR占28%，另有7%的患者过敏状态未知。NAR患者伴发其他部位变应性疾病如哮喘、结膜炎、湿疹的比例低于AR患者，但其阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的共病率(83%)明显高于AR，且重度OSAHS仅见于NAR患者，这可能与OSAHS可引起胃食管反流性鼻炎有关。 NAR的成年人患病率为17%~52%，儿童患病率为6%~25%。欧洲的一项流行病学调查显示，在NAR的不同亚型中，VMR最为常见(占39%)，其次为药物性鼻炎(14%)和职业性鼻炎(8%)，激素性、味觉性、老年性鼻炎各占约4%，药物性鼻炎占1%，还有19%的病例属于未分类的NAR。不同的研究显示NARES在NAR中的占比差异较大(13%~49.5%)，这可能与诊断标准的不完全统一有关。NARES好发于成年女性(占58%~71%)，儿童NARES的数据十分有限，与儿童人群的诊断不充分有关。 二、NAR的经济负担 NAR的经济负担包括直接成本与间接成本。不同地区因医疗体系和生活成本的差异，NAR的经济负担呈现不同特征，且疾病类型、严重程度等因素显著影响成本规模。在北京，NAR患者年均直接成本为1 187元。NAR患者接受鼻窦影像学检查及下鼻甲手术等干预的比例显著高于AR患者，导致了其医疗成本的增加。间接成本主要体现在生产力损失(如缺勤与出勤率低下)方面，其普遍高于直接成本，北京地区间接成本为124元。OSAHS导致的日间疲劳与认知功能下降会进一步加剧生产力损失，相关间接成本占比超过40%。 发病机制 一、神经源性机制 神经源性机制在NAR中主要表现为感觉神经高反应性和自主神经失衡(见图1)。 瞬时受体电位香草醛亚家族1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)‑P物质(substance P，SP)信号通路的激活是VMR发病的关键机制。TRPV1通道在鼻黏膜感觉神经末梢高表达，可被冷空气或化学刺激物激活，导致SP和降钙素基因相关肽释放，它们通过诱导血管扩张、腺体分泌及非IgE介导的肥大细胞脱颗粒，引发鼻塞和流涕。老年性鼻炎则与自主神经退行性改变相关，表现为胆碱能神经活性增强(乙酰胆碱过度释放)和交感神经张力降低(去甲肾上腺素释放减少)，导致鼻黏膜充血及分泌物增多。抗胆碱能药物对NAR症状的改善验证了神经源性失衡的作用。 二、炎性机制 NARES以局部Th2型炎性反应为核心机制(见图2)。 在外界刺激因素作用下，鼻黏膜上皮细胞释放白细胞介素(IL)‑33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)等预警素，以及趋化因子配体26[Chemokine (C‑C motif) ligand 26，CCL26]等嗜酸粒细胞趋化因子。TSLP作用于树突状细胞，导致其诱导2型辅助性T细胞(Th2细胞)分化，Th2细胞释放IL‑5促进嗜酸粒细胞活化和存活，释放IL‑13促进上皮杯状细胞增生、黏液分泌以及嗜酸粒细胞趋化因子的释放。CCL26趋化和募集嗜酸粒细胞，导致鼻黏膜局部嗜酸粒细胞细胞聚集和活化。此过程中，还存在其他免疫细胞的活化，如非IgE介导的肥大细胞活化。 三、其他机制 激素波动可直接影响鼻黏膜生理状态，生理性激素变化(如月经周期、妊娠期、绝经期)及内分泌疾病(甲状腺功能减退、肢端肥大症)均可通过调节鼻黏膜血管张力及炎性反应，参与NAR发病。其中，雌激素对鼻黏膜的影响主要表现为血管扩张和充血，导致鼻塞和/或鼻腔分泌物增多。β‑雌二醇和孕激素能够上调鼻黏膜上皮细胞及微血管内皮细胞组胺H1受体的表达，并诱导嗜酸粒细胞的趋化和/或脱颗粒。相反，睾酮则具有抑制嗜酸粒细胞活化的作用。吸烟可显著增加妊娠期激素相关性鼻炎的风险。药物性鼻炎多由长期滥用减充血剂引起，麻黄碱等减充血剂通过诱发α‑肾上腺素能受体脱敏，导致反跳性充血；β受体阻滞剂、血管紧张素转化抑制剂及抗抑郁药则分别通过抑制交感张力、缓激肽蓄积或激活Mas相关G蛋白偶联受体X2介导炎症。