Telcagepant

药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，是常见的药物不良反应，长期以来被认为是患者安全和药物开发的主要关注点。严重的DILI临床上可出现器官功能障碍，有时甚至死亡，会导致药品撤市或监管机构要求更严格标签（例如，禁忌症或黑框警告）。很不幸的是，这类不良反应通常只有在大样本量患者暴露于研究药物时才会显现，而这意味着在后期关键临床试验或上市后才能发现。因严重肝毒性而从市场撤市的药物包括溴芬酸（1998）、托卡朋（1998）、曲格列酮（1999）、曲伐沙星（1999）、奈法唑酮（2003）、希美加群（2006）、鲁米考昔（2007）、西他生坦（2010）和奥贝胆酸（2025）。尽管在临床试验中发现了这些药物引起的肝酶异常，但在支持人类安全性风险评估的非临床毒理研究中几乎未发现肝毒性的证据。2009年，针对这一日益严重的情况，FDA发布了指南文件《药物性肝损伤：上市前临床评估》。其中规定：如果在临床试验期间观察到一例或多例符合海氏法则的病例（总血清胆红素升高>2倍正常上限伴ALT升高>3倍正常上限），即是药物导致严重肝损伤显著风险的强预测因子。鉴于肝脏具有清除胆红素的强大能力，可引起胆红素轻微升高的肝细胞损伤即代表了肝脏的高度损伤。该指南还指出，对于随后在更大人群中未发现引起严重DILI的药物，临床研究中均没有出现过海氏法则假阳性病例。这也就是说，临床研究中未出现符合海氏法则病例，则药物引发严重DILI的风险低；出现了符合海氏法则病例，则临床引起DILI的风险显著升高。 该指南也指出，由于大多数撤市的肝毒性药物导致死亡或移植的发生率≤1/10,000，海氏法则发生率约为1/1000，指南估计需要在临床试验期间暴露约3000名受试者才能有95%的概率观察到至少一例肝毒性药物的海氏法则病例。因此，新药研发仍需要在研发的早期及时识别严重肝毒性，而非仅依赖涉及数千人的临床试验来识别肝毒性药物；早期对肝毒性进行充分评估可降低后期临床因出现肝毒性导致开发失败或撤市的风险，是典型的花小钱、办大事。 目前，肝毒性仍然是药物临床开发阶段常见的失败原因。在临床试验期间遇到转氨酶升高导致停止开发的小分子候选药物包括AMG009、fasiglifam和telcagepant。 此外，寡核苷酸和抗体疗法等新形态药物的开发同样带来了新肝损伤机制和挑战，在非临床动物种属和人类中均有肝毒性报道。因此，怎样在早期临床开发中发现影响药物开发的严重安全仍然是制药行业持续关注的问题，而在进入临床开发之前找到减轻这些风险的方法是行业面临的首要挑战。 尽管有许多关于动物模型无法准确反映人类肝毒性风险的文章，但动物试验用于识别、消减安全风险的价值早已为人所知。在IQ联盟进行的分析中，182个新分子中有16个在动物中引起肝损伤，在大鼠、犬和非人灵长类动物研究中的敏感性分别为65%、50%和27%。识别DILI信号的总体阳性预测值在大鼠中为33%，在犬中为27%，在非人灵长类动物中为50%；而DILI阴性预测值则较高，在大鼠中为89%，在犬中为88%，在非人灵长类动物中为85%。以上结果表明：即使结合两个物种的安全性评估结果，人体肝毒性阳性的预测值仍然只有62%。物种间肝毒性潜力存在差异的原因有很多。例如，胆汁酸谱及其疏水性特征存在主要种间差异；肝脏药物转运蛋白表达水平和主要药物代谢酶的遗传多态性等。 已有大量文献专注于开发非临床研究研究策略以期识别和淘汰对人类具有肝毒性危害或风险的新型治疗实体。大量研究通过回顾性分析识别了DILI的众多风险因素和危害。大致上，这些因素可分为三类：理化性质，如化合物亲脂性（log P）、总极性表面积（TPSA）和警示结构；药物代谢置因素，如反应性代谢物形成、每日剂量/暴露、广泛的肝脏代谢；以及毒性类型（细胞/细胞器表型），如细胞毒性、线粒体毒性、胆汁酸稳态抑制。 图1 肝毒性机制概览 许多制药公司已发布其基于回顾性分析的通用筛选流程、方法，用于检测化合物诱导人类肝损伤的潜力。然而，需要注意的是：过于保守的肝毒性筛选策略可能导致过多的假阳性。这可能使好的药物在有机会进行临床评估之前就被终止。因此，需要开发更适合的筛选方法，以更准确地预测临床肝毒性的潜在风险和严重程度。国际制药开发创新与质量联盟（IQ联盟）的DILI非临床转化工作组（NTWG）开展了两次调查，以了解工业界在非临床DILI风险评估方法的一致性或差异性。调查的重点是评估公司在DILI风险评估方面采取的方法和考虑因素，以及他们在5年期间内与非临床和临床DILI相关的经验。第一次调查于2017年进行，调查了20家成员公司，收集了2012年1月1日至2016年12月31日期间公司的数据和经验信息。同样，第二次调查收集了2017年1月1日至2022年1月1日期间17家公司拥有的数据和经验。这一调查报告提供了IQ成员公司非临床DILI风险评估的独特且当代的视角，以及对过去十年DILI风险评估如何演变的见解。本文就部分问题进行摘录阐发，收他山之石以攻玉。 常规评估方法 1、靶点安全性评估（target safety analysis，TSA） 企业是否在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA？如果是，考虑哪些因素？ 在2023年参与问卷调查的所有17家公司（100%）都在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA。在这些公司中，11家（65%）回应TSA涉及对文献的综述，11家（65%）包含对靶点在预期和非预期组织/器官中的表达的分析，10家（59%）包括生物信息学评估，9家（53%）包括信号通路分析；而其他评论则提到了基于人类遗传学、物种同源性、竞争格局以及来自转基因或敲除模型的体内数据进行综合分析。 TSA是一种系统性评估流程，旨在药物研发过程中系统识别、表征并管控与药物靶点相关的潜在安全性风险（Gashaw等，2011； Brennan，2017）。该评估采用多维度方法，通过深入的生物学、药理学及毒理学分析，预测并减轻调控特定靶点可能引发的不良反应。TSA的核心环节包括靶向效应的实验验证——需在细胞或动物模型中主动测试靶点调控可能产生的治疗性风险及非预期安全性问题。这些全方位的评估的目的主要是在研发早期构建完善的毒性风险特征、降低后期研发失败率并确保符合监管标准要求。 “知己知彼，百战不殆”。新药开发的确定性源自于对靶点、分子和竞争态势的全方位洞察基础上的扬长避短、快速推进。TSA这类评估文档或流程的作用就是在于整合各方知识提前识别风险、应对风险，让项目团队和决策者能够做到心中有数、决策有据，是提高新药研发成功率的可靠选择。 2、预测的人体剂量作为风险评估的阈值 公司是否将预测的人类最大剂量阈值作为选择潜在临床候选物的考虑因素？ 2023年调查时，17家公司中有13家（76%）报告使用预测的人类最大剂量阈值作为选择化合物的考虑因素，2家（12%）回答“否”，1家（6%）回答“不确定”，1家（6%）未回答此问题。附加评论说明中表示这是特定肝毒性策略的直接考虑因素，其中3家公司（18%）提到使用100毫克/天作为阈值，1家公司（6%）提到500毫克/天，其他公司描述了更定性的方法，包括疗效、暴露水平和安全窗口。需要主要的是，在2017年调查的20家公司中只有9家（45%）报告使用预测的人类剂量。 从2017到2023，随着定量药理工具的应用的增多，项目团队逐渐开始基于预测的人体有效剂量及暴露水平定量评估产品的安全窗口和毒性风险。毒性风险的高低与暴露水平的高低密切相关。在体外或动物水平产生肝毒性的药物，不一定在临床产生肝毒性。基于定量药理手段的剂量或暴露水平的预估，可以预测药物在人体诱发肝毒性的剂量或暴露水平，有助于更准确、客观评估产品的毒性。当然，这也为临床前研究领域的定量药理学家提出了更多的要求，毕竟在早期研发数据不充分的情况下，准确预测的概率不会太高。 3、关于肝毒性评估中使用的体外研究方法 （1）体外肝毒性评估使用的试验方法、终点指标和技术手段 2023年，几乎所有参与调查的公司都报告使用2D培养（15家公司，88%），较少使用3D培养（10家公司，59%），且只有少数使用肝芯片（6家公司，35%）。大多数公司报告使用细胞系（14家公司，82%）和/或原代细胞（13家公司，76%）。10家公司（59%）报告使用无细胞/生化测定。 图2  2023年参与调查的17家公司对于体外测试方法、研究终点和技术手段的回答 对于体外试验终点指标来说，所有公司（17家公司，100%）都会使用细胞毒性，大多数公司采用线粒体毒性数据（15家公司，88%）和BSEP转运蛋白抑制数据（14家公司，82%），10家公司（59%）报告评估一种或多种其他转运蛋白的抑制，包括MRP2/3/4、MDR、NTCP、BCRP、OATP1B1/3、OAT1/3、OCT1/2和MATE1/2k。只有少数公司表示会评估溶酶体转运或免疫激活（各4家公司，24%）。此外，这些终点指标的使用率普遍高于2017年调查。 对于采用的技术手段，11家公司（65%）使用高内涵成像，11家（65%）在临床前使用毒理基因组学，而较少使用代谢组学（6家公司，35%）、蛋白质组学（5家公司，29%）或质谱成像（5家公司，29%）。相比2017年的调查，高内涵成像和毒理基因组学的使用率显著上升。 （2）是否在动物试验中鉴定反应性代谢物和/或生物活化途径？ 11家公司（65%）对此问题回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。11家公司（65%）表示他们评估体内GSH结合物。作为药代动力学研究和早期毒性研究的一部分，对血浆（有时是胆汁）进行代谢谱分析有助于寻找生物活化途径的证据。 4、计算机预测软件 公司是否使用任何计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来“预测”哪些临床候选物可能面临人类DILI风险？ 只有6家公司（35%）反馈使用计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来预测临床候选物的人类DILI风险，9家公司（53%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答。4家公司（24%）在补充信息中提到使用或评估外部提供的平台，4家（24%）拥有内部开发或专有的工具来预测人类DILI风险。