Octreotide(Camurus Ab)

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 口服多肽类药物生物利用度差，通常需要注射，这降低了患者的依从性，特别是在需要长期治疗的慢性疾病中。口服给药是最方便、患者依从性最高的给药方式，因此，口服多肽制剂的开发一直是研究的热点。自1921年发现口服胰岛素制剂以来，多次尝试开发口服胰岛素制剂均未成功。近年，FDA批准了全球首个GLP-1降糖药Rybelsus（口服司美格鲁肽）上市，这是该领域的一个里程碑，为口服肽疗法的发展注入活力。  01   口服肽药物开发挑战 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。 肠道结构和对有效口服肽吸收的相关挑战图，doi: 10.1038/s41573-019-0053-0 1 蛋白酶降解 摄入的多肽制剂首先在唾液中遇到消化酶，包括淀粉酶和脂肪酶。进入胃肠后，在胃肠道内会受到胃酸破坏和酶降解。胃部酸性环境（pH1.2～3.0）和肠碱性环境（pH6.5～8.0）会引起pH诱导的多肽药物氧化、脱酰胺或水解，导致其失活。此外，胃肠道内的多种蛋白水解酶以及刷状缘膜中的蔗糖酶和数十种肽酶，也能导致多肽药物失活。 2. 胃肠黏液层 胃肠道表面有厚厚的黏液层，既是捕获较大分子和病原体的理化屏障，也可以作为润滑剂，促进营养物质吸收。但对于口服多肽药物来说，黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收。 3. 细胞旁或跨细胞途径 口服肽药物穿过肠上皮的途径包括：细胞旁途径，穿过细胞周围和细胞间的细胞间隙或跨细胞途径：药物穿过细胞，从而进入邻近肠上皮基底外侧表面的血管间隙。 药物通过细胞旁途径充满挑战性。因为一系列复杂的分子屏障，包括紧密连接、黏性连接和桥粒，这些复合物形成致密的结构以维持上皮结构和完整性。它们只允许水、离子和溶质的必要流动，同时选择性地排除毒素、大分子和微生物。 同样，跨细胞途径也面临着挑战。一些细胞内途径促进多肽药物进入溶酶体途径被降解。口服肽吸收的其他挑战包括，消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 4. 个体间的变异性 个体间变异性也是限制口服多肽发展的障碍。 胃肠道生理学：粘液状况，酶的分泌、胃排空和肠道蠕动控制。 胃肠道转运速度：决定上皮暴露于摄取的多肽药物的关键因素，可能受膳食摄入的大小、成分和时间以及年龄的影响。 某些疾病状态下：肠道动力的变化和吸收率的差异与糖尿病胰岛素等治疗药物的开发尤其相关。  02   解决策略 评估口服肽制剂的适宜性的关键考虑因素：肠粘膜吸收的程度、可检测的药效学活性的实现和全身生物利用度。如果生物利用度太低，生产的药品成本可能过高，商业开发可能不可行。 目前，促进口服肽吸收的多种策略正在被寻求，通常是联合使用，包括纳米颗粒、微针装置、自乳化药物递送系统、肽偶联和渗透增强剂。其中，渗透增强剂是改善口服肽吸收的最广泛测试的方法，因为与纳米技术或基于设备的系统相比，它们相对容易掺入制剂中。 针对胃肠道不同区域促进多肽药物吸收的改进策略图，doi: 10.1038/s41573-019-0053-0  03   口服多肽药物实例 当前全球成功上市的多肽药物采用了不同的口服策略，主要为：SNEDDS技术，结构优化，促渗剂的使用，以及肠溶技术的使用。 图源于同写意Biotech SNEDDS技术 环孢素A（CsA）是首个批准上市的口服多肽药物，口服制剂（Sandimmune/Neoral）采用自乳化SNEDDS技术。它是一种免疫抑制剂，用于预防移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。 CsA实现口服制剂的可能原因：环肽结构的天然优势；Me-Leu9和Me-Leu10两个相邻残基之间的酰胺键的构象在其中发挥了微妙但关键的作用。