Breathing brief, moderate bouts of low oxygen trigger (low oxygen therapy, LOT) spinal plasticity (the ability of the nervous system to strengthen neural pathways based on new experiences), and improve walking after spinal cord injury (SCI). The greatest improvements in walking ability occur when LOT is administered prior to skill-based walking practice (WALK). However, the enduring benefits of LOT on walking recovery may be undermined by the accumulation of LOT-induced increase in extracellular adenosine. The goal of the study is to understand the extent to which istradefylline (adenosine 2a receptor antagonist) may limit the competing mechanisms of adenosine on LOT-induced walking recovery following SCI.

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

The Spaulding Rehabilitation Hospital Corp.

CTR20230645

/ Recruiting临床3期

伊曲茶碱片用于改善左旋多巴治疗原发性帕金森病剂末现象的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验

评价伊曲茶碱片用于改善左旋多巴治疗原发性帕金森病剂末现象的有效性和安全性

开始日期2023-06-21

申办/合作机构

山东创新药物研发有限公司

NCT05885360

/ Completed临床4期IIT

Istradefylline Effect on Parkinson's Disease Tremor, Motor Symptoms and Non-motor Symptoms

This is an investigator-initiated trial. In this 6-month open label, single arm, exploratory pilot study, the investigator intends to enroll a pilot sample of 25 patients with Parkinson's disease who are being started on the novel FDA approved medication "Istradefylline'' as an add on therapy for management of their motor symptoms (based on the judgment of the movement disorders specialist, if patients are in sub-optimal management of their symptoms on maximum tolerable dose of their dopaminergic medications). The investigator will evaluate their motor symptoms before starting the new medication, including their MDS-UPDRS total and MDS-UPDRS-III scores.

开始日期2023-01-20

申办/合作机构

Georgetown University

[+1]

100 项与伊曲茶碱相关的临床结果

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100 项与伊曲茶碱相关的转化医学

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100 项与伊曲茶碱相关的专利（医药）

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426

项与伊曲茶碱相关的文献（医药）

2025-11-01·NEUROPHARMACOLOGY

Adenosine A2A receptor and glial glutamate transporter GLT-1 are synergistic targets to reduce brain hyperexcitability after traumatic brain injury in mice

Article

作者: Engel, Tobias ; Kalmeijer, Rebecca ; Alves, Mariana ; Gerbatin, Rogério ; Fedele, Denise ; Boison, Detlev

Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of acquired epilepsy, with post-traumatic epilepsy (PTE) significantly contributing to morbidity and mortality. To date, there is no treatment capable to prevent the development of PTE, which remains an urgent unmet need. Previous studies suggest that adenosine A_2A receptor (A_2AR) activation and glutamate transporter 1 (GLT-1) dysregulation may contribute to epileptogenesis, however, it is unclear whether therapeutic targeting of the A_2AR or GLT-1 can attenuate TBI-induced hyperexcitability, and whether there are synergistic interactions between the two. Here, we investigated the therapeutic potential of two FDA approved drugs istradefylline (A_2AR inhibitor) and ceftriaxone (GLT-1 activator) in preventing long-lasting brain hyperexcitability in a clinically relevant rodent model of TBI. Adult male mice underwent controlled cortical impact (CCI)-induced TBI and were randomly assigned to istradefylline, ceftriaxone, istradefylline/ceftriaxone, or vehicle groups, receiving treatment during the first 24 h post-injury. Susceptibility to chemoconvulsant-evoked seizures was quantified at 4-5 weeks after CCI. We show that CCI caused a reduction in GLT-1 and an increase in A_2AR protein levels in the ipsilateral hippocampus. Transient acute treatment with istradefylline or ceftriaxone reduced brain hyperexcitability at 4-5 weeks post-TBI. Notably, mice treated with the combination of istradefylline and ceftriaxone exhibited increased GLT-1 levels, accompanied by further reductions in brain hyperexcitability, showing greater effects than either drug alone. Our findings identify a novel disease-modifying approach following TBI using a combination of two FDA-approved drugs which might be useful to mitigate the long-lasting brain hyperexcitability-induced by TBI.

2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Comparative analysis of the antiglioblastoma activity of adenosine A2A receptor and CK1δ blockers

Article

作者: Konda Mani, Saravanan ; Kandhavelu, Meenakshisundaram ; Francucci, Beatrice ; Marucci, Gabriella ; Sureka, Chandrabose ; Sarkar, Puja ; Smirnov, Aleksei ; Alonso, Anxo Vila ; Abass, Kasim S ; Buccioni, Michela ; Murugesan, Akshaya ; Yli-Harja, Olli