这一结果表明，采用计算机工具、软件或肝脏模型/模拟评估DILI的公司仍较少，或许这类工具仍处于起步或验证阶段。 探索性评估 1、生物标志物 公司是否在非临床研究中正在进行任何相关探索性DILI生物标志物（例如，miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、胆汁酸谱）的研究？ 11家公司（65%）的反馈“是”，6家公司（35%）反馈为“否”。2017年调查中相应问题的回复相似，其中14家公司（70%）对此问题回答“是”，6家公司（30%）回答“否”。在2023年调查的补充信息中，成员公司正在努力获取各种DILI生物标志物（包括miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、HMGB1和胆汁酸）作为临床试验和非临床毒理学研究中的肝毒性探索性终点的经验，一些公司也在探索它们在体外（在类器官和肝芯片中）体系中的使用。 2、毒理基因组学 是否在非临床毒理学研究进行期间对肝脏或其他组织进行过任何毒理基因组学筛选？ 12家公司（71%）回答“是”，5家公司（29%）回答“否”。大多数回复者认为评估通常是针对特定原因进行的，用于根据具体情况理解临床前观察到的毒性的潜在机制；提到的技术包括RNA测序、使用与DILI相关的靶向标志物组、肝脏反应测定（LRA）和全转录组谱分析。 体内非临床试验对临床开发的影响 1、动物肝毒性是否影响早期临床研究设计 早期临床研究设计是否受到支持首次IND的（例如，1个月或3个月）GLP非临床安全性研究中一个或多个物种发现的非临床肝毒性的影响？ 9家公司回答“是”（53%），7家公司回答“否”（41%），1家公司回答“不确定”（6%）。动物体内发现的肝毒性对早期临床设计的影响包括降低起始剂量、强化毒性监测、设置剂量上限及额外的研究指标、严格的纳入和排除标准以及停止规则。 2、首次IND时发现的肝毒性是否影响1期临床开发决策 （1）当一个或多个动物物种中出现非临床肝毒性发现且没有可接受的安全窗时，这是否会影响进入1期临床试验的决定？ 对于这一问题，13家公司（76%）回答“是”，3家公司（18%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答此问题。发生这一情况后需进行额外的调查研究，但对于肿瘤或罕见病适应症，较低的安全窗可能是可接受的；然而，对于非肿瘤慢性疾病，是否进入临床开发的决策将基于风险/获益，毒性的类型、严重程度、可逆性和可监测性进行评估。 （2）当发现的肝毒性具有可接受的安全窗，是否会触发1期临床试验中超出标准实践的肝脏安全性监测？ 对于这一问题，11家公司（65%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。补充信息中提到，将会根据毒性发现纳入更广泛的肝脏安全性分析物；建立外部专家肝毒性评估委员会；增加肝功能测试的频率及检测额外的生物标志物，如总胆汁酸（抑制BSEP的化合物）；开展代谢谱分析（针对反应性代谢物担忧）；以及明确的毒性管控和剂量递增停止规则等。 3、人源化肝脏模型/人细胞模型和3D生物打印/微流控芯片 公司是否有任何正在进行的研究工作，探索和实施以下内容以改进对候选药物潜在DILI危害的理解： (a) 人源化肝脏模型或人细胞肝脏模型，如球体和类器官？ (b) 3D生物打印/微流控芯片？ 对于问题(a)，13家公司（76%）的回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。列举的肝脏模型包括2D原代肝细胞、球体、类器官、微生理系统、人iPSC和人源化小鼠。目前正在进行的工作侧重于筛选、机制研究、推进化合物优先级的危害识别方法、评估临床前可转化性，以及为新类型分子（例如，寡核苷酸）建立证据权重方法。通常实施分层风险降低策略，该策略利用单细胞2D培养进行大型化合物集筛选，并结合更具生理相关性的先进体外方法和/或人源化模型进行定制分析。 对于问题(b)，13家公司（76%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。评论表明，公司正在考虑将这些系统纳入其DILI风险降低策略，正在开发模型，或目前将这些系统用于临时调查性肝脏研究。由于技术复杂性和资源挑战，这些模型通常不用于候选药物的筛选，因为有其他具有更高通量和可接受的DILI敏感性和特异性的替代模型可用（例如，肝脏球体）。 4、新的分子形态 除了传统的小分子疗法，贵公司的研发组合中有哪些形态？对于每种形态： (a) 考虑到传统的非临床肝毒性风险评估方法主要集中在小分子疗法，您是否对解决这种新形态肝毒性风险的非临床方法有不同的看法？ (b) 您是否有针对这种形态的专用体外非临床风险评估方法？ (c) 对于体内一般毒性研究和非临床动物模型，您是否增加了额外的终点、生物标志物或关于肝毒性的考虑因素，这些不是项目特定的，而是形态特定的？ 传统上，预测和重现DILI机制的风险评估方法主要集中在小分子疗法。然而，小分子疗法现在只是整个行业产品组合中众多治疗形态之一，这引发了关于这些新兴形态的DILI风险评估方法相关性的问题。