Tirabrutinib Hydrochloride

引言 2026年欧洲血液学协会（EHA）年会将于6月11日至14日在瑞典斯德哥尔摩盛大举行。作为全球血液学领域最具权威和影响力的顶级学术盛会之一，本届大会将汇聚来自世界各地的血液学权威专家、科研学者及临床医师，聚焦前沿动态，共话学科未来。浙江省肿瘤医院杨海燕教授/李聪教授团队在本届EHA年会首次公布塞替派、匹妥布替尼联合信迪利单抗（TPP）方案用于不耐受标准治疗或复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤/继发性中枢神经系统淋巴瘤（R/R PCNSL/SCNSL）的初步研究结果。本期栏目特邀团队杨海燕教授对此次发表数据做详细解读。 摘要号：PB-3770 英文标题：A PROSPECTIVE, SINGLE-ARM, PHASE Ⅱ TRIAL OF THIOTEPA, PIRTOBRUTINIB AND SINTILIMAB (TPP) IN PATIENTS WITH UNFIT OR RELAPSED/REFRACTORY PRIMARY OR SECONDARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA 中文标题：一项塞替派联合匹妥布替尼、信迪利单抗（TPP方案）治疗体能状态不佳或复发/难治性原发性及继发性中枢神经系统淋巴瘤的前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验 研究背景 中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）包括原发（PCNSL）与继发（SCNSL），是罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，好发于老年人群，预后极差[1]。目前临床缺乏统一标准方案，一线以大剂量甲氨蝶呤（HD‑MTX）为基础的化疗为主，但约15%‑25%患者原发耐药，25%‑50%缓解后复发，复发难治者中位生存期仅数月。老年体弱患者常因肾功能差、合并症多无法耐受足量化疗，仅能接受姑息治疗。近年研究发现，BTK抑制剂与PD‑1抑制剂在复发难治患者中展现良好活性，塞替派等可透过血脑屏障的药物也显示疗效优势。但针对体弱或复发难治CNSL，仍需探索安全有效的联合方案[2]。 本研究拟评估一种新型三药联合方案——塞替派、匹妥布替尼（非共价、可逆性BTK抑制剂）和信迪利单抗（PD-1抑制剂）在不适合常规治疗或复发难治的PCNSL/SCNSL患者中的初步疗效和安全性。同时通过检测配对脑脊液（CSF）和血浆样本中的药物浓度，评估匹妥布替尼的血脑屏障（BBB）穿透能力。 研究设计 入组患者为经组织学确诊的PCNSL/SCNSL成人患者，无全身受累，且卡氏体能状态评分（KPS）≥40。患者经老年综合评估（sGA）判定为不适合/虚弱、无法耐受强化化疗，包括有大剂量甲氨蝶呤（MTX）禁忌证或拒绝接受大剂量MTX化疗者。具体研究设计如下图1所示。 图1.研究设计流程图 研究结果 基线特征和安全性 2025年8月至2026年1月期间，共入组7例患者。中位年龄71岁（范围32-81岁）。PCNSL 6例，SCNSL 1例。基线中位KPS评分为50（范围40-70）。治疗总体耐受性良好。最常见的不良事件（AE）为血细胞减少症（血小板减少症2例；中性粒细胞减少症2例），经支持治疗可控制。未发现非预期的安全性信号。基线特征和治疗详情见表1。 表1.TPP方案患者基线特征及治疗详情 药代动力学分析 PK分析数据来自6名患者的配对血浆/脑脊液样本。匹妥布替尼的平均血浆浓度为6380 ng/mL（范围2060-13600），平均脑脊液浓度为164.5 ng/mL（范围33.6-413），平均校正后脑脊液/血浆比值为0.645（范围0.351-1.094）（图2），证实该药物具有可测量的血脑屏障（BBB）穿透能力。 图2.血清/CSF匹妥布替尼绝对浓度和校正CSF/plasma比 该研究目前还在进行中（NCT07416890），初步结果表明，TPP方案在体弱或复发难治性CNSL患者中具有可行性，且安全性可控。PK分析证实，匹妥布替尼校正透脑比可达64.5%。这些早期发现支持这种新型三药联合疗法可作为该高危人群的治疗选择之一。 PI点睛 近年来多项研究发现MYD88等突变在PCNSL中以较高频率存在，且多项临床研究结果初步表明BTK抑制剂单药或联合治疗在CNSL中有较好的疗效与安全性[3-10]。匹妥布替尼是一种高选择性的新一代BTK抑制剂，它通过非共价、非C481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，相较于目前cBTKi半衰期分别在1.4-6小时之间[11-13]，匹妥布替尼半衰期约为19小时。且给药一次期间，匹妥布替尼谷浓度超过BTK IC96（抑制96% BTK靶点所需浓度），提示无论BTK蛋白的代谢增殖速度如何，均保证了可以在整个给药间期内高效持续抑制BTK靶点[14]。 