Glioblastoma multiforme (GBM), a multifactorial deadliest cancer with constrained clinical efficacy due to heterogeneity, drug resistance, side effects of the chemotherapeutic drug, necessitating the development of novel cancer therapeutics. The adenosine A_2A receptor targeted binding of antagonist leads to regulation of downstream effectors, mediating the phosphorylation of Casein kinase 1δ kinase domain (CK1δ) in cancers. Here, we performed a comparative investigation of Food and Drug Administration (FDA) approved drugs, istradefylline and riluzole inhibiting adenosine A_2A receptor and CK1δ isoform in GBM cell growth. Molecular interaction of riluzole with CK1δ isoform and istradefylline with adenosine A_2A receptor was identified through molecular docking and dynamic simulations. The potential of these two FDA approved drugs in inhibiting GBM cell growth was investigated through various in-vitro analysis including dose-dependent dynamic assay, cell cycle assay, apoptosis assay by flow cytometry. Further the effect of these drugs on spheroid cell growth and cell size was measured. In silico analyses demonstrated that riluzole binds strongly to CK1δ isoform with a binding energy of -9.02 kcal/mol, whereas istradefylline binds to adenosine A_2A receptor with -9.88 kcal/mol. In vitro evaluation revealed that riluzole increased cell growth inhibition by 24 % in LN229 cells and 36 % in SNB19 cells than istradefylline. Riluzole arrested the cell cycle at S phase in both cell lines, whereas istradefylline arrest was cell line specific. Three-dimensional (3D) spheroid model of 1321N1 GBM cells further demonstrated that riluzole inhibits ∼50 % higher cell growth inhibition than istradefylline with effective reduction in spheroid volume and size. Overall, our analysis revealed that blocking of adenosine A_2A receptor downstream signaling pathway protein CK1δ with its inhibitor, riluzole, showed higher anti-GBM effect than its upstream signaling blocker, istradefylline. Thus, blocking adenosine A_2A receptor downstream effector signaling protein through its antagonist and blocking its effector protein CK1δ could provide an opportunity to develop targeted therapy for GBM.

2025-08-01·Continuum (Minneapolis, Minn.)

Parkinson Disease

Review

作者: Rawls, Ashley ; Okun, Michael S.

OBJECTIVE:

Parkinson disease (PD) is a neurodegenerative movement disorder that is increasing in prevalence especially as the population continues to age. This article provides an overview of the clinical presentation and evaluation for PD, genetic and environmental risk factors, and current treatments.

LATEST DEVELOPMENTS:

New treatments for motor symptoms of PD (eg, motor fluctuations, extending "on time"), including istradefylline and opicapone, have been approved. A subcutaneous pump to provide dopaminergic agents to patients is now available. Additionally, skin biopsy staining for α-synuclein has become a viable option for patients with diagnostic uncertainty of synucleinopathy.

ESSENTIAL POINTS:

PD is a heterogeneous neurodegenerative movement disorder with many potential presentations. Both motor and nonmotor symptoms are present during the disease course, and symptomatic medication and advanced surgical techniques have the potential to improve quality of life. Patients living with PD may manifest improvement in symptoms and quality of life from behavioral, pharmacologic, and surgical interventions. There remains no clear intervention to modify the progression of PD.