当被要求选择他们目前研发组合中拥有的所有形态时，答案显示16家公司（94%）从事单克隆抗体（mABs）工作，15家公司（88%）从事蛋白质降解剂工作，14家公司（82%）从事抗体药物偶联物（ADCs）工作，11家公司（65%）从事ASOs工作，11家公司（65%）从事基因治疗工作，11家公司（65%）从事基于肽的药物/大环化合物工作，4家公司（24%）从事其他形态工作，如细胞疗法、siRNA和/或双特异性抗体疗法（见图3）。 图3 2023年17家参与调研的公司研发的产品类型 对于每种选定的形态，公司随后被问的一系列后续问题及答复，总结见表1。 表1 2023年调查中17家公司对于新分子类型的评估问题及答复 对于每种形态，虽然很大比例的公司回应称他们对所讨论形态的非临床肝毒性方法有不同的看法（除了基于肽的药物/大环化合物），但只有少数公司（通常是1或2家）表示他们有针对特定形态的体外和体内风险评估方法。 5、疾病状态模型 贵公司是否曾将疾病动物模型用于肝脏非临床安全性测试？ 早期临床研究设计是否受到疾病动物模型（与其野生型对应物相比）中发现的非临床肝毒性的影响？ 只有3家公司（18%）回答“是”利用了疾病模型，13家公司（76%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”。两家公司留下的评论提到了疾病状态（包括影响肝脏的疾病状态），如HBV、MASH、MAFLD、肥胖和癌症，并提到了在长期疗效模型中监测ALT，而第三家公司提到了探索性使用BSEP、MRP2和POR/B5的机制敲低模型。 对于第二个问题，没有公司表示在此类模型与野生型对应物中观察到的肝毒性影响了临床研究设计。然而，一家公司确实表示，特别是对于ASOs，分子已停止进展，而另一家公司指出，在一个仅在疾病模型中观察到肝毒性的实例中，这触发了使用动物模型进行额外的机制研究。 讨论与结论 1、DILI的普遍性以及非临床数据对项目研发进展的影响 在过去的几十年里，制药公司开发了多种非临床工具和策略来最小化肝毒性风险。然而，DILI对于新药仍然是一个大问题。2023年的调查中，有几家公司报告在过去5年内至少提交了一份临床（7家公司，41%）或一份非临床（5家公司，29%）DILI相关的快速安全报告。这与2017年调查的结果相似（分别为10家公司，50%和5家公司，25%）。9家公司（53%）基于发现风险（包括体外数据）停止了化合物进入临床开发。 因此，虽然各个公司正在积极使用非临床策略以在早期研发中识别和终止具有肝毒性的项目，但现在报告提交临床DILI相关快速安全报告的公司数量与之前的调查相比似乎相似。因此，DILI对于进入临床的化合物仍然是一个问题，这或许反映在76%（13家公司）报告公司内部有一个专门委员会（通常有付费专家）来处理新药项目的肝脏安全性问题，而这一比例在2017年为40%（8家公司）。在2023年调查中，35%（6家公司）报告在过去5年内收到了FDA的询问，18%（3家公司）表示监管反馈影响了项目的临床研究设计。 2、公司间非临床风险评估的相似性和差异性 许多制药公司已发布其通用筛选流程的方法。从这项调查中，可以比较公司间常见实践的相似性和差异性。作为选择具有降低肝毒性倾向的化合物方法的一部分，绝大多数公司（≥75%）整合了TSA、理化性质评估和临床试验剂量考虑，并进行体外细胞毒性（在细胞系或原代人肝细胞中）、线粒体毒性、BSEP抑制和反应性代谢物测定（GSH捕获和CYP的TDI）以全方位评估。 然而，也有一些技术可以看到实践上的差异，只有25-75%的公司报告使用这些技术。对于已建立/长期存在的能力，包括其他转运体的分析、质谱成像、高内涵成像、其他反应性代谢物测定（包括硬亲电试剂捕获、共价结合和体内生物活化途径分析）和毒理基因组学，这可能代表了对其价值的不同看法。而对于新兴能力，包括使用3D培养、肝芯片、蛋白质组学和代谢组学以及计算机建模平台，应用的速度较慢。然后，一些技术大多数公司似乎没有使用，如只有24%（4家公司）评估溶酶体运输，24%（4家公司）评估免疫激活；后者可能是由于目前缺乏现成的方法学。 正如预期的那样，所有公司都进行体内毒理学研究，对于大多数公司（13家公司，76%），具有不可接受安全窗口的肝毒性发现会影响进展，即使在发现具有可接受的安全窗的情况下，65%（11家公司）报告这些仍然会影响临床试验中的监测指标和频率的设置。 3、新形势下非临床肝毒性评估的未来方向 制药行业越来越努力地在新药研发中考虑疾病状态的影响并旨在为患者研发产品，而不是为健康志愿者。疾病状态可能影响药物的肝脏安全性以及肝毒性的可监测性，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD /MASH）、乙型肝炎感染和2型糖尿病可对肝脏功能产生影响。一些公司（3家公司，18%）报告使用疾病状态模型进行体内毒性研究，虽然此类研究通常不被监管机构接受用于非临床安全性评估研究，但公司确实报告它们在化合物进展决策中的效用。然而，如果要使用体内疾病状态模型用作支持申报的安全性评价研究的一部分，需要对疾病模型进行大量的表征。然而，微生理系统正成为活跃的探索领域，76%（13家公司）反馈在该领域正在进行研究。