萎缩性鼻炎的病因目前尚未完全阐明，多认为由感染、营养缺乏、内分泌紊乱、自主神经功能失调等多种因素共同作用，引发鼻黏膜长期缺血、慢性炎症及修复功能障碍，最终导致鼻黏膜、腺体及鼻甲骨发生进行性萎缩。 诊断与鉴别诊断 一、临床评估 （一）病史采集 病史采集是诊断特定类型NAR的关键，应综合考虑患者年龄、症状持续时间和频率、激素状态、职业/环境暴露等诱因，以及全身和鼻腔用药情况，这些信息可为诊断特定类型NAR提供线索。(1)症状特征：慢性鼻炎的临床表现主要为鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等，持续≥1 h/d，持续≥12周/年。(2)诱因：职业或环境暴露，如接触化学粉尘、挥发性物质及气温变化；饮食，如酒精、辛辣食物；药物使用，如IND、降压药、抗抑郁药、避孕药或非甾体抗炎药等。(3)激素状态：妊娠、绝经、甲状腺功能减退。(4)年龄。(5)既往是否有过敏史、鼻部手术史、免疫系统疾病等。 （二）体格检查 1.前鼻镜检查：评估鼻黏膜色泽及肿胀程度、分泌物性质，排除感染、解剖异常等情况。 2.鼻内镜检查：对整个鼻腔内部结构进行检查，排除鼻窦炎、鼻息肉或脑脊液漏(单侧清水样涕需警惕)。 二、实验室与功能检查 1.皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)：为系统致敏证据，NAR的诊断需除外SPT阳性。 2.血清特异性IgE检测：为系统致敏证据，NAR的诊断需除外血清过敏原特异性IgE(specific IgE，sIgE)阳性。 3.鼻分泌物sIgE检测：为局部致敏证据，NAR的诊断需除外鼻分泌物sIgE阳性。该检测通过留置总鼻道的棉球/海绵采集分泌物，离心后，取上清液以酶联免疫吸附试验或Unicap法检测sIgE水平。一般认为原液sIgE≥0.35 kU/L为阳性，但该阳性截断值源自外周血sIgE水平，其对鼻分泌物的适用性还需进一步验证。 4.鼻过敏原激发试验(nasal allergen provocation test，NAPT)：为局部或全身致敏证据，NAR的诊断需除外NAPT阳性。NAPT常采用滤纸法、喷雾法和气雾吸入法，通过十倍递增的浓度梯度进行激发。阳性判定基于激发后15~30 min的症状与鼻阻力结果(满足任一项)：①在鼻压力150 Pa下，无论有无症状出现，激发后双侧总鼻阻力比基础值增加60%以上；②在鼻压力150 Pa下，激发后双侧总鼻阻力增加30%以上且症状评分为3分；③无论双侧总鼻阻力如何，症状评分为4分(表1)。 5.血常规：除外急性感染。 6.鼻腔分泌物嗜酸粒细胞计数：用于评估鼻腔局部嗜酸粒细胞浸润情况。 （1）采样前准备：在检测前应停用任何影响鼻黏膜炎性状态的药物，停药时间见表。建议在患者鼻部症状发作期或症状明显时进行采样，以提高阳性检出率。 （2）采样方法：首选鼻刮片法。使用专用无菌刮匙，下鼻甲表面中间三分之一处是最常用的标准采样部位。注意采样前清理鼻腔部分分泌物，并进行双侧鼻孔采样，在24 h内多次采样可克服个体日内变异。 （3）染色与计数：使用伊红美蓝等染色法进行染色。应观察至少50个高倍视野，或计数至少200个炎性细胞(排除上皮细胞)。 （4）结果判读：目前对于嗜酸粒细胞的诊断标准存在较大差异，诊断阈值从嗜酸粒细胞/炎性细胞(除外上皮细胞)比值>5%~>25%不等，嗜酸粒细胞占比>20%是当前最广泛接受和推荐的诊断临界值。也可采用5级半定量评分法(400×镜观察)，即0‑4分法：0=无，1=少量细胞或小簇状，2=中等数量细胞或较大簇状，3=大片簇状但未覆盖整个视野，4=满视野。相比而言，百分比定量更为客观。 7.干冷空气激发试验(cold dry air challenge，CDA)：用于评估鼻黏膜高反应性，在检测前应停用任何影响鼻黏膜反应性的药物，停药时间见表2。 （1）基线评估：在进行CDA之前，受试者需在室温(>20 ℃)下适应15 min。