Istradefylline

与其他神经退行性疾病相比, 帕金森病(PD) 在显著的症状变异性和预后方面具有独特性（如：显著的症状变异性和预后方面的个体差异。尽管药物治疗和神经外科手段已取得数十年进展，针对症状性运动控制的医疗需求仍存在短板。如何更好地改善震颤、步态与平衡障碍、姿势异常、精细动作能力等，仍是帕金森病治疗领域面临的主要挑战。帕金森病（PD）当前尚无疾病修饰疗法，虽然现有的帕金森病对症治疗能显著缓解其功能障碍。但PD患者仍在面对药物难治性的问题。随时间推移，帕金森病核心特征（运动迟缓、强直、震颤等运动障碍）通常伴随其他临床特征（如非运动症状）出现，且这些症状对现有疗法的反应性却日益减弱。 运动症状方面的诊疗短板：改善帕金森病运动症状的临床控制仍存在未满足的需求。缺乏持续稳定的多巴胺能控制（导致“开–关”波动、异动症）；步态障碍、平衡失调、构音与吞咽困难对左旋多巴反应差；现有药物/DBS无法有效改善中晚期姿势不稳和冻结步态；无能真正延缓或阻止神经退变的疾病修饰疗法。 非运动症状方面诊疗短板：非运动症状(NMS)是致病的主要原因，但其临床认知仍显不足。认知衰退、抑郁、焦虑、幻觉、疲劳、自主神经功能障碍（如便秘、体位性低血压）和疼痛常被忽视或治疗无效；多数非运动症状（NMS）对多巴胺能治疗反应有限，且缺乏靶向、循证的非多巴胺能药物；前驱期（如REM睡眠行为障碍、嗅觉减退）缺乏早期干预手段与可靠生物标志物用于早期诊断；NMS波动（如“关期”焦虑、尿急）评估与管理工具不足。非运动症状主导的帕金森病内表型表现突出，亟需个体化管理方案。 非运动症状(NMS)往往先于运动障碍出现，增加了帕金森病(PD)负担及其管理的复杂性。难以治疗的非运动症状（NMS）常被多数患者列为最困扰的症状。一系列非运动症状仍困扰着患者从前驱期到姑息期的病程全程。非运动症状（NMS）在帕金森病（PD）前驱期占主导地位，可作为神经保护试验的终点指标。准确描述帕金森病整个非运动症状谱的临床表型具有挑战性。与预防和治愈性疗法的研发目标一样，已成为当前研究的重点方向。 系统性诊疗短板：个体化治疗精准度低（“千人一方”）、给药方式不便（短半衰期药物需频繁口服）、非药物干预（康复、心理、照护）可及性差，以及全球临床试验中非运动终点纳入不足。治疗研究近年来已取得若干进展，部分成果借鉴了医学实践其他领域的治疗手段，并非全部聚焦于药物疗法，还包括器械研发、无创性病灶处理技术及康复性干预手段等策略，旨在应对帕金森病尚未被满足的多样化临床需求。尽管新型MAO-B抑制剂、基因/细胞疗法和长效左旋多巴制剂正在探索，当前仍以对症缓解为主，疾病进展与生活质量负担的核心未解。亟需靶向α-突触核蛋白、神经炎症或线粒体功能的疾病修饰药物，以及覆盖全病程的多学科整合管理模式。其他未满足需求的研发方向，包括动物模型开发、转化医学研究与生物标志物鉴定等。 当前对帕金森病病理基础或机制的认知局限，阻碍了更优治疗方案的探索。例如，尽管中脑黑质多巴胺能 神经元退化神经元损伤明确导致运动迟缓，然而姿势步态平衡障碍的神经回路仍未定位。即便是静止性震颤这一核心症状，其起源机制至今仍未获得精确阐释。帕金森病（PD）的诸多非运动症状的阐明同样面临这一问题。 帕金森病的发病中位年龄约为60岁；因此，患者的病程可能持续二十年或更长时间。在这一“帕金森病历程”中，患者可能会沿着几条不同的路径发展，这些路径可能导致残疾、不适。幸运的话，也有可能仅对正常功能造成轻微干扰。帕金森病的发展轨迹和预后难以预测，缓解预后的不确定性也被视为帕金森病未被满足的诊疗需求之一。 患者乃至部分医生普遍存在一种误解，认为运动障碍的进展是不可避免的。大多数常见结局往往要温和得多，甚至在十年或更长时间后，一些患者的运动功能障碍仍能得到有效控制。对于仅受轻度影响的帕金森病患者而言，其负担可能不过是一种表面性的烦恼，例如面部表情减少或手抖带来的紧张外观等社会印记。而另一些与帕金森病患者则面临因运动能力受损、跌倒以及药物效果不稳定所带来的日常痛苦。即使是运动功能逐渐恶化的患者，在生活质量下降方面也没有共同的残疾路径。借鉴康复领域的概念，将国际功能、残疾和健康分类（ICF）作为理解帕金森病的功能、社会和环境因素的框架（三维框架评估：身体功能与结构维度、活动能力维度、社会参与维度），是捕捉帕金森病运动衰退整体图景的重要一步。 1，帕金森病运动障碍的诊疗短板 早年左旋多巴治疗初步应用，在改变帕金森病（PD）症状方面具有革命性，帕金森病诊疗发生了根本性变化，在还未了解到该药物的局限性之前，左旋多巴常被视为治愈手段，催生了乐观情绪，认为它及其他药物能够让患者恢复完全活力。大约在同一时期，金刚烷胺对帕金森病的意外疗效进一步助长了这种乐观情绪。