这些复杂的体外模型有潜力更紧密地模拟肝脏的3D结构，可以模拟血管系统的动态流动能力，并有可能包含其他细胞类型，包括免疫细胞。 新药物形态的开发为治疗以前无法治疗的疾病和扩大治疗前景带来了巨大希望。从基因疗法和RNA疗法到靶向蛋白质降解剂和细胞干预，这些新型形态有潜力以更高的精确度和疗效靶向疾病，从而实现超越症状缓解、解决根本原因，并有可能实现个性化和治愈性疗法。回应本次非临床DILI调查的绝大多数公司报告其产品组合中包含此类新形态药物，包括基于抗体的（94%，16家公司）、寡核苷酸的（65%，11家公司）、基因疗法的（65%，11家公司）、蛋白质降解剂的（88%，15家公司）和肽的药物（65%，11家公司）。然而，总的来说，很少有公司（通常只有1或2家）报告有针对这些形态的专用体外方法或体内终点，该领域尚处于起步阶段。 DILI的早期临床前评估技术和转化价值仍处于不断演进中。基于TSA、理化性质评估、人体安全窗口评估及体外机制试验数据的综合评估将会为肝毒性的评估提供更全面的视角。随着产品类型的多样，对肝毒性的评估将不仅仅限于小分子相关的细胞毒性、线粒体毒性、转运体抑制和反应性代谢产物的监测，也会涉及免疫等多系统的相互作用，考虑的因素更加多元。未来，随着传统2D、3D细胞培养技术的进步和微流控平台的发展，基于类器官的肝毒性评估技术平台应该能使人们对于肝毒性的评估更有针对性，跨越肝毒性预测不准的鸿沟。

点击蓝字 ↑ 关注药研视角公众号 PharmaView JMC综述 2026.01.02 近日，合肥工业大学廖晨钟教授&深圳微芯生物科技Wang Xinhao在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为《2024年全球小分子神经系统药物销售TOP20：市场格局、适应症、药理学特征、发现历程与合成策略解析》的研究论文，系统梳理并深度解析了2024年全球销售额排名前20的小分子神经系统药物。论文从市场格局、适应症拓展、作用机制、药物化学起源与合成路线等多维视角，全景式复盘这些“重磅炸弹”级药物的成功路径，揭示其背后“疗效+商业”双轮驱动的价值逻辑，为中枢神经系统新药研发提供可借鉴的范式与灵感。 01 研究背景 全球神经系统疾病累及约34亿人口，占全人类43%，自1990年以来其所致伤残、疾病与早死负担激增18%，已跃居全球疾病负担首位，超越心血管疾病；受此驱动，神经药物市场预计从2025年的981亿美元增至2030年的1523亿美元，年复合增速7.6%。尽管血脑屏障、靶点验证与临床失败率高等研发壁垒长期存在，神经领域仍稳居全球在研管线第二把交椅，仅次于肿瘤，2024年FDA批准的55款新药中神经系统占7.3%，2013-2023十一年间共78款神经新药获批，占同期全部新分子实体13.15%。从药物形态看，小分子因成药性高、给药便利依旧占主导地位，单克隆抗体、基因疗法、蛋白药物亦不断切入，形成多元竞争格局；其中Ocrelizumab、OnabotulinumtoxinA等生物药已证实在多发性硬化、慢性偏头痛等适应症中的关键价值，提示未被满足的临床需求与商业回报持续吸引资本、技术与政策资源向神经赛道聚集。 02 最畅销神经系统药物 2.1 棕榈酸帕利哌酮（Invega Sustenna） 棕榈酸帕利哌酮是强生旗下Janssen推出的长效水溶性悬液针剂，2009年获FDA批准用于成人精神分裂症及分裂情感性障碍，可每3个月甚至6个月给药一次，2024年销售额42.2亿美元，连续四年位居神经小分子药榜首。其设计思路系将利培酮活性代谢物9-羟基利培酮（帕利哌酮）与棕榈酸成酯，降低水溶性形成前药，肌注后缓慢水解释放帕利哌酮，维持稳态血药浓度并减少复发；药理学上保持对5-HT2A、D2受体的拮抗平衡，同时避开M1胆碱与β肾上腺素受体，减少锥体外系和代谢副作用。随着核心专利到期，Janssen通过升级六周一次的Invega Hafyera等超长效制剂延续生命周期，并探索与心理社会干预联用，继续主导精神分裂维持治疗市场。 2.2 卡利拉嗪（Vraylar） 卡利拉嗪是匈牙利吉瑞大药厂2002年发现、后由AbbVie收购Allergan获得的多靶点抗精神病药，2015年FDA批准用于成人精神分裂症，2016年扩展至双相躁狂/抑郁，2022年再增MDD辅助治疗，2024年全球销售额32.7亿美元，同比增长18.4%。其结构源自苯并异噻唑骨架，与齐拉西酮同源，但通过对D3受体的高选择性部分激动和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗的组合，实现“多巴胺系统稳定”而减轻静坐不能、失眠、代谢综合征等副作用；长半衰期（2–4天）支持每日一次口服，且正在开展焦虑、强迫症等新适应症。专利2029年前后到期，已有仿制药企业提出挑战，但凭借疗效差异和适应症扩张，Vraylar仍保持强劲增长。 2.3 赖氨酸安非他明（Vyvanse） 赖氨酸安非他明是武田通过收购Shire获得的口服前药，2007年FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2015年再获批成人中重度暴食症，2024年销售额27.1亿美元，同比下降8.9%，主因2023年核心专利到期后多家仿制药上市。