A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind, Multi-center Trial to Assess Efficacy and Safety of Octreotide Subcutaneous Depot (CAM2029) in Patients With Symptomatic Polycystic Liver Disease

The purpose of the trial is to compare the effectiveness and safety of 2 treatment regimens of CAM2029 (given weekly or every 2 weeks) to placebo in participants with symptomatic PLD, either isolated as in autosomal dominant PLD (ADPLD) or associated with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD).
In the Treatment Period of the trial, participants will be allocated at random to 1 of the 3 treatment arms in a 1:1:1 ratio. After completing the Treatment Period (53 weeks) participants may proceed to a 120-week open-label extension part of the trial and then only receive the same CAM2029 treatment.
The active ingredient in CAM2029, octreotide, is administered as a subcutaneous depot using Camurus' FluidCrystal® technology.

开始日期2022-06-28

申办/合作机构

Camurus AB

NCT05050942

/ Active, not recruiting临床3期

A Randomized, Multi-center, Open-label, Active-controlled Phase 3 Trial to Assess the Efficacy and Safety of Octreotide Subcutaneous Depot (CAM2029) Versus Octreotide LAR or Lanreotide ATG in Patients With GEP-NET

The purpose of this study is to compare the effectiveness and safety of CAM2029 to octreotide LAR or lanreotide ATG in patients with advanced, well-differentiated GEP-NET. Patients who experience progressive disease in the randomized part of the study may proceed to an open-label extension part with intensified treatment with CAM2029.

开始日期2021-10-22

申办/合作机构

Camurus AB

EUCTR2021-000598-95-ES

/ Terminated临床2期

A Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trial to assess the efficacy and safety of octreotide subcutaneous depot (CAM2029) in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-19 or other disorders

开始日期2021-07-30

申办/合作机构

Camurus AB

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2025-05-19·JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Octreotide Subcutaneous Depot for Acromegaly: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Trial, ACROINNOVA 1

Article

作者: Spencer-Segal, Joanna L ; Freda, Pamela ; Tiberg, Fredrik ; Katznelson, Laurence ; Maffei, Pietro ; Seufert, Jochen ; Dreval, Alexander ; Silverstein, Julie M ; Harrie, Maria ; Gatto, Federico ; Kadioğlu, Pinar ; Isaeva, Elena ; Svedberg, Agneta ; Ferone, Diego

Abstract:

Context:

Acromegaly, characterized by excessive GH and insulin-like growth factor-1 (IGF-1), impacts quality of life (QoL) and mortality. Standard of care (SoC; octreotide long-acting repeatable or lanreotide autogel) treatment typically requires healthcare provider administration. CAM2029, a novel subcutaneous octreotide depot with increased bioavailability using FluidCrystal technology, enables self-administration and room-temperature storage.

Objective:

Assess superiority of CAM2029 vs placebo for biochemical control in patients with controlled acromegaly.

Design:

24-week, multinational, randomized, double-blind, phase 3 trial (NCT04076462).

Setting:

45 sites; 10 countries.

Patients:

72 patients on SoC with biochemical control at screening [IGF-1 ≤upper limit of normal (ULN); mean GH <2.5 μg/L].

Interventions:

Patients were randomized 2:1 to once-monthly CAM2029 (n = 48) or placebo (n = 24).

Main Outcome Measures:

The primary endpoint was proportion of patients with IGF-1 ≤ULN (week 22/24 mean), with dose-reduced patients classified as nonresponders; first key secondary endpoint was the same, including dose-reduced responders. The second key secondary endpoint was proportion of patients with IGF-1 ≤ULN (week 22/24) and mean GH <2.5 μg/L (week 24).

Results:

At week 22/24 (intention-to-treat analysis), CAM2029-treated patients demonstrated superior response rates vs placebo for IGF-1 (72.2% vs 37.5%; risk difference: 34.6, 95% confidence interval: 11.3, 57.9; P = .0018) and combined IGF-1/GH (70.0% vs 37.5%; P = .0035). CAM2029-treated patients had well-controlled symptoms, improved QoL, and treatment satisfaction vs placebo and baseline. CAM2029 was well tolerated; safety was consistent with SoC.

Conclusion:

CAM2029 provides a convenient and effective treatment option for acromegaly, with superior biochemical control vs placebo. Symptom control, QoL, and satisfaction were improved from baseline SoC.

Clinical Trial Registration:

NCT04076462 (ClinicalTrials.gov).

2015-01-01·EBioMedicine1区 · 医学

Treatment of Acromegaly: Are We Satisfied With the Current Outcome?

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Roelfsema, Ferdinand

Acromegaly is a rare progressive endocrine disorder, with characteristic symptoms, due to excessive growth hormone (GH) secretion from a pituitary adenoma. Even more rarely, the disease can be caused by hereditary syndromes (multiple endocrine neoplasia type 1, McCune–Albright syndrome, Carney complex, and familial acromegaly), ectopic tumors or caused by tumor-related excessive GHRH secretion. The reported incidence of acromegaly is 3–4 per one million per year and the prevalence is 60 to 70 per one million, without geographical and sex differences. The disease is likely under-diagnosed (Schneider et al., 2008). Acromegaly leads to multisystem damage, impaired quality of life, even in cured patients, and decreased life expectancy when not properly treated. Since it is reasonable to assume (although not proven) that both the duration of untreated disease and severity of GH excess contribute to the acromegaly-associated abnormalities and organ damage, efforts should be undertaken to detect patients in the population at an early stage, to improve diagnostic procedures and further to develop superior medicines and surgical techniques. Awareness of acromegaly by primary health care doctors as well as by non-endocrine specialists would likely shorten the delay in diagnosis, which is now roughly between 6 and 10 years. When the disease is suspected, the diagnosis is made on increased age-related serum insulin-like growth factor (IGF)-1 and insufficient suppression of serum GH during glucose loading. Treatment options are surgery, medical treatment and radiation therapy. The current consensus is that surgery (presently mostly 2-D or 3-D endoscopic surgery, eventually with various forms of neuronavigation) should be performed as an initial treatment by an experienced surgeon in a center with expertise of acromegaly treatment. Normalization of GH and IGF-1 after the first surgical treatment of acromegaly is obtained in 61.2% (range 37–88), based on 32 studies (Roelfsema et al., 2011). Surgery-related pituitary insufficiency is low with 7% and the overall recurrence rate 4.9%, and not related to tumor size. A problem during surgery is the detection of small tumor remnants, especially tumor outgrowth in the cavernous sinus. Careful extended exploration is one of the strategies used. Other groups have introduced the intraoperative use of high resolution MRI with favorable results. Another approach, potentially improving direct results and late outcome in acromegaly, is the application of intraoperative imaging-guided surgery, targeted at the GHRH receptor in acromegaly, as presently in the investigational stage for detection carcinoma remnants during surgery (Chi et al., 2014). Drugs for medical treatment of acromegaly are dopamine agonists, somatostatin analogs, GH-receptor-blocking agents, GH-receptor synthesis blocking agents, and GH-transcription blocking agents. At present long-acting forms of somatostatin analogs are widely used as GH-suppressive agents. The current clinically used slow-release analogs, octreotide and lanreotide, inhibit GH secretion via the somatostatin receptor subtypes 2 and 5. Although the most important effect of somatostatin analogs is the inhibition of tumor-derived GH and the subsequent fall in circulating liver-derived IGF-I, part of the peripheral effects are caused by the direct inhibition of IGF-I gene transcription via activation after binding to the somatostatin receptor. Multicenter studies have shown that disease activity is controlled in 40–60% of the patients (Roelfsema et al., 2005). Tumor volume reduction of GH adenoma with a weighted mean of 19.4% has been reported to occur in 62% of acromegalic patients during primary therapy with somatostatin analogs (Melmed et al., 2005). A recently marketed drug is pasireotide, which has binding affinities to all somatostatin receptor subtypes, except SST4. The long-acting form of pasireotide requires monthly injections, similar as the other registered long-acting somatostatin analogs. Several phase III clinical trials comparing the efficacy with other long-acting analogs are currently being performed (ClinicalTrials.gov NCT00600866, {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT00446082","term_id":"NCT00446082"}}NCT00446082). All somatostatin analogs inhibit insulin secretion, but whether glucose intolerance or frank diabetes mellitus will be more frequent or severe with pasireotide than octreotide or lanreotide is not known yet. A potential very interesting drug (Octreolin®) uses the Transient Permeability Enhancer (TPE) technology. The TPE system causes temporary opening of the tight junctions of the small intestine epithelium, allowing the passage of octreotide (or any other drug) into the blood system. Currently, a multicenter trial is carried out ({"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT01412424","term_id":"NCT01412424"}}NCT01412424). If Octreolin is successful in this relative small competitive market, the treatment of persisting acromegaly is greatly simplified. The use of more effective GH- or IGF-I-suppressive drugs with this carrier system could further improve results. The role of dopamine agonists is rather limited, and the drugs are mostly used as an adjunct to other forms of medical treatment if IGF-I normalization is not achieved. Cabergoline is the drug of choice and in its present dosage does not lead to cardiac valvular dysfunction. More effective is the GH-receptor blocking drug pegvisomant in normalizing IGF-I, especially when GH levels are not very high, as usually found in previously operated patients. Combining pegvisomant with long-acting somatostatin analogs is an effective way to improve results, permitting dose reduction of the expensive pegvisomant (van der Lely et al., 2012). Patients require careful monitoring of liver functions and the tumor remnant. Several pharmaceutical companies have developed drugs aimed at blocking the IGF receptor, including GSK 1904529A and ATL 1103, an antisense drug. Although these drugs could be used potentially in acromegaly, they are primarily developed as adjunct drugs in cancer treatment (Tachas et al., 2006, Sabbatini et al., 2009). A new concept in inhibiting GH secretion is the construction of targeted secretion inhibitors. These engineered proteins incorporate botulinum neurotoxin and a GHRH-receptor binding domain. After binding to the receptor, the complex is internalized in the endosome. Insertion of the translocation domain into the endosomal membrane allows the delivery of endopeptidase into the cell, leading to cleavage of the SNARE proteins (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor). SNARE proteins dock and fuse GH hormone-containing vesicles with the cell surface membrane, allowing subsequent GH secretion. Experimental data in rats have shown that this class of promising drugs is a potent inhibitor of GH secretion, but the present formulations are without GH-suppressive effect in human adenoma in vitro (Somm et al., 2012). The place of radiation therapy in the treatment of acromegaly is rather limited, and currently is only used when all other options are unsuccessful in normalizing IGF-I. Radiation modalities include fractionated conventional external beam irradiation with a linear accelerator via a three-field or a rotational technique. The total dose is generally 40–50 Gy, and the fractional dose 1.8–2.0 Gy. The time interval required for normalization of GH depends on the initial level. The most frequent side effect is hypopituitarism in up to 50% of the patients after 10 years. The other treatment modality is radiosurgery. This technique is the precise stereotactic delivery of a single high radiation dose to a defined target with a steep dose gradient at the margin. Radiation may be given by the Gamma knife, a linear accelerator (Linac)-based system or proton beams (Minniti et al., 2011). Particularly, proton beam equipment is very expensive, but may be superior to other forms of radiation therapy. Nevertheless, long-term controlled studies comparing results of the different treatment forms are largely lacking. In summary, there are several possible strategies for improving outcome of treatment of acromegaly. Even if patients are cured by expert surgery, many of them are still suffering from irreversible organ damage. In an ideal world the diagnosis should be made before gross and irreversible abnormalities occur. Awareness of this disease by primary care physicians may lead to earlier and more frequent diagnosis. Further improvement of endoscopic surgery tools with equipment for detection of small tumor remnants after removal of the gross tumor will improve the outcome of surgery. The second generation of somatostatin receptor blocking drugs and the GH-receptor blocking pegvisomant, although rather effective if GH levels are not high, should be replaced my more effective drugs. Several of these new classes of drugs with different action mechanisms are currently under development.