在本项Ⅱ期研究开展之前，本中心曾采用塞替派、信迪利单抗、匹妥布替尼治疗2例PCNSL患者取得了较快的疾病缓解和较好的安全性。其中一名患者入院时呈昏迷状态，用药后1周逐渐转为清醒，并且可基本对答，用药期间未出现明显骨髓抑制。另一名患者78岁，既往MTX化疗后反复出现腹泻和黏膜损伤，且出现新发颅内病灶，导致患者的配合度极差，但该三药联合化疗后患者未再出现明显毒副反应。除此之外，25年意大利学者Anna Maria Frustaci教授在AJH杂志上报道了3例伊布替尼治疗进展的Bing-Neel综合征（BNS）患者，使用匹妥布替尼单药治疗后起效迅速，症状快速改善、影像学病灶缩小，已证实匹妥布替尼在中枢神经系统受累患者中的疗效[15]。目前该项Ⅱ期研究结果也与既往结果一致，提示该创新性三药联合方案在体弱或复发难治CNSL具有良好的疗效和安全性。 对于CNSL患者，药物是否能够透过血脑屏障是其发挥疗效的关键。有文献报道泽布替尼CSF平均峰浓度为2.94 ng/mL，基于94%蛋白结合率校正后的平均透脑比为42.7%[9];伊布替尼经97.3%蛋白结合率校正后，透脑比为28.7%[8]；2022年EHA报道奥布替尼的中位脑脊液浓度为28.7ng/mL，中位脑脊液/血浆游离药物比值为59.8%[16]。本次研究首次报道了匹妥布替尼透脑数据结果，校正后的平均透脑比为64.5%，平均CSF血药浓度为164.5ng/ml。不管是透脑率还是CSF浓度都进一步证实了新一代BTK抑制剂匹妥布替尼能够有效透过血脑屏障发挥中枢抗肿瘤作用。 杨海燕  教授 医学博士、主任医师、博导 浙江省肿瘤医院淋巴瘤科主任 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员 CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会常委 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委 中国老年血液肿瘤协会委员 中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家 中国血液病专科联盟淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组副组长 浙江省卫生领军人才 浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长 浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委 浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委 浙江省抗癌协会血液分会委员 浙江省医师协会血液分会委员 李聪 教授 淋巴肿瘤内科 副主任医师 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 委员 中国医药创新促进会神经药物临床研究专业委员会 委员 浙江省中西医结合学会血液病专业委员会 青年委员 浙江省肿瘤医院内科住培基地教学秘书 从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的综合治疗与基础研究 负责及参与国内外多项I-III期药物临床研究 在Am J Hematol，Front Oncol， BMC Cancer，Cancer Med等期刊发表文章十余篇，在EHA,ASH,CSCO等会议发表口头报告及壁报6项，参编书籍4本 主持浙江省医药卫生科技计划项目、浙江省中医药科技计划项目两项，参与浙江省自然科学基金、“尖兵领雁”项目两项，浙江省“脑淋巴瘤小而强”临床创新团队临床负责人 参考文献 [1]Ghose, A., Elias, H.K., Guha, G., Yellu, M., Kundu, R. and Latif, T.(2015) Influence ofRituximab on Central Nervous System Relapse in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Role of Prophylaxis-A Systematic Review of Prospective Studies. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 15, 451-457. [2]2022 EHA S224 [3] Grommes C, Pastore A,. Ibrutinib Unmasks Critical Role of Bruton Tyrosine Kinase in Primary CNS Lymphoma. Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):1018-1029. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0613. Epub 2017 Jun 15. PMID: 28619981; PMCID: PMC5581705. [4] Nabors LB, Portnow J,. Central Nervous System Cancers, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020 Nov 2;18(11):1537-1570. doi: 10.6004/jnccn.2020.0052. PMID: 33152694. [5] Phase II of Single-Agent Ibrutinib in Recurrent/Refractory Primary (PCNSL) and Secondary CNS Lymphoma (SCNSL)Christian Grommes, MD, Julia Wolfe, Igor Gavrilovic, MD, Thomas Kaley, MD, Jacqueline Stone, MD, Mariza Daras, MD, Craig Nolan, MD, Elena Pentsova, MD,Vaios Hatzoglou, MD, Ingo Mellinghoff, MD, Lisa DeAngelis, MDCrossmark: Check for Updates Blood (2018) 132 (Supplement 1): 2965. [6] Soussain C, Choquet S, Blonski M, Leclercq D. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II 'proof-of-concept' iLOC study by the Lymphoma study association (LYSA) and the French oculo-cerebral lymphoma (LOC) network. Eur J Cancer. 2019 Aug;117:121-130. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.024. Epub 2019 Jul 3. PMID: 31279304. [7] 汪文华,马姗姗,张旭东,张明智.BTK 抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗作用及安全性分析[J].中国肿瘤临床,2023,50(5):237-243 [8] Lionakis MS, Dunleavy K, Roschewski M, et al. Inhibition of B cell receptor signaling by ibrutinib in primary CNS lymphoma [J]. Cancer Cell, 2017, 31(6): 833 ‐ 843. e5. [9] Zhang Y, Li Y, Zhuang Z, et al. Preliminary evaluation of zanubrutinib-containing regimens in DLBCL and the cerebrospinal fluid distribution of zanubrutinib: a 13 ‐ case series[J]. Front Oncol, 2021, 11: 760405. D [10] Phase 1/2 Study of Tirabrutinib (ONO/GS-4059), a Next-Generation Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) [11] IMBRUVICA® (ibrutinib) US prescribing information. [2024]. [12] CALQUENCE® (acalabrutinib) US prescribing information. [2025]. [13] BRUKINSA® (zanubrutinib) US prescribing information [2025]. [14] Gomez EB, Ebata K, Randeria HS, et al. Preclinical characterization of pirtobrutinib, a highly selective, noncovalent (reversible) BTK inhibitor. Blood. 2023 Jul 6;142(1):62-72. [15] Frustaci AM, Zappaterra A, Turri G, et al., Pirtobrutinib is an Effective Salvage Treatment After Ibrutinib in Bing-Neel Syndrome. Am J Hematol. 2025 Jun 27. [16] EHA 2022 Abstract S224 审校：Moon 排版：Wyn 执行：Baa 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「Medseeker」「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 戳“阅读原文”，查看更多内容