分子设计将右苯丙胺与天然赖氨酸以酰胺键连接，水溶性高、中枢活性低，口服后经红细胞水解缓慢释放右苯丙胺，延长作用时间并降低滥用潜力；活性部分通过抑制多巴胺/去甲肾上腺素再摄取、激动TAAR1等多靶点增强前额叶递质，改善注意与冲动控制。临床把其列为ADHD一线中枢兴奋剂，且正探索甲基苯丙胺依赖、多发性硬化疲劳等新适应症，但仿制药冲击使销售额自2022年峰值32.2亿美元逐年回落。 图片来源：ACS 2.4 布雷哌唑（Rexulti） 2015年FDA首次批准用于成人重度抑郁障碍（MDD）辅助治疗和精神分裂症，2023年再增阿尔茨海默病痴呆相关激越适应症，成为该领域首个获批药物，2024年全球销售额24.6亿美元，同比增长18.95%。其设计以阿立哌唑为起点，通过结构微调降低D2受体内在活性、增强5-HT1A部分激动和5-HT2A拮抗，实现抗精神病疗效的同时减少激活、失眠、静坐不能等副作用，并改善阴性症状与认知。主要专利美国2032年到期，目前已面临仿制药专利挑战；后续临床研究正拓展至双相抑郁、酒精使用障碍及孕期安全性评估，预期适应症扩张和国际化将进一步推高销售额。 2.5 缬苯那嗪（Ingrezza） 缬苯那嗪由Neurocrine Biosciences开发，2017年获FDA批准成为首个治疗迟发性运动障碍（TD）的特异性VMAT2抑制剂，2023年适应症再扩大至亨廷顿病舞蹈症，2024年销售额23.1亿美元，同比增长25.98%。分子为四苯喹嗪的α-HTBZ亚型前药优化物，选择性抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2），降低突触前多巴胺释放，避免D2拮抗相关镇静与锥体外系反应；体内代谢为活性α-HTBZ和次生活性代谢物NBI-136110，均对VMAT2保持高抑制活性。临床起始剂量简单、无需复杂滴定，6周即可显著改善不自主运动，凭借疗效与安全性优势在TD/HD领域保持独占地位，并正探索图雷特综合征、帕金森病等扩展适应症以延续增长。 2.6 阿立哌唑（Abilify） 2002年FDA批准用于精神分裂症，后续扩展至双相障碍、重性抑郁、孤独症易激惹和图雷特综合征，2024年全球销售额22.7亿美元，较2009年峰值46.6亿美元已显著回落，主因2007年黑框警告提示老年痴呆相关精神病死亡风险增加，以及2015年长效针剂阿立哌唑月桂酰氧甲基前药Aristada上市分流市场。作为“第三代”抗精神病药，阿立哌唑以喹啉为核心，通过D2/D3和5-HT1A部分激动、5-HT2A拮抗实现“多巴胺系统稳定”，减少锥体外系和代谢副作用；其晶体长效注射剂每4–8周给药一次，2024年Aristada销售额约12亿美元，预计2033年达25亿美元。专利到期后仿制药大量进入，但凭借长效制剂与多适应症优势，阿立哌唑系列仍维持可观市场份额。 2.7 利司扑兰（Evrysdi） 利司扑兰由罗氏与PTC Therapeutics及SMA基金会合作开发，2020年8月成为首个获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的口服小分子SMN2剪接调节剂，2024年全球销售额17.96亿美元，同比增长9.11%。其发现源于高通量筛选获得的香豆素衍生物，经多轮优化去除光毒性和hERG抑制，最终得到可穿透血脑屏障的口服二氢吡啶并嘧啶结构；药物通过结合SMN2外显子7与U1 snRNA形成的RNA双螺旋大沟，促进外显子7纳入mRNA，提高功能性SMN蛋白全身表达，从而改善运动神经元存活。临床试验显示用药23个月后40%婴儿可独立坐≥30秒，且可在家口服或经胃管给药，成为Nusinersen和基因疗法后的第三种标准治疗。专利保护期至2037年，目前已在30多国上市，并正探索更早期干预及联合方案以延续增长。 2.8 舒更葡糖（Bridion） 舒更葡糖是默克开发的全球唯一选择性肌松拮抗剂，2008年在欧洲首次上市，2015年获FDA批准，用于快速逆转罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞，2024年销售额达17.64亿美元，较2018年的9.17亿美元近乎翻倍。其分子为γ-环糊精衍生物，亲水外壳与疏水空腔可1:1包合甾体类肌松药，通过“螯合”机制将游离药物从神经肌肉接头拉回血浆并经肾排泄，无需联用抗胆碱药即可避免新斯的明常见的心动过缓等副作用，因而被欧美麻醉学会列为首选逆转剂。随着全球手术量回升和指南持续推荐，Bridion在快速康复外科场景渗透率提升，未来研究将探索与新型肌松药 gantacurium 的联用及术后残余阻滞风险降低策略。 2.9 氘代丁苯那嗪（Austedo） 氘代丁苯那嗪由Teva开发，2017年成为全球首个获批的氘代药物，用于亨廷顿舞蹈症和迟发性运动障碍，2024年销售额16.88亿美元，同比增长37.8%。该药在母核四苯喹嗪的两位甲氧基上引入6个氘原子，降低CYP2D6代谢速率，使活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ半衰期延长、血药波动减小，从而可用更低剂量、每日两次给药，并显著减少镇静、帕金森样副作用。