2014-03-01·Expert opinion on emerging drugs2区 · 医学

Emerging drugs for acromegaly

2区 · 医学

Review

作者: Jochen Schopohl ; Sylvère Störmann

INTRODUCTION:

Acromegaly is a rare disease that severely impacts patients' health all the while, being a slowly progressing illness. In the past decades, advancements in treatment modalities, especially development of new drugs, as well as focused guidelines has improved management of acromegaly. Still, many patients are considered not sufficiently treated and there remains an ongoing need for further development.

AREAS COVERED:

This article reviews new medical treatments currently under clinical investigation (such as pasireotide, oral octreotide and somatoprim) and under experimental development (such as octreotide implants, CAM2029 and ATL-1103).

EXPERT OPINION:

As it seems unlikely that one single agent may achieve cure in 100% of cases, there is an urgent need for new agents that help patients where current medication fails. Imperatively, this means we have to improve our understanding of the underlying pathogenetic and molecular mechanisms.

项与奥曲肽相关的新闻（医药）

2026-02-20

·核药研习社

顶刊综述——神经内分泌肿瘤中的多肽受体放射性核素疗法：进展、联合策略及未来方向

摘要：多肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 已确立为治疗晚期、生长抑素受体 (SSTR) 阳性神经内分泌肿瘤 (NETs) 的关键组成部分。NETTER-1 III期临床试验表明，对于对生长抑素类似物难治的中肠NET患者，[177Lu]Lu-DOTATATE可显著延长无进展生存期 (PFS) 并改善患者生活质量，这促使该疗法分别于2017年和2018年获得欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA) 的监管批准。近期的NETTER-2 III期临床试验进一步扩展了这些发现，支持将PRRT作为2级和3级胃肠胰 (GEP) NETs（Ki-67指数在10%至55%之间）的一线治疗手段。除了标准的β射线发射体疗法外，多项最新进展正在重塑该领域：包括SSTR拮抗剂（如放射性标记的JR-11和LM3）的临床应用、针对难治性疾病的靶向α粒子发射体疗法（225Ac、212Pb、213Bi），以及与化疗、DNA修复抑制剂和免疫疗法相结合的合理联合策略。放射性药物化学领域的并行创新也催生了新的多肽配体，例如靶向胆囊收缩素-2受体 (CCK2R) 的化合物DOTA-MGS5，它们在甲状腺髓样癌 (MTC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 等罕见NET中展现出良好的应用前景。本综述旨在总结PRRT作为精准核肿瘤学基石的临床证据、转化进展和未来展望。重点探讨了扩大临床适应症、整合α发射体、改善安全性和剂量学，以及开发新型诊疗配体，从而为NET患者实现更为个性化的治疗策略。引言：神经内分泌肿瘤 (NETs) 是一组起源于弥漫性神经内分泌系统的异质性肿瘤，其主要特征是频繁过度表达生长抑素受体 (SSTRs)，尤其是2型受体 (SSTR2) 。几十年来，晚期疾病的全身治疗选择十分有限，主要依赖生长抑素类似物、靶向生物制剂或细胞毒性化疗。多肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 的出现代表了该领域的重大范式转变，它能够将治疗性辐射选择性地递送至肿瘤细胞，同时最大程度减少对正常组织的损伤。 PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（最常见的是 [177Lu]Lu-DOTATATE 或 [90Y]Y-DOTATOC），通过螯合剂DOTA连接到具有高SSTR2亲和力的多肽主链上。静脉给药后，该化合物与表达SSTR2的细胞特异性结合，进而被内吞，并在局部释放β粒子能量，导致DNA损伤及细胞凋亡。鹿特丹研究团队于2008年首次公布了[177Lu]Lu-DOTATATE在胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NETs) 中的临床疗效数据，随后于2017年公布了其在支气管NET中的积极成果。 NETTER-1 III期临床试验是首个随机研究，该研究证明了对于生长抑素类似物治疗后进展的中肠NET患者，[177Lu]Lu-DOTATATE相较于高剂量奥曲肽 (60 mg) 长效缓释剂 (LAR) 具有显著的临床获益。治疗后，患者的中位无进展生存期 (PFS) 从8.4个月大幅提升至28.4个月，客观缓解率从3%跃升至18% 。2021年发布的NETTER-1最终结果显示，相较于高剂量奥曲肽LAR，接受PRRT的患者中位总生存期 (OS) 延长了11.7个月。尽管由于研究设计的交叉机制导致总体生存数据缺乏统计学显著性，但这些结果连同良好的安全性数据，共同推动了该疗法获得监管部门的批准，并被正式纳入各大主要临床指南（包括ENETS、ESMO、NCCN、EANM/SNMMI 和 ASCO 等权威指南）。接受 [177Lu]Lu-DOTATATE 治疗的理想患者画像是通过 SSTR-PET/CT 评估证实 SSTR 高表达、卡诺夫斯基 (Karnofsky) 体能状态评分相对较好，且在长效生长抑素类似物治疗期间疾病出现进展的患者。自获批临床应用以来，PRRT已逐渐从专门针对进展性中肠NET的疗法，演变为适用于多种神经内分泌肿瘤 (NENs) 的多功能治疗平台。目前该领域的研究方向主要可归纳为以下几个互补的策略：将PRRT扩展应用到全新的临床环境中。NETTER-2试验表明，在2级和3级GEP-NETs患者中，将[177Lu]Lu-DOTATATE加长效生长抑素类似物作为早期的一线治疗方案，可将PFS显著延长14个月。其他研究则将目光投向了罕见或侵袭性实体瘤，例如脑膜瘤、甲状腺髓样癌 (MTC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL) 以及小细胞肺癌 (SCLC)，常规标准疗法往往对这些疾病束手无策。改善肿瘤靶向性和辐射递送效率。从SSTR激动剂向拮抗剂的演变显著提升了肿瘤靶向背景比和辐射剂量的递送。新型配体（如JR-11和LM3）在不发生内吞的情况下表现出了更强的受体占据能力，这转化为更优的放射剂量学表现和潜在的更高疗效。引入靶向α粒子发射体及新型同位素。α发射放射性核素（如225Ac、212Pb、213Bi）能够在极短的穿透路径上释放高线性能量传递 (LET) 辐射，造成肿瘤细胞无法修复的DNA双链断裂。[225Ac]Ac-DOTATATE的早期临床试验表明，即便是在对常规β-PRRT产生耐药的患者中，该疗法也能诱导持久的疾病缓解。此外，新型同位素研究还包括了67Cu和161Tb等新兴项目。设计合理的联合治疗策略。综合疗法旨在通过放射增敏剂或免疫调节来进一步强化PRRT的临床疗效。具体案例包括将PRRT与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案结合、与免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）联用，以及与DNA修复抑制剂（如LuPARP试验中探索的奥拉帕利）组合使用针对罕见受体系统开发全新的多肽配体。除了SSTR之外，新型放射性药物正试图靶向胆囊收缩素-2受体 (CCK2R)、胃泌素释放肽受体 (GRPR) 以及胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 等。由因斯布鲁克医学大学率先开发的CCK2R配体DOTA-MGS5，在针对MTC和SCLC的临床前及首次人体试验中展现出了令人振奋的数据。综上所述，这些前沿进展正将PRRT从一种单一的治疗概念，打造成一个精准分子肿瘤学中的动态、个性化平台。随后，本文将逐一探讨临床适应症的扩展、机制优化、新兴α粒子疗法、联合用药方案以及新型配体设计等维度的内容，并最终探讨将PRRT全面融入精准癌症医学体系的未来蓝图。 PRRT的临床发展来自NETTER系列试验及其他研究的证据 PRRT在临床上的确立首先奠定于关键的NETTER-1试验，并于近期被III期NETTER-2研究进一步夯实。NETTER-1试验入组了229名进展期、分化良好的中肠NET患者，证明了相较于高剂量奥曲肽LAR，使用[177Lu]Lu-DOTATATE治疗使患者的中位PFS从8.4个月极大地延长至28.4个月。同时，客观缓解率从3%升至18%，且总生存期分析证实了临床相关的生存期延长趋势（中位OS延长了11.7个月）。药物毒性保持在可控范围内：发生≥3级血液学不良事件的比例不足10%，肾毒性发生率不足6% 。在长期随访过程中，未发现与治疗相关的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓系白血病 (AML) 的病例。在上述研究基础之上，NETTER-2研究探索了在病理分级较高的2级（Ki-67 10-20%）和3级（Ki-67 20-55%）GEP-NETs中，将[177Lu]Lu-DOTATATE结合长效奥曲肽LAR作为一线疗法的前景。初步数据显示，与单纯使用长效奥曲肽LAR相比，该一线疗法将PFS延长了14个月，且安全性特征与以往一致（≥3级血液学不良事件发生率低于14%）。这些重磅发现有力地支持将PRRT疗法的应用关口前移，重新确立其作为一种潜在的疾病缓解手段的地位，而非单纯作为晚期的姑息治疗选项。目前该研究处于活跃但未招募状态。正在进行的III期NETTER-3试验旨在评估对于新诊断的高肿瘤负荷SSTR阳性G1/G2 GEP-NETs患者，使用[177Lu]Lu-DOTATATE加奥曲肽LAR对比单用奥曲肽LAR的疗效。