擤鼻涕，排除鼻腔黏膜破溃结痂等异常，通过视觉模拟量表(VAS)评估鼻塞、流涕、打喷嚏和鼻痒等症状的严重程度(评分范围为0~10 cm)，并进行鼻阻力、鼻声反射或鼻吸气峰流量等通气功能检测。 （2）激发阶段：通过覆盖口鼻的透明面罩输送低温(0~5 ℃)、低湿(相对湿度 （3）反应评估：目前CDA虽无统一的阳性标准，但国际共识普遍要求阳性判断需同时满足主、客观两方面证据；主观上，VAS评分需较基线增加≥1.5分；客观上，需具备鼻腔最小横截面积减少>30%、或吸气峰值流量下降>20%等指标变化。 三、诊断流程 患者因鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状就诊，通过SPT、血清及鼻分泌物sIgE检测、NAPT鉴别排除AR与局部变应性鼻炎(local AR，LAR)；结合鼻内镜及鼻窦CT排除鼻窦炎；单侧水样涕者需排除脑脊液鼻漏。在此基础上，根据诱因、鼻分泌物嗜酸粒细胞比例、年龄、职业暴露、激素状态、用药史及相关伴随症状，结合CDA，鉴别VMR、NARES、老年性鼻炎、职业性鼻炎、激素相关性鼻炎、药物性鼻炎、萎缩性鼻炎、味觉性鼻炎及胃食管反流性鼻炎等NAR亚型(图3)。 合并症与并发症 NAR常伴有多系统合并症和/或并发症，主要涉及耳鼻咽喉系统、下呼吸道以及睡眠和精神心理健康，对患者生活质量和疾病管理产生重要影响。 一、下呼吸道相关疾病 NAR和哮喘存在明确的流行病学关联。欧洲队列研究显示，NAR患者哮喘累积发病率为3.1%，相对风险为2.71。美国队列研究亦发现，NAR儿童成年后发生哮喘的风险显著升高，尤其是NARES，因其病理特征与嗜酸粒细胞性哮喘相似，哮喘的发生风险更高。此外，NAR与慢性阻塞性肺疾病亦密切相关，近半数慢性阻塞性肺疾病患者伴有慢性非感染性鼻炎，而无慢性阻塞性肺疾病的鼻炎人群中这一比例为37.1%。鼻炎症状与慢性阻塞性肺疾病的症状严重程度、肺功能下降程度、急性加重程度和住院风险密切相关。 二、睡眠及精神心理相关疾病 NAR鼻塞、流涕带来的困扰还会导致患者情绪障碍和生活质量下降。NAR患者的焦虑和抑郁发生率分别为52.9%和47.1%，显著高于正常对照(10.4%和16.6%)，女性患者尤甚。慢性鼻炎患者抑郁风险增加约86%，且NAR患者的抑郁风险高于AR患者。 三、耳鼻咽喉系统 NAR常伴发多种耳鼻咽喉相关疾病。首先，NAR与慢性鼻窦炎(CRS)关系密切，长期炎症和水肿可阻碍鼻窦引流，增加CRS发生风险。NAR与AR在合并CRS方面风险相似，甚至伴AR的CRS患者影像学评分更为严重。其次，分泌性中耳炎也与NAR存在关联，鼻咽部黏膜慢性炎症可导致咽鼓管功能障碍，引发中耳积液和听力下降。青少年NAR患者既往鼓膜置管手术率高于对照，风险甚至超过AR人群。此外，NAR患者还常伴随慢性咳嗽、反复清嗓、头痛和面部压迫感，与长期鼻后滴漏和鼻腔充血有关；NAR与胃食管反流病常相互影响并可加重症状。 药物治疗 病因明确的NAR应首选对因治疗，如VMR、胃食管反流性鼻炎、药物性鼻炎、激素性鼻炎等。如果病因不明确，则需对症治疗，同时进一步查找病因。 一、常规药物治疗 药物治疗常用于控制NAR症状， 常规药物治疗主要包括鼻用抗组胺药物(intranasal antihistamines，INAH)、鼻用糖皮质激素(intranasal corticosteroids，INCS)、鼻用胆碱能受体拮抗剂(intranasal anticholinergic，INAC)和IND，必要时可以使用口服白三烯受体拮抗剂。 同时，在药物治疗过程中应强调患者教育，识别并规避相关的诱发因素(如温度变化、刺激性气味、烟雾等)。 （一）鼻用抗组胺药物 INAH的安全性和耐受性良好，有一定的不良反应，如鼻腔烧灼感、头痛、鼻出血、口苦等。INAH妊娠期使用的安全性尚缺乏数据，因此INAH不适用于妊娠期鼻炎。 一般于初始治疗5~7 d后评估疗效，如果无效可改用其他药物。口服抗组胺药的效果并不明确，建议在临床中酌情使用。 （二）鼻用糖皮质激素 INAH和INCS联合使用可以显著改善鼻部症状评分，INCS在治疗VMR和NARES方面表现出显著疗效。