Denosumab biosimilar (Qilu Pharma)

引言 本栏目旨在定期分享药品专利领域的最新资讯，涵盖创新药与仿制药的动态，以及药品临期专利信息等，将系统梳理全球重点品种的核心专利信息，帮助企业精准把握专利窗口期，在合规前提下提前启动仿制药研发与注册准备，助力广东省医药企业抢占市场先机，缩短专利到期与仿制药上市之间的时间差，加速高质量仿制药上市，惠及广大民众。 01 品种概况 根据《国家医保目录（2023年版）》，我国骨骼肌肉系统用药体系主要涵盖非甾体抗炎药、局部抗炎药、肌松药及骨病治疗药等。针对成骨不全症（脆骨病）、X连锁低磷性佝偻病（XLH）、杜氏肌营养不良症（DMD）、进行性骨化性纤维发育不良（FOP）、脊髓性肌萎缩症（SMA）等骨骼肌肉罕见病，国家通过《罕见病目录》建立特殊通道。骨骼肌肉系统用药专利主要分布在骨病治疗药以及罕见病领域，其他领域也有少量分布。 非甾体抗炎药（NSAIDs）大多数经典药物，如布洛芬、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布、依托度酸、酮咯酸等，已过专利保护期。当前的有限创新主要集中于新型递送系统或复方制剂，例如双氯芬酸微粒胶囊（Zorvolex®）。此外，曾备受关注的COX-2抑制剂，目前全球也已无处于活跃开发或专利保护期的COX-2抑制剂。 局部抗炎药凭借其安全性（全身副作用少）在临床中受到青睐，但领域无全新NSAIDs专利药，技术重点转向制剂，如透皮递送系统，因此制剂专利成为布局的焦点。 肌松药的核心化合物专利全部过期，如乙哌立松、替扎尼定、氯唑沙宗，仅存极少数制剂专利。近15年我国无全新化学实体肌松药获批，研发重心已转向骨病生物药领域。 骨病治疗药是当前研发与专利布局的核心领域，但面临高监管与临床壁垒：在促进骨愈合方向，因FDA/EMA强制要求影像学（CT骨痂评分）与功能（负重能力）双终点验证，Ⅲ期成本超数亿美元，近10年仅Osteogrow（自体骨髓浓缩液+生物活性玻璃支架）于2024年获FDA突破性疗法认证（还未上市）。而传统骨代谢药物（双膦酸盐/PTH类似物）专利已过期且适应症集中于骨质疏松。在骨关节退行性疾病领域，近20年无全新疾病修饰药物获批，Lorecivivint（CLK2抑制剂）和Stempeucel®（干细胞疗法）均因无法同步满足结构、症状及功能改善终点失败；仅在骨质疏松细分赛道，罗莫索单抗和阿巴洛肽维持专利壁垒，药企主要通过新适应症拓展（如地舒单抗“高骨折风险”专利延至2029年）及剂型改良策略延长市场独占期。凸显当下骨病领域“高投入、低成功率、专利价值集中化”的行业困局。 以下进一步梳理处于专利临期状态的重点骨骼与肌肉用药。 02 全球专利临期重点骨骼与肌肉用药品种 表一 重点临期骨骼与肌肉用药品种 ¹ 销售额来源：数据销售额为2024年，数据参考企业公开、行业推测 ² 仿制药/生物类似药申报企业数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE） 表一列出了专利即将到期的10个代表骨骼与肌肉用药，下文将对这些重点品种逐一介绍： (1) 非甾体抗炎药 双氯芬酸微粒胶囊是由Iroko Pharmaceuticals, LLC基于SoluMatrix®技术开发的口服NSAID，通过将双氯芬酸钠粒径微粉化至2-5μm（非亚微米级），在35mg低剂量下实现与传统50mg双氯芬酸等效的生物利用度，2013年获FDA批准用于骨关节炎疼痛和急性疼痛的镇痛抗炎。