项与伊曲茶碱相关的新闻（医药）

2025-07-25

·智药邦

J Mol Biol｜北京大学鲁华教授课题组：基于序列和结构的蛋白质别构位点预测

别构调控在多种生物学过程中广泛存在，已知别构蛋白质的异常调控与多种疾病密切相关，例如癌症、血液病、心血管疾病、糖尿病和中枢神经系统疾病等。由于具有高特异性与可以克服耐药性突变等独特优势，别构药物具有重要的治疗价值，然而目前上市的别构药物数量还很有限。理解蛋白质序列、结构和别构调控功能之间的关系可以促进对别构调控机制的理解，并有助于进行别构药物设计。北京大学化学与分子工程学院/前沿交叉学科研究院定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心/北京大学成都前沿交叉生物技术研究院来鲁华教授课题组近日受邀，在Journal of Molecular Biology上发表了题为“Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites”的综述论文。该文章总结了目前已上市的别构药物与近期发展的基于序列和结构的别构位点预测方法，评述了近期理性别构药物设计的实例，并讨论了别构药物设计未来的可能发展趋势。FDA已批准的别构药物为了从已上市的别构药物中学习相关规律，作者首先收集了FDA已批准的小分子别构药物的数据。截至2025年2月22日，FDA已批准了2813种新的小分子药物，其中只有33种为通过别构效应发挥作用，表明别构药物发现还存在着很大的空间与挑战。不少在体外和动物实验上表现优秀的候选别构药物由于在临床试验中的疗效不足而未能上市，例如Dalzanemdor（在二期临床试验中失败）、Emraclidine（在二期临床试验中失败）和Amcenestrant（在三期临床试验中失败）。作者分析了这些已批准的别构药物与其靶蛋白的复合物结构（图1）、别构药物的化学结构、发现方法、潜在的别构调控机制、首次批准的时间及其适应症等。其中GPCRs和GABAA受体是目前别构药物开发最多的靶标，这类靶标的正构（功能）位点在亚型间高度保守，导致正构药物缺乏选择性和具有严重的副作用。相比之下，别构分子可以通过对某些亚型的特异性结合，从而对特定靶标的生物学功能进行选择性调控。KRas是GTP酶家族的成员，在多个与癌症相关的通路中起着关键作用。由于其表面较为平滑，缺乏明显的药物结合口袋，而Ras家族各亚型中的GTP结合位点高度保守，因此KRas长期以来被认为是一个“不可药”的靶标。直到2021年和2022年FDA分别批准了可以结合在KRas G12C一个隐藏别构口袋中的抑制剂Sotorasib和Adagrasib，这个挑战才得到部分解决。目前，别构药物的设计仍面临重大挑战。大多数已上市的别构分子是通过体外筛选或内源性分子的改造来发现的，其别构调控机制在后续的计算和实验研究中被逐渐揭示出来。Xanomeline最初是为毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）上的乙酰胆碱结合位点开发的，后来的研究发现其具有正构和别构两种结合模式，显著增强了其对M1和M4亚型的选择性。随着对药物作用机制理解的深入，一些先前被认为是正构的药物也被发现具有别构效应。例如，Selinexor主要通过直接与Exportin 1（XPO1）的正构配体竞争来发挥作用，但进一步的研究发现它也具有别构降解活性，可以促进XPO1与E3连接酶的结合，并通过蛋白质酶体途径触发蛋白质降解。另一个案例为腺苷A2A受体（A2AR），其以四聚体形式存在，包含两个结合位点。最初被认为是A2AR的竞争性抑制剂的Istradefylline，近期被发现可以别构抑制腺苷在另一位点的结合。这表明别构药物的调控类型可能比目前报道的更为多样。图1. FDA批准的别构药物与其靶蛋白的代表性复合物结构。基于结构和序列的别构位点预测方法的最新进展理性别构药物设计需要基于对别构位点的正确识别。然而，目前已知的别构位点数量有限，实验方法确定别构位点复杂耗时。因此，对于基于蛋白质结构和序列来预测别构位点的计算方法有很大的需求，目前已有的一些代表方法见表1。基于蛋白质结构的预测方法主要通过提取物理化学信息、分析蛋白质运动模式以及构建残基/结构域网络来预测别构位点。例如，本课题组基于蛋白质结构和高斯网络模型分析了不同运动模式下别构位点和正构位点之间的运动相关性，揭示了别构调控的主导运动模式并进一步发展了高精度别构位点预测方法CorrSite2.0。CorrSite2.0已经被整合到CavityPlus 2022网站中，用户只需输入单体或多聚体蛋白质结构就可预测别构位点。在随后的研究中，本课题组进一步基于蛋白质结构构建了折叠层面的蛋白质拓扑图，并发展了仅基于蛋白质整体拓扑结构来预测别构位点的方法TopoAlloSite。由于TopoAlloSite无需进行口袋探测，因此也特别适合用于识别隐藏别构位点。基于结构的别构位点预测方法还包括AlloReverse和PASSer等。但由于这些预测方法均依赖于蛋白质结构信息和口袋检测算法，不适用于未知蛋白质结构或涉及高度柔性的结合位点（如固有无序）的情况。蛋白质序列包含丰富的进化信息，近年来已经发展了一些基于序列的别构位点预测方法，如基于多序列比对（MSA）或蛋白质语言模型（pLMs）的方法。例如，本课题组通过利用进化耦合模型从MSA中提取残基共进化信息发展了别构位点和关键别构残基的预测方法KeyAlloSite。Kannan等人利用蛋白质语言模型ESM-1b来计算模型生成的所有attention map的平均值，发现与活性位点残基有高attention的残基在别构相互作用中显著富集。他们将每个残基与活性位点残基的attention进行求和并将这个和作为每个残基的最终得分。再根据得分对残基进行排名，将靠前的残基预测为别构残基。但当某个蛋白质的同源序列数量较少时，基于MSA的方法难以准确预测其别构位点。同时，基于蛋白质语言模型的别构位点预测方法缺乏可解释性，难以从attention map中准确提取别构信息，别构位点的预测精度仍有待提高。因此，如何更好地利用蛋白质语言模型生成的进化信息并开发具有可解释性的深度学习模型仍需进一步探索。表1. 代表性的基于结构和序列的别构位点预测方法（具体文献见原文）隐藏别构位点的形成与预测隐藏别构位点是指那些在静态的自由态结构中不可见，仅在特定配体结合后的复合物结构中才会打开的别构位点，对于困难靶标药物发现具有重要意义。