作为可逆VMAT2抑制剂，它减少突触前多巴胺储存与释放，改善不自主运动；专利至2031年，已在美国和欧洲上市，并正开展图雷特综合征等扩展适应症，凭借“氘代”技术平台优势持续抢占四苯喹嗪和缬苯那嗪市场份额。 2.10 沃替西汀（Trintellix） 2013年同时在美欧获批用于成人重性抑郁障碍，2024年全球销售额15.08亿美元，同比大增120%，主要得益于新兴市场医保纳入和专利仍在欧美有效。该药以香村筛选出的苯硫基苯基哌嗪为先导，经CYP2D6与代谢稳定性优化后获得，兼具5-HT转运体抑制及5-HT1A/1B激动、5-HT3/7拮抗的多模式作用，可在前额皮质间接提升5-HT、NE、DA、Ach和组胺水平，改善情绪与认知并减少SSRI常见的性功能障碍、恶心和体重增加。III期试验显示其认知症状改善优于安慰剂，专利保护至2026-2030年，且正在开展帕金森步态冻结、额颞痴呆情绪症状等扩展研究，凭借差异化机制维持强劲增长势头。 2.11 钙镁钾钠羟丁酸盐（Xywav） Xywav是Jazz公司开发的低钠羟丁酸盐复方，含钙、镁、钾、钠四种阳离子，2020年FDA首次批准用于7岁及以上发作性睡病，2021年再扩增至成人特发性嗜睡，2024年销售额14.73亿美元，同比增长15.8%。设计目标为降低原研高钠羟丁酸盐（Xyrem）每日9 g钠负荷带来的高血压与心血管风险，同时保持γ-羟丁酸（GHB）激动GABA_B受体、代谢为GABA后增强GABA_A抑制的促深睡与抗猝倒疗效；复方使钠含量降至原方8%，pH 7–8，仍维持每晚两次给药方案。凭借专利保护、保险覆盖及患者支持项目，Xywav快速替代Xyrem成为公司旗舰产品，并正探索睡眠结构相关新适应症以延续增长。 2.12 瑞美吉泮（Nurtec ODT） 瑞美吉泮是Biohaven原研、2020年FDA批准的口服冻崩片CGRP受体拮抗剂，可同时用于成人偏头痛急性发作和每月≤15天发作性偏头痛的预防，2022年被辉瑞以116亿美元收购后，2024年销售额达12.63亿美元，同比增长36.1%。分子以默克早期因肝毒性终止的Telcagepant为起点，将环内酰胺骨架替换为平面性四氢-5H-环庚[b]吡啶并引入七元环伯胺，既保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，又提升口服生物利用度和溶解速度；临床显示单次75 mg服药2小时即可缓解疼痛，24小时内持续无疼率优于安慰，无血管收缩禁忌，适用于心血管高风险人群。专利保护至2037年，公司正推进与单抗CGRP药物联合用于难治性偏头痛的后续研究，以巩固其“急性+预防”双适应症优势。 2.13 艾司氯胺酮（Spravato） 艾司氯胺酮是强生开发的S-构型氯胺酮鼻喷剂，2019年FDA批准联合口服抗抑郁药治疗成人难治性抑郁（TRD），2022年扩展至伴急性自杀意念的重度抑郁，2024年全球销售额10.77亿美元，同比增长56.3%，为近十年首个新机制抗抑郁药。其通过选择性阻断NMDA受体减少谷氨酸过度释放，激活mTOR通路并上调BDNF，快速增强突触可塑性，给药后24小时内即可显著减分MADRS；分子经手性拆分获得，镇痛强度为消旋体的3倍、麻醉强度1.5倍，鼻喷避开口肝首过、生物利用度约48%，常见不良反应为短暂解离和血压升高，需在医疗场所监护使用。专利至2032年，已纳入多国医保，后续正探索PTSD、强迫症等扩展适应症，以维持其在“速效抗抑郁”细分赛道的领先地位。 2.14 乌布吉泮（Ubrelvy） 乌布吉泮是艾尔建（现艾伯维）从默克引进的小分子CGRP受体拮抗剂，2019年FDA批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，2024年销售额10.06亿美元，同比增长23.4%，维持上市以来的连续上升。分子在默克早期因肝毒性终止的Telcagepant和MK-3207基础上优化，保留对CLR/RAMP1异二聚体受体的竞争性阻断，同时通过引入极性基团降低亲脂性、提高代谢稳定性，无血管收缩活性，可安全用于冠状动脉疾病患者。口服50或100 mg后1.5小时起效，24小时持续缓解疼痛及伴发症状优于安慰剂；核心专利至2034年，已在美国上市并正推进欧洲扩展，以差异化“无血管收缩急性止痛”定位与后续预防性CGRP小分子形成序贯疗法，继续抢占偏头痛急性治疗市场份额。 2.15 大麻二酚（Epidiolex） Epidiolex是GW公司开发的口服大麻二酚溶液，2018年FDA批准用于≥2岁Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关癫痫发作，2024年销售额9.72亿美元，同比增长显著，已在全球35国上市。该药源自20世纪40年代发现的大麻非精神活性成分，通过TRPV1、5-HT1A、Nav1.7、KCNQ2等多靶点发挥抗惊厥、神经保护和免疫调节作用；III期试验显示联合原有抗癫痫药物可显著降低Drop发作频率，且几乎无药物相互作用。专利保护至2030年，公司正推进酒精使用障碍、焦虑、阿尔茨海默病等新适应症研究，以扩大其在“非成瘾大麻素”治疗领域的市场空间。 