Update on the pathophysiology and treatment of primary Sjögren syndrome 一、核心结论 原发性干燥综合征不再只是“外分泌腺干燥病”，而是一种以自身免疫性上皮炎为起点、先天免疫和适应性免疫共同驱动、可累及全身并增加淋巴瘤风险的系统性疾病。 作者认为，过去治疗主要停留在对症处理，如缓解口干、眼干、疼痛和疲劳；但这些治疗对防止腺体结构破坏、控制系统炎症、降低远期损伤作用有限。近十年机制研究推动了多个靶点进入临床试验，包括Ⅰ型干扰素通路、B 细胞活化、BAFF/APRIL 轴、BCR 信号、T/B 细胞共刺激、CD40–CD40L、ICOS–ICOSL、FcRn、核酸酶治疗和 CAR-T 细胞治疗。 干燥综合征治疗正在从“症状控制”转向“按内型分层的精准免疫干预”，但目前多数靶向药物尚未真正解决患者最常见的疲劳、疼痛和干燥症状。二、疾病定位：为什么作者强调“Sjögren disease” 文中提到，学界逐渐倾向使用Sjögren disease而不仅是 Sjögren syndrome，原因是患者并非随机症状集合，而是具有特定临床特征、免疫机制和长期结局的疾病实体。疾病典型表现包括： 干眼、口干； 疲劳、广泛疼痛、脑雾； 腺体外系统受累； 非霍奇金淋巴瘤，尤其 MALT 淋巴瘤风险增加； 生活质量下降、长期损伤和死亡风险增加。 这对临床理解很重要： 不能只把 pSS 看作“口干眼干”，也不能只按抗 SSA 阳性与否简单分类。三、发病机制主线1. 起点：遗传易感 + 环境触发 + 腺上皮细胞激活 作者提出的基本模型是： 遗传易感个体 → 病毒等环境因素攻击唾液腺上皮细胞 SGECs → 静息上皮被激活 → 先天免疫启动 → 适应性免疫放大 → 慢性炎症、腺体损伤和系统受累。 涉及的环境因素包括 EB 病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、女性激素、溶剂和无机化学物质等。 遗传方面，HLA-DQB1 与疾病相关，IRF5、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1、CXCR5 等多态性也与易感性有关；这些基因分别指向干扰素通路、B 细胞活化和 T 细胞活化。2. 上皮细胞不是旁观者，而是免疫启动者 唾液腺上皮细胞被激活后，可表达 CD40、ICAM-1、VCAM-1 等分子，促进树突状细胞、T 细胞和 B 细胞向腺体聚集。文中还强调 LAMP3、HSP70、BMP6 轴：LAMP3 是干扰素诱导蛋白，过表达可促进上皮细胞凋亡和 DAMPs 释放，并通过 HSP70 刺激单核细胞 BMP6 表达，进一步联系病毒感染、上皮激活和分泌功能障碍。 临床理解： pSS 的“腺体损害”不是单纯炎症细胞浸润后的结果，上皮细胞本身就是疾病网络的中心节点。3. Ⅰ型干扰素通路是早期核心轴 浆细胞样树突状细胞 pDC 是Ⅰ型干扰素主要来源。坏死或晚期凋亡的腺上皮释放核酸材料，与抗 RNA 结合蛋白自身抗体形成复合物后，可激活 pDC 的 TLR7/TLR9，增加 IFN-α 产生。文中明确指出，Ⅰ型干扰素高表达是干燥综合征的标志性特征之一。 干扰素通路后续通过 JAK–STAT 传导： Ⅰ型和Ⅲ型干扰素主要依赖 TYK2 和 JAK1； Ⅱ型干扰素 IFN-γ 依赖 JAK1 和 JAK2； 最终诱导 interferon-stimulated genes，形成所谓 interferon signature。4. BAFF 是连接干扰素通路和 B 细胞活化的桥梁 BAFF 是 B 细胞生存、成熟和分化的重要因子。文中特别指出，BAFF 是干扰素刺激基因编码产物之一，因此形成： pDC/Ⅰ型干扰素 → BAFF 上调 → B 细胞存活和自身反应性 B 细胞扩增 → 自身抗体、高球蛋白血症、异位生发中心、淋巴瘤风险。 这解释了为什么 BAFF、BAFF-R、TACI、APRIL、BCMA 等成为治疗靶点。5. B 细胞是核心，但 pSS 不是单纯 B 细胞病 B 细胞证据包括： RF、抗 Ro/SSA、抗 La/SSB 等自身抗体； 高免疫球蛋白血症； 血清 BAFF 升高； 唾液腺 B 细胞浸润和异位淋巴结构形成； CD27+ 记忆 B 细胞外周血减少，提示迁移或滞留于靶器官； MALT 淋巴瘤风险增加。 