隐藏别构位点的形成主要由蛋白质结构中的表面环区、结构域或二级结构的变化或运动所驱动（图2）。Lazou等人研究了已知隐藏位点的蛋白质及其配体，发现隐藏口袋打开的机制在很大程度上决定了隐藏位点的潜在可药性。具体来说，主要由表面环区运动或铰链运动形成的隐藏位点具有很大的作为药物靶标的潜力，而由侧链运动形成的位点通常不能和类药分子形成足够强的结合能力。目前大多数别构位点预测方法依赖于首先在静态结构中找口袋，然后预测找到的口袋中哪些是潜在的别构口袋。由于在自由态蛋白结构中难以观察到隐藏别构位点，因此常规别构位点预测方法难以识别隐藏别构位点。近年来，发展了一些计算方法来理性发现隐藏别构位点。最常用的计算方法是分子动力学（MD）模拟，包括长时间尺度MD、加速MD和混合溶剂MD，这些方法可以模拟蛋白质随时间的运动，从而捕获隐藏口袋打开的瞬态构象。例如，Gupta等人通过对p37酶与抑制剂进行结构建模和500 ns的MD模拟，首次观察到抑制剂从活性位点动态翻转到p37的一个隐藏别构位点，并别构抑制了活性位点的功能。但由于分子动力学模拟需要大量的资源，并且隐藏别构位点变得可见的时间尺度是无法预先判断的，有时甚至在当前计算方法无法达到的时间尺度内。例如，Gervasio课题组对TEM1 β-内酰胺酶与苯进行了混合溶剂MD模拟，模拟时间超过1 μs，但只得到了1/3开放的隐藏口袋。通过增强采样技术，可以在较短的模拟时间内揭示隐藏别构位点。然而，采样协议必须针对特定的蛋白体系进行定制，因为过于激进的方法可能会导致蛋白质变性。例如，Gervasio课题组也尝试采用了SWISH增强采样方法，他们发现在100纳秒的模拟时间内可以成功打开TEM1 β-内酰胺酶的隐藏口袋，但过度扰动哈密顿量可能会导致蛋白质解折叠。近年来，人工智能技术的进步对生物学研究产生了显著影响，尤其是在蛋白质结构预测方面，这也促进了基于人工智能的隐藏别构位点发现方法的发展。例如，Meller等人开发了一种深度学习方法PocketMiner，这是一种在MD模拟数据上训练的图神经网络，能够预测哪些口袋在MD模拟过程中可能会打开，从而识别隐藏位点。在之后的工作中，他们对MSA进行随机采样作为AlphaFold2的输入，以生成蛋白质构象集合。他们的研究发现AlphaFold2可以采样到打开或部分打开的隐藏口袋，这些口袋可以作为MD模拟的起始构象，从而加速隐藏位点的发现。类似地，Vani等人发展了AlphaFold2-RAVE，主要利用AlphaFold2生成大量潜在构象作为AI增强MD模拟的初始构象。虽然基于人工智能的方法严重依赖现有数据，有限的数据规模和多样性可能导致模型缺乏泛化能力，但随着人工智能技术的进步和别构数据的增加，基于人工智能的方法将有望极大地促进隐藏别构位点的发现。图2. 不同类型的构象变化导致隐藏别构位点的形成。理性别构药物设计案例尽管别构药物发现还存在很大挑战，但计算方法的发展正在加速别构药物的发现。通过组合各种别构位点预测方法与基于结构的药物设计工具，别构药物发现的早期过程可以在计算机内进行，以减少对不可预测实验的依赖。CavityPlus是本课题组开发的一个在线药物设计平台，其集成了Cavity（用于检测可药口袋）、CavPharmer（用于基于靶标的药效团分析）、CorrSite（用于别构位点预测）、CovCys（用于可药共价Cys检测）和CavityMatch（用于口袋比较）的模块，能够进行蛋白质口袋检测和各种性质分析，包括药效团分析、别构位点预测、共价结合位点预测和口袋相似性搜索。由于其方便性和准确性，已经有多个用户基于CavityPlus预测的别构位点进行成功药物发现的案例被报道。例如，张等人使用CavityPlus平台和CorrSite2.0工具在丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶5（PP5）的TPR结构域和磷酸酶结构域之间识别出一个新的别构位点（图3A）。通过虚拟筛选、MM-GBSA自由能计算、分子合成和结构优化，最终的别构分子DDO-3733被证实可以别构激活PP5从而显著减少热休克蛋白的过表达。同时，研究发现DDO-3733并未影响其他几种磷酸酶的活性，表明其具有高选择性。图3. 四种由计算辅助成功进行理性别构药物设计的实例。小结基于蛋白质结构和序列分析别构调控功能将有助于阐明别构调控的机制并加速计算机辅助的别构药物设计。尽管计算方法在预测别构位点方面取得了一些进步，但如何更好地整合包含序列和结构在内的多模态信息以提高别构位点的预测准确度仍需进一步探索。特别是隐藏别构位点目前仍然很难预测，发展能够更有效地利用结构、序列进化和拓扑等多方面信息，并且无需依赖传统口袋探测程序的机器学习方法将有助于更准确地预测潜在的隐藏别构位点。此外，虽然人工智能驱动的计算方法在预测别构位点方面取得了进展，但深度学习模型的可解释性仍然是一个问题。开发具有可解释性的深度学习模型用于预测别构位点将有助于阐明别构位点的调控机制和提高模型对新别构预测任务的泛化能力。与此同时，现有蛋白质-配体复合物结构预测方法如AlphaFold 3在蛋白质-别构配体复合物结构上的预测精度较低，这可能是由于缺乏蛋白质-别构配体复合物结构的训练数据。因此，实验自动化、饱和正构位点下的结合化合物高通量筛选以及更准确的蛋白质-配体复合物结构预测或确定方法的快速发展将为开发下一代别构位点预测方法生成大量数据。北京大学化学与分子工程学院博士后谢娟和博士研究生潘高翔为该综述文章的共同第一作者，来鲁华教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（22237002，T2321001）、中国医学科学院创新基金 (2021-I2M-5-014)和中国博士后科学基金（2023M740071）的资助。参考文献：Xie, Juan; Pan, Gaoxiang; Lai, Luhua. "Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites." Journal of Molecular Biology (2025).--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