然而，在随后的几十年里，随着新的帕金森病治疗方法的出现，人们逐渐认识到药物和脑的外科干预所能提供的帮助存在局限性。如今，帕金森病运动症状在治疗方面未被满足需求的现状与20世纪80年代大致相同。 下文“帕金森病运动功能障碍相关诊疗短板一览”中列出的问题并非所有患者都会经历，但对许多患者而言，这些问题往往随着疾病持续时间的延长而变得越来越普遍。运动障碍开始累积，超出了药物或其他方法（如物理治疗或功能神经外科）所能提供的缓解范围。对于患病5年或更长时间的患者来说，其运动需求能被现有疗法持续满足的情况极为罕见。 1.1，帕金森病运动功能障碍相关诊疗短板一览： 震颤控制不足 •抗震颤药物仅部分有效或完全无效 •抗震颤药物不耐受 •夜间震颤导致的睡眠中断 对运动迟缓症状控制不足 •步态拖曳且行动迟缓 •不对称步态导致易绊倒且转身困难 •精细动作任务中灵活性下降 肌张力障碍性僵直与肢体姿势异常 •疼痛性肌肉收缩引发的局部不适感 •由足部位置异常导致的步态障碍 •清晨因足部不适性收缩而早醒 异常站立姿势 •躯干前屈伴肢体屈曲 •站立或坐位时躯干侧倾（比萨综合征） 左旋多巴诱发的运动障碍 •需减少多巴胺能药物的有效剂量 •实现"ON"状态的阈值可能与导致运动障碍的阈值重合 •双相运动障碍模式的有限治疗方案 步态冻结 •情境特异性"ON"期冻结（步态启动、转身、通过门口、行走时等场景） •药物不规则导致的"OFF"期冻结 沟通能力受限 •言语、书写及打字功能受损 与前冲步态或蹒跚相关的跌倒 •不可预测的跌倒风险或平衡失调后的恢复 •需使用助行架或轮椅 •因跌倒风险感知导致的独立生活能力丧失 无法变换或调整体位 •无法在床上或座椅上重新调整姿势 •因持续受压存在皮肤破损风险 •从座椅起身需辅助 •丧失安全独立活动能力 左旋多巴药代动力学不规则导致的运动波动 •短时程反应需频繁给药 •尽管频繁给药，仍出现延迟且不规则的ON反应 •连续多巴胺能刺激或多药联用均无法完全改善OFF期 吞咽困难 •因自主吞咽减少导致流涎 •进食流质或固体食物时发生呛咳 •吞咽困难导致进食受限，引发持续性营养缺乏与脱水 •误吸性肺炎风险可能需调整饮食，并通过饲管替代经口进食 1.2，帕金森病核心症状方面的治疗短板 运动功能障碍是帕金森病（PD）各阶段临床治疗均都未取得满意的效果。静息性震颤便是典型例证，该症状通常作为PD的最早临床表现之一。对多数患者而言，静息性震颤对三类药物均可能呈现显著治疗反应：多巴胺能（左旋多巴及多巴胺能多巴胺受体激动剂）、抗胆碱能药物 (例如苯海索和苯甲托品)以及金刚烷胺。然而，部分患者即使大剂量使用这些药物或联合用药，震颤症状仍无法得到充分控制。对于这类药物治疗失败的患者，可考虑采用脑深部电刺激以丘脑腹中间核（Vim）为靶点的治疗。还有非侵入性震颤治疗选择是通过聚焦超声消融丘脑腹中间核（Vim核）进行热凝治疗，但该类手术因存在双侧丘脑靶点灶可能导致吞咽困难或言语障碍的风险而仅限于单侧应用。另一种较少采用的方案是实施低剂量氯氮平（每日12.5毫克或更低）。即使在此极低剂量下，使用氯氮平需定期进行血常规监测，这一负担对大多数患者而言通常难以接受。 尽管运动迟缓的定义通常被认为是"动作变慢"，但帕金森病（PD）患者的运动控制障碍远不止于速度减慢。诸如灵巧性下降、重复动作衰减、精确度不足、本应协调的动作缺乏同步性等特征，均与动作节奏减缓相关。虽然患者可能容易察觉速度的缺失，但其主观体验常被表述为"无力感"。或者正如詹姆斯·帕金森在其1817年专著中所描述的典型症状：肢体"......无法精确执行意志的指令"。尽管采用大剂量的多巴胺能治疗方案往往仍无法使运动控制恢复正常，存在精细动作控制的缺陷（这方面活动缺陷有时可能需要音乐演奏家或工匠的高标准才能识别）。运动功能受损的其他方面可表现为面部表情丰富性降低。即使接受完整药物治疗方案，声音控制仍可能持续恶化，表现为音量低弱、发音含糊和尾音消失。与言语治疗师合作可能有所助益。然而对于部分PD患者而言，言语与歌唱能力的持续丧失会产生深远影响。左旋多巴治疗最显著的成效体现在大肌群介导的运动功能改善，而非精细动作控制的恢复。因此诸如书写等特定职业活动能力始终无法恢复正常。 如何提高多巴胺能治疗的耐受性也是当前帕金森病治疗的短板，从而在避免不良反应的前提下实现最佳疗效。多巴胺能疗法或可改善步态流畅性，但数年后，许多帕金森病患者主诉跑步能力下降，或疲劳症状较既往更早出现。 另一个常见于病程3年以上的运动障碍是平衡功能受损，尤以后倾跌倒倾向为特征。若帕金森病患者过早出现此症状，其正确诊断可能并非PD，而应考虑进行性核上性麻痹或多系统萎缩。后退步态失衡构成了Hoehn-Yahr分期2期与3期的核心差异点，且对现有药物治疗无反应。