该研究预计于2030年完成，目前尚未发布成熟结果。除了NETTER试验之外，在NET患者中还有多项临床研究正在其他环境中展开。COMPETE多中心III期试验比较了[177Lu]Lu-edotreotide PRRT与靶向药依维莫司在无法手术、进展期、SSTR阳性GEP-NETs患者中的表现。在近期的ENETS和ESMO会议上公布的初步结果显示，与依维莫司相比，PRRT在延长中位PFS方面具有统计学上的显著优势（23.9个月对比14.1个月），并取得了更高的客观缓解率（中心评估ORR 21.9% vs 4.2%）。另外，COMPOSE III期试验则入组了分化良好的G2/G3（Ki-67 15-55%）GEP-NETs患者，旨在评估一线或二线[177Lu]Lu-edotreotide对比标准疗法的安全性和有效性，我们正拭目以待其最终结果。此外，还有多篇报告关注了在晚期NET患者中对PRRT进行再次挑战（Re-challenge）治疗的疗效。值得注意的是，评估再挑战PRRT疗效和安全性的2期随机临床试验目前正在积极招募中。最近，由世界放射性药物与分子治疗协会 (WARMTH) 牵头的一项多中心10年生存研究的最终结果，展示了[18F]FDG PET/CT在预测再挑战治疗环境下PFS和OS的预后价值。扩大临床适应症 [177Lu]Lu-DOTATATE出色的安全性特征促进了其在罕见及高侵袭性神经内分泌肿瘤中的同情使用和研究性试验。对于无法手术或复发的脑膜瘤，在耗尽手术和放疗等局部手段后，其他全身治疗方案的效果往往非常有限。鉴于超过90%的脑膜瘤都表现出SSTR2的高密度表达，目前首个对比[177Lu]Lu-DOTATATE与标准治疗的随机临床试验已开始招募患者。在甲状腺髓样癌 (MTC) 中，由于激酶抑制剂的效果有限且SSTR经常被过度表达，研究人员受到启发去尝试基于生长抑素或胃泌素类似物的PRRT策略。以往的同情使用案例已表明这种方法能改善症状并使疾病趋于稳定。对于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL)，靶向SSTR的PRRT已在多个患者群体中证实了其生化反应和疼痛缓解作用。因此，主要肿瘤学指南明确支持将其应用于无法切除、进展期的PPGL 。在小细胞肺癌 (SCLC) 领域，一项Ib/II期临床研究正致力于评估在新诊断广泛期SCLC中，采用[177Lu]Lu-DOTATATE联合卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗用于诱导治疗的安全性与疗效。放射自显影研究显示SCLC中CCK2R表达率大于50%，而SSTR2表达率低于30% 。使用[68Ga]Ga-DOTA-MGS5和[177Lu]Lu-DOTA-MGS5的转化医学经验表明，在广泛期SCLC中进行受体介导的靶向治疗是具备可行性的。上述这些探索性研究标志着PRRT正在从针对特定类型肿瘤的疗法，逐步演变为一种能广泛应用于各种神经内分泌表型的受体驱动型通用平台。 SSTR拮抗剂PRRT基本原理:常规PRRT依赖于SSTR激动剂（如DOTATATE、DOTATOC），它们在与受体发生高亲和力结合后会被细胞内吞。然而，相关证据表明SSTR拮抗剂能够结合细胞表面更多的受体位点，因而即使缺乏内吞作用，依然能够实现更高的肿瘤药物摄取率。这种更广泛的受体占据、更加缓慢的药物解离速度以及随之增加的滞留时间，或许正是其能够改善肿瘤/正常器官剂量比的原因所在。临床发展当前有两种领军级别的拮抗剂正在进行临床研究。其一是JR-11 (OPS201)：I/II期研究表明，它的肿瘤摄取量最多可达DOTATATE的1.8倍，肿瘤辐射剂量增加了1.5到2.5倍，同时对肾脏的暴露水平则维持在相似水平。其二是LM3：早期的患者应用数据反映了其良好的体内生物分布，并且在更低的肽质量下，展现出了潜在的更高治疗效果。剂量学和安全性基于患者特异性的剂量学分析指出，拮抗剂促使肿瘤吸收的剂量显著增加（可高达200 Gy），但令人欣慰的是，肾脏或骨髓的辐射剂量并没有出现按比例的上升。肾脏吸收剂量依然控制在0.6 Gy/GBq以下。临床上记录到的主要不良反应是短暂的1-2级血液学毒性以及轻微的恶心。未来方向为了进一步验证其有效性和安全性终点，多项II/III期对比试验正在顺利推进。拮抗剂PRRT的优异表现使其有望重新定义针对高肿瘤负荷或难治性患者的标准PRRT治疗框架。靶向α疗法 (TAT)概念与原理诸如225Ac、213Bi和212Pb等α发射同位素能释放具有极高线性能量传递 (LET) 的辐射，它们在微米级别的极短距离内释放高能，从而导致肿瘤DNA发生无法修复的双链断裂，同时尽可能保护周围正常组织不受波及。这些物理特性使它们在清剿微小转移灶或是对抗对β射线产生耐药的病灶时成为理想选择。临床经验早期的同情使用以及前瞻性试验为该疗法提供了宝贵的疗效证据。在针对[225Ac]Ac-DOTATATE的一项具有前瞻性的初步临床经验中，32名对[177Lu]Lu-DOTATATE产生耐药的晚期GEP-NETs患者接受了该药物治疗，并取得了高达62.5%的客观缓解率。该团队随后发表的长期随访结果显示，在91名接受该联合卡培他滨疗法的GEP-NET患者中，其24个月时的PFS概率达到了67.5%，OS概率达到70.8%，且毒性主要表现为一过性的血液学抑制。针对[212Pb]Pb标记药物（如212Pb-DOTAMTATE）的I/II期临床试验也正在评估其安全性与剂量学表现，早期队列在低活度给药下便已显示出部分缓解的效果。尽管受到半衰期较短的限制，以[213Bi]Bi为基础的化合物在初步研究中也证实了其可行性与抗肿瘤活性。联合与转化研究临床前研究数据指出，靶向α疗法 (α-PRRT) 能够与DNA修复抑制剂（如PARP抑制剂）或是免疫检查点阻断剂（如抗PD-1药物）产生协同作用。早期的概念验证性质的临床应用表明，这种联合能在不增加额外毒性的情况下强化疗效。这些发现为未来开展整合生物学和免疫调节手段的α-PRRT联合试验提供了充分的理论支撑。挑战与展望目前的研发瓶颈主要包括：放射性核素的稳定供应链、子代同位素衰变时的反冲效应、将它们稳定结合到适用载体上的化学工艺挑战，以及临床剂量学标准的统一建立。尽管存在这些困难，α粒子疗法依然代表着放射性配体策略迈向彻底治愈目标的下一个革命性跨越。顶刊综述——神经内分泌肿瘤中的多肽受体放射性核素疗法：进展、联合策略及未来方向联合治疗策略机制框架将PRRT与其他系统疗法相联合，其核心在于融合放射生物学与全身治疗的机制，以此追求更高的治疗指数。产生放射增敏以及强化治疗效果的机制途径包括：通过DNA修复抑制剂（如奥拉帕利）或替莫唑胺加剧DNA损伤并阻碍其修复；利用抗VEGF药物改善肿瘤内部的灌注和氧合状态；通过特定细胞毒性药物促进SSTR受体的上调表达；以及通过辐射导致的新抗原暴露来激活人体免疫系统。化学放射性核素疗法澳大利亚的AGITG CONTROL NET研究将患有胰腺或中肠NET的受试者随机分配接受[177Lu]Lu-DOTATATE联合CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺），或单独使用CAPTEM进行治疗。虽然在中肠NET患者中未观察到统计学上的显著差异，但在胰腺NET (p-NETs) 中，联合治疗组的中位PFS尚未达到（而单药组仅为14个月），两组的客观缓解率分别为44%与28%。此外，联合方案的安全性处于可接受范围，血液毒性可有效管理。在因斯布鲁克开展的一项补充试验中，通过[18F]FDG PET/CT来指导PRRT + CAPTEM的患者筛选，结果证实该方案在代谢高度活跃的病灶中预后更佳，这提示[18F]FDG PET/CT具备作为预判放射增敏效果生物标志物的潜力。同时，在前述的91名患者研究中，[225Ac]Ac-DOTATATE与卡培他滨的联合使用，不论是在曾接受过177Lu-PRRT的患者还是初治患者中，均展现出了令人瞩目的临床获益。 PRRT + 免疫检查点抑制其科学依据在于，PRRT所触发的DNA断裂与损伤会促使肿瘤抗原释放并导致PD-L1水平上调，进而有望提高肿瘤细胞对免疫疗法的敏感度。临床前肿瘤模型研究发现，当PRRT治疗先于抗PD-1免疫治疗数天给药时，能有效增加T淋巴细胞向肿瘤内部的浸润，并最终改善生存期。目前这一领域的早期临床实证包括：[177Lu]Lu-DOTATATE联合纳武利尤单抗在肺NET患者的I期试验中展示了可控的毒性以及30%的部分缓解率；[177Lu]Lu-DOTATATE联合帕博利珠单抗在一项涉及晚期G2和G3 NETs的初步研究中取得了34.6%的客观缓解率，中位PFS达11.2个月，且3-4级严重毒性反应发生率低于10%；此外，将[177Lu]Lu-DOTATATE与阿维鲁单抗联用于默克尔细胞癌的I/II期临床研究也正处于积极招募受试者阶段。 PRRT + PARP 抑制剂该策略的逻辑基础是：对DNA损伤修复机制的抑制，能够成倍放大由PRRT造成的双链断裂破坏力。LuPARP I期临床试验对[177Lu]Lu-DOTATATE与PARP抑制剂奥拉帕利（剂量为每天两次，每次50-300 mg）的联合用药进行了测试。结果表明该联合用药方案具备可行性，其剂量限制性毒性主要为血小板减少症。推荐的后续II期临床试验用药剂量被设定为200 mg，每日两次。目前还有更多临床试验正致力于精确量化这种联合作用的协同增效水平。其他联合疗法探讨目前还在探索的其他联合方案包括：PRRT与mTOR抑制剂（例如通过抑制PI3K-AKT通路来增强放疗敏感性的依维莫司）联用；PRRT与抗血管生成药物（如能够促使肿瘤血管正常化从而改善放射性药物分布的贝伐珠单抗）联用；将PRRT与[131I]I-MIBG同时使用，这结合了SSTR与去甲肾上腺素转运体的双重靶向能力，在不增加额外毒性的前提下实现了肿瘤吸收剂量的累加；此外，在新辅助治疗环境下的尝试（如在NEOLUPANET II期试验中），在31名接受新辅助PRRT治疗的无功能胰腺NET患者中实现了58%的客观部分缓解率，且没有患者出现疾病进展，斯坦福大学也正在针对适合进行细胞减灭术的G1-G2 GEP-NET患者进行新辅助PRRT的评估；PRRT还被尝试与立体定向体部放射治疗 (SBRT)，以及与各类酶和受体抑制剂（核糖核苷酸还原酶、酪氨酸激酶等抑制剂）进行联合。新型多肽配体与诊疗一体化进展超越生长抑素受体的界限 PRRT取得的巨大临床成功，极大地激发了学界对于在NETs及其他恶性肿瘤上表达的其他受体靶点的探索热情，这其中便包括了CCK2R、GRPR以及GLP-1R 。它们为那些缺乏SSTR2表达的肿瘤患者提供了全新的分子成像与治疗契机。胆囊收缩素-2受体 (CCK2R) 靶向技术研究表明，CCK2R在甲状腺髓样癌 (MTC, 高达约90%)、小细胞肺癌 (SCLC, 约57%) 以及部分其他GEP-NETs (约22%) 中存在过度表达现象，且在部分肉瘤类型中也可能过度表达。在放射性配体开发方面，早期的第一代化合物证明了该机制的初步可行性，但受制于体内代谢不稳定以及肾脏高摄取等缺陷。随后的下一代类似物（如[177Lu]Lu-PP-F11N）则展现了改善的稳定性和更利于临床的肿瘤/肾脏药物分布比。由因斯布鲁克医学大学开发的新锐配体DOTA-MGS5，通过引入特定的N-甲基化以及经过修饰的DGlu连接子，进一步强化了其在活体内的稳定性质并大幅减少了肾脏的药物滞留。