上市批准

2025-07-16

·GoDesign

【别构】基于序列和结构的蛋白质别构位点预测

——背景——别构调控在多种生物学过程中广泛存在，已知别构蛋白质的异常调控与多种疾病密切相关，例如癌症、血液病、心血管疾病、糖尿病和中枢神经系统疾病等。由于具有高特异性与可以克服耐药性突变等独特优势，别构药物具有重要的治疗价值，然而目前上市的别构药物数量还很有限。理解蛋白质序列、结构和别构调控功能之间的关系可以促进对别构调控机制的理解，并有助于进行别构药物设计。北京大学化学与分子工程学院/前沿交叉学科研究院定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心/北京大学成都前沿交叉生物技术研究院来鲁华教授课题组近日受邀在Journal of Molecular Biology上发表了题为“Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites”的综述论文。该文章总结了目前已上市的别构药物与近期发展的基于序列和结构的别构位点预测方法，评述了近期理性别构药物设计的实例，并讨论了别构药物设计未来的可能发展趋势。——FDA已批准的别构药物——为了从已上市的别构药物中学习相关规律，作者首先收集了FDA已批准的小分子别构药物的数据。截至2025年2月22日，FDA已批准了2813种新的小分子药物，其中只有33种为通过别构效应发挥作用，表明别构药物发现还存在着很大的空间与挑战。不少在体外和动物实验上表现优秀的候选别构药物由于在临床试验中的疗效不足而未能上市，例如Dalzanemdor（在二期临床试验中失败）、Emraclidine（在二期临床试验中失败）和Amcenestrant（在三期临床试验中失败）。作者分析了这些已批准的别构药物与其靶蛋白的复合物结构（图1）、别构药物的化学结构、发现方法、潜在的别构调控机制、首次批准的时间及其适应症等。其中GPCRs和GABAA受体是目前别构药物开发最多的靶标，这类靶标的正构（功能）位点在亚型间高度保守，导致正构药物缺乏选择性和具有严重的副作用。相比之下，别构分子可以通过对某些亚型的特异性结合，从而对特定靶标的生物学功能进行选择性调控。KRas是GTP酶家族的成员，在多个与癌症相关的通路中起着关键作用。由于其表面较为平滑，缺乏明显的药物结合口袋，而Ras家族各亚型中的GTP结合位点高度保守，因此KRas长期以来被认为是一个“不可药”的靶标。直到2021年和2022年FDA分别批准了可以结合在KRas G12C一个隐藏别构口袋中的抑制剂Sotorasib和Adagrasib，这个挑战才得到部分解决。目前，别构药物的设计仍面临重大挑战。大多数已上市的别构分子是通过体外筛选或内源性分子的改造来发现的，其别构调控机制在后续的计算和实验研究中被逐渐揭示出来。Xanomeline最初是为毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）上的乙酰胆碱结合位点开发的，后来的研究发现其具有正构和别构两种结合模式，显著增强了其对M1和M4亚型的选择性。随着对药物作用机制理解的深入，一些先前被认为是正构的药物也被发现具有别构效应。例如，Selinexor主要通过直接与Exportin 1（XPO1）的正构配体竞争来发挥作用，但进一步的研究发现它也具有别构降解活性，可以促进XPO1与E3连接酶的结合，并通过蛋白质酶体途径触发蛋白质降解。另一个案例为腺苷A2A受体（A2AR），其以四聚体形式存在，包含两个结合位点。最初被认为是A2AR的竞争性抑制剂的Istradefylline，近期被发现可以别构抑制腺苷在另一位点的结合。这表明别构药物的调控类型可能比目前报道的更为多样。图1. FDA批准的别构药物与其靶蛋白的代表性复合物结构。——基于结构和序列的别构位点预测方法的最新进展——理性别构药物设计需要基于对别构位点的正确识别。然而，目前已知的别构位点数量有限，实验方法确定别构位点复杂耗时。因此，对于基于蛋白质结构和序列来预测别构位点的计算方法有很大的需求，目前已有的一些代表方法见表1。基于蛋白质结构的预测方法主要通过提取物理化学信息、分析蛋白质运动模式以及构建残基/结构域网络来预测别构位点。例如，本课题组基于蛋白质结构和高斯网络模型分析了不同运动模式下别构位点和正构位点之间的运动相关性，揭示了别构调控的主导运动模式并进一步发展了高精度别构位点预测方法CorrSite2.0。CorrSite2.0已经被整合到CavityPlus 2022网站中，用户只需输入单体或多聚体蛋白质结构就可预测别构位点。在随后的研究中，本课题组进一步基于蛋白质结构构建了折叠层面的蛋白质拓扑图，并发展了仅基于蛋白质整体拓扑结构来预测别构位点的方法TopoAlloSite。由于TopoAlloSite无需进行口袋探测，因此也特别适合用于识别隐藏别构位点。基于结构的别构位点预测方法还包括AlloReverse和PASSer等。但由于这些预测方法均依赖于蛋白质结构信息和口袋检测算法，不适用于未知蛋白质结构或涉及高度柔性的结合位点（如固有无序）的情况。蛋白质序列包含丰富的进化信息，近年来已经发展了一些基于序列的别构位点预测方法，如基于多序列比对（MSA）或蛋白质语言模型（pLMs）的方法。例如，本课题组通过利用进化耦合模型从MSA中提取残基共进化信息发展了别构位点和关键别构残基的预测方法KeyAlloSite。Kannan等人利用蛋白质语言模型ESM-1b来计算模型生成的所有attention map的平均值，发现与活性位点残基有高attention的残基在别构相互作用中显著富集。他们将每个残基与活性位点残基的attention进行求和并将这个和作为每个残基的最终得分。再根据得分对残基进行排名，将靠前的残基预测为别构残基。但当某个蛋白质的同源序列数量较少时，基于MSA的方法难以准确预测其别构位点。同时，基于蛋白质语言模型的别构位点预测方法缺乏可解释性，难以从attention map中准确提取别构信息，别构位点的预测精度仍有待提高。因此，如何更好地利用蛋白质语言模型生成的进化信息并开发具有可解释性的深度学习模型仍需进一步探索。表1. 代表性的基于结构和序列的别构位点预测方法（具体文献见原文）——隐藏别构位点的形成与预测——隐藏别构位点是指那些在静态的自由态结构中不可见，仅在特定配体结合后的复合物结构中才会打开的别构位点，对于困难靶标药物发现具有重要意义。