这种显著增加的跌倒风险要求患者日常使用助行架，即使在辅助工具帮助下进行转身或后退，行走时仍需极度谨慎。后退步态失衡的最大挑战或许在于：患者毕生都将良好平衡能力视为理所当然，但在执行旋转或后退动作时，其跌倒发生前没有任何警示征兆，存在后退步态失衡的患者，通过有效药物治疗方案改善步态甚至也还存在可能增加跌倒的风险。 帕金森病的特征性表现通常是运动症状的不对称性或完全单侧受累。虽然患者可能乐观地看待这种情况（"这只是与帕金森共处时一半的烦恼"——如一位患者苦笑所言），但它对步态的负面影响可能导致跌倒风险。许多患者表示因为偏身的表现经常被他人询问是否患有脑卒中或骨科疾病。 帕金森患者另一个纯真治疗缺陷的问题是姿势障碍。在某些情况下，异常姿势通常表现为向一侧倾斜，但也可能呈现严重的前屈姿势以致限制前方视野。这种极端状态（躯干前屈症）常伴随背部肌肉的疼痛性劳损，且通常对药物治疗无反应，帕金森病的不对称受累对长期接受左旋多巴治疗的患者可能产生另一后果，因为运动障碍往往更容易在病变更严重的一侧出现。 许多早发型患者在疾病早期即出现足部肌张力障碍性姿势（有时甚至先于其他症状出现）。该症状由英国神经学家William Gowers于19世纪末首次描述，其危害性在于异常的足部姿势可能引发疼痛并影响行走。足部肌张力障碍对于其他症状轻微的PD患者而言，足部肌张力障碍可能成为最困扰的症状之一，因其不仅干扰舒适睡眠，还可导致突发性蹒跚和跌倒。口服药物治疗足部肌张力障碍的效果存在个体差异，肉毒杆菌毒素注射治疗往往带来不适感，且在许多情况下效果有限。部分患者需寻求脑深部电刺激（DBS）以缓解症状。更广泛的姿势异常或肌张力障碍特征，如前倾躯干或侧倾（比萨综合征），均属于尚未明确机制且缺乏有效治疗的帕金森病药物难治性症状的范畴。 2，运动并发症方面的治疗短板 在接受左旋多巴治疗3年或更长时间的患者中，多达半数会出现运动波动现象。多项采用家庭帕金森病日记，记录每小时反应模式的研究报告显示，患者平均每日"关期"时间达6小时。尽管左旋多巴仍能持续对抗帕金森症状，但剂量响应的模式使患者越来越依赖药物吸收的规律性，由于帕金森病引起的胃部和上段小肠的变化，这种吸收规律性变得愈发不可预测这种情况有时被描述为"长期反应”。理解这种现象的成因及预防措施仍是一个亟待解决的重要问题。运动波动既是左旋多巴下一剂量延迟吸收的结果，也与其持续时间短（有时单次给药不足2小时）有关。表面上看，持续稳定地输送左旋多巴或其他多巴胺能药物似乎是解决方案，然而，临床试验肠内卡比多巴-左旋多巴或皮下阿扑吗啡研究表明，即使采用持续多巴胺能治疗，“关期”也无法完全消除。 当左旋多巴的长期疗效减退时，帕金森病患者可能面临另一种令人困扰的步态运动失调模式。即便患者处于"开"状态，"冻结"现象可能短暂出现或持续数秒。步态冻结是一种复杂现象，其临床表现因人而异。对部分患者而言，开始行走或接近门口时会触发扳机效应。在人群中行走、进行对话甚至集中注意力时，都可能突然出现运动阻滞。预防或对症治疗针对这种晚期帕金森病的表现，目前仍需要比物理治疗项目所提供的有限缓解更优的治疗方案。 最后，帕金森病运动功能改善领域，另一个未被满足的治疗需求涉及左旋多巴诱发的运动障碍。通过更持续的多巴胺能给药并降低血药浓度峰值可起到缓解作用，部分接受左旋多巴治疗的患者使用金刚烷胺也有相似效果。然而左旋多巴诱发的运动障碍一旦出现就长期难以消退。对许多患者而言，每日发作的运动障碍既因外观异常造成心理负担，又干扰言语、进食、精细运动控制和步态功能。除脑深部电刺激外，缺乏有效抑制运动障碍的方法成为临床挑战。部分患者在日常用药方案中不得不放弃最大化多巴胺能治疗，以避免诱发运动障碍。有些患者因担忧未来可能引发运动障碍而拒绝启用左旋多巴治疗。 针对帕金森病(PD)患者的调研揭示了运动功能障碍治疗方面存在的短板。研究表明，PD运动损伤的一个隐性后果是患者逐渐丧失参与常规医疗与康复护理的能力。一项通过个人访谈对123名PD患者进行的横断面评估发现，交通限制常导致患者难以如期赴诊，这实质上阻断了老年群体获取治疗年龄相关共病症的治疗（如骨科共病患者若伴随活动能力受损，其症状可能因无法获得改善而进一步恶化）。另一项针对132名患者的横断面调查中，研究者将PD的各种运动障碍依据其对药物反应的感知程度进行了排位分级。例如，他们发现震颤缓解被认为是最易改善的症状，而床上翻身和吞咽食物则是最难克服的困难。值得注意的是，在运动症状方面，Hoehn和Yahr分级达到3级或以上的患者对未满足的医疗需求，其感受和认知显著增强。 3，帕金森病非运动障碍的诊疗短板 非运动症状(NMS)贯穿帕金森病(PD)从前驱期到姑息治疗阶段的整个病程。