小鼠模型实验数据证实，该配体具有极高的肿瘤摄取量，同时其肿瘤对肾脏的药物分布比值提升了10倍之多。一项入组了12名患者（包含6名MTC及6名其他NET患者）的首个人体临床试验，确证了该药物的安全属性以及优越的体内生物分布特征。目前正在筹备中的多中心II期项目计划在SCLC患者群体中明确[177Lu]Lu-DOTA-MGS5的治疗效能。其他新兴靶向配体除了以SSTR为导向的研究策略外，业界正在积极开发其他几种肽类受体系统，以期扩大放射性诊疗一体化的覆盖范围，特别是针对那些具有异质性表达或SSTR呈阴性的肿瘤类型。针对胃泌素释放肽受体 (GRPR) 开发的拮抗剂类配体（如[68Ga]Ga-RM2、[177Lu]Lu-NeoBOMB1）已经在高表达GRPR的实体瘤（例如前列腺癌、乳腺癌以及胃肠道间质瘤）中显示出颇具潜力的诊断与治疗性能。MITIGATE-NeoBOMB1首次人体I/IIa期试验印证了[68Ga]Ga-NeoBOMB1在GIST患者中的安全性及其出色的成像表现。此外，近期还有报告进一步肯定了靶向GRPR的PET成像在实体瘤领域的初期临床前景。针对GLP-1受体的配体研发也在稳步进行中，由于胰岛素瘤通常表现出极低的SSTR表达水平，传统SSTR-PET成像在此往往无能为力。在这种临床困境下，[68Ga]Ga-Exendin-4作为一种GLP-1受体激动剂被证明是定位良性和恶性胰岛素瘤的绝佳利器。目前在临床范畴内，针对GLP-1R的靶向应用几乎就等同于[68Ga]Ga-Exendin-4的应用。而双受体靶向策略则是通过将靶向两种不同受体系统的肽类示踪剂或配体组合在一起，旨在克服肿瘤内部存在的受体异质性问题。权威受体放射自显影分析为这一策略提供了坚实的生物学依据，证明结合SSTR与GRPR（或CCK2R）的靶向技术能够显著提升肿瘤的可视化程度以及后续的治疗广度。剂量学、安全性以及长期结局精准的剂量学评估是优化PRRT“治疗窗口”的重中之重，其核心诉求是确保在对肿瘤病灶进行最大强度辐射打击的同时，严密保护周围的高风险器官。借助于基于SPECT/CT技术的个性化剂量学计算，临床医师能够更加可靠地估算出各个特定器官的辐射吸收剂量，进而能够根据每一位患者独特的生理特征去量身定制治疗的周期总数以及单次给药活度。在目前的临床常规实践中，被广泛接受的关键器官辐射剂量安全阈值一般设定为：为了尽可能规避长期的肾毒性风险，肾脏的累积吸收辐射剂量应控制在约23 Gy以下；为了防范严重的血液系统毒性，骨髓在单一治疗周期内的吸收剂量不应超过2 Gy；关于继发性恶性肿瘤风险，即使在随访时间长达八年以上的人群中，由治疗诱发的MDS或AML发生率依然维持在一个极低的水平（不足1%）在NETTER-1试验开展的一项深入剂量学子研究中，揭示了不同个体之间肿瘤实际吸收的辐射剂量存在着极大的差异性。在接受了4个标准周期（单次7.4 GBq）[177Lu]Lu-DOTATATE治疗的患者群体中，肿瘤吸收的中位剂量约为134 Gy，在统计模型中这对应着达到部分肿瘤缓解（PR）大约50%的概率。后续的系列探索进一步证实，在接受[177Lu]Lu-DOTATATE治疗的NET患者体内，存在着一条清晰明确的“剂量-效应”响应曲线：肿瘤摄取并吸收的辐射剂量越高，通常就预示着更高的客观缓解率以及更加持久的疾病控制期。不仅如此，对于之前曾从PRRT中获得过临床益处的患者，实施再一次的PRRT挑战治疗（Re-challenge）已经证明可以斩获超越60%的疾病控制率，同时能够很好地保全患者的肾脏功能。这从侧面强有力地证明了在适当时机进行PRRT二次治疗，既是安全的也是具备极高治疗学价值的。尽管如此，对患者进行长期的安全监控依然是不容忽视的临床核心工作，特别是在那些接受过多线深度治疗、或是采用了多种联合/序贯疗法组合的个体中，更为严格的随访对于捕捉潜伏期较长的远期毒性至关重要。讨论：回顾过去十载，PRRT已成功地从一种作为最后防线的“挽救性手段”，华丽转身为主导NETs多模式综合管理的“核心主力军” 。来自大型随机对照以及前瞻性观察研究的坚实证据一致表明：PRRT不仅能够赋予患者持久的肿瘤控制效果、切实地缓解临床症状，还能显著拔高患者的生存质量，同时严重毒副反应发生率维持在较低水平。[177Lu]Lu-DOTATATE在临床上的斐然成绩，更是犹如催化剂一般，激发了该领域在临床试验与转化医学这两个维度上前所未有的蓬勃拓展势头。整合入临床治疗流程体系 NETTER-1和NETTER-2这两项里程碑式试验的结果，不仅确立了PRRT作为二线标准治疗的地位，更是将其一举推举成为了SSTR阳性、中级别NETs的首发一线治疗强有力候选者。越来越多的跨学科肿瘤协作委员会（MDT）正倾向于在疾病相对较早的阶段就考虑介入PRRT，特别是针对那些SSTR呈现高水平表达、整体肿瘤负荷较为局限，且患者身体基础机能（体能状态）尚属良好的个体。与此同时，传统的死板、固定剂量的给药模式正在被基于科学剂量学指导的新型治疗方案所替代，后者赋予了临床在单周期药物活度及总累积剂量限制上极大的个性化调整空间。个性化与生物标志物驱动的医疗新模式分子影像学生物标志物（例如将[68Ga]Ga-SSTR PET/CT与[18F]FDG PET/CT进行双重结合）的深度融入，通过精准捕捉肿瘤在空间和时间上的高度异质性，极大地完善了患者筛选机制。在影像上表现出高[18F]FDG摄取，往往预示着肿瘤具有高度侵袭性的恶性生物学行为，同时这也强烈暗示此类患者可能会从联合治疗方案（譬如CAPTEM加PRRT）中获得更大的生存收益。不仅如此，众多新兴的生物标志物矩阵，涵盖外周血循环miRNA网络、特定基因表达特征谱以及DNA损伤响应调控蛋白群，在不久的将来，极有可能成为指导医生精妙排布PRRT、靶向α疗法以及其他全身性系统药物给药顺序与组合的核心“导航仪” 。 α发射体的无限潜力靶向α粒子疗法无疑代表着放射性配体治疗领域中最具颠覆性力量的核心创新方向。针对[225Ac]Ac-DOTATATE以及使用212Pb进行标记的相关化合物的早期临床试水已经揭示：即便是对于已经对常规β射线疗法产生深度耐药的棘手患者，此类疗法依旧能够催生出持久深远的疾病应答反应，且其毒副效应完全处于人体可耐受的安全区间。然而，若想将这一前沿科技推向大规模普及应用，我们依然面临着诸多亟待攻克的难关，这包括需要实质性提升放射性同位素的工业化供应产能、优化并实现自动化的高效标记化学合成工艺，以及针对其子代衰变核素可能带来的反冲脱靶效应建立更为精准的辐射剂量学模型。未来构建一种混合应用α/β射线的综合治疗算法机制，通过精妙的交替或序贯给药策略，或许能在追求对肿瘤实现极限制约的同时，最大化地保全患者的正常高风险器官免受不可逆损伤。多维联合与序贯的战略构想将PRRT与各类传统化疗药物、分子层面的DNA修复抑制剂，或者是处于风口浪尖的免疫检查点阻断技术进行强强联合，其战略意图在于巧妙地利用各具特色却又互为补充的生物学底层机制：即（1）将肿瘤细胞的DNA损伤程度推升至超越其修复能力的临界点之上；（2）通过干预肿瘤内部的血流灌注与缺氧微环境；（3）强力诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡从而唤醒宿主免疫防线。来自LuPARP试验以及CAPTEM+PRRT联合方案早期所取得的令人振奋的成果，为后续开展更大规模的随机对照验证评估提供了坚实的基础与背书。在这个过程中，给药的先后排序以及时间节点的精准把控显得尤为关键。基于临床前模型的深入探索提示：如果能够让PRRT作为先头部队，先于免疫治疗系统登场并预留出几天的微环境重塑窗口期，将极有可能释放出两者之间最强烈的协同杀伤共鸣。除此之外，将PRRT与依维莫司、舒尼替尼或者是贝伐珠单抗等靶向药物进行序贯结合的新型治疗理念，同样具备着极高的深入探索价值。拓宽靶向受体的疆域科学界对于如CCK2R、GRPR以及GLP-1R等一系列替代性多肽受体的成功挖掘与鉴定，已经彻底打破了单纯依赖SSTR的传统诊疗边界，将放射性核素治疗的疆域拓展到了更为广阔的天地。由因斯布鲁克团队研发设计的DOTA-MGS5正是这一创新演进过程的典型代表作，它近乎完美地将极高的受体亲和力、优异的体内代谢稳定性以及极具临床亲和力的辐射剂量学特性融合为一体。其在针对MTC及SCLC等疾病的首次人体试验中所展现出的扎实数据，强有力地印证了其卓越的安全性和技术可行性，这也为其后续全面铺开多中心II期临床大考提供了充足的底气。在另一条平行的赛道上，旨在利用双重受体成像以及联合治疗手段来攻克肿瘤组织间及组织内异质性壁垒的努力也从未停歇。未来展望PRRT的崛起，生动地演绎了现代医学正经历的一场从“基于传统器官解剖定位”向“以分子生物学特征为准绳”的肿瘤学底层逻辑跨越。放眼未来，该领域的战略发展重心将紧密围绕以下几个维度展开：治疗线的前移与辅助理念的革新：致力于全面评估PRRT在接受了外科手术或完成全身系统治疗后的新辅助或巩固强化治疗环节中所能发挥的关键作用。自适应的、剂量学主导的个体化医疗：深度依托于SPECT/CT技术的精准辐射剂量监控反馈闭环，实现对每一个治疗周期的极致个体化精调，以此博取临床治疗指数的最大化增益。 α粒子发射体版图的全面扩张：为应对那些高度难治、顽固不化的恶性肿瘤，寻找并确立具有最强杀伤效能的放射性核素与配体黄金组合（诸如[225Ac]Ac-DOTA-MGS5, [212Pb]Pb-DOTAMTATE 等）。多模式协同组合拳的纵深拓展：更加科学理性地进行顶层试验设计，将PRRT与经典化疗、前沿免疫疗法、PARP抑制剂亦或是抗肿瘤血管生成药物进行有机缝合与深度绑定。罕见受体靶向药物的破局与转化：大力推进以CCK2R及GRPR等新型配体为核心的临床转化进程，加速其向III期临床开发的迈进，为那些罕见NET患者以及肺外神经内分泌癌患者带来真正的生命曙光。依靠先进影像技术的反应预测前置：积极引入放射组学大数据分析、前沿人工智能算法以及特定免疫检查点PET成像技术（例如[89Zr]Zr-阿替利珠单抗成像），以此构筑更加精准、高效的患者初筛与预测体系。这六大发展方向，共同勾勒出了一幅宏伟的未来图景：PRRT将蜕变为一个包罗万象、性能卓越的综合性诊疗平台系统，它将拥有足够的能力去从容应对肿瘤极其复杂的异质性挑战、攻克棘手的获得性耐药难题，并真正做到贴合每一位患者独一无二的生物学底色去实施治疗。结论多肽受体放射性核素疗法已经实质性地重塑了神经内分泌肿瘤临床管理的整体面貌，并且这股变革的力量仍在不断延续。得益于放射化学合成工艺的精进、医学物理学理论的突破以及分子生物学的长足发展，它的应用触角与影响范围还将得到进一步的延伸。传统β射线与尖端α发射体核心技术的深度融合、全新拮抗剂类配体的崛起，再加上与各类系统性全身用药组合所迸发出的强大协同效应，这一切无不在向我们宣告：一个属于精准核肿瘤学的崭新时代已然破晓开启。未来，持续深化的国际间紧密协作机制，以及标准的、统一的高质量临床试验网络，将成为把这些令人心潮澎湃的科技突破转化为延长神经内分泌肿瘤患者生存期、改善其生命质量的最关键桥梁与引擎文章来源：Virgolini, I.J., Di Santo, G. & Santo, G. Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2026). https://doi.org/10.1007/s00259-025-07750-w