隐藏别构位点的形成主要由蛋白质结构中的表面环区、结构域或二级结构的变化或运动所驱动（图2）。Lazou等人研究了已知隐藏位点的蛋白质及其配体，发现隐藏口袋打开的机制在很大程度上决定了隐藏位点的潜在可药性。具体来说，主要由表面环区运动或铰链运动形成的隐藏位点具有很大的作为药物靶标的潜力，而由侧链运动形成的位点通常不能和类药分子形成足够强的结合能力。目前大多数别构位点预测方法依赖于首先在静态结构中找口袋，然后预测找到的口袋中哪些是潜在的别构口袋。由于在自由态蛋白结构中难以观察到隐藏别构位点，因此常规别构位点预测方法难以识别隐藏别构位点。近年来，发展了一些计算方法来理性发现隐藏别构位点。最常用的计算方法是分子动力学（MD）模拟，包括长时间尺度MD、加速MD和混合溶剂MD，这些方法可以模拟蛋白质随时间的运动，从而捕获隐藏口袋打开的瞬态构象。例如，Gupta等人通过对p37酶与抑制剂进行结构建模和500 ns的MD模拟，首次观察到抑制剂从活性位点动态翻转到p37的一个隐藏别构位点，并别构抑制了活性位点的功能。但由于分子动力学模拟需要大量的资源，并且隐藏别构位点变得可见的时间尺度是无法预先判断的，有时甚至在当前计算方法无法达到的时间尺度内。例如，Gervasio课题组对TEM1 β-内酰胺酶与苯进行了混合溶剂MD模拟，模拟时间超过1 μs，但只得到了1/3开放的隐藏口袋。通过增强采样技术，可以在较短的模拟时间内揭示隐藏别构位点。然而，采样协议必须针对特定的蛋白体系进行定制，因为过于激进的方法可能会导致蛋白质变性。例如，Gervasio课题组也尝试采用了SWISH增强采样方法，他们发现在100纳秒的模拟时间内可以成功打开TEM1 β-内酰胺酶的隐藏口袋，但过度扰动哈密顿量可能会导致蛋白质解折叠。近年来，人工智能技术的进步对生物学研究产生了显著影响，尤其是在蛋白质结构预测方面，这也促进了基于人工智能的隐藏别构位点发现方法的发展。例如，Meller等人开发了一种深度学习方法PocketMiner，这是一种在MD模拟数据上训练的图神经网络，能够预测哪些口袋在MD模拟过程中可能会打开，从而识别隐藏位点。在之后的工作中，他们对MSA进行随机采样作为AlphaFold2的输入，以生成蛋白质构象集合。他们的研究发现AlphaFold2可以采样到打开或部分打开的隐藏口袋，这些口袋可以作为MD模拟的起始构象，从而加速隐藏位点的发现。类似地，Vani等人发展了AlphaFold2-RAVE，主要利用AlphaFold2生成大量潜在构象作为AI增强MD模拟的初始构象。虽然基于人工智能的方法严重依赖现有数据，有限的数据规模和多样性可能导致模型缺乏泛化能力，但随着人工智能技术的进步和别构数据的增加，基于人工智能的方法将有望极大地促进隐藏别构位点的发现。图2. 不同类型的构象变化导致隐藏别构位点的形成。——理性别构药物设计案例——尽管别构药物发现还存在很大挑战，但计算方法的发展正在加速别构药物的发现。通过组合各种别构位点预测方法与基于结构的药物设计工具，别构药物发现的早期过程可以在计算机内进行，以减少对不可预测实验的依赖。CavityPlus是本课题组开发的一个在线药物设计平台，其集成了Cavity（用于检测可药口袋）、CavPharmer（用于基于靶标的药效团分析）、CorrSite（用于别构位点预测）、CovCys（用于可药共价Cys检测）和CavityMatch（用于口袋比较）的模块，能够进行蛋白质口袋检测和各种性质分析，包括药效团分析、别构位点预测、共价结合位点预测和口袋相似性搜索。由于其方便性和准确性，已经有多个用户基于CavityPlus预测的别构位点进行成功药物发现的案例被报道。例如，张等人使用CavityPlus平台和CorrSite2.0工具在丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶5（PP5）的TPR结构域和磷酸酶结构域之间识别出一个新的别构位点（图3A）。通过虚拟筛选、MM-GBSA自由能计算、分子合成和结构优化，最终的别构分子DDO-3733被证实可以别构激活PP5从而显著减少热休克蛋白的过表达。同时，研究发现DDO-3733并未影响其他几种磷酸酶的活性，表明其具有高选择性。图3. 四种由计算辅助成功进行理性别构药物设计的实例。——小结——基于蛋白质结构和序列分析别构调控功能将有助于阐明别构调控的机制并加速计算机辅助的别构药物设计。尽管计算方法在预测别构位点方面取得了一些进步，但如何更好地整合包含序列和结构在内的多模态信息以提高别构位点的预测准确度仍需进一步探索。特别是隐藏别构位点目前仍然很难预测，发展能够更有效地利用结构、序列进化和拓扑等多方面信息，并且无需依赖传统口袋探测程序的机器学习方法将有助于更准确地预测潜在的隐藏别构位点。此外，虽然人工智能驱动的计算方法在预测别构位点方面取得了进展，但深度学习模型的可解释性仍然是一个问题。开发具有可解释性的深度学习模型用于预测别构位点将有助于阐明别构位点的调控机制和提高模型对新别构预测任务的泛化能力。与此同时，现有蛋白质-配体复合物结构预测方法如AlphaFold 3在蛋白质-别构配体复合物结构上的预测精度较低，这可能是由于缺乏蛋白质-别构配体复合物结构的训练数据。因此，实验自动化、饱和正构位点下的结合化合物高通量筛选以及更准确的蛋白质-配体复合物结构预测或确定方法的快速发展将为开发下一代别构位点预测方法生成大量数据。北京大学化学与分子工程学院博士后谢娟和博士研究生潘高翔为该综述文章的共同第一作者，来鲁华教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（22237002，T2321001）、中国医学科学院创新基金 (2021-I2M-5-014)和中国博士后科学基金（2023M740071）的资助。参考文献：Xie, Juan; Pan, Gaoxiang; Lai, Luhua. "Sequence and Structure-based Prediction of Allosteric Sites." Journal of Molecular Biology (2025).作者：谢娟，潘高翔审稿：来鲁华编辑：黄志贤GoDesignID：Molecular_Design_Lab（扫描下方二维码可以订阅哦！）