但作者强调 T 细胞同样重要。B 细胞和抗原提呈细胞通过 TCR 第一信号和共刺激第二信号激活 T 细胞，关键共刺激轴包括： CD80/CD86–CD28； CD40–CD40L； ICOS–ICOSL。6. Tfh、Th17/Treg 失衡和异位生发中心 Tfh 细胞通过 IL-21 促进生发中心形成、B 细胞分化和高亲和力抗体产生。IL-21 与高免疫球蛋白血症、抗 Ro/SSA 阳性和腺体浸润复杂度相关。Th17/Treg 失衡也被认为是免疫病理损伤的重要因素；Th17 可通过诱导 MMP9 参与腺泡损伤，并通过 IL-22 促进 CXCL13、CXCL12 表达，进一步招募 B 细胞、促进异位生发中心形成。四、图表解读 图 1：pSS 发病模型 在遗传易感者中，病毒感染被认为会触发唾液腺上皮细胞（salivary gland epithelial cells，SGECs）的激活，从而激活先天免疫系统，最终导致先天免疫细胞与适应性免疫细胞之间的强化交互作用。活化的SGECs可以作为抗原呈递细胞，产生特定的细胞因子环境，包括IL-6（浅绿色钻石）、I型干扰素（橙色圆圈）、CXCL12（红色三角形）、B细胞激活因子（BAFF，浅紫色六边形）以及一种增殖诱导配体，最终诱导免疫细胞向唾液腺的归巢，I型干扰素被浆状树突状细胞过度表达，促进B细胞分化和存活。此外，由外源性触发物引发的SGECs损伤，并由活化的CD8+ T细胞和免疫复合物持续，导致自身抗原的慢性释放，进而刺激先天免疫激活，形成恶性循环。CD4+ T细胞，尤其是产生IL-21的T滤泡辅助细胞（TFH）在生发中心样结构（germinal centre-like structures）的形成中起着重要作用，这些细胞与B细胞紧密合作，通过体细胞高突变和免疫球蛋白类别转换促进高亲和力自身抗体的产生。除了B细胞在干燥综合征的发病机制中的作用外，自然杀伤细胞、单核细胞和巨噬细胞、先天类淋巴细胞和T辅助17（TH17）细胞，以及多种细胞因子和趋化因子，已被证实参与该疾病的发展。 病毒等外源触发因素激活 SGECs； SGECs 释放 IL-6、Ⅰ型干扰素、CXCL12、BAFF 等； pDC 放大干扰素反应； 单核细胞、巨噬细胞、NK 细胞、Th17、Tfh、B 细胞共同参与； CD8+ T 细胞和免疫复合物加重组织损伤； Tfh–B 细胞互作形成类生发中心； 最终产生高亲和力自身抗体，并可能推动淋巴瘤发生。表 1：治疗靶点与临床试验全景 第 5–9 页表 1 是本文最实用的部分，总结了 pSS 随机对照试验中的药物、机制、阶段、终点和结果。可把它理解为“从机制到药物”的临床转化地图。主要类别包括： 干扰素/TLR/JAK/TYK2； IL-6、IL-1、TNF 等炎症因子； CD20、CD22、BAFF、BAFF-R、TACI/APRIL、BCR 信号； FcRn 和 CAR-T； T/B 细胞共刺激； 抗原提呈； T 细胞靶向治疗。 图 2：针对干燥综合征病理生理主要通路的新型药物。 浆细胞样树突状细胞（pDCs）、B细胞和T细胞之间的相互作用是干燥综合征病理生理的重要组成部分，各种药物可以针对这些相互作用及相关的致病途径（加粗显示）。 坏死或晚期凋亡唾液腺上皮细胞（SGECs）释放的坏死物质，结合针对RNA结合蛋白的自身抗体，激活pDC特异性Toll样受体（TLRs），并增加IFNα的产生。pDCs的激活及随后IFNα的产生可以通过免疫球蛋白样转录本7（ILT7）的激活来抵消，ILT7是一种在pDC表面表达的受体分子，该分子下调了TLR7介导和TLR9介导的干扰素产生。值得注意的是，由I型干扰素诱导基因编码的蛋白质包括B细胞激活因子（BAFF），从而在pDCs中的I型干扰素通路与B细胞激活之间搭建了桥梁。一旦激活，B细胞和T细胞的激活在维持和持续炎症反应中发挥重要作用。T细胞的增殖和稳态由IL-2家族的细胞因子调控，包括IL-12和IL-7。B细胞的存活、成熟和分化由BAFF促进，BAFF通过BAFF受体（BAFF-R）结合，同时结合另外两种密切相关的受体——T细胞激活剂和钙调节配体相互作用剂（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）。后两种受体还结合促进增殖的配体（APRIL），支持浆细胞的存活。B细胞通过B细胞受体（BCR）结合抗原，激活的B细胞通过提供与T细胞受体（TCR）结合的第一个信号和不同的共刺激通路传递第二个信号来激活T细胞。最重要的共刺激通路发生在以下相互作用的下游：CD80或CD86（CD80/86）分子（在B细胞上）与CD28（在T细胞上）之间;CD40（作用于B细胞和抗原呈递细胞（APCs））和CD40L（作用于T细胞）之间，这些反应促进体液和细胞免疫反应;以及诱导T细胞共刺激因子（ICOS，T细胞）与ICOS配体（ICOSL;B细胞和APCs）之间的关系。羟氯喹。 