INCS的安全性和耐受性良好，常见的不良反应如鼻腔烧灼感、干燥、刺痛、鼻出血、咽炎和咳嗽等，多为轻度。一般于治疗5~7 d后评估疗效，无效者建议更换用药，有效者则酌情延长用药时间。不建议全身和局部注射糖皮质激素， 难治性病例可以短期口服泼尼松龙(0.5 mg/kg·d，5~10 d)。 （三）鼻用抗组胺药物联合鼻用糖皮质激素 INAH和INCS单一装置的复方制剂或者两种药物联合使用可以作为中重度NAR的首选治疗 ，以及使用INAH或者INCS单药治疗无效时的选择。 （四）鼻用胆碱能受体拮抗剂 苯环喹溴铵鼻喷雾剂可以选择性抑制胆碱能M受体，除了可以显著改善NAR患者的流涕症状外，还可以显著改善喷嚏、鼻痒和鼻塞症状。 INAC可以作为老年性鼻炎的首选治疗，也适用于使用INAH和INCS初始治疗后仍有流涕症状的NAR。 （五）鼻用减充血剂 IND适用于NAR初始治疗后鼻塞症状改善不明显的患者，在使用IND时，需注意药物的浓度和使用时长，一般建议连续使用时长不超过7 d，否则易导致药物性鼻炎。IND可与INCS联合使用，联合使用时可适当延长使用时间。 （六）白三烯受体拮抗剂 口服白三烯受体拮抗剂(10 mg/d，疗程2个月)可显著改善NARES症状，减少鼻黏膜嗜酸粒细胞浸润。 因为有导致精神方面不良反应的可能，使用过程中需要密切关注患者精神状态变化，尤其是未成年患者。 二、针对不同NAR亚型的治疗 除了常规治疗外，还可根据不同类型NAR特定的病理生理机制采用针对性治疗。对于减充血剂导致的药物性鼻炎，治疗需采用戒断策略，逐步停用减充血剂，过渡至INCS联合生理盐水冲洗；严重病例可尝试短期口服糖皮质激素。对于与神经机制相关的VMR，可以通过短期高频使用辣椒素鼻喷雾剂(每日5次×2周)，耗竭神经肽SP从而缓解症状。职业性鼻炎患者需避免职业暴露；萎缩性鼻炎患者可以采用局部生理盐水冲洗，结合抗生素软膏控制感染；胃食管反流性鼻炎患者应同时治疗胃食管反流病；味觉性鼻炎患者可以餐前15 min使用异丙托溴铵鼻喷雾剂；老年性鼻炎与妊娠导致的激素相关性鼻炎患者应避免口服抗组胺药，避免使用IND(可能影响胎盘血流，易导致反跳性充血，加重鼻塞风险)，可以采用生理盐水冲洗或喷鼻(每日2‑3次)，以及酌情使用低生物利用度的INCS；其他激素相关性鼻炎，如甲状腺功能减退导致的鼻炎患者，可采用甲状腺激素替代治疗改善鼻塞。 三、生物制剂治疗 生物制剂目前没有获批针对NAR的适应证，拮抗IL‑4/IL‑13和IL‑5通路的单克隆抗体理论上有潜力用于NARES的治疗。此外，特异性TRPV1拮抗剂可能对VMR有效，莫妥伐曲普是小分子选择性TRPV1拮抗剂，可竞争性结合TRPV1胞外/跨膜结构域，阻断温度、渗透压、刺激物及炎性介质激活通道，抑制钙内流，改善鼻黏膜高反应，减少SP和降钙素基因相关肽释放，目前仅被批准用于干眼症的治疗。因此，针对神经和炎性通路的靶向治疗，是未来NAR个体化治疗的重要方向。 四、中医中药治疗 中医中药并没有明确区分AR与NAR，将由于脏腑虚损、卫气不足所致，以阵发的鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕为主要症候的鼻部疾病统一称为“鼻鼽(qiú)”。鼻鼽根据辨证可分为4型：①肺气虚寒型，除鼻痒、喷嚏、流清水涕、鼻塞典型症状外，还有嗅觉减退，鼻黏膜淡白/灰白、下鼻甲肿大光滑。治法温肺散寒、益气固表，方如玉屏风散合桂枝汤。②脾气虚弱型，亦有鼻黏膜淡白、下鼻甲肿大光滑。治法益气健脾、升阳通窍，方如补中益气汤。③肾阳不足型，另伴有鼻黏膜苍白水肿。治法温阳补肾、化气行水，方如右归丸。④肺经伏热型，闷热天易发，鼻黏膜红/暗红、鼻甲肿胀，伴咳嗽咽痒、口干烦热，舌红苔白/黄、脉数。治法清宣肺气、通利鼻窍，方如辛夷清肺饮。 外科治疗 外科治疗为NAR的辅助治疗方法，一般用于药物治疗失败且症状显著影响生活质量或有显著诉求的患者。手术的主要目的包括以下3个方面：改善鼻腔通气、减少鼻腔分泌、降低鼻腔敏感性。 一、适应证与禁忌证 1.