该药尚未进入中国市场，CDE曾于2024年驳回印度Alembic公司的仿制药申请。因其临床价值在性价比上未能显著超越广泛可及的普通双氯芬酸剂型，其在全球市场的商业表现未能达到早期预期，不属于临床普遍推荐的一线选择。目前，该产品未进入中国市场，且国内尚无仿制药申报。 (2) 局部抗炎药 曲安奈德缓释微球注射剂为Pacira BioSciences核心产品，采用PLGA微球技术实现12周缓释（传统曲安奈德混悬液仅维持1-4周），2017年获FDA批准用于骨关节炎膝关节疼痛治疗。2024年全球销售额约1.18亿美元。该药尚未在中国申报上市，国内也无公开申报的仿制药企业。 (3) 骨病治疗药 罗莫索单抗是全球首个靶向硬化蛋白（sclerostin）的单克隆抗体，通过促进骨形成并抑制骨吸收的双重机制治疗高骨折风险骨质疏松症，2019年获FDA/EMA批准用于绝经后女性严重骨质疏松症（T值≤-3.0或合并脆性骨折史），但因ARCH研究提示心血管事件风险增加而附带黑框警告，禁用于1年内发生心梗或卒中患者。2024年全球实际销售额为15.63亿美元（同比增长35%），市场表现强劲。该药尚未在中国获批上市（审批中），临床使用需严格筛查心血管病史，并在12个月疗程后序贯双膦酸盐维持疗效。国内已有联邦生物等企业申报临床。 伏索利肽是目前全球唯一获批的软骨发育不全治疗药物，占据绝对市场份额，是骨骼发育障碍精准治疗的里程碑药物。其作为C型钠尿肽（CNP）类似物，通过激活利钠肽受体B（NPR-B）通路抑制FGFR3过度信号传导，促进骨骼线性生长。2024年全球销售额达7.35亿美元，同比增长48.0%。伏索利肽是2021年获FDA批准，国内目前审评中，国内尚无仿制药申报。 阿巴洛肽是全球首个PTH1受体选择性激动剂（PTHrP类似物），通过间歇性激活成骨细胞PTH1受体优先促进骨形成。2017年获FDA批准，2024年1月获NMPA批准用于绝经后女性高骨折风险骨质疏松症。关键Ⅲ期ACTIVE试验证实其较安慰剂降低新发椎体骨折风险86%、非椎体骨折风险43%（p<0.001）。与特立帕肽头对头研究显示低钙血症发生率显著降低（3.4% vs 6.4%），成为合成代谢类骨质疏松治疗药物的重要选择。2024年全球销售额估算6.17亿美元，该药已通过合作伙伴成都国为生物在中国获批上市，目前国内尚无企业申报其生物类似药。 (4) 骨骼肌肉罕见病 依特利生（EXONDYS 51®）、卡西莫森（AMONDYS 45®）与戈洛迪尔森（VYONDYS 53®） 是Sarepta Therapeutics开发的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过外显子跳跃技术分别针对DMD基因外显子51、45、53突变，诱导产生部分功能抗肌萎缩蛋白，其中，VYONDYS 53核心专利今年5月到期。该药物组合2024年全球销售额约9.67亿美元，但基因疗法Elevidys®（delandistrogene moxeparvovec）已获批外显子8-59突变范围，形成颠覆性竞争。目前中国尚无批准的外显子跳跃基因疗法，临床仍以糖皮质激素为基础治疗，辅以对症支持药物，但这些无法替代基因层面的治疗。 