非运动症状范围广泛，可能源于多巴胺能或非多巴胺能机制，构成左旋多巴治疗PD患者非运动波动的关键组成部分。该问题并非新发现，早在1817年James Parkinson医生就明确指出了一系列非运动症状，包括疼痛、便秘和睡眠障碍。然而迄今为止，关于影响非运动症状（NMS）范围、本质及治疗的知识与研究仍存在不足：研究质量欠佳（表2）。非运动症状的负担与生活质量呈反比关系。因此，我们亟需对现有帕金森病（PD）认知体系进行全面修订。 3.1帕金森病非运动症状相关诊疗短板一览 病理生理学 •缺乏稳健的非运动症状特异性动物模型 •对帕金森病中各类非运动症状的自然病程认识不足 •前驱期帕金森病生物标志物定义不完善 •一系列非运动症状伴随部分"短潜伏期"运动症状，其向运动性症状表型转化的敏感性和特异性各异 • 无法准确预测向运动型帕金森病的转化时间 •无法准确利用该阶段进行针对帕金森病神经保护的临床试验 临床评估 •缺乏统一指南来规范临床常规评估中患者自填非运动症状问卷与医疗人员填写量表的使用 •未对每位患者进行非运动症状负担分级以实现个体化管理 •左旋多巴诱发的非运动症状波动识别与处理不足 •以非运动症状为主的内表型及生物标志物识别与处理不足 •缺乏针对临床表现及生物标志物转化研究的专项研究 •缺乏亚型特异性治疗策略，并持续采用"一刀切"的单纯多巴胺能治疗策略 •非运动症状的沟通障碍有多重阻碍因素，包括临床医生认知不足及患者授权有限 非运动症状的治疗 •所有主要及常见非运动症状均存在显著未满足的治疗需求 •针对痴呆、焦虑、疲劳、淡漠、排尿功能障碍、快速眼动睡眠行为障碍等多种非运动症状的管理，目前缺乏强有力的1级证据支持 •普遍性挑战：医护、研究、管理人员未能充分理解帕金森病中非运动症状的关键作用 帕金森病非运动症状领域诊疗研究的短板涵盖从动物模型开发到临床患者非运动症状的识别与管理。尽管特定工具的开发（如2006年问世的非运动症状问卷（NMSQ）和2007年推出的非运动症状量表（NMSS））极大促进了帕金森病非运动症状的临床综合识别，但全球范围内医疗机构对非运动症状的认知不足和漏报现象仍普遍存在。然而，社会对非运动症状（NMS）在帕金森病（PD）患者及照护者中所起作用的认识正在提升，这一趋势体现在国际运动障碍学会（Movement Disorders Society）的诸多举措中：该学会不仅成立了全球首个帕金森病非运动症状研究组，还资助了新版非运动症状量表（NMSS）的国际验证工作。 3.2. 前驱期非运动症状帕金森病 帕金森病前驱期主要由非运动症状（NMS）构成。某些特定NMS（如快速眼动睡眠期行为障碍、快速眼动睡眠期及晚发型嗅觉减退被视为潜在的临床生物标志物。这些症状在修订版帕金森病（PD）诊断方案中也被认为是前驱期特征。然而，这些症状对于转化为运动性PD的可能性缺乏特异性，因此，临床试验针对神经保护的干预措施在前驱阶段仍难以实施。目前有数项队列研究目前正在进行中，以确定如何最佳地界定这一可能：持续长达10年的前驱期。对于携带葡萄糖脑苷脂酶-1或富含亮氨酸的蛋白激酶-2 基因突变的患者存在的代谢异常常标志着PD自然病程的极早期阶段，甚至具有向运动型PD表型转化的易感性，是更早期无症状阶段. 3.3. 非运动症状负担（常被忽视） 考虑到潜在问题的广泛性，对非运动症状（NMS）进行分类对于帕金森病（PD）管理的规划与个体化至关重要。部分研究者认为单一非运动症状（如认知功能障碍）就足以代表该问题的存在，但实际决定生活质量的是非运动症状的总负荷（NMS burden）。多项研究证实比运动症状更能独立且强有力地预测和决定患者的生活质量‌。‌‌多元线性回归基于模型的分析表明生活质量指标在一项大规模帕金森病患者队列研究中，非运动症状（NMS）负担与患者运动症状相比表现出更强的相关性。在临床实践中采用全面运动与非运动症状评分的必要性已得到验证并被推荐常规使用，但实际应用仍存在不足。非运动症状也是帕金森病晚期和姑息治疗阶段临床表现的重要组成部分。因此，尽管已尝试构建反映核心运动症状、非运动症状及功能影响的评估方法，但对晚期帕金森病病理生理学基础的明确定义仍具挑战性。 3.4. 病理生理学及稳健动物模型的匮乏 帕金森病非运动症状的识别与治疗成功关键在于阐明其精确病理生理机制，这一过程通常以动物模型为指导（正如理解帕金森病运动特征时所采用的方法）。在帕金森病中，非运动症状的起源可能由大脑及外周多巴胺能通路功能障碍决定。其他主要神经递质通路（如胆碱能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统）很可能参与其中。然而，为了更好地理解帕金森病中的非运动症状（NMS），需要建立能够表现出渐进性神经退行性变的有效动物模型。