2.16 富马酸二甲酯（Tecfidera） 富马酸二甲酯（DMF）是Biogen开发的口服免疫调节前药，2013年FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），2024年全球销售额9.67亿美元，同比下降4.45%，主要受2020年起美国及欧洲仿制药上市冲击。体内DMF迅速水解为活性代谢物富马酸单甲酯（MMF），通过共价修饰Keap1-Cys151激活Nrf2抗氧化通路，同时抑制NF-κB介导的促炎细胞因子释放，减少脑内氧化损伤与淋巴细胞浸润；III期研究显示年化复发率降低约50%，且无需实验室监测。随着核心专利到期和自研升级版地洛西美酯（Vumerity）上市分流，公司正通过价格调整、新兴市场拓展及潜在联合疗法维持其作为RMS一线口服基石药物的市场地位。 2.17 布立西坦（Briviact） 布立西坦是UCB推出的第三代抗癫痫药，2016年获FDA批准用于≥16岁患者局灶性发作的联合治疗，2024年销售额7.19亿美元，同比增长15.78%，增长动力来自难治性癫痫需求上升与静脉制剂获批住院替代。分子在左乙拉西坦吡咯烷酮4位引入正丙基，提高与突触囊泡蛋白2A（SV2A）亲和力约20倍、脑穿透更快，实现更低剂量（50–200 mg/日）即控制发作，且嗜睡、易怒等副作用低于老药。核心化合物专利2026年起陆续到期，公司正扩大儿童适应症、推进术前短期静脉用药及新兴市场医保准入，以抵御仿制药冲击并保持其作为SV2A高选择性配体的差异化定位。 2.18 阿托吉泮（Qulipta） 阿托吉泮是艾伯维（原艾尔建）开发的口服小分子CGRP受体拮抗剂，2021年FDA率先批准用于成人发作性偏头痛预防，2023年适应症扩大至慢性偏头痛，2024年销售额6.58亿美元，同比增长61.27%，增速居CGRP类药物前列。分子在保留对CLR/RAMP1异二聚体受体高亲和阻断的同时，通过优化螺环哌啶酮和环丙基氰苯结构提高口服生物利用度与代谢稳定性，每日10/30/60 mg三剂量可选，12周试验显示月头痛天数较基线减少4.0–4.2天，优于安慰剂且无需滴定；无血管收缩禁忌，可安全用于心血管疾病患者。核心专利2034年到期，公司正推进真实世界研究、高剂量急性治疗探索及与生物制剂序贯使用策略，以巩固其“每日口服预防偏头痛”细分市场的领先地位。 2.19 哌甲酯（Concerta） Concerta是强生推出的渗透泵型长效哌甲酯制剂，2000年获FDA批准用于6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD），2024年全球销售额6.41亿美元，同比下降18.14%，主因核心专利过期后高质量仿制药竞争及新型非兴奋剂替代品分流。分子通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取提升前额叶递质水平，其OROS泵控技术实现早晨一次给药维持12小时药效，改善课堂/工作全程症状控制并减少反弹。尽管2022年全美处方量仍超1700万片居第32位，但随着右哌甲酯仿制药、赖右苯丙酯及去甲肾上腺素再摄取抑制剂上市，市场增长承压；公司正依托品牌信誉、青少年至成人适应症扩展和与α2-激动剂联合策略延缓份额下滑，同时等待2027年后部分剂型专利到期前的差异化缓释改良机会。 2.20 富马酸地洛西美酯（Vumerity） 富马酸地洛西美酯是Biogen推出的富马酸二甲酯（DMF）升级版前药，2019年FDA批准用于复发型多发性硬化（RMS），2024年销售额6.28亿美元，同比增长9.03%，增长动力主要来自对DMF不耐受患者的替代需求。分子设计将富马酸单甲酯与支链醇酯化，再经胃肠道酯酶快速水解为相同活性代谢物MMF，同时减少甲醇和丙烯酸副产局部刺激，使上消化道不良事件下降46%、停药率降低75%；III期结果显示年化复发率与DMF相当，且心血管安全性更优，适合伴高血压或钠摄入限制的MS患者。核心专利保护至2034年，公司正通过保险差异化支付、真实世界依从性数据及与新型高 efficacy 疗法序贯策略，巩固其作为“易耐受口服一线DMT”细分定位并延缓仿制药冲击。 总结与展望 神经系统药物兼具治疗价值与商业回报，2024年销售前20的小分子品种为患者带来疗效的同时，也为企业提供了再投入研发的资金；随着专利悬崖和新一代高疗效药物的迭代，榜单将持续洗牌，如2024年新增Trintellix、Briviact、Qulipta、Vumerity等，而喹硫平、芬戈莫德等昔日冠军已退出。未来，针对阿尔茨海默病、帕金森病、罕见神经退行性疾病以及肿瘤神经交叉领域的未满足需求，结合基因编辑、RNA剪接调节、氘代技术、靶向蛋白降解等平台，有望催生新的重磅分子；同时，政策层面美国药品定价与关税变化可能对全球市场格局产生深远影响，促使企业在创新、成本控制与国际化策略上做出更灵活的调整，持续推动神经药物管线向精准、安全、可负担的方向演进。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03086  说    明 公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。欢迎合理转载，请写明来源于【药研视角】 PharmaView