Recombinant human IL-17A/F humanized antibody(Livzon Pharmaceutical Group)

2024年，可谓是国产自免药物的爆发之年。 尤其最近两个月，有3款国产自免创新药获批上市，包括两款同日获批的IL-17A单抗（智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗），以及康诺亚的IL-4R单抗司普奇拜单抗。 国产自免新药的闪亮登场，犹如破冰之船，成功击碎了外资药企的垄断坚冰。此外，其他国内药企正在各个自免细分赛道全力冲刺，宛如一场风暴席卷而来。 两款国产问世， 上演激烈比拼 在国产IL-17A单抗上市前，国内这一领域仅有进口产品获批。 截至目前，国内已有6款IL-17靶向药物获批上市，包括诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗、优时比的比吉利珠单抗，以及智翔金泰的赛立奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗。 其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗是IL-17单抗领域的头部产品，2023年销售额分别高达49.8亿美元、27.6亿美元。 这两款产品在中国市场也是迅速放量。数据显示，司库奇尤单抗、依奇珠单抗在2023年的销售额分别为37.64亿元、3.34亿元，合计销售额达40.98亿元。 图片来源：国投证券研报 如今，国内药企已经在IL-17A单抗市场占据了两个席位，获批的适应症均为患者数量庞大的中重度斑块状银屑病。而且，夫那奇珠单抗针对成人活动性强直性脊柱炎已进入上市申报阶段，赛立奇单抗针对强直性脊柱炎也已处于NDA阶段。 特别是，目前还有不少国产IL-17A单抗已处于Ⅲ期临床，包括康方生物AK111（古莫奇单抗）、三生国健SSGJ-608、君实生物JS005、丽珠医药/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等。此外，石药集团、甘李药业和百奥泰还布局了司库奇尤单抗生物类似药。 市场参与者的不断增加，无疑推动了国内IL-17单抗市场的快速发展。但面对日益激烈的市场竞争，差异化策略成为药企赢得市场份额的关键。 围猎新一代自免“药王” 相较于IL-17A单抗领域，当下的IL-4R药物领域市场竞争较为缓和。 目前，全球仅有2款IL-4Rα单抗获批上市，分别是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）。其中，司普奇拜单抗在9月12日获NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为国产首款、全球第二个IL-4Rα抗体药物。 值得一提的是，度普利尤单抗是新一代自免“药王”，继2023年迈入“百亿美元俱乐部”后，今年上半年销售额实现同比增长25.8%至66.3亿美元，超越强生的乌司奴单抗、艾伯维的阿达木单抗，拿下了自免药物销售额TOP1。 2024H1自免药物销售额TOP10 数据来源：公开数据整理 度普利尤单抗能成为自免新“药王”，除了具有市场独占优势外，还在于目前已在全球范围内获批包括特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等在内的7个适应症。 不过，康诺亚也在针对司普奇拜单抗拓展广泛的适应症，其中治疗季节性过敏性鼻炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的新药上市申请已获NMPA受理。 在商业化策略上，康诺亚不仅自建商业化核心团队（预计今年底规模有望突破250人）、打造了18600升的产能，还与石药集团达成部分合作：将司普奇拜单抗的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益授予后者。 另一边，其他国内药企正在开展针对度普利尤单抗的“围猎行动”。据不完全统计，目前已有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生国健SSGJ-611、康乃德生物CBP-201等。 不难预见，未来几年IL-4R药物领域也将展开激烈的厮杀。 IL-12/IL-23药物赛道： 新旧“药王”更替 说到激烈厮杀，靶向IL-12/IL-23药物领域已经到了新旧“药王”交替的时刻。 这一领域的两大头部产品：强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗、艾伯维IL-23抑制剂利生奇珠单抗（曾用名：瑞莎珠单抗），正上演着激烈的较量。 2023年，乌司奴单抗销售额突破百亿美元大关，但面临专利悬崖的挑战，今年上半年仅同比微增1.8%至53.36亿美元，环比增速已经开始下滑。 反过来，在头对头研究中打败乌司奴单抗、阿达木单抗的瑞莎珠单抗，可谓风头正盛，2023年销售额同比增长50.3%至77.63亿美元，今年上半年再以46%的同比增速实现47.35亿美元。 另外，强生也有一款IL-23抑制剂古塞奇尤单抗，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年上半年实现同比增长27%至17.14亿美元，销售增速不及瑞莎珠单抗；礼来的Mirikizumab于2023年10月获FDA批准上市，成为首个获批用于治疗成人中至重度溃疡性结肠炎（UC）的IL-23抗体。 图片来源：浙商证券研报 相比厮杀激烈的IL-17A单抗、IL-4R单抗，当前国内药企较少布局IL-12/IL-23药物，尚且算得上“风景这边独好”。 