诺西那生是Biogen公司开发的鞘内注射反义寡核苷酸药物，通过调控SMN2基因剪接增加SMN蛋白表达，2016年获FDA批准成为全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物，2019年在中国上市并于2021年医保谈判成功，价格从69.97万元/针降至3.3万元，显著提升可及性；尽管面临基因疗法Zolgensma和口服药Evrysdi竞争，2024年全球销售额仍约15.76亿美元持续引领市场，目前中国已有齐鲁制药、国为医药、药友制药申报生物类似药。 布罗索尤单抗是一种重组全人源IgG1单克隆抗体，它能特异性靶向结合并抑制成纤维细胞生长因子23（FGF23）的活性，从而增加肾脏对磷酸盐的重吸收并促进维生素D的生成，有效提升血清磷水平。该药是全球及中国首个获批用于治疗X连锁低磷血症（XLH）的药物，适用于成人和1岁及以上儿童患者，同时也被FDA批准用于治疗与FGF23相关的肿瘤性骨软化症（TIO），能显著改善儿童患者生长速度及佝偻病体征。2024年全球销售额14.2亿，在XLH领域占据绝对主导地位，成为骨骼罕见病精准治疗的标杆药物，目前国内尚无仿制药申报。 伐莫洛龙是全球首个获批的解离型糖皮质激素受体调节剂（非传统类固醇），通过选择性激活糖皮质激素受体的抗炎通路（Transrepression），同时抑制代谢副作用通路（Transactivation），在保留延缓DMD疾病进展疗效的同时，显著降低传统激素对骨骼生长和代谢的负面影响；该药于2023年10月获FDA批准、2024年3月获NMPA批准，适用于2岁及以上（非4岁）杜氏肌营养不良症患者，是目前唯一证明可同时改善运动功能且减少生长抑制的口服DMD治疗药物。目前国内尚无仿制药申报。 03 全球专利临期重点骨骼与肌肉用药品种专利布局 表二 临期重点骨骼与肌肉用药品种专利布局 ³ 专利数据来源：美国食品药品监督管理局（FDA)、壹专利 ⁴ 专利数据来源：中国上市药品专利登记平台、壹专利 注：以上标★专利为被提无效专利或者发生诉讼专利；蓝色专利为审中的专利。 各核心品种的专利保护状况呈现显著的梯度性与地域差异。从专利到期时间来看，卡西莫森与依特利生的部分美国序列专利已于2025年到期，中、美其余序列专利将分别维持至2028或2030年；诺西那生的美国核心生物序列专利将于2027年到期；布罗索尤单抗国内核心序列专利、阿巴洛肽国内核心化合物专利将分别于2028、2029年到期；伏索利肽及诺西那生国内用途专利分别于2030、2032年届满；而曲安奈德缓释微球制剂专利则至2031年才到期。 在保护强度方面，部分品种在中国面临专利空白或保护不全的局面。双氯芬酸微粒胶囊未在中国获得专利授权，伐莫洛龙亦无化合物专利；诺西那生在国内未取得序列专利，仅依赖用途专利；而伏索利肽则通过多项在审专利持续构建国内壁垒。 从市场竞争看，国际竞争更为频繁，双氯芬酸微粒胶囊多件美国专利经历无效程序后仍维持有效，且多件专利发起提起诉讼；伏索利肽核心专利亦发起专利诉讼；相比之下，国内目前仅见针对诺西那生用途专利（CN106983768B）的无效请求，由齐鲁制药与长春金赛药业发起，整体竞争程度低于国际市场。 无论是双氯芬酸微粒胶囊的美国专利，还是诺西那生的国内专利，被发起专利无效后仍维持专利有效，表明这些原研技术具备足够的创新高度，专利撰写质量高，法律稳定性强。对于仿制药企来说，直接挑战该专利（发起无效）的成功率较低，诉讼成本高、周期长、风险大，更稳妥的策略是等待专利自然到期，或探索规避设计。 04 仿制药开发建议 骨质疏松领域存在仿制机会。罗莫索单抗销售额较高且持续增长，生物序列专利2026年到期；阿巴洛肽化合物专利2029年到期，成都国为作为合作伙伴，负责阿巴洛肽在中国的原研上市和商业化。