适应证：①严重鼻塞伴明显的解剖学异常；②规范化药物治疗无效。 2.禁忌证：①有精神心理疾病或依从性差；②全身情况差，不能耐受手术；③有出血倾向、凝血功能障碍；④未经过规范化药物治疗；⑤鼻炎症状加重期；⑥哮喘未控制或急性发作期；⑦合并原发性免疫性疾病(如干燥综合征)或泪液分泌试验等结果异常。 二、下鼻甲成形术 该术式以缩小鼻甲体积、改善鼻腔通气为核心目标，同时强调最大限度保留黏膜生理功能。临床常用术式包括射频消融术、微吸切器辅助下鼻甲成形术、激光消融术、低温等离子消融术、黏膜下骨质切除术及下鼻甲骨折外移术。而传统手术包括部分或全部鼻甲切除术，因易破坏黏膜，有导致萎缩性鼻炎的风险，目前已较少应用。 三、翼管神经切断术 通过切断翼管神经主干或分支，阻断鼻腔副交感神经传导，从而减少鼻黏膜腺体分泌，减轻鼻黏膜血管扩张及鼻塞症状。翼管神经切断术(vidian neurectomy，VN)的主要术式包括内镜下经中鼻道VN、经蝶窦VN及翼管神经节后分支切断术。术前需通过薄层冠状位CT扫描明确翼管解剖分型(Ⅰ型：完全突出于蝶窦腔；Ⅱ型：部分突出于蝶窦腔；Ⅲ型：完全包埋于蝶骨体内)，为手术入路选择及风险评估提供依据。 1.内镜下经中鼻道VN：是目前临床应用最广泛的入路，其疗效确切且操作相对成熟。长期随访数据显示，大多数患者可获得较好的远期疗效；鼻分泌物量及鼻塞症状通常在术后6周开始出现明显缓解，并可维持至术后2年左右。 2.内镜下经蝶窦VN：以蝶窦为解剖标志，适用于翼管Ⅰ型及Ⅱ型患者。该术式术后远期疗效较好，通过改良手术切口(如蝶窦前壁弧形切口)可降低翼管窦血管损伤风险。对于翼管Ⅲ型患者，因蝶骨体遮挡导致手术视野暴露不充分，其手术难度增加，因此需要术中更谨慎细致的操作，必要时可借助术中导航系统。 VN最常见的并发症为干眼(发生率23.8%~100.0%)及颊部/腭部/牙龈麻木(2.97%~22.2%)，高选择性翼管神经切断术通过保留支配泪腺的神经分支，可显著降低干眼发生率。传统VN因视野局限，存在损伤蝶窦内血管、神经的风险。 四、鼻后神经阻断术 通过选择性阻断鼻后神经(分为鼻后上神经与鼻后下神经)，抑制鼻黏膜血管扩张及腺体分泌，同时降低鼻黏膜敏感性。与VN相比，鼻后神经阻断术(posterior nasal neurectomy，PNN)因不涉及眼部神经支配，并发症(如眼干、面部麻木)发生率显著降低，主要术式包括神经切断术、冷冻消融术及温控射频消融术等。 神经切断术多采用“保留蝶腭动脉的选择性鼻后神经切断术”，该术式术后症状缓解率高，疗效肯定。冷冻消融术采用冷冻消融设备对鼻后神经进行破坏，术后症状通常在第7天开始改善，疗效可维持12‑24个月，且能使70%~80%的患者症状显著缓解。温控射频消融术通过温控射频能量破坏鼻后神经分支，具有操作简便、创伤小的优势，患者症状显著改善，疗效可持续2‑3年，术后药物使用显著减少。温控射频消融术对鼻部症状的缓解可能优于冷冻消融术。神经切断术与冷冻消融术、温控射频消融术等相比，术后鼻腔粘连、结痂等并发症的发生率无显著差异。 五、鼻内筛前神经阻断治疗 通过鼻内镜引导下电灼或等离子消融筛前神经经鼻内分支，阻断鼻腔感觉神经传导，操作简便且组织损伤小。目前该治疗手段常与VN或PNN联合应用，但其确切疗效仍缺乏多中心、长期随访的高质量数据支持。 疾病严重程度与治疗效果评估 对NAR疾病严重程度与治疗反应进行系统化和标准化评估，是个体化治疗策略制定与调整，以及改善患者生活质量的关键环节，有助于明确基线严重程度、指导初始治疗、量化监测疗效与安全性，并为长期随访提供可靠依据。 一、疾病严重程度的评估 应对NAR的严重程度实施多维度综合评估，涵盖患者主观报告和相应客观检查。 （一）主观评估 主观症状评估是临床实践中的核心内容，推荐采用经过验证的量化工具。 1.VAS：使用VAS(0‑10分)对单个症状及总体症状负担进行评分，可参考以下分级：轻度(1~3分)，中度(4‑7分)，重度(8‑10分)。 2.