模型中神经退行性变和路易小体的形成是必要的，目前尚无此类模型可用。但已有研究称，开发出部分能表达非运动症状的动物模型。 3.5. 非运动性内表型 帕金森病不同运动阶段中，表现出的异质性非运动症状谱系、多样化的自然病程模式及临床表现差异，均迫切要求对该疾病进行内表型识别——目前学界普遍认为帕金森病是一种以不同运动或非运动症状为主导表现的综合征性疾病。多项基于聚类分析的研究在早期的帕金森病患者已识别出非运动症状集群，帕金森病的特定非运动症状已被提出，其驱动因素包括症状表现内表型或潜在功能障碍神经递质，针对非运动内表型的特异性生物标志物已有相关研究提出，但诊断工具的发现还未满足临床需求。通过大规模队列研究对这些非运动内表型进行识别与临床验证，将为帕金森病（PD）建立真正基于亚型特征的个体化治疗策略奠定基础。这亦是当前亟待解决的关键问题。  3.6. 非运动症状管理：薄弱证据基础 帕金森病非运动症状的管理仍不理想，许多病例缺乏坚实的证据基础，这反映出多年来对该问题的研究投入不足，以及关键研究者、资助者和政策制定者对该问题的认识不足。国际帕金森病和运动障碍学会近期成立的循证医学工作组对非运动症状管理问题进行了明确阐述。目前仅有少数几项一级循证证据支持认知功能障碍、抑郁、部分睡眠障碍、便秘、疼痛、流涎等症状的管理。但在大多数情况下，治疗方案仍需基于开放性研究或病例系列证据制定。非药物干预措施的重要性也日益凸显，包括近期关于多种运动形式（瑜伽、太极）、舞蹈疗法有效性的证据。针灸, 认知行为疗法以及经颅磁刺激对于非运动症状（NMS），如抑郁、焦虑等认知功能障碍 。益生菌的使用也可能有助于恢复帕金森病（PD）中异常的肠道菌群，而肠道菌群紊乱被认为与PD中肠道相关的非运动症状有关。但对于许多关键的非运动症状，如淡漠、痴呆、疲劳、焦虑、性功能障碍、日间嗜睡以及泌尿功能障碍，目前缺乏有效治疗的充分证据。 小结 尽管帕金森病（PD）的症状治疗已取得重大进展，该疾病仍面临一系列未满足临床需求的医疗短板。这些需求部分可归类为运动功能障碍，另一些则属于非运动症状。在某些情况下，区分这两种特征可能显得主观。例如，流涎通常被视为PD的非运动症状，但其发生也可能是吞咽活动减少所致。然而，就指导PD临床管理和探索新型治疗靶点而言，区分和研究运动与非运动症状的医疗短板仍具有重要临床价值。 新型帕金森病疗法的研发动力应着眼于解决未满足的临床需求的医疗短板，而非重复现有治疗手段。多年来，新疗法的核心主题始终围绕扩展左旋多巴对运动波动疗效的持续性。虽然更持续的多巴胺能治疗确实延长了每日"ON"期时间，但即使是采用左旋多巴持续输注疗法或阿扑吗啡也未能为患者完全消除"OFF"期。帕金森病药物治疗方案的改进既来自新化学实体，也源于其他医学领域的药物，重定位其治疗手段。例如，采用肉毒杆菌毒素治疗流涎症便是借用了该生物制剂原先用于治疗肌肉收缩的用途（最初口干被视为其不良副作用）。    神经保护针对帕金森病进展目前正在研究一类用于白血病治疗的药物（c-Abl 酪氨酸激酶抑制剂‌）的应用可能性。随着认识到帕金森病患者生活负担最终多转移至非运动症状，研究人员在构思新疗法并将其投入后续临床试验时，应将非运动症状靶点纳入考虑范围。迄今关于腺苷A2A受体拮抗剂：伊曲茶碱的临床经验表明，在美国和日本，该药物可能具有超越其临床适应症（治疗OFF期发作）的潜在用途。伊曲茶碱通过阻断纹状体和苍白球中的腺苷A2A受体，调节多巴胺能神经传递，从而改善因多巴胺能神经元退化导致的运动功能障碍，并且能够延长左旋多巴的疗效时间并减少剂末现象。根据帕金森病患者的开放性病例报告和小规模研究，伊曲茶碱该药物对姿势障碍、不宁腿综合征、步态"冻结"以及下尿路功能障碍均显示出改善效果。 参考文献： Peter A. et al，Unmet needs in Parkinson disease: Motor and non-motor ，Parkinsonism Relat Disord. 2020 Nov:80 Suppl 1:S7-S12.