CsA中这个酰胺键的cis/trans构象平衡，其平衡取决于环境的亲水性。由此提出一个假说，CsA会介导由cis到trans构象的转化，前者利于口服吸收，而后者利于与受体的结合。而这恰好满足了口服多肽药物的两个关键条件。 CsA化学结构（红色酰胺键为Me-Leu9-Me-Leu10主链肽键），源于药渡 此外，2022年FDA批准上市的一款口服多肽—Voclosporin（商品名Lupkynis），在CsA的基础上进行结构优化，也使用了SNEDDS技术，口服生物利用度约为8%。Voclosporin是与CsA的化学结构非常相似，唯一不同之处是，用一个乙烯基替换了CsA 1位氨基酸残基侧链的甲基。  Voclosporin与CsA的化学结构对比图，源于网络 结构优化 醋酸去氨加压素（DDVAP）也是一种环肽，是精氨酸加压素的类似物。其稳定性通过化学修饰得到改善，对第一个氨基酸进行了脱氨，并将第八个氨基酸的L-精氨酸替换为D-精氨酸。DDVAP的口服生物利用度仅为0.1%左右，因为没有使用任何渗透增强技术。 肠溶技术+促渗剂 奥曲肽（Mycapssa）是一种环肽，已在市场上市售口服产品。它是内源性激素生长抑素的合成类似物，由于环状结构，在胃蛋白酶的SGF中具有比生长抑素更高的稳定。2020年6月，FDA批准了通过瞬时通透性增强剂（TPE）技术开发的奥曲肽缓释胶囊。然而，I期和II期临床药代动力学显示口服生物利用度仅为0.5%。TPE技术是一种肠溶衣制剂，可保护药物分子免受消化酶的破坏，并促进肠道分子对肠道内生物利用度有限的药物分子的肠道吸收。 促吸收剂 司美格鲁肽是当前最热门的口服多肽药物，是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物， 2019年口服片Rybelsus获批上市，用于治疗2型糖尿病。此外，还有另外两种剂型：Ozempic注射剂（针对2型糖尿病）、Wegovy注射剂（用于减重）。Rybelsus，在口服给药后能够保持很长的半衰期。 为延长体内的半衰期，三个关键位置进行了修饰： 1. 用α-氨基异丁酸取代第8位的丙氨酸，使司美格鲁肽不易被二肽酶-4水解； 2. 第26位的赖氨酸上连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头，增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除； 3. 用精氨酸取代第34位的赖氨酸，避免C18脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。  司美格鲁肽结构修饰图，来源于网络 司美格鲁肽口服片的成功，得益于渗透促进剂SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的应用。SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合，口服吸收原理如下： 1. 司美格鲁肽片剂在溶解后，SNAC的缓冲效应升高了胃局部pH值，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解，使局部肽浓度升高，借助浓度梯度穿透胃黏膜后吸收； 2. SNAC通过改变片剂溶解的溶液极性来促进司美格鲁肽的单体化，使其渗透性更强； 3. SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收； 4. SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 借助SNAC独特的吸收促进作用，实现了司美格鲁肽经口服途径给药的历史性跨越，生物利用度提高约100倍。口服片的成功，大大激发了医药工作者的开发口服多肽类药物研究的一大热潮。