2026-02-05

·消化不掉的知识

救命但“超纲”？2025版消化肝病超说明书用药全解析（临床必存，一文吃透）

临床坐诊/查房时，你是不是常遇到这种困境：中重度UC患者对激素、免疫抑制剂完全无效，常规用药束手无策；胃溃疡患者用常规PPI疗效不佳，换药又无明确说明书依据；晚期癌症合并肠梗阻，恶心呕吐难控制，常规止吐药无效；化疗患者呕吐剧烈，现有方案无法缓解…… 其实，这些看似“违规”的用药选择，很多已被权威指南收录、有明确临床数据支撑——这就是「超说明书用药」。超药品说明书用药，是指药品使用的适应证、使用剂量、治疗疗程、给药途径或临床适宜的人群等，超出由国家药品监督管理部门核准的药品说明书所载明的内容。由于医学的进展和药品说明书更新的相对滞后，现有药物不能满足医学发展和特殊疾病的需求，新药临床试验的局限性无法满足临床实际需求等原因，为满足患者在临床诊疗中的获益，而非以试验、研究或其他关乎医师自身利益为目的的使用。消化系统药物超说明书用药在临床中尤为常见，哪些药物存在超说明书用药情况？临床使用时应该注意哪些问题呢？今天，结合广东省药学会《超药品说明书用药目录（2025年版）》丁香园公众号内容及国内外多项指南、共识，我们耗时整理出这份「消化系统超说明书用药详细增强版」，仅供医学专业人士学习交流使用，不构成任何临床用药建议。实际临床应用请严格遵循医院药事管理规定及患者个体情况，如有侵权，请及时联系作者删除。先搞懂：超说明书用药，不是“违规用药”！很多医生对“超说明书用药”心存顾虑，怕踩法律红线、担医疗风险——其实只要符合规范、有证据支撑，它就是合理的临床选择，先把核心定义和原则吃透，避免走弯路！1. 核心定义+法律依据（直白好记） ✅ 超说明书用药：简单说，就是药品的「适应证、剂量、疗程、给药途径、适用人群」，超出了国家药监局核准的药品说明书范围。 ✅ 法律红线（必看）：根据《药品管理法》及相关司法解释，满足以下任一条件，超说明书用药才合规： 1.有高级别证据支持（比如多中心RCT研究、Meta分析，不是单例经验）； 2.已纳入权威指南（中华医学会指南、NCCN指南、ECCO共识等）； 3.无合理替代疗法，且已获得患者书面知情同意。2. 临床应用3大核心原则（记牢不踩坑）超说明书用药的核心是「以患者为中心」，不是“随心所欲”，3个原则必须贯穿始终： 1.获益＞风险：先评估患者病情严重程度、证据强度，确认没有更好的替代方案，再决定是否使用； 2.流程要规范：必须经过医院药事委员会审批，提前和患者沟通清楚，签署书面知情同意，全程做好病历记录； 3.证据分等级（优先选高级别）：A级：多中心RCT或Meta分析（最靠谱，优先用）；B级：单中心RCT或队列研究（谨慎用，结合患者情况）；C级：专家共识或病例系列（万不得已才用，做好监测）。一、炎症性肠病（IBD）相关 IBD（溃疡性结肠炎UC、克罗恩病CD）是临床难题，很多中重度患者对常规治疗没反应，以下3款超说明书用药，是指南明确推荐的“挽救方案”，重点记用法和监测要点。1. 阿达木单抗（Adalimumab）——UC中重度患者的“兜底选择” 常规适应证：成人斑块状银屑病、儿童斑块状银屑病、克罗恩病；超说明书使用（核心）：中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）；推荐理由：美国FDA已批准阿达木单抗用于治疗5岁及以上儿童和成人患者中度至重度活动性溃疡性结肠炎；2021年《溃疡性结肠炎治疗指南》推荐对常规治疗应答不足或不耐受的中-重度UC患者使用抗TNF药物（包括阿达木单抗）诱导缓解；2023年中国UC指南将其列为生物制剂升级治疗选项；药理机制（直白说）：全人源化抗TNF-α单抗，相当于“直接阻断炎症通路”，快速控制肠道炎症，减少腹泻、便血；用法细节（重点记，直接照用）：诱导期：第1天160mg皮下注射（分4次打，避免一次性过量），或连续2天每天80mg；第15天再打80mg；维持期：第29天后，每两周打40mg（固定周期，不要随意停药）；特殊调整：肝损伤患者不用调量；有感染活动期（比如发烧、肺炎），先暂停用药，控制感染后再恢复；用药注意事项（避坑重点）：不推荐与阿那白滞素、阿巴西普联合使用；与疫苗联用，可能影响疫苗效果；最关键是防感染——用药前必须筛查结核、乙肝；治疗中每3个月查1次血常规、肝肾功能，警惕机会性感染；另外，约5%患者会产生抗药抗体，联用免疫抑制剂可降低风险。2. 乌司奴单抗（Ustekinumab）——UC维持治疗的“温和选择” 常规适应证：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病；超说明书使用（核心）：中度至重度活动性溃疡性结肠炎；推荐理由：美国FDA、欧洲EMA已批准乌司奴单抗可用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成年患者；2023年《中国溃疡性结肠炎诊治指南》推荐对于激素无效或依赖的轻中度活动性溃疡性结肠炎，可使用乌司奴单抗维持缓解，推荐对于中重度活动性溃疡性结肠炎及急性重度溃疡性结肠炎患者，小分子药物（如乌司奴单抗）诱导缓解后建议继续生物制剂或小分子药物维持治疗；药理机制（直白说）：抗IL-12/23单抗，调节Th1/Th17炎症通路，副作用相对温和，对部分不耐受其他生物制剂的患者更友好；用法细节：诱导期按体重静脉输注；维持期每8–12周皮下注射90mg，无需频繁监测血药浓度，临床使用更便捷；用药注意事项（避坑重点）：与某些免疫抑制剂（如环孢素）联用，可能增加感染的风险；与疫苗联用，可能影响疫苗效果；用药前筛查结核，警惕感染；若出现银屑病样皮疹，需立即停药。3. 托法替布（Tofacitinib）——TNF阻滞剂无效时的“升级选项” 常规适应证：类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎；超说明书使用（核心）：中重度活动性溃疡性结肠炎（对一种或多种TNF阻滞剂反应不充分或不耐受）；推荐理由：美国FDA已批准托法替布可用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂反应不充分或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者；2022年《OGGH意见书：托法替尼治疗溃疡性结肠炎》建议托法替尼可用于溃疡性结肠炎的诱导治疗；药理机制（直白说）：JAK抑制剂，直接阻断IL-6、IL-12炎症通路，专门针对对TNF抑制剂（如阿达木单抗）耐药的患者，为这类患者提供新的治疗选择；用法细节：诱导期10mg，每天2次，用8周；维持期5mg，每天2次，无效可升级至10mg每天2次；重点注意：65岁以上患者血栓风险增加，需密切监测；用药注意事项（避坑重点）：托法替布主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）联用，可增加托法替布血药浓度，升高感染或骨髓抑制风险；与强效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）联用，可降低托法替布血药浓度，导致疗效显著下降；定期查D-二聚体，警惕血栓事件。二、胃肠溃疡、便秘、胰腺炎相关这三类病症临床发病率极高，部分患者用常规药物疗效不佳，以下5款超说明书用药（含伏诺拉生、利那洛肽等指定药物），是基层和三甲医院都常用的“优化方案”，重点记适应证和注意事项。1. 