来源：British Journal of Pharmacology 药学基础研究 第6期 （总第26期） —————————————————————————————— 本期聚焦《British Journal of Pharmacology》2026年6月发表的5篇药理学基础研究重要论文，涵盖慢性疼痛靶点Cav3.2 T型钙通道、MASH中NO-cGMP-cGKI信号轴、海马神经发生的腺苷-大麻素受体交叉对话、阿片成瘾的犬尿氨酸通路干预以及DMD肌营养不良的STAT1抑制等前沿方向。这些研究展示了从离子通道、GPCR异源二聚体到转录因子调控的多层次药理学创新，为多种难治性疾病提供了新的治疗思路。 —————————————————————————————— 本期目录 / Table of Contents 1. Cav3.2 T-type calcium channels in chronic pain: Structural insights, pharmacological advances and challenges in subtype selectivity ▍Cav3.2 T型钙通道在慢性疼痛中的作用：结构洞察、药理学进展与亚型选择性挑战 Br J Pharmacol 丨 2026-06-16 丨 Review 2. Pharmacological activation of NO-cGMP signalling attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis ▍药理学激活NO-cGMP信号通路减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 Br J Pharmacol 丨 2026-06-25 丨 Article 3. Cannabinoid and adenosine A2A receptor crosstalk regulates postnatal and adult hippocampal neurogenesis ▍大麻素与腺苷A2A受体交叉对话调控海马神经发生及受体异源二聚化机制 Br J Pharmacol 丨 2026-06-22 丨 Article 4. Inhibition of kynurenine 3-monooxygenase (KMO) reduces fentanyl and sucrose intake and relapse-like behaviour in rats ▍抑制犬尿氨酸3-单加氧酶减少大鼠芬太尼和蔗糖摄入及复吸样行为 Br J Pharmacol 丨 2026-06-23 丨 Article 5. Leflunomide-inhibited STAT1 activity ameliorates intramuscular M1 macrophage infiltration and promotes muscle regeneration in Duchenne muscular dystrophy ▍来氟米特抑制STAT1活性减轻M1巨噬细胞浸润并促进Duchenne肌营养不良症肌肉再生 Br J Pharmacol 丨 2026-06-26 丨 Article —————————————————————————————— ▎综述·Reviews Cav3.2 T-type calcium channels in chronic pain: Structural insights, pharmacological advances and challenges in subtype selectivity Br J Pharmacol 丨 2026-06-16 丨 Review ▍Cav3.2 T型钙通道在慢性疼痛中的作用：结构洞察、药理学进展与亚型选择性挑战 研究背景 慢性疼痛的临床管理长期依赖阿片类、抗炎药及抗惊厥药等传统药物，普遍存在疗效不足和显著副作用。T型钙通道在外周及中枢疼痛通路中发挥关键作用，尤其是Cav3.2亚型在神经病理性疼痛和炎性疼痛的发生发展中高度上调，已成为极具前景但尚未经临床验证的镇痛靶点。然而靶向Cav3.2的药物开发面临亚型选择性不足、中枢神经系统及心血管系统副作用等重大转化瓶颈，候选药物ABT-639的反复临床失败更凸显了临床前潜力与临床疗效之间的鸿沟。 核心发现 • Cav3.2 T型钙通道在DRG和脊髓背角神经元中表达与功能显著上调，是神经病理性疼痛和炎性疼痛的关键驱动靶点 • ABT-639等候选药物屡次在临床试验中失败，深刻揭示了临床前模型向人类疼痛转化中的方法学局限 • 亚型选择性不足是该通道靶向药物开发的核心障碍，Cav3.1/Cav3.3的广泛生理功能使得非选择性阻断引发不可接受的心血管及中枢副作用 • 该综述提出基于冷冻电镜结构生物学的新一代精准药物设计策略，以变构调控和状态依赖性阻断为主要方向 领域意义 该综述系统整合了Cav3.2冷冻电镜结构生物学的最新进展、关键临床试验失败的教训以及新兴药理学策略，为从靶点结构到亚型选择性药物的完整转化路径提供了路线图。其提出的变构位点靶向和状态依赖性阻断策略有望突破现有镇痛药物研发的瓶颈，对新型非阿片类镇痛药的开发具有重要的方向性指导意义。 