临床2期

2025-07-11

·药时空

重磅炸弹！FDA首次公开200+封药物缺陷信CRL

2025年7月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了一项重大举措：首次公开了200多封完整回应函（CRLs），这些信件涉及2020年-2024年间发出的药物/生物制品CRL档案。此举旨在提高监管透明度，减少制药行业的“猜测游戏”，让公众确切知道这些药物被拒绝批准的原因，以便制药企业更快解决审批障碍。不过值得注意的是，FDA公开的内容中只有某些信件被共享，且部分信件存在时间范围不符（发生在FDA所说的四年时间框架之外）、且内容进行了脱敏处理。1、什么是CRL？为何FDA现在选择公开？CRL（Complete Response Letter，完整回复函）是美国FDA对新药申请（NDA/BLA）或补充申请（sNDA/sBLA）发出的拒绝批准通知。这种情况下，申请方往往需要投入更多的时间和资源来应对FDA的要求，进一步延长了药物上市的时间。FDA可能给出CRL的常见原因包括：安全性或有效性问题：临床试验数据未能充分证明药物的疗效或安全性。、生产和质量控制问题：生产工艺、设备、质量管理体系不达标，可能影响药品质量。数据完整性问题（Data Integrity Issues）：数据被篡改、缺失或不符合要求，影响FDA对药品的评估。监管合规性问题：如GMP（良好生产规范）违规、未能满足 FDA 的检查要求等。过去，FDA极少公开CRL，导致制药公司常隐瞒关键问题，甚至误导投资者。根据FDA的声明，该机构2015年进行的一项分析发现，85%的公司在宣布其申请被拒绝时未提及FDA对安全性和有效性的担忧。FDA在其声明中说：“从未批准中吸取的教训也没有在行业内分享，导致公司一再犯类似的错误。”FDA局长Marty Makary表示，长期以来，药企在与FDA打交道时一直在玩“猜谜游戏”，药企和投资者都希望提供可预测性，最终让患者更快获得有效治疗。2、公开的CRL包含哪些内容？此次FDA首批公开的200多份CRL均与后来获得批准的药物申请相关。这一策略选择显示出FDA在透明度和保护商业利益间的平衡考量。公开前，FDA对文件进行了必要处理，删除了商业秘密和机密商业信息，既保护了企业核心利益，又确保了公众能获得关键监管信息。FDA表示这些信件均在2020年-2024年之间发出，涉及品牌药和非专利药。然而，某些共享的CRL远远超出了这个范围，例如2008年拒绝批准Kyowa Kirin的istradefylline（现在以 Nourianz 出售）治疗帕金森病“关期退化”。该药物于2019年获得批准。该机构没有回答有关时间框架差异的问题。据了解，此次披露的CRL，绝大部分是505b（2）路径的改良药和351k路径的生物类似药，同时也涉及几十款创新药。很多产品被拒绝批准的原因具有广泛的代表性，如生产问题，临床治疗格局变化问题，生物分析方法问题等。这些历史档案已在FDA的开放数据平台（openFDA）上线。根据FDA的说法，此次发布的CRL是“初始批次”，未来还将继续从档案库中发布更多CRL，并持续探索提高决策透明度的方式。以下为此次FDA公开的CRL文件及部分信件截图：进入此链接或点击【阅读原文】即可进入下载上述文件：https://open.fda.gov/apis/other/approved_CRLs/参考资料：[1]FDA Publishes Cache of Complete Response Letters in Bid for ‘Radical Transparency’.Dan Samorodnitsky.July 10, 2025.[2]FDA releases ‘initial batch’ of more than 200 drug rejection letters.By Gabrielle Masson.Jul 10, 2025 10:54am.[3]FDA, in policy shift, publishes some drug rejection letters.Biopharmadive.Published July 10, 2025.[4]监管沟通 | 从被FDA质疑数据造假到加速批准. 国际临研AOCRAS. 2025年03月06日.[5] FDA揭盖子：200多封药物缺陷信CRL首次公开，药企再难隐瞒真相！.医药专利.2025年07月11日.[6] FDA公开过去五年的202张CRL. 医药笔记. 2025年07月11日.[7] FDA官网.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

加速审批生物类似药专利到期

100 项与伊曲茶碱相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04641	伊曲茶碱	N04B	DB11757

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
帕金森病	日本	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2013-03-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性帕金森病	临床3期	中国	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司	2019-02-28
轻度认知障碍	临床2期	美国	Kyowa Kirin, Inc.	2022-07-18
不宁腿综合征	临床2期	美国	Kyowa Kirin, Inc.	2005-07-01
药物滥用	临床1期	美国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2016-01-01
恶病质	临床1期	美国	Piston Bio LLC	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