但是司美格鲁肽片的生物利用度仍然很低。随着对新技术的研究更为深入，期待未来开发出更多的多肽口服制剂，并提高生物利用度。 Ref. 文章来源强耀科研服务微信公众号 [1] A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. [2] Advances in oral peptide therapeutics. [3]药渡. 以司美格鲁肽等为例，浅析：化学改性在口服多肽制剂开发中的作用。 [4] Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives. [5]同写意Biotech. 盘点多肽的研究进展和多肽口服给药策略。 文章信息源于公众号医药速览，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

当企业家暴露表演天赋后，事态往往开始变得危险。 在国产GLP-1减肥药企中，博瑞医药不是进度最领先的，却是声量最大的，去年10月，老板袁建栋在电话会中说： “我大概打了差不多两个月，就从91公斤降到了76公斤，这个效果还是非常明显的。” （详见《把博瑞老板拉去称体重》） 袁建栋拥有千万元级苏信锦鲤松月，夺得过锦鲤界的奥运会冠军。 争胜欲是真的强，一再挑战替尔泊肽。博瑞医药BGM0504（GLP-1/GIP双靶点）临床Ⅱ期还未结束，却已召开临床Ⅲ期研究者会议，得到国内内分泌领军人物背书。BGM0504临床前结果本月在Nature子刊Scientific Reports上发表：活性高于礼来替尔泊肽，小鼠模型显示优效。 其实，Nature SR称为水刊之王，门槛较低，年收文量高达2万多，接收率高达80%。 这是低估了投资者的智商。A股是全球最大的知识付费平台，现实生活中目光呆滞的股民，暗地里早已是纵横创新药、新能源、AI、芯片多个领域的专家。 博瑞医药暴跌，不是因为专利问题，国内以BGM0504为代表的快速跟随GLP-1管线根本没有出海的资格。 另一家新晋GLP-1减肥药企一品红今日摔得更惨，昭示着更大问题。 去年11月，袁建栋的锦鲤松月赢得ZNA第59回国际锦鲤品评会桂冠 01  挑战替尔泊肽？ 把fast-follow说成优化，在分子设计和筛选层面挑战原研药物，只有中国药企才有底气如此清新脱俗。 在中国创新药 BD首付款总额超过IPO募资总额之时，两大热门领域减肥、自免却出现诡异的安静，GLP-1家族、白介素家族几乎没有对外授权MNC的事件，仅有一例是诚益生物以1.85亿美元首付款将小分子口服GLP-1受体激动剂ECC5004全球权益授权给阿斯利康。 MNC抄底中国Biotech，基于全球前三、补充研发管线两种因素，而大部分国产GLP-1都不具备。海外在研减肥药重点在于对司美格鲁肽、替尔泊肽的迭代，更好的减肥效果（罗氏口服小分子GLP-1药物CT-996四周减重6.1%），更小的副作用（减重同时增肌、停药后不反弹）。 海外果然还是太先进了，BGM0504没有BD机会，当然也不会有海外侵权的风险。 博瑞医药在两方面已经all in，以致于股价对边际变化非常敏感。 估值对GLP-1预期充分入价，博瑞医药动态PE是普通原料药企的2倍左右，还想怎样？ 原料药企脚踩CXO，是真正的医药周期之王，受到国际大宗原料药价格波动的影响，同时资本开支强度大。长期借款+短期借款大于现金储备，或应收账款+存货接近年度营收，原料药企有着爆雷体质，所以计入风险补偿，估值普遍较低。 博瑞医药2023年利息支出4442万元，同比增长87%，2024Q1现金储备9.9亿元，长期借款+短期借款+应付债券17.5亿元，在建工程17.7亿元。 博瑞医药2023年净利润2.0亿元，同比下降15.5%，2024Q1净利润0.64亿元，同比下降9.5%。基本面并不强于传统原料药企，支撑高估值的唯一稻草是BGM0504。 一定要把故事讲好。 替尔泊肽加强版的人设已立起，BGM0504后期临床数据读出必须体现出（非头对头）优效。 