英文摘要 (Abstract) The clinical management of chronic pain has long relied on conventional medications, including opioids, anti-inflammatory drugs and anticonvulsants, which are universally associated with inadequate efficacy and prominent adverse effects. This highlights an urgent need for novel therapeutic strategies targeting the underlying mechanisms of pain. Recent studies have demonstrated that T-type calcium channels play a pivotal role in the pathogenesis and progression of neuropathic and inflammatory pain, with their expression and function being significantly up-regulated in neurons of the dorsal root ganglion (DRG) and spinal dorsal horn neurons, emerging as a highly promising yet clinically unvalidated analgesic target. However, the development of blockers directly targeting the Cav3.2 subtype is still confronted with major translational challenges, such as low subtype selectivity, as well as adverse effects in the central nervous system and cardiovascular system. Repeated clinical setbacks of candidate drugs like ABT-639 have highlighted the gap between preclinical potential and clinical efficacy, and to date, no ideal clinical candidate has been identified. This review integrates structural biology insights, lessons from clinical failures and pharmacological advances to guide the research and development of safe, highly selective Cav3.2-targeted analgesic agents. DOI: 10.1111/bph.70537 —————————————————————————————— ▎基础研究·Basic Research Pharmacological activation of NO-cGMP signalling attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis Br J Pharmacol 丨 2026-06-25 丨 Article ▍药理学激活NO-cGMP信号通路减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 研究背景 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是全球日益严重的慢性肝病，其核心病理环节是肝星状细胞（HSC）活化分化为α-SMA阳性肌成纤维细胞，导致胶原沉积和促炎因子释放。静息态HSC表达完整的NO-cGMP信号轴，但该通路在MASH进展中的具体作用及作为治疗靶点的潜力尚不清楚。氧化应激可导致NO-GC对NO的敏感性降低，这可能是MASH中cGMP信号受损的关键机制。 