IL-12药物方面，已进入临床阶段的国产药物，包括翰森制药/荃信生物QX004N（目前针对银屑病、克罗恩病分别处于Ⅱ期、Ⅰa期临床），艾博生物ABO2011（主要针对实体瘤）、嘉晨西海JCXH-211（主要针对实体瘤）。 IL-23抑制剂方面，康哲药业从印度太阳制药引进的替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab），已于2023年5月获批用于治疗中重度斑块状银屑病，信达生物的匹康奇拜单抗（IBI112）也已申报上市申请。 另外，康方生物IL-12/23单抗AK101（依若奇单抗），已于2023年8月向NMPA递交治疗中重度斑块型银屑病的上市申请。 相较之下，竞争较为激烈的是乌司奴单抗生物类似药，目前百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团SYSA-1902也已处于Ⅲ期临床。 恒瑞、泽璟发力JAK抑制剂 除白介素（IL）抑制剂外，国内药企也在发力小分子JAK抑制剂。 这是由于，JAK抑制剂的应用范围相当广泛，不仅可应用于血液系统疾病、肿瘤，还在自免疾病的治疗中得到了进一步拓展。 目前，全球已有近20款JAK抑制剂获批上市，其中诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼是这一领域的头部产品，2023年销售额分别高达43亿美元、39.7亿美元。 今年上半年，乌帕替尼实现同比增长57.3%至25.23亿美元，超越芦可替尼成为JAK抑制剂领域的新任“药王”。 如此巨额的市场蛋糕，必然少不了激烈的厮杀。据统计，目前国内已有10款JAK抑制剂获批上市，4款处于NDA阶段，另外还有超过50款在研，适应症主要集中在自免疾病。 从进度上看，迪哲医药的戈利昔替尼已获批用于治疗血液瘤，其他在研适应症主要集中在肿瘤领域，自免适应症尚未进入临床阶段。 另外，恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（杰克替尼）均已申报上市，尤其艾玛昔替尼已提交4项适应症的上市申请（强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃），在自免领域是国产JAK抑制剂中进展最快的。 紧随其后的其他国产JAK抑制剂，还包括科伦药业KL130008、先声药业/凌科药业的LNK01001、信达生物的伊他替尼（Itacitinib）等。 抢占自免新靶点 自免赛道是个“群像戏”，“主角”有很多，除了IL、JAK，还有许多潜力新靶点。 例如，武田制药的α4β7整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗），已于2014年获FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其中在针对UC的头对头研究中击败了前任全球“药王”阿达木单抗。 UC和CD是炎症性肠病（IBD）的重要类型，具有反复发作、难以治愈的特点，且患者数量庞大、获批药物较少。由此，Entyvio在2023年实现销售额超过50亿美元。 IBD赛道巨大的市场潜力，吸引了默沙东、罗氏、艾伯维等众多MNC巨头频频重金布局，靶点集中在整合素α4β7和TL1A。其中，艾伯维在今年6月以超17亿美元引进了明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701（其中首付款达1.5亿美元）。 图片来源：东方证券研报 另外，罗氏研发的第二代CD20单抗奥瑞珠单抗，凭借可超长效治疗多发性硬化症（MS）以及可减少患者给药时间的皮下注射剂型，2023年全球销售额超过70亿美元，今年上半年也达到约40亿美元。 诺华的奥法妥木单抗也是获批了MS的第二代CD20单抗，今年上半年实现同比增长64%至13亿美元。可见，针对自免疾病的CD20单抗也将是药企竞逐的“香饽饽”。 除此以外，还有一些自免药物靶点已验证了成药性，包括BMS的抗CD80/86融合蛋白阿巴西普，靶向BAFF的泰它西普（BAFF/APRIL）、贝利尤单抗，靶向PDE-4的罗氟司特、阿普米司特等。 其中，泰它西普是荣昌生物研发的全新双靶点全人源TACI-Fc融合蛋白，已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，目前还有多个自免疾病已处于III期临床，包括重症肌无力、免疫球蛋白A肾病（IgAN）、原发性干燥综合征和视神经脊髓炎频谱系疾病。 PDE-4靶向药物方面，济川药业引进了恒翼生物的HPP737，海南海灵的Hemay005也已处于III期临床。 结语 自免市场是医药行业的又一高地，无疑成为众多药企竞相追逐的焦点。 当前，随着国内药企全力冲刺自免领域，不仅在多个细分赛道上成功突围，更实现了从跟跑到并跑的转变。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.国投证券、浙商证券、东方证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线 最近，IL-17（白介素）靶点热闹起来。在8月27日同一天，IL-17靶点迎来两款国产创新药，分别是恒瑞的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗。两者获批适应症均为中重度斑块状银屑病。两款药物的获批，打破了进口药品在银屑病治疗领域IL-17靶点的独占地位。 国内IL-17赛道，即将迎来本土、外资药企混战 IL-17是皮肤炎症的关键介质，自20世纪90年代初被发现以来，IL-17家族已成为免疫调节中不可或缺的细胞因子，它们在调控炎症和自身免疫反应中发挥着核心作用。在治疗中重度斑块状银屑病方面，IL-17赛道对于我国的自免市场，尤其是银屑病治疗，意义非凡。 