RSLV-132 降解 RNA； 羟氯喹影响 TLR 连接； daxdilimab 刺激 ILT7； belimumab 抗 BAFF； ianalumab 抗 BAFF-R； telitacicept 作用于 BAFF/APRIL； rituximab/obinutuzumab 抗 CD20； abatacept 阻断 CD80/CD86–CD28； iscalimab、dazodalibep、frexalimab 等作用于 CD40–CD40L。 图 3：针对I型、II型和III型干扰素信号的生物和合成DMARDs。 I型、III型和II型干扰素激活不同的典型信号通路，引导干扰素敏感反应元件（ISRE）驱动和IFNγ激活位点（GAS）驱动的下游诱导。I型干扰素结合IFNAR受体复合体（由IFNAR1和IFNAR2组成）;II型干扰素结合IFNGR受体复合体（IFNGR1和IFNGR2）;III型干扰素与IFNLR受体复合体（由INFLR1和IL-10Rβ组成）结合。干扰素与特定受体结合可激活Janus激酶（JAK）信号导引子和转录激活因子（STAT）通路。I型和III型干扰素受体需要酪氨酸激酶2（TYK2）和JAK1进行信号传递，而II型干扰素则需要JAK1和JAK2进行信号传导。一旦被磷酸化，STATs会从受体解离，形成二聚体并进入细胞核。更具体地说，I型和III型干扰素信号通路的转录激活需要STAT二聚体与干扰素调控因子（IRF），即IRF9结合到细胞核，在那里它们结合干扰素特征基因（IFGs）启动子上的ISREs或GASs。结合这些启动子元件可转录数百个IFGs。 对应药物包括 anifrolumab、filgotinib、tofacitinib、baricitinib、deucravacitinib。 图 4：针对BCR信号的生物和合成DMARDs。 B细胞受体（BCR）信号传导涉及由BCR、多种酪氨酸激酶（如脾脂酪氨酸激酶（SYK）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）以及信号酶（磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）组成的“信号体”。BCR由膜免疫球蛋白与由CD79A和CD79B组成的异二聚体结合组成。抗原结合导致CD79A和CD79B中免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）磷酸化，并诱导SYK和酪氨酸激酶LYN的招募，启动信号级联反应。SYK结合CD79胞质结构域内的磷酸酪氨酸残基并被激活。这种磷酸化导致信号体的招募，信号体包括许多激酶和适配蛋白，包括BTK和LYN激酶。激活的信号体会招募多种额外的激酶，从而激活包括PI3K在内的其他下游通路。PI3K的活化导致PIP2（质膜脂质磷脂酰肌醇4,5-双膦酸）磷酸化为PIP3（磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸）。反过来，PIP3激活多种通路（包括BTK信号），以诱导细胞增殖并抑制细胞凋亡。PI3K还启动一条独特的信号通路，涉及AKT（也称为蛋白激酶B）和哺乳动物靶点的雷帕霉素（mTOR）丝氨酸/苏氨酸激酶，这对B细胞功能至关重要。NF-κB，核因子κB。 图 4 展示 BCR signalosome，包括 SYK、BTK、PI3K 等，解释了为什么 tirabrutinib、remibrutinib、branebrutinib、seletalisib、parsaclisib、leniolisib、lanraplenib 等小分子被用于 pSS 探索。 图5 |FcRn抑制剂的作用机制。 a，b，新生儿Fc受体（FcRn）主要是一种内胚体受体，负责IgG抗体的循环，包括IgG自身抗体。a，通常，FcRn结合IgG抗体，通过酸化内体将其内吞，从细胞内溶酶体降解中救出，最终释放IgG抗体回血液（称为IgG抗体回收）。b，抑制FcRn意味着未结合的IgG抗体残留在内体中并经历溶酶体降解，导致血液中包括致病性IgG自身抗体在内的IgG抗体迅速耗竭。 FcRn 正常负责 IgG 回收，阻断 FcRn 后 IgG 不能被回收而进入溶酶体降解，从而降低循环 IgG 和潜在致病性 IgG 自身抗体。对应药物包括 nipocalimab 和 efgartigimod alfa。五、治疗进展详细整理1. 靶向干扰素通路 这一部分的逻辑是：既然Ⅰ型干扰素 signature 是 pSS 的核心机制，就可以从上游核酸感知、中游 pDC/TLR、下游 IFNAR/JAK–STAT 几个层面干预。羟氯喹 羟氯喹可影响内体 TLR 介导的 pDC 活化，但 JOQUER 试验中，羟氯喹未能改善全身干燥、疼痛和疲劳症状。表 1 中也总结其结果为“症状无改善”。 临床提示： 羟氯喹在 pSS 中不能被期待为改善干燥/疲劳的核心药物。来氟米特 + 羟氯喹 RepurpSS-I 试验显示，来氟米特联合羟氯喹可改善 ESSDAI。