核心发现 • 利用转基因cGMP传感器小鼠首次在活体HSC中实时监测到NO诱导的cGMP信号，证实HSC中NO-GC/cGKI通路功能完整 • HSC特异性cGKI敲除小鼠表现出肌成纤维细胞标志物上调，HSC活化增强，MASH易感性显著增加 • BAY-543（靶向氧化态/NO不敏感NO-GC的激活剂）治疗显著减轻MASH小鼠的HSC活化、炎症、胶原沉积、大泡性脂肪变性和纤维化 • 人纤维化肝脏组织中cGKI表达上调，验证了该通路在人类MASH中的临床相关性 领域意义 该研究首次将NO-cGMP-cGKI信号轴确立为HSC的功能性通路标志物和关键调控节点，为MASH提供了基于NO-GC激活剂的全新治疗策略。BAY-543通过靶向氧化态NO-GC恢复cGMP信号，尤其适用于氧化应激导致NO-GC失敏的MASH晚期患者，具有明确的临床转化前景，填补了MASH靶向治疗的重要空白。 英文摘要 (Abstract) Background and purpose: Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is linked to activation of hepatic stellate cells (HSCs) to α-smooth muscle actin-positive myofibroblasts that produce collagen and proinflammatory cytokines. Quiescent HSCs express the NO-cGMP signalling axis. Modulating this pathway could alter HSC activation and fibrosis during MASH progression. Experimental approach: Using transgenic cGMP sensor mice, we monitored NO-induced cGMP in living HSCs. The relevance of this pathway was analyzed using HSC-specific mouse models, ApoE-deficient mice on high-fat diet as a MASH model, human liver sections, and published scRNA-seq datasets. For pharmacological activation, BAY-543, an activator of NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC), was used. Key results: HSCs in primary culture and liver tissue generated NO-induced cGMP and expressed NO-GC and cGMP-dependent protein kinase type I (cGKI). HSC-specific cGKI knockout livers showed enhanced myofibroblast marker expression. MASH mice developed steatosis, fibrosis, and inflammation, and showed high HSC expression of NO-GC and cGKI. Treatment of MASH mice with BAY-543 significantly attenuated HSC activation, inflammation, collagen deposition, macro-steatosis, fibrosis, and serum liver enzymes. Conclusion: The NO-cGMP-cGKI axis serves as both a functional pathway marker and regulator of HSCs. Pharmacological elevation of cGMP with an NO-GC activator represents a promising therapeutic strategy for MASH. DOI: 10.1111/bph.70523 —————————————————————————————— Cannabinoid and adenosine A2A receptor crosstalk regulates postnatal and adult hippocampal neurogenesis Br J Pharmacol 丨 2026