鉴于原研产品市场规模可观且患者基数庞大，具备技术优势的企业可优先针对这两个品种仿制或开发高端制剂。 罕见病用药需权衡专利、患者数量与替代竞争三重因素。诺西那生虽国内已上市并纳入医保，但齐鲁等三家已申报生物类似药，存量竞争激烈，新进入者需谨慎评估成本控制与集采风险；布罗索尤单抗国内核心专利2028年到期，且无生物类似药申报，XLH患者群体虽小众但支付意愿强，建议提前布局；伏索利肽作为软骨发育不全唯一治疗药物，市场前景广阔，但BioMarin持续布局专利保护网，多件专利在审，需进行专利跟踪。 专利空窗与空白品种值得战略性关注。双氯芬酸微粒胶囊国内无专利授权，但相对于常规制剂无显著优势，且原研因商业原因已退市，有待考虑其市场价值；曲安奈德缓释微球制剂专利2031年到期且全球1.18亿美元市场无仿制申报，技术壁垒在于PLGA微球工艺与12周缓释BE评价，适合具备复杂制剂能力的企业提前布局。 DMD与SMA领域面临基因疗法颠覆性替代风险。卡西莫森、依特利生、戈洛迪尔森组合专利2025年起陆续到期，但需直面Sarepta自有基因疗法Elevidys及口服药Evrysdi的竞争，仿制价值取决于外显子跳跃疗法在DMD治疗范式中的长期地位。伐莫洛龙用途专利2029年到期且无化合物保护，仿制突破口在于绕开其用途专利，作为首个解离型激素，若其DMD疗效与安全性优势获临床验证，虽市场规模较小（2024年0.46亿美元）但仍具差异化价值。 建议企业构建“专利－市场－技术”三维评估模型：优先选择国内专利保护薄弱（无化合物或序列专利）、原研市场份额高、患者群体明确、替代竞争温和的品种（如布罗索尤单抗）；规避专利诉讼频发、监管临床价值门槛高、基因疗法替代明确的赛道；同时密切关注NMPA对罕见病仿制药的临床数据要求变化，利用《罕见病目录》政策通道争取优先审评资格。 免责申明 本文涉及的信息主要来源于官方平台，但需注意官方平台登记的专利可能存在不全的情况，部分外围专利（如晶型专利、制备工艺专利、用途专利等）可能未被完整收录，专利法律状态可能因诉讼、无效宣告等程序发生变化。实际研发立项等需进一步检索国家知识产权局专利数据库等权威渠道，开展全面的专利排查和FTO分析。本文内容仅供参考，不构成法律或商业建议，使用者应自行承担基于本文决策的全部风险。 致谢 感谢广东省食品药品审评认证技术协会专家罗志波、黄晓泉、曹大鹏、张孟迪对本期简报的专业指导与完善。 感谢广州奥凯信息咨询有限公司对本专栏内容的支持。 END 编辑：梁沅晴 一审：陈洁玲 二审：张元纯 三审：杨田 协会介绍 广东省食品药品审评认证技术协会成立于2013年，是由广东省药品监督管理局审评认证中心联合广东省多家优秀企业发起成立的省级专业技术协会，现业务工作受广东省药品监督管理局指导，专注于打造一流的医药大健康领域专业的技术服务平台，是广东省 AAAA 级协会，于2022年通过了质量管理体系ISO9001认证。 协会自成立以来，一直致力于广泛团结相关领域各方力量积极参与到政府决策中；致力于行业关键人员能力提升；致力于审评检查专业技术服务，助推产业高质量发展。协会成立逾十年，已形成较为成熟的五大服务体系：政务服务体系、品牌会议（含高端交流）服务体系、职业化专业化能力培训体系、质量提升（含审评咨询）专业技术服务体系、团标指南制定推广服务体系。协会追求高质量会员服务，提出“初心、用心、贴心，为行业、为会员”的服务口号，协会最朴素的初心就是：干点实事——为行业、为会员做一点有价值的事情。 期待您的加入，我们将竭诚为您提供各种优质服务！