总鼻部症状评分(total nasal symptom score，TNSS)：针对流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏4项症状，按0分(无)、1分(轻度)、2分(中度)、3分(重度)分别评分，总分为0~12分。可采用每日TNSS评分，通过计算治疗期与基线评分的变化值，提高评估的敏感性和可比性。 3.鼻塞症状评估(鼻阻塞症状患者的评价，NOSE)：适用于以鼻塞为主要症状的患者。该量表评估过去1个月内鼻塞对生活质量的影响，包括鼻塞感、呼吸受限、睡眠困难、运动受限及口呼吸5个项目，每项按0‑4分评定，总分0‑20分，分值越高表明鼻塞相关功能障碍越严重，是评估鼻塞干预效果的标准。 4.生活质量评估：推荐使用鼻结膜炎生活质量问卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)或鼻腔鼻窦结局测试22项(SNOT‑22)等量表。 5.药物‑症状联合评分：药物‑症状联合评分(combined symptom and medication score，CSMS)用于评估患者症状严重程度和药物使用情况。使用四分法分别评估4个鼻部症状(鼻塞、流涕、喷嚏和鼻痒)，将所有症状的评分相加，再除以症状的数量，得到每日症状总均分。药物评分如下：使用口服和/或鼻用抗组胺药物计1分；INCS计2分；口服糖皮质激素计3分。合并哮喘患者，使用白三烯受体拮抗剂、β2受体激动剂，每天各计1分；吸人糖皮质激素，每天计2分。根据患者使用的药物类型，确定每日药物总分。将每日症状总均分和每日药物总分相加，即得到CSMS，总评分为0~13分。 （二）客观评估 客观检查作为主观评估的补充，可增强评估的可靠性和重复性。 1.鼻内镜检查：直观评估鼻黏膜颜色、水肿程度、分泌物性状等。 2.鼻腔通气功能评估：(1)鼻阻力测定：测量鼻腔气流与压力的关系，客观反映鼻腔通气阻力；(2)鼻声反射：测量鼻腔的横截面积和容积，客观评估鼻腔的几何结构；(3)鼻吸气峰值流量：检测在最大强力吸气时通过双侧鼻腔可达到的最高气流量，反映鼻腔通气能力。 二、治疗效果的评估 治疗效果的评估应基于治疗前建立的基线指标，进行动态、连续的比较。治疗效果包括近期和远期疗效：近期疗效在治疗结束时评价，关注症状的快速控制、客观指标的改善及症状加重频次的变化；远期疗效至少在治疗结束后1年进行评价，关注疗效的稳定性、安全性和患者长期生活质量。 引用文献: 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.非变应性鼻炎专家共识(2025)J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2026,61(7):724-737. DOI:10.3760/cmaj.en115330-20260611-00352.

引言 特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，其核心病理机制为持续性炎症驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基质过量沉积与肺组织不可逆重塑。当前，多项随机对照试验（RCT）已评估多种IPF药物对肺功能的影响，但药物间直接比较匮乏，且各结局指标孤立报告，缺乏系统性整合。现有网状Meta分析（NMA）虽纳入吡非尼酮（PFD）、尼达尼布、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等药物，但涵盖药物种类有限，关注指标单一。2026年2月发表于《Frontiers in Pharmacology》（IF：5.4）的这项NMA，系统评估了现有IPF治疗药物对肺功能的多维影响，其结论可为IPF精准化治疗决策提供循证医学依据[1]。鉴于 NAC 在 IPF 临床实践中的广泛应用，本文重点解读该研究中 NAC 及以 NAC 为基础的联合方案的表现，其他干预措施的完整结果请参考原文。 