伏诺拉生（Vonoprazan）——新一代抑酸药，溃疡愈合更快常规适应证：反流性食管炎；与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌；超说明书使用（核心）：胃溃疡、十二指肠溃疡；推荐理由：2023年《消化性溃疡基层诊疗指南》指出，钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是治疗消化性溃疡的新一代药物，具有起效更快、抑酸更持久、服用不受进餐影响等特点；2020年日本《循证临床实践指南：消化性溃疡》推荐：与质子泵抑制剂相比，使用伏诺拉生与阿莫西林和克拉霉素的三重根除疗法具有较高的根除率，建议将伏诺拉生作为幽门螺杆菌一线根除疗法；药理机制（优势突出）：钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），30分钟就能快速抑酸，比传统PPI（如奥美拉唑）起效快、抑酸效果更持久，不受进食影响，患者依从性更高；用法细节：溃疡治疗：20mg每天1次，用8周（十二指肠溃疡可缩短至6周）；半衰期9小时，饭前饭后吃都可以，无需严格空腹；用药注意事项（避坑重点）：与CYP3A4强诱导剂（如利福平）联用，可能降低伏诺拉生疗效；与CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素）联用，需监测头痛、腹泻等不良反应；用药1个月查1次ALT/AST，警惕肝酶升高。2. 利那洛肽（Linaclotide）——慢性便秘的“特效药” 常规适应证：治疗成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）；超说明书使用（核心）：慢性特发性便秘；推荐理由：美国FDA已批准利那洛肽用于成人慢性特发性便秘；2023年《AGA/ACG临床实践指南：慢性特发性便秘的药物管理》指出对于非处方药物治疗无效的成人慢性特发性便秘患者，专家组建议使用利那洛肽；2019年《中国慢性便秘专家共识意见》指出鸟苷酸环化酶-C激动剂（如利那洛肽）可以改善慢性便秘患者的腹痛、便秘等症状；3期RCT研究显示，每周完全自发排便（CSBM）次数比安慰剂多2.5次；药理机制：鸟苷酸环化酶-C激动剂，促进肠液分泌，软化粪便，不会导致依赖，适合慢性便秘患者长期调理；用法细节：290μg每天1次，空腹服用（饭前1小时或饭后2小时）；起效快，24小时内就能增加排便次数；65岁以上老人无需调量，耐受性好，基层使用便捷；用药注意事项（避坑重点）：利那洛肽的腹泻作用可能导致避孕药、华法林、左甲状腺素钠等药物的吸收减少，联用需间隔2小时；与其他通便药联用增加腹泻和腹痛风险，不建议随意联用；腹泻发生率15%，严重时暂停用药，缓解后再恢复。3. 普芦卡必利（Prucalopride）——慢性便秘的“补充选择” 常规适应证：用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状；超说明书使用（核心）：慢性特发性便秘（超人群，适用于所有成人，不再局限于女性）；推荐理由：美国FDA批准琥珀酸普芦卡必利用于成人慢性特发性便秘的治疗，打破了性别限制，为男性慢性特发性便秘患者提供了新的治疗选择；欧洲神经胃肠病学与动力学会. 成人功能性便秘指南（2019）推荐普芦卡必利用于成人慢性特发性便秘（CIC）的治疗（证据等级：高，推荐等级：强推荐）药理机制：选择性5-羟色胺4受体激动剂，促进肠道蠕动，改善便秘症状，作用温和，不易引发剧烈腹泻；用法细节：成人常规剂量2mg，每天1次，口服；肝功能不全患者需根据肝功能分级调整剂量，轻中度不全者无需调量，重度不全者慎用；用药注意事项（避坑重点）：与CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）联用，可能增加头痛、心悸等不良反应，需密切监测；与CYP3A4强诱导剂（如利福平、卡马西平）联用，可能降低疗效，建议避免联用；用药期间若出现心悸、头晕，需及时停药并就医。4. 生长抑素（Somatostatin）——急性胰腺炎的“止痛药” 常规适应证：严重急性食道静脉曲张出血；严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；胰、胆和肠瘘的辅助治疗；胰腺术后并发症的预防和治疗；糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗；超说明书使用（核心）：急性胰腺炎（尤其是重症胰腺炎）；推荐理由：意大利药品说明书批准注射用生长抑素用于治疗急性胰腺炎；意大利研究显示，可降低重症胰腺炎死亡率30%（RR 0.7）；《中国急性胰腺炎诊治指南》（2021）指出生长抑素及其类似物在急性胰腺炎中的治疗价值尚缺乏高质量的临床证据。；药理机制：抑制胰酶分泌，减少胰腺自我消化，从根源减轻胰腺炎症，降低重症患者死亡率，是重症胰腺炎的核心“挽救药物”；用法细节：250μg/h持续静脉泵入，用5–7天；重症胰腺炎需联用抗生素，预防感染；用药期间需严格禁食禁水，配合胃肠减压；用药注意事项（避坑重点）：与奥曲肽联用可能降低环孢素血药浓度，需监测环孢素浓度；与β受体阻滞剂联用增加心动过缓风险，避免联用；与降糖药联用可能需减少降糖药剂量，密切监测血糖，及时调整胰岛素剂量。5. 布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）——抗生素相关性腹泻的“预防神器” 常规适应证：用于治疗成人和儿童腹泻，及肠道菌群失调所引起的腹泻症状；超说明书使用（核心）：预防抗生素相关性腹泻（AAD）；推荐理由：瑞典说明书已批准布拉氏酵母菌用于预防成人和2岁以上儿童的抗生素相关性腹泻；芬兰说明书已批准布拉氏酵母菌用于预防抗生素相关性腹泻；临床研究显示，使用抗生素期间联用布拉氏酵母菌，可将抗生素相关性腹泻的发生率降低40%以上；药理机制：调节肠道菌群平衡，抑制肠道内有害菌繁殖，促进有益菌生长，减少抗生素对肠道菌群的破坏，从而预防腹泻发生；用法细节：成人1袋/次，每天2次，口服；儿童根据年龄调整剂量（1–3岁1袋/次，每天1次；3岁以上同成人）；温水送服，避免用热水冲泡；用药注意事项（避坑重点）：与抗菌药联用会降低药效，需间隔2–4小时先后服用；与抗酸药、铋剂、鞣酸、药用炭等联用也会降低布拉氏酵母菌药效，避免同时使用；对布拉氏酵母菌过敏者禁用，过敏体质者慎用。三、肿瘤/化疗相关：止吐、肠梗阻控制，超纲用药缓解患者痛苦消化系统肿瘤及化疗相关的恶心呕吐、恶性肠梗阻，是临床常见的难治性症状，以下3款超说明书用药（含奥曲肽、奥氮平、地塞米松），能有效缓解患者痛苦，提升生活质量，重点记联用禁忌和剂量调整。1. 奥曲肽（Octreotide）——恶性肠梗阻的“止吐关键药” 常规适应证：主要用于控制手术治疗或放射治疗不能充分控制病情的肢端肥大症患者的症状并降低患者的生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）血浆水平；治疗不能或不愿手术的肢端肥大症患者，或者治疗放射治疗尚未生效的间歇期肢端肥大症患者；缓解与功能性胃肠胰腺（GEP）内分泌肿瘤有关的症状，如具有类癌综合征表现的类癌瘤；超说明书使用（核心）：适用于癌症复发的伴有消化器官症状的肠梗阻（恶性肠梗阻MBO）；推荐理由：《晚期癌症患者合并肠梗阻治疗的专家共识》明确推荐，奥曲肽可以有效控制晚期癌症患者合并恶性肠梗阻（MBO）的恶心、呕吐症状，其作用优于抗胆碱药物；在MBO早期，奥曲肽与促胃肠动力药物联合使用，可能逆转MBO恶性进展；奥曲肽与促胃肠动力药、中枢止吐药物等联合应用安全有效；药理机制：抑制胃肠道蠕动和分泌，减少肠道内积液积气，从而缓解恶性肠梗阻引起的恶心、呕吐、腹痛、腹胀等症状，为晚期癌症患者提供姑息治疗支持；用法细节：皮下注射，初始剂量0.1mg/次，每天3次；根据患者症状调整剂量，最大剂量可增至0.2mg/次，每天3次；恶性肠梗阻晚期，可改为持续静脉泵入，0.3mg/d，分3次泵入；用药注意事项（避坑重点）：与奥曲肽联用可能降低环孢素血药浓度，需监测环孢素浓度；与β受体阻滞剂联用增加心动过缓风险，避免联用；与降糖药联用可能需减少降糖药剂量，密切监测血糖；用药期间可能出现腹泻、腹痛、腹胀等不良反应，轻微者无需停药，严重者需减量或停药。2. 