P5-3.017 (AAN2024)	N/A	帕金森病	-	Istradefylline 40mg	簾範鑰築築網簾鹹選獵(蓋衊鑰獵鏇廠窪糧範遞) = The odds of hallucinations were significantly higher for amantadine vs. istradefylline at 40 and 20mg 憲繭鑰醖蓋蓋獵顧繭積 (蓋夢鏇淵顧淵壓廠鏇鏇 ) 更多	积极	2024-04-09
				Istradefylline 20mg
MDS2023	临床3期	-	214	Istradefylline	獵鹽餘願醖窪製鏇糧願(範窪蓋願夢鑰觸築鏇顧) = 淵鹹襯膚積構製遞製繭艱築鏇鏇憲餘艱鹹憲淵 (淵廠窪鹽鹽獵顧鑰構鹹 )	积极	2023-08-27
				No Istradefylline	獵鹽餘願醖窪製鏇糧願(範窪蓋願夢鑰觸築鏇顧) = 淵觸醖鏇齋憲鹽鹹淵獵艱築鏇鏇憲餘艱鹹憲淵 (淵廠窪鹽鹽獵顧鑰構鹹 )
P1-1.Virtual (AAN2022)	N/A	帕金森病	-	Istradefylline 20 mg	淵夢襯繭鑰願夢壓鹽夢(齋襯鑰鏇顧積醖鑰遞網) = 襯鹹餘壓鏇願壓遞選襯簾顧遞廠壓築願淵製艱 (鏇襯夢糧積糧糧夢淵衊 ) 更多	积极	2022-05-03
				Istradefylline 40 mg	遞願範獵餘鹽繭遞繭衊(壓廠鏇膚鏇遞網築齋願) = 淵鹽遞憲遞鬱夢膚鏇鹹構顧觸製範鬱築蓋繭壓 (鹽淵艱選襯壓獵糧選艱 )
NCT01968031 (KW-6002, CTgov)	临床3期	帕金森病	613	Placebo (Placebo)	簾願觸簾襯遞積積蓋夢(膚艱顧鹹顧淵觸膚壓選) = 齋顧壓鑰餘齋觸顧憲餘鹽襯衊觸範願憲蓋顧鏇 (夢選膚壓鹹選膚網顧淵, 繭鏇築衊選願膚觸製蓋 ~ 衊願遞窪顧鏇糧夢願夢) 更多	-	2020-11-20
				Placebo+Istradefylline 20 mg (Istradefylline 20 mg/Day)	簾願觸簾襯遞積積蓋夢(膚艱顧鹹顧淵觸膚壓選) = 艱艱蓋憲積簾齋醖膚壓鹽襯衊觸範願憲蓋顧鏇 (夢選膚壓鹹選膚網顧淵, 構糧遞襯顧餘膚襯艱窪 ~ 膚齋壓築鏇築壓網簾遞) 更多
ANA2020	临床3期	-	1,143	Istradefylline 20mg/day	餘鏇齋鑰獵襯選齋壓窪(鹽夢觸範糧鏇鹽醖鹹網) = 膚餘選繭憲夢鹹選艱願衊鏇鏇鹹鹽鏇糧艱築觸 (獵餘襯鬱願壓鑰願觸遞, -1.10 ~ -0.40) 更多	积极	2020-09-25
				Istradefylline 40mg/day	餘鏇齋鑰獵襯選齋壓窪(鹽夢觸範糧鏇鹽醖鹹網) = 蓋淵艱網壓襯齋鏇顧鬱衊鏇鏇鹹鹽鏇糧艱築觸 (獵餘襯鬱願壓鑰願觸遞, -1.17 ~ -0.47) 更多
ANA2020	临床2/3期	-	1,160	Istradefylline 20 mg/day	蓋鹹膚築選觸蓋餘齋繭(範淵壓製糧範簾醖壓範) = The most common TEAE was dyskinesia (20 mg/day, 14.6%; 40 mg/day, 16.7%; placebo, 7.5%) 觸鏇壓艱獵壓艱淵鏇鏇 (築製築鬱構獵遞艱選觸 ) 更多	积极	2020-09-25
				Istradefylline 40 mg/day
MDS2020	N/A	-	31	Istradefylline 20 mg/day	鏇壓願鹹願網製繭窪憲(淵簾窪鑰鹽淵遞餘衊醖) = 2 (6.5%) patients 淵積範廠糧廠艱鏇鏇鏇 (壓艱鹽鏇觸構範鹽鑰鏇 ) 更多	-	2020-09-12
				Placebo
MDS2020	临床2/3期	帕金森病	1,143	Istradefylline 20mg/day	繭顧襯窪鹽繭簾廠餘鑰(窪夢憲遞範遞獵壓齋顧) = Dyskinesia was the most frequent adverse event (20mg, 15%; 40mg, 17%; placebo, 8%) 遞鏇獵獵遞獵蓋壓鬱獵 (衊憲願齋積窪淵築觸鏇 )	积极	2020-09-12
EAN2020	N/A	帕金森病	-	Istradefylline 40mg/day	襯製蓋鏇膚鏇膚製齋糧(獵顧壓構壓艱製獵網蓋) = Among TEAEs (frequency â¥5%), nasopharyngitis, dyskinesia, contusion, and constipation became more frequent with dose increase vs maintaining 20mg/day 遞醖壓簾鑰鏇夢鏇範範 (鑰憲築獵艱構築膚觸醖 )	-	2020-05-22
				Placebo
WPC2019	临床2/3期	帕金森病	3,245	Istradefylline 20 mg/day	衊鬱網艱鏇觸膚壓蓋積(蓋築築鏇鹹鑰齋簾壓製) = 壓餘鏇積襯廠繭壓簾艱餘鬱願選鬱膚製繭構夢 (襯築餘蓋鏇鏇膚鏇簾鑰, -0.61 ~ -0.15)	积极	2019-06-03