方法学 本研究报告遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目NMA扩展声明。 1 信息来源与检索策略 系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方、维普和中国生物医学文献服务系统8个数据库，检索时间为建库至2025年6月5日。检索策略聚焦于“IPF”、“药物治疗”和“特定药物名称”，同时使用主题词和自由词。 2 纳入和排除标准 本研究的纳入与排除标准遵循“受试者、干预措施、对照组、结局指标及研究类型”（PICOS）框架。 3 偏倚风险评估 在Review Manager 5.4软件中，采用Cochrane偏倚风险评估工具对研究质量进行独立评估，共涉及七项标准。 4 数据合成与分析 采用 Stata 19.0 和 R 4.5.1 软件进行网状Meta分析。 结果 1 文献筛选过程与结果 根据检索策略，最初从八个数据库中检索到 8,456 篇文献，最终有121篇符合要求的文献被纳入研究（图1）。 图1 研究-检索流程图 2 纳入的研究描述 本研究纳入121篇文献，包含162项研究（其中NAC纳入研究最多（52项），远超PFD（27项）与尼达尼布（24项）），覆盖9个国家16525名IPF患者：干预组8719例，对照组7806例。 3 纳入研究的质量评估 采用Cochrane工具评估121项研究的偏倚风险。结果显示：随机序列生成质量较高（101/122项低风险），报告偏倚与失访偏倚风险较低；但分配隐藏与盲法实施方面低风险研究均仅占19/122项，一定程度限制了结果的可信度。 4 贝叶斯网状Meta分析与排序结果 静态肺容积参数 · 用力肺活量（FVC） 该指标分析纳入19项干预措施、116项研究。网状关系图（图2A）显示，NAC与对照组的直接比较最多。漏斗图（图2B）基本对称，但底部有少量离散点，提示存在NAC相关的小样本研究。效应量分析（图2C）显示，NAC显著改善FVC（MD = 0.62，95% CrI [0.12，1.1]）。因存在闭环，进一步进行稳健性检验，未检测到显著局部不一致性（P > 0.05）（图2E）。 图2 药物治疗对特发性肺纤维化患者 FVC 的影响 (A)网状关系图；(B)漏斗图；(C)森林图；(D) SUCRA 排序图；(E)局部不一致性检验图 · 肺活量（VC） 该结果指标涵盖10项干预措施及36项研究。网状关系图（图 3A）显示，NAC 与对照组之间形成了最广泛的直接比较关系。漏斗图（图3B）整体呈现对称分布，但底部存在少量散点，提示NAC相关研究中包含小样本研究。效应量分析（图3C）显示，与对照组相比，NAC（MD = 1.2，95% CrI [0.63，1.8]）及NAC_罗红霉素（RXM）（MD = 2.9，95% CrI [0.32，5.5]）均可显著改善VC。SUCRA排序（图3D）表明，NAC_RXM（SUCRA：88.8%）为最优方案，其次为PFD（SUCRA：83.31%）和NAC（SUCRA：59.87%）。 图3 药物治疗对特发性肺纤维化患者VC的影响 (A)网状关系图；(B)漏斗图；(C)森林图；(D) SUCRA 排序图 · 肺总量（TLC） 该结局指标涵盖10项干预措施及30项研究。网状关系图（图4A）显示，NAC与对照组的直接比较最多（n=17）。漏斗图（图4B）总体对称，底部存在少量散点，表明存在NAC的小样本研究。效应量分析（图4C）显示，与对照组相比，NAC显著改善了TLC（MD = 1.1，95% CrI [0.58，1.6]）。SUCRA排序（图4D）显示，NAC_RXM（SUCRA：70.78%）排名第三。 图4 药物治疗对特发性肺纤维化患者TLC的影响 (A)网状关系图；(B)漏斗图；(C)森林图；(D) SUCRA 排序图 气体交换能力指标 · 一氧化碳弥散量（DLCO） 该指标分析纳入16种干预措施及68项研究。网状关系图（图5A）显示，NAC与对照组直接比较最为广泛（n=28）。