奥氮平（Olanzapine）——化疗相关呕吐的“强效止吐药” 常规适应证：精神分裂症、中重度躁狂发作等；超说明书使用（核心）：化疗相关呕吐（预防和治疗）；推荐理由：2025年《NCCN临床实践指南：止吐》推荐在使用有高致吐、中致吐风险的抗肿瘤药物前，可以予以奥氮平预防急性呕吐或延迟呕吐；奥氮平可用于突破性呕吐、口服抗癌药物的止吐以及预期性呕吐的预防；2014年《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》推荐奥氮平可以用于化疗患者的解救性止吐治疗；临床研究显示，奥氮平联合常规止吐方案，可将化疗相关呕吐的控制率提升至85%以上；药理机制：阻断中枢神经系统内的5-羟色胺、多巴胺等受体，抑制呕吐中枢的兴奋，从而发挥强效止吐作用，尤其对延迟性呕吐效果显著；用法细节：口服，预防化疗相关呕吐：10mg/次，每天1次，化疗前1天开始服用，持续至化疗结束后2–3天；治疗突破性呕吐：10mg/次，每天1次，症状缓解后停药；老年患者无需调量，肝肾功能不全患者慎用；用药注意事项（避坑重点）：奥氮平主要经CYP1A2代谢，与CYP1A2强抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）联用，显著抑制奥氮平代谢，血药浓度升高，避免联用；与CYP1A2诱导剂（如卡马西平）联用，加速奥氮平清除，导致疗效下降；用药期间可能出现嗜睡、头晕等不良反应，避免驾驶或操作精密仪器；定期监测血常规、肝肾功能。3. 地塞米松（Dexamethasone）——化疗相关呕吐的“常规联用药物” 常规适应证：用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病等；超说明书使用（核心）：预防化疗药物所致呕吐；推荐理由：2025年《NCCN临床实践指南：止吐》推荐地塞米松用于中、高呕吐风险的肠外抗癌药物-急性和延迟呕吐预防用药；2022年《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》指出地塞米松可通用于预防化疗药物引起的恶心呕吐；地塞米松联合奥氮平、5-羟色胺受体拮抗剂，可组成“三联止吐方案”，是临床预防高致吐化疗相关呕吐的首选方案；药理机制：抑制中枢神经系统的炎症反应，减轻化疗药物对呕吐中枢的刺激，增强其他止吐药物的疗效，协同发挥止吐作用；用法细节：静脉注射，高致吐化疗：化疗前30分钟注射10mg，化疗后第1–4天每天注射8mg；中致吐化疗：化疗前30分钟注射8mg，化疗后第1–2天每天注射8mg；根据患者耐受情况调整剂量，避免长期大剂量使用；用药注意事项（避坑重点）：地塞米松主要通过CYP3A4代谢，与肝药酶诱导剂（如利福平、苯巴比妥）联用，降低地塞米松血药浓度，导致疗效减弱；与肝药酶抑制剂（如酮康唑、红霉素）联用，升高地塞米松浓度，增加库欣综合征、高血糖等风险；长期使用可能导致骨质疏松、胃肠道溃疡等不良反应，用药期间可联用胃黏膜保护剂；糖尿病患者需密切监测血糖，及时调整降糖药剂量。4. 甲硝唑（Metronidazole）——幽门螺杆菌感染的“经典联用药物” 常规适应证：用于治疗和预防厌氧菌导致的感染等；超说明书使用（核心）：幽门螺杆菌感染的治疗；推荐理由：美国FDA批准甲硝唑用于幽门螺杆菌的根除治疗；2022年《中国幽门螺杆菌感染治疗指南》推荐甲硝唑用于幽门螺旋杆菌感染；Maastricht VI共识推荐，联用后Hp根除率可达85–90%；药理机制：硝基咪唑类药物，直接破坏Hp的DNA结构，杀死幽门螺杆菌，与PPI、其他抗生素联用，可提高幽门螺杆菌根除率；用法细节：口服，三联疗法：500mg每天2次，联用PPI+克拉霉素，用14天；注意：Hp对甲硝唑耐药率超过30%的地区，需改用四联疗法（加铋剂），提高根除率；饭后服用，减少胃肠道刺激；用药注意事项（避坑重点）：甲硝唑抑制乙醛脱氢酶，与乙醇联用导致乙醛蓄积，引发急性中毒反应（心慌、胸闷、呼吸困难，严重危及生命），用药期间及停药后7天内禁酒；与肝药酶CYP3A4/CYP2C9抑制剂（如西咪替丁、氟康唑）联用，降低甲硝唑清除率，增加神经毒性及胃肠道反应风险；与肝药酶CYP3A4/CYP2C9诱导剂（如利福平、卡马西平）联用，加速甲硝唑代谢，导致治疗效果下降；长期用药需监测周围神经病变（如手脚麻木）。5. 雷贝拉唑（Rabeprazole）——卓-艾氏综合征的“超剂量用药” 常规适应证：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征；超说明书使用（核心）：卓-艾氏综合症（超剂量）：60mg qd；推荐理由：美国FDA批准雷贝拉唑钠用于治疗卓-艾氏综合症，起始剂量为60mg qd；卓-艾氏综合征患者胃酸分泌异常增多，常规剂量雷贝拉唑无法有效抑酸，超剂量使用可显著降低胃酸分泌，缓解患者反酸、烧心、腹痛等症状；药理机制：质子泵抑制剂（PPI），抑制胃壁细胞上的质子泵，阻断胃酸分泌的最后环节，强效抑酸，缓解卓-艾氏综合征引起的胃酸过多相关症状；用法细节：口服，60mg每天1次，早餐前30分钟服用；根据患者胃酸分泌情况调整剂量，最大剂量可增至120mg/d，分2次服用；长期超剂量使用需定期评估疗效；用药注意事项（避坑重点）：与氯吡格雷联用，建议间隔12h服用，避免影响氯吡格雷的抗血小板疗效；与酸性依赖药物（如铁剂、抗真菌药）联用，间隔2h以上服用，避免影响药物吸收；长期使用需定期检查血镁、维生素B12、钙水平，警惕低镁血症、维生素B12缺乏；肝肾功能不全患者慎用，严重肝肾功能不全者禁用。临床必看：用药安全+决策流程（避免医疗纠纷）超说明书用药，安全是第一位的，以下4点是临床决策的“底线”，结合前面的药物细节，彻底规避风险，尤其重点关注新增药物的相互作用和特殊人群调整。1. 药物相互作用（重点记，避免中毒/失效） CYP450系统相关（最常见）：伏诺拉生、托法替布、地塞米松均为CYP3A4底物/代谢药物，与利福平（强诱导剂）联用会降低疗效，与酮康唑（强抑制剂）联用会增加血药浓度；奥氮平主要经CYP1A2代谢，避免与氟伏沙明、环丙沙星联用；甲硝唑经CYP3A4/CYP2C9代谢，需警惕联用抑制剂/诱导剂的影响；吸收干扰：利那洛肽的腹泻作用可能降低避孕药、华法林、左甲状腺素钠吸收；雷贝拉唑、伏诺拉生等抑酸药，会影响铁剂、抗真菌药吸收，间隔2小时服用；其他联用禁忌：奥曲肽、生长抑素与β受体阻滞剂联用增加心动过缓风险；阿达木单抗、乌司奴单抗与免疫抑制剂联用增加感染风险；布拉氏酵母菌与抗菌药、抗酸药联用降低药效。2. 特殊人群用药调整（老人/肝肾功能不全者）肝功能不全：硫唑嘌呤（Child-Pugh C级禁用）；阿达木单抗、利那洛肽、奥氮平（轻中度不全无需调量）；雷贝拉唑、地塞米松（严重不全禁用）；肾功能不全：甲氨蝶呤、磺达肝癸钠（eGFR＜30mL/min禁用）；托法替布、普芦卡必利（严重不全慎用）；奥曲肽、甲硝唑（轻中度不全无需调量）；老年患者：托法替布（65岁以上血栓风险升高，密切监测）；利那洛肽、奥氮平（无需调量）；地塞米松（避免长期大剂量使用，警惕不良反应）；儿童/孕妇：布拉氏酵母菌（2岁以上可用于预防AAD，2岁以下慎用）；阿达木单抗（5岁以上可用于UC，5岁以下慎用）；奥氮平、地塞米松（孕妇慎用，需评估获益大于风险）。3. 监测参数与随访周期（重点梳理，直接照做）生物制剂（阿达木、乌司奴）：基线查结核筛查、乙肝标志物；治疗中每3个月查血常规、肝酶；随访周期每3个月1次；免疫抑制剂（环孢素、硫唑嘌呤）：基线查TPMT基因型、血肌酐；治疗中每月查血药浓度（环孢素）、血常规；随访周期每月1次；抗凝药物（磺达肝癸钠）：基线查血小板、肾功能；治疗中每周监测出血体征、血小板；随访周期每周1次；新增高频药物监测：奥氮平（每3个月查血常规、肝肾功能）；地塞米松（长期用查骨密度、血糖）；雷贝拉唑（每6个月查血镁、维生素B12）；奥曲肽（用药期间监测血糖、环孢素浓度）。总结+前沿展望最后提醒3点，记牢不吃亏：循证是核心：拒绝经验性超说明书用药，所有选择都要有指南、试验数据支撑；个体化是关键：结合患者基因型（如TPMT）、病情，实现精准用药，减少不良反应；关注指南更新：及时关注NCCN、中华医学会年度指南更新，以及真实世界研究（RWE）数据，让用药更规范。 ⚠️ 免责声明：本文内容整理自公开指南及网络资料，仅供医学专业人士学习参考，不代表临床用药建议。实际应用请结合患者具体情况、医院药事管理规定及最新官方文件。如有版权问题，请联系作者删除。