2019年4月，诺华的IL-17A（IL-17A属于IL-17家族的一种）抑制剂司库奇尤单抗（Cosentyx）获中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。司库奇尤单抗成为第一个在国内上市的IL-17A抑制剂，开启了中国银屑病治疗的生物制剂时代。 次年，司库奇尤单抗即通过谈判进入医保目录，至今，司库奇尤单抗已在国内获批银屑病（成人和儿童）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎适应症。 同时，司库奇尤单抗也是全球首个上市的IL-17A抑制剂，于2015年1月获FDA批准上市，用于治疗斑块状银屑病。上市第一年，其销售额就达到2.61亿美元，之后随着适应症的不断获批，司库奇尤单抗的销售额逐年增长，2023年，销售额达到49.8亿美元。诺华曾预计，未来随着更多适应症获批上市，司库奇尤单抗峰值销售额将超过70亿美元。 紧随司库奇尤单抗之后，礼来的IL-17A抑制剂依奇珠单抗（Taltz）于2019年9月，在国内获批。据米内网数据显示，司库奇尤单抗和依奇珠单抗在国内上市后，均迅速放量，两者的销售额从2022年的20.8亿元和2.3亿元，增长到2023年的27.5亿元和3.7亿元。 2020年6月，协和发酵麒麟的布罗利尤单抗（brodalumab）在国内获批上市，用于成人中重度斑块状银屑病的治疗。与司库奇尤单抗、依奇珠单抗靶向IL-17A细胞因子略有不同的是，布罗利尤单抗靶向IL-17受体阻断信号传导。 就在三款药物争夺中国市场的时候，今年7月，优时比（UCB）的比奇珠单抗（Bimekizumab）在中国获批，这是全球首款针对IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂。研究已经发现，IL-17A在斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的发病机理中起关键作用。IL-17F与IL-17A具有大于50％的结构同源性和重叠的生物学功能，二者在多种发炎的人体组织中均上调。比奇珠单抗通过同时结合这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用，从而发挥抗炎症的功能。 比奇珠单抗于2019年获欧盟委员会首批上市，并于2023年获FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病。在欧盟，还获批用于治疗活动性银屑病关节炎、活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）等。 值得一提的是，此次比奇珠单抗在国内获批的适应症为强直性脊柱炎，在国外获批的银屑病并未包含其中。随着国产IL-17抑制剂获批上市，国内将迎来本土药企和外资药企混战的局面。 扎堆崛起的国产力量，警惕"堵死"赛道 公开数据显示，2019年我国银屑病市场不足10亿元，到了2023年已接近90亿元，我国银屑病市场呈现高速发展趋势。由于IL-17抑制剂在银屑病领域的亮眼成绩和在自免领域的巨大想象空间，因此吸引了国内多个药企布局。 除了智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗外，国内布局IL-17赛道的药企还有十余家（不完全统计），其中三生国健、丽珠医药等的IL-17A单抗均已处于临床III期，上市在即。不仅如此，随着司库奇尤单抗和依奇珠单抗的专利即将到期，国内IL-17赛道还将面临一众仿制药的竞争。两面夹击下，后来者该如何破局？ 除了争取进医保，尽量做到以价换量外，适应症拓展是一个路径。以恒瑞的夫那奇珠单抗为例，除了银屑病外，恒瑞还布局了银屑病关节炎、狼疮肾炎、格氏眼病等多个适应症。 其次，可以开发靶向IL-17A/F的双靶点药物，丽珠医药的LZM012是国内首个同时靶向IL-17A、IL-17F的生物制剂，适应症为中重度斑块型银屑病及其它由IL-17A/F介导的自身免疫疾病。I期临床显示，LZM012治疗中重度斑块型银屑病疗效确切，12周疗效达标率高，低剂量即表现出良好疗效，且停药后疗效维持时间较长。 最后，剂型改良也是一个重要方向。目前，IL-17生物制剂大多以注射剂为主，为了提高患者依从性，已有礼来等药企正在研发口服制剂。 由于中国银屑病市场的高速增长，催生了IL-17药物在国内的快速发展，要想在未来的激烈竞争中夺得一席之地，药企有必要从药物疗效、商业化策略、适应症拓展等方面努力。尽管目前国内IL-17赛道由外资药企主导，但市场格局仍未形成定势，期待国产药物商业化破局时刻。 主要参考资料：        1、CDE官网        2、王虹,李珊山.靶向生物制剂在银屑病治疗中的应用现状与挑战[J].实用医院临床杂志,2015,12(02):17-21.        3、https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/UCB-Presents-New-Five-Year-Data-on-BIMZELXRVbimekizumab-in-Ankylosing-Spondylitis-at-ACR-Convergence-2023.        4、A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase Ⅲ study evaluating the efficacy and safety of Xeligekimab (GR1501) in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. DOI: 10.1093/bjd/ljae062. END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~