漏斗图（图5B）基本对称，底部少量散点提示存在NAC相关的小样本研究。效应量分析（图5C）显示，与对照组相比，NAC显著改善了DLCO（MD = 6.5，95% CrI [1.2，12]）。SUCRA排序显示，NAC（SUCRA：63.74%）排名第三。稳健性检验未检测到显著局部不一致性（P > 0.05）（图5E）。 图5 药物治疗对特发性肺纤维化中 DLCO 的影响 (A)网状关系图；(B)漏斗图；(C)森林图；(D) SUCRA 排序图；(E)局部不一致性检验图 动态通气功能指标 · FEV1（第一秒用力呼气容积）/FVC 该指标分析纳入9种干预措施及42项研究。网状关系图（图6A）显示，NAC与对照组直接比较最为广泛（n=27）。漏斗图（图6B）基本对称，底部少数离群点提示存在NAC相关的小样本研究。效应量分析（图6C）显示，与对照组相比，NAC（MD = 1.3，95% CrI [0.64，1.9]）与NAC_RXM（MD = 4.9，95% CrI [1.5，8.4]）均可显著改善FEV1/FVC。SUCRA排序（图6D）表明，NAC_RXM（SUCRA：97.45%）为最优方案，NAC（SUCRA：63.21%）排名第三。 图6 药物治疗对特发性肺纤维化患者FEV₁/ FVC 比值的影响 (A)网状关系图；(B)漏斗图；(C)森林图；(D) SUCRA 排序图 讨论 NMA是整合临床研究证据并比较不同干预措施有效性的重要方法。本研究通过NMA系统整合现有RCT证据，直接比较了各药物方案对IPF关键肺功能指标（FVC、VC、TLC、DLCO、FEV1/FVC）的相对疗效。分析涵盖20种药物：氨溴索、阿奇霉素、布地奈德、卡托普利、环磷酰胺、肝素、干扰素（IFN）-γ1b、二甲双胍、甲泼尼龙、孟鲁司特钠、NAC、那米司特、尼达尼布、Pamrevlumab、吡非尼酮、泼尼松、RXM、西地那非、Simtuzumab及沙利度胺。其中，NAC（52项）、PFD（27项）和尼达尼布（24项）研究最多。在疗效方面那米司特改善FVC最佳，氨溴索改善TLC效果最佳，沙利度胺则对提高DLCO最为突出。 NAC在IPF治疗中应用广泛，也是本研究中唯一在FVC、VC、TLC、DLCO、FEV1/FVC中均达到统计学显著改善的药物，这与其抗氧化、祛痰、抗炎等多重药理学机制，以及良好的安全性和治疗获益密切相关，因此NAC常被纳入联合方案。IPF以进行性肺纤维化所致肺组织弹性与顺应性降低为核心病理特征，常伴小气道炎症浸润与黏液栓形成。NAC通过清除活性氧（ROS）减轻氧化应激损伤并抑制炎症反应，联合RXM可协同延缓纤维化进展、维持肺弹性、促进肺扩张，从而改善VC；同时，减轻炎症与氧化应激有助于维持小气道上皮完整性，改善FEV1所反映的早期呼气流速。二者靶向IPF从肺泡到小气道的共同核心机制——氧化应激与慢性炎症，通过多靶点协同效应同步增强VC与FEV1/FVC。安全性方面，NAC单药及联合用药均耐受良好，主要不良反应为胃肠道症状。 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。 *乙酰半胱氨酸在中国上市剂型为口服及吸入制剂。乙酰半胱氨酸片0.6g在中国上市的适应症为“用于治疗分泌大量浓稠痰液的慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性支气管炎（CB）、肺气肿（PE）等慢性呼吸系统疾病”，用法用量为“成人：口服，一次0.6g（1片），一日1-2次，或遵医嘱“。该药品在全球各国所获得的上市许可内容和条件有不同。 参考文献 1. Yin Y, Wu X, Liu Z, et al. Network meta-analysis of pharmacological treatments for idiopathic pulmonary fibrosis: evaluating effects on lung function. Front Pharmacol. 2026 Feb 23;17:1761899.