作者还提到，治疗反应与部分干扰素诱导蛋白变化相关，如 MxA、Galectin-9、CXCL10，而不是简单与 RNA 型干扰素 signature 或 IgG 改变一致。 这提示： 未来疗效预测可能需要蛋白组或多组学指标，而不是单一抗体或 RNA 指标。RSLV-132 RSLV-132 是 RNase–Fc 融合蛋白，设计目的是降解循环 RNA，减少 RNA 材料激活 pDC TLR。pSS Ⅱ期试验显示 ESSPRI 和疲劳相关患者报告结局有临床意义改善，但干扰素诱导基因表达反而上升，作者认为这与其机制预期不完全一致，可能涉及代偿性反应。JAK/TYK2 抑制剂 filgotinib 的Ⅱ期试验未达到主要终点，但高 ESSDAI 亚组可能有更明显变化；tofacitinib、baricitinib 仍在研究中；deucravacitinib 作为 TYK2 抑制剂，因可影响Ⅰ型干扰素、IL-12、IL-23 通路而受到关注。2. 靶向炎症细胞因子：总体不理想 表 1 显示： tocilizumab 抗 IL-6R，Ⅱ/Ⅲ期未改善 ESSDAI； anakinra 抑制 IL-1R，未改善疲劳； infliximab 抗 TNF，主要终点未达到； etanercept 主要终点未达到。 临床理解： pSS 不是简单的 TNF、IL-1 或 IL-6 单轴驱动疾病，单纯阻断传统炎症因子很难获得稳定疗效。3. 靶向 B 细胞抗 CD20：rituximab 的经验非常关键 rituximab 是最早被用于 pSS 的生物制剂之一。早期开放研究和小样本 RCT 曾有积极结果，但法国 TEARS 和英国 TRACTISS 两个较大研究均未达到主要终点。TEARS 中干燥 VAS 有改善但未达到预设 30 mm；TRACTISS 未显示干燥改善；ESSDAI 也未出现显著变化。 作者解释 rituximab 疗效受限的可能机制包括： 外周血 B 细胞几乎完全清除，但腺体组织内 CD20+ B 细胞清除不足； B 细胞清除后 BAFF 升高，可能促进自身反应性 B 细胞存活； 部分 RF 表达 B 细胞克隆在治疗后仍可继续亲和力成熟。 临床启示： 不能把 rituximab 视作 pSS 的通用有效药；它可能更适合特定系统受累或 B 细胞高活化表型患者，但大样本证据并不支持其改善常见干燥/疲劳症状。belimumab + rituximab 基于“抗 CD20 后 BAFF 反弹”的问题，belimumab 联合 rituximab 被提出。Ⅱ期研究显示联合治疗安全性与单药相近，并且较单药更能清除唾液腺组织 B 细胞，外周 CD19+ B 细胞清除也更持续；ESSDAI、ESSDAI 应答和刺激性唾液流量有数值改善。 这一路径的逻辑很强： 先清除 B 细胞，再抑制 BAFF 支持下的异常 B 细胞重建。obinutuzumab obinutuzumab 是新一代抗 CD20 抗体。文中提到 2024 年一项 13 例、针对产生抗 rituximab 抗药抗体的 pSS 患者的开放非对照研究，7/13 例改善。但样本小、无对照，不能得出确定结论。BAFF/BAFF-R/APRIL 轴 这一类药物是本文最值得关注的方向之一。 belimumab：Ⅱ期研究约 60% 达到临床反应； ianalumab：抗 BAFF-R，Ⅱb 研究显示 ESSDAI 呈剂量相关改善，但症状负担和健康相关生活质量未较安慰剂改善；两个Ⅲ期研究正在进行； telitacicept：TACI–Fc 融合蛋白，抑制 BAFF/APRIL 活性，Ⅱ期研究显示 ESSDAI 较安慰剂明显下降，Ⅲ期研究进行中。 临床理解： BAFF/APRIL 轴更可能改善系统性免疫活动，而不一定同步改善患者主观症状。BCR 信号抑制剂 BCR 信号涉及 SYK、BTK、PI3Kδ 等，因此多个小分子进入研究： tirabrutinib：Ⅱ期未达到主要终点； remibrutinib：Ⅱ期显示 ESSDAI 改善和较好安全性； seletalisib：PI3Kδ 抑制剂，有 ESSDAI 改善趋势，组织学提示可能改善唾液腺炎症结构； lanraplenib：SYK 抑制剂，未达到主要终点； GLPG3970：研究终止。 这说明： BCR 信号是合理靶点，但目前疗效仍不稳定，可能需要精准筛选 B 细胞高活化内型患者。FcRn 抑制剂和 CAR-T FcRn 抑制剂通过阻断 IgG 回收，促进 IgG 降解，从而降低循环 IgG 和自身抗体。nipocalimab、efgartigimod alfa 正在 pSS 中研究。CD19/BCMA CAR-T 也正在难治性 pSS 中探索。 临床意义： 这些是更“深层”的自身抗体/B 细胞治疗策略，但仍属于探索阶段，不能直接外推为常规治疗。4. 靶向 T/B 细胞共刺激abatacept abatacept 通过 CTLA4–Fc 阻断 CD28–CD80/CD86 共刺激。早期开放研究积极，但两个Ⅲ期试验未显示 ESSDAI 显著改善。ASAP-III 开放延长期在 48 周时观察到临床、患者报告、干眼和实验室指标改善，部分患者达到 CRESS 反应。