核酸药物

2026-02-03

·药事纵横

制剂策略破局口服多肽药物递送

多肽药物凭借其高特异性、强效力和良好的安全性，在代谢性疾病、肿瘤、神经系统疾病等领域展现出革命性潜力。然而，其口服生物利用度普遍低于1%，成为制约其临床应用的最大瓶颈。本文探讨了口服多肽面临的核心挑战，并通过文献结合案例分析梳理了通过制剂策略多肽递送的破局之道。一、口服多肽面临核心挑战1.酶学屏障：胃肠道本质上是一个高效的蛋白水解“反应器”。多肽的口服降解不是单一酶的作用，而是一个串联、互补的级联反应过程：在胃强酸环境（pH1.5-3.0）下，胃蛋白酶优先水解疏水/芳香族氨基酸之间的肽键。进入近中性小肠环境后，胰腺分泌的胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶构成核心攻击网络。此外，羧肽酶A和B从C末端进行外切。接近吸收位点时，肠上皮细胞刷状缘上氨基肽酶N（AP-N）和二肽基肽酶IV（DPP-IV）会降解多肽。许多治疗性多肽（如GLP-1类似物）正是DPP-IV的天然底物。少数通过内存作用进入细胞的多肽，会在内体/溶酶体中被组织蛋白酶等进一步降解。在空肠，肠腔内降解贡献不足总降解的3%，而刷状缘和细胞内降解占据了主导地位（超过95%）。这解释了为何单纯使用肠溶包衣绕过胃酸，仍无法实现有效口服递送。2.物理与转运屏障：胃肠道上皮覆盖着一层粘弹性的黏液，其主要成分黏蛋白带负电，会捕获带正电的多肽，将其“困”在黏液网络中，直至被黏液更新或其中的酶清除。肠上皮细胞通过紧密连接形成严密的物理屏障。仅允许小分子（<200-300 Da）通过，而多肽分子量动辄数百至数千道尔顿，根本无法从细胞间隙挤过去。跨细胞运输又因多肽亲水性强、缺乏有效转运体而困难重重。即使少量多肽进入细胞，还可能被P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体“泵”回肠腔。成功进入血液的多肽，还需经过肝脏的首过代谢，进一步被代谢降解。3.分子属性与“类药五规则”的冲突多肽的理化性质与口服吸收的理想要求相悖。它们通常违反“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）：分子量>500Da，氢键供体>5个，氢键受体>10个，LogP值低。这些特性导致其膜渗透性差、易形成分子间氢键聚集、且是各类消化酶的理想底物。二、制剂递送策略与案例分析策略一：自纳米乳化给药系统（SNEDDS） SNEDDS是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的各向同性混合物，其在胃肠道蠕动下自发形成粒径小于300nm（理想状态<100nm）的油/水纳米乳滴。其可以将多肽增溶于油相或界面膜，大幅提高其表观溶解度。此外，纳米尺寸带来的巨大比表面积，缩短了药物扩散至吸收膜的距离。形成的油相微环境能物理性隔离水相中的蛋白酶，表面活性剂分子有时也能非特异性地干扰酶活性中心。长链甘油三酯成分可促进乳糜微粒形成，引导药物通过肠系膜淋巴系统吸收，直接绕过肝脏首过效应。某些表面活性剂（如Labrasol®）可调节紧密连接蛋白（如闭合蛋白Occludin）的磷酸化状态，可逆地增大细胞旁路孔径。部分非离子表面活性剂被报道有抑制P-gp的作用。案例分析：环孢素A微乳（Neoral®）虽然环孢素A是疏水性环肽，但Neoral®的成功商业化是SNEDDS技术平台的里程碑。它使用中链甘油三酯和氢化蓖麻油衍生物（Cremophor®EL）体系，形成约100nm的乳滴，将环孢素A的口服生物利用度从传统制剂的约30%提升至超过40%，且个体差异显著降低。这证明了脂质纳米系统在改善大分子、难吸收药物口服性能上的强大潜力，为后续亲水性多肽的SNEDDS开发铺平了道路。策略二：疏水离子对（HIP） HIP的核心是通过静电相互作用，将带电荷的亲水性多肽与带相反电荷的疏水性反离子（Counter-ion）结合，形成脂溶性更高的离子对复合物。一方面，反离子中和了多肽的表面电荷，并引入自身的疏水链（如烷基链、甾体骨架），使复合物的表观分配系数（LogP）显著增加，从而能高效地分配到SNEDDS的油相中。另一方面，酶活性中心常依赖于与底物特定电荷的相互作用。电荷被掩蔽后，多肽对某些酶（如胰蛋白酶）的敏感性下降。案例分析：奥曲肽-去氧胆酸钠离子对SEDDS 研究将生长抑素类似物奥曲肽与去氧胆酸钠按1:3的摩尔比形成HIP复合物，然后载入SEDDS。在猪体内药代动力学实验中，该制剂的口服生物利用度达到2.1%，是游离奥曲肽溶液的17.9倍。更重要的是，HIP复合物在制剂和储存过程中保持稳定，而在生理pH的接收介质中能快速解离，释放出具有完整生物活性的奥曲肽。这完美诠释了HIP“体外稳定、体内释放”的设计理念。策略三：3D打印制剂技术 3D打印，尤其是熔融沉积建模（FDM）和立体光刻（SLA），通过逐层精确堆叠材料，实现了制剂几何结构、组成和释放动力学的数字化编程控制。多层片剂可打印外层为肠溶聚合物，内层为含药速释或缓释基质的片剂，实现结肠靶向或定时脉冲释放。通过调整填充密度和图案，可精确控制药物的表面积和扩散路径，定制释放曲线。可在一个剂型的不同空间区域，分别装载多肽药物、渗透促进剂、酶抑制剂。通过设计各区域的溶解速率，可以实现序贯释放：先释放辅剂为药物吸收创造条件，再释放药物本身。可通过软件直接调整打印模型中的药物含量，实现剂量个体化，这对于治疗窗窄的多肽药物尤为重要。案例分析：双室脉冲释放胶囊用于肽与渗透促进剂的协同递送 Xu等设计并打印了一种双室胶囊。A室装载模型多肽，由较厚的缓释聚合物壁包裹；B室装载渗透促进剂C10，由较薄的速释聚合物壁包裹。口服后，B室快速溶解，C10率先释放并作用于局部肠上皮，暂时性地可逆打开紧密连接。随后，A室缓慢溶解释放多肽，此时肠道屏障通透性已增加，从而大幅提高了多肽的跨膜吸收。这种时空上的程序化协同，是传统制剂工艺无法实现的。三、未来展望：口服多肽递送是一项跨越分子、细胞、组织乃至器官层次的复杂系统工程，未来的先进制剂可能是“HIP-SNEDDS-3D打印”的三位一体。即：先通过HIP技术将多肽亲脂化，然后高效负载于SNEDDS中，最后利用3D打印技术将优化后的SNEDDS配方与控释结构整合，制备成具有胃滞留、肠靶向或脉冲释放功能的智能剂型。3D打印的微流控芯片可用于SNEDDS或纳米脂质载体的连续化、高通量、均一化生产，解决传统批次工艺的稳定性和放大难题。尽管前景广阔，但必须重视规模化生产的成本与合规性、新型脂质/聚合物辅料的安全性评估、以及个体间巨大的胃肠道生理差异等现实挑战。这需要药剂学家、材料学家、临床医生和监管机构紧密合作。参考文献： B. Öngoren,A Kara,D.R. Serrano,Novel enabling strategies for oral peptide delivery,International Journal of Pharmaceutics,Volume 681,2025. Baral, K.C., Choi, K.Y., 2025. Barriers and strategies for oral peptide and protein therapeutics delivery: update on clinical advances. Pharmaceutics 17, 397. Bonengel, S., Jelkmann, M., Abdulkarim, M.,Impact of different hydrophobic ion pairs of octreotide on its oral bioavailability in pigs. J. Control. Release 273, 21–29.2018 Xu, P., Nguyen, H., Huang, S., Tran, H.Development of 3D‑printed two‑compartment capsular devices for pulsatile release of peptide and permeation enhancerPharmaceutical ResearchVol. 41, pp. 2259–2270，2024 立即扫码加入药事纵横交流群

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研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
肢端肥大症	欧盟	Camurus AB	2025-06-30
肢端肥大症	冰岛	Camurus AB	2025-06-30
肢端肥大症	列支敦士登	Camurus AB	2025-06-30
肢端肥大症	挪威	Camurus AB	2025-06-30

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃肠胰神经内分泌肿瘤	申请上市	加拿大	Camurus AB	2025-11-01
常染色体显性多囊肾病	临床3期	美国	Camurus AB	2022-06-28
常染色体显性多囊肾病	临床3期	比利时	Camurus AB	2022-06-28
常染色体显性多囊肾病	临床3期	德国	Camurus AB	2022-06-28
常染色体显性多囊肾病	临床3期	荷兰	Camurus AB	2022-06-28
多囊肝病	临床3期	荷兰	Camurus AB	2022-04-12
代谢性疾病	临床3期	匈牙利	Camurus AB	2019-07-25
神经内分泌肿瘤	临床2期	德国	Camurus AB	2014-05-12
神经内分泌肿瘤	临床2期	意大利	Camurus AB	2014-05-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05281328 (POSITANO, PRNewswire)	临床2/3期	多囊肝病 --	71	Octreotide-CAM2029	憲繭網簾醖襯蓋鹹鹽觸(積顧獵夢製壓遞壓獵醖) = 餘顧鏇鹹願網網築艱簾網築築築鏇觸齋淵淵壓 (蓋夢鬱顧糧積遞鑰觸製 ) 更多	积极	2025-06-18
				placebo	-
NCT04125836 (ACROINNOVA 2, PRNewswire) 人工标引	临床3期	肢端肥大症	135	Octreotide SC depot (CAM2029)	鏇網醖選積淵鑰觸醖夢(選鑰艱夢壓艱艱願範淵) = The most common adverse events (AEs) were mild to moderate injection site reactions and gastrointestinal events. 觸夢構夢選顧構願鹽窪 (獵鹽觸鹽蓋夢糧憲鏇觸 ) 更多	积极	2024-07-15
NCT04125836 (ACROINNOVA 2, ENDO2024)	临床3期	肢端肥大症 IGF-1	81	CAM2029 20 mg	膚遞簾築製衊餘襯齋夢(壓選蓋鹹淵鹹鏇觸鬱範) = n=12 鏇製壓蓋鑰製願構觸鑰 (鹽餘糧鬱選夢餘襯積構 ) 更多	积极	2024-06-01
NCT04125836 (ACROINNOVA 2, ENDO2024)	临床3期	肢端肥大症 GH \| IGF-1	64	CAM2029 20 mg	繭糧鹽糧夢獵醖繭膚網(顧鏇醖壓遞醖淵築衊鏇) = Injection site treatment-emergent AEs (Grade ≥2) occurred in 50% of patients in the prior CAM2029 (18/36) and prior placebo (9/18) groups 鏇築壓窪齋獵憲範艱製 (選淵簾廠衊鬱範鹽築簾 ) 更多	积极	2024-06-01
				Placebo
ESMO2018	N/A	复发性间变性（恶性）脑膜瘤	31	Octeotride/Everolimus	夢範願構淵憲範醖衊鹽(夢醖選餘鬱獵鬱蓋觸鏇) = 蓋簾鹽淵衊壓範繭餘選憲遞糧鹹淵鬱鹹鹽鏇築 (廠淵壓窪醖鹽積觸築衊, 9.2 ~ 21.1) 更多	积极	2018-10-22
				Sunitinib	夢範願構淵憲範醖衊鹽(夢醖選餘鬱獵鬱蓋觸鏇) = 齋醖製壓衊鹽蓋積憲積憲遞糧鹹淵鬱鹹鹽鏇築 (廠淵壓窪醖鹽積觸築衊, 6.8 ~ 16.8)
WCLC2017	N/A	胸腺上皮肿瘤	26	LAR octreotide and prednisone	遞艱窪鹽網蓋壓廠網窪(窪窪憲獵遞築艱糧壓選) = 遞憲鬱積醖淵齋積願淵構夢選憲淵鹹鏇鹽壓憲 (艱夢遞顧鏇鑰觸顧廠艱 ) 更多	积极	2017-10-16
Pubmed \| Clin Endocrinol (Oxf)	N/A	肢端肥大症	19	Cabergoline	網襯糧鏇鏇鹽範網範構(繭製顧積糧窪鹽鹽窪淵) = 顧艱鹹鏇鬱觸襯鑰範範網範鏇醖餘鬱簾鬱願網 (網鹽壓鬱糧廠築築鑰膚 )	-	2004-08-01
				Depot somatostatin analogues	網襯糧鏇鏇鹽範網範構(繭製顧積糧窪鹽鹽窪淵) = 膚壓獵遞膚壓鹽艱壓願網範鏇醖餘鬱簾鬱願網 (網鹽壓鬱糧廠築築鑰膚 )
Pubmed \| Ann Surg	N/A	并发症 \| 胰腺瘘	383	Saline control	構衊蓋築蓋選觸蓋範製(廠夢艱窪鹹構膚膚鹽壓) = 遞夢積遞鬱膚壓糧鬱衊顧艱鹹淵繭膚憲齋鏇鹽 (廠窪觸觸遞襯壓糧顧齋 ) 更多	不佳	2000-09-01
				Octreotide 250 microg	構衊蓋築蓋選觸蓋範製(廠夢艱窪鹹構膚膚鹽壓) = 網廠繭範壓鑰積選窪夢顧艱鹹淵繭膚憲齋鏇鹽 (廠窪觸觸遞襯壓糧顧齋 ) 更多