在水刊发表的论文中，博瑞医药研究者通过分子动力学探究替尔泊肽母肽的GLP-1R/GIPR激动活性潜力，发现关键K20残基对于GLP-1R/GIPR激动活性的重要贡献。由此，研究者通过采用新的脂肪酸侧链的修饰策略，最终优化出具有更优激动活性和体内降糖和减重药效的临床候选化合物——BGM0504。 更优化的分子设计、三倍的激动活性、与人血清白蛋白更强的结合能力、持续较高的血药暴露量，这几个特性成为BGM0504挑战替尔泊肽的底气。 BGM0504减重适应症Ⅱ期临床试验阶段今年2月初完成入组，根据随访时间和数据整理时长推演，2024Q3有望陆续数据读出。 开盲盒的时刻越来越近。 02  集采强监管信号 人不能两次踏进同一条河流，但是锦鲤可以。 2020年2月12日，博瑞医药公告称，已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。博瑞医药股价一跃而起，3天暴涨58%。后经核查，博瑞医药公告中所称“批量生产”实际为药品研发中小试、中试等批次的试验性生产，而非已完成审批并开始正式规模化、商业化生产销售瑞德西韦原料药和制剂。 据上海三中院公众号，2020年2月1日至2月11日为内幕信息敏感期。2月4日，董事长袁某将仿制瑞德西韦小试批生产成功以及即将实现扩大生产的研发进展，告知为其提供信息披露合规咨询服务的某网络股份有限公司实际控制人——邢某。之后邢某买入该公司股票31万余股，交易金额1392万余元，获利86万余元。 过往有劣迹，以后多半有劣迹，也体现于一品红。 一品红是痛风创新药领域的网红企业，URAT1抑制剂AR882在国内已进入II/III期临床，有研报预测其2027年在中、美获批，全球销售峰值逾百亿人民币。7月24日，一品红1类创新药APH01727片获批临床，为每天给药一次的口服小分子GLP-1R激动剂。 但噩耗转瞬袭来。 7月27日，集采曝出史上金额最大违约案例，一品红涉嫌围标串标需退回2.66亿元，此金额是根据一品红制药2022年至今盐酸溴己新注射液的销售数据测算的。 去年，一品红卷入医疗反腐风暴，2018年12月至2023年6月通过批量注册962家会议服务公司，套取资金达到16.75亿元，用于支付各区域医院公关费用。 一品红是把玩行业潜规则的高手，但比公司命运更值得关注的，是集采价格强监管信号。 你可能没想到国采低价并未达到全国统一。对于同一药品，不同厂家在同一地区的挂网价格、同一厂家在不同地区的挂网价格均存在差异，比如氨甲环酸注射液于 2023 年被纳入第八批国家集采，同一厂家最大价差达到54.92元，同一省份最大价差达到57.62元。对此，2023年12月，国家医保局出台四同政策，力图实现同通用名、同厂牌、同剂型、同规格药品的全国价格协同，消除省际间的不公平高价、歧视性高价。 本次一品红被重罚，属于进一步整肃集采高价现象。第七批国家药品集采平均降幅为48%，但盐酸溴己新注射液是降价幅度最小的品种，并以超过6亿元的约定采购金额，成为供应规模最大的品种。一品红、石四药、仁合益康集团有限公司和成都欣捷高新技术开发股份有限公司的盐酸溴己新注射液中标价格在每支16.97元至18.72元之间，相较于22.9元的最高有效申报价，降幅仅在18%至26%之间。 最不能忍的是在集采前涨价。根据中康开思系统，2017至2022年期间，盐酸溴己新注射液在等级医院的平均价格从8.7元不断上涨至28.9元。 还有哪些药企卷入围标事件？ 4月17日，联采办透露近期有群众举报溴己新注射剂、奥曲肽注射剂、哌拉西林他唑巴坦注射剂、甘油果糖氯化钠注射剂型4个品种在国家组织药品集中采购中存在投标价格异常情形。 被点名的4个品种均为注射剂，分别出现在第七批、第八批和第九批集采，按照中标企业名单来算，共涉及28家企业。 靴子还没完全落地。 个体的悲剧背后，是时代的车轮。博瑞医药闪崩，折射的是国产GLP-1竞争白热化带来的焦虑。一品红、石四药大跌，映射的是医药行业强监管的持续。