CD40–CD40L 轴 这是本文最被看好的共刺激通路之一。CD40–CD40L 对 T 细胞依赖性抗体反应、B 细胞分化和生发中心形成至关重要。 iscalimab：抗 CD40，Ⅱ期研究有积极结果，静脉给药比皮下注射更明显改善 ESSDAI； dazodalibep：CD40L 拮抗剂，Ⅱ期研究在中高系统活动患者中改善 ESSDAI，在高症状负担但系统活动低的患者中降低症状负担； frexalimab：抗 CD40L，Ⅱ期进行中； BMS-986325：抗 CD40，Ⅰ期进行中。 重要细节：既往抗 CD40L 抗体曾因免疫复合物和血栓风险受限，而 dazodalibep 不是传统抗体结构，理论上可规避部分风险。ICOS–ICOSL 轴 prezalumab 抗 ICOSL，可降低 RF 滴度，但未显示一致的临床或生物标志物改善。5. 靶向 T 细胞 低剂量 IL-2：通过扩增 Treg、抑制 Tfh/Th17，恢复自身免疫和耐受平衡，Ⅱ期显示 ESSDAI 改善； IL-7R 拮抗剂：GSK2618960、OSE-127/S95011 等正在研究； ustekinumab：抗 IL-12/23，正在探索； venanprubart：BTLA 激动剂，可抑制 T/B 细胞活化和增殖，Ⅱ期正在进行。六、结局指标：为什么 pSS 临床试验难做 本文特别强调，pSS 试验难点在于系统炎症活动和患者主观症状常常不一致。这解释了为什么一些药物能改善 ESSDAI，却不改善疲劳、疼痛或干燥。 主要指标如下： ESSDAI：医师评估的系统疾病活动指数，包含皮肤、肺、肾、关节、肌肉、外周神经、中枢神经、血液、腺体、全身症状、淋巴结和生物学参数等 12 个领域；ESSDAI 下降 ≥3 分通常认为有临床意义。 ESSPRI：患者报告指数，评估干燥、疼痛、疲劳三项，取平均值；ESSPRI <5 代表患者可接受症状状态，下降 ≥1 分或 ≥15% 认为有临床意义。 SSRI：包括疲劳、口干、眼干 VAS，非刺激性唾液流率和 ESR。 STAR：新的复合应答指数，包含系统活动、患者症状、腺体功能、影像和生物标志物。 CRESS：包括 ClinESSDAI、ESSPRI、Schirmer、OSS、唾液流率、唾液腺超声、IgG 和 RF 等项目。 核心问题： ESSDAI 更偏系统炎症；ESSPRI 更贴近患者感受。未来药物若只改善 ESSDAI，但不改善 ESSPRI，临床价值仍会受限。七、未来方向：精准医学 作者提出未来有三大支柱。1. 患者分层 传统按“干燥、抗体、系统受累”分类不够。症状聚类研究可将患者分为： 低负担型； 高负担型； 干燥主导型； 疲劳/疼痛主导型。 此外，分子分型、组织病理分型、多组学分型、临床-生物学综合分型都可能帮助识别不同内型。2. 复合结局指标 STAR 和 CRESS 的出现是为了同时捕捉系统炎症、患者症状、腺体功能、影像和生物标志物变化。作者认为这类指标有助于解决既往试验“有效但终点不敏感”或“系统活动改善但患者感受不改善”的问题。3. 药物再利用与多组学 通过比较 pSS 转录组特征与药物作用特征，可能发现新的候选药物。文中提到，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、PI3K 抑制剂等在药物再利用研究中被识别为潜在方向，也再次支持干扰素通路和 B 细胞信号的重要性。八、本文临床启示 第一，pSS 的治疗目标不能只盯口干眼干。需要区分三类问题：腺体结构破坏、系统炎症活动、患者主观症状。三者机制相关但不完全同步。 第二，抗 CD20 治疗不是 pSS 的普适答案。rituximab 大型 RCT 未达到主要终点，可能与组织 B 细胞清除不足和 BAFF 反弹有关。 第三，BAFF/APRIL、BAFF-R、CD40–CD40L 是目前最值得关注的方向之一，尤其对 B 细胞高活化、系统受累、免疫球蛋白升高或腺体炎症活跃患者可能更有意义，但仍需Ⅲ期结果确认。 第四，主观症状可能不完全由外周炎症解释。疲劳、疼痛、感觉异常、脑雾可能涉及神经炎症、犬尿氨酸代谢通路、自主神经和外周神经异常。单纯抑制 B 细胞或干扰素未必能改善这部分症状。 第五，未来 pSS 临床治疗会越来越依赖分层：抗 SSA 状态、干扰素 signature、BAFF 水平、B 细胞表型、唾液腺超声、病理浸润模式、系统活动和症状聚类，都可能共同决定用药选择。九、、总结句 这篇综述系统总结了原发性干燥综合征从“自身免疫性上皮炎”启动，到Ⅰ型干扰素、BAFF、B 细胞、Tfh/Th17、共刺激和异位生发中心共同维持疾病的病理网络，并将这些机制对应到当前临床试验中的靶向药物。总体来看，pSS 的治疗正在从经验性对症处理走向机制导向和内型分层治疗；但现阶段多数靶向治疗对系统活动的改善优于对干燥、疲劳和疼痛等患者核心症状的改善，精准分层、复合终点和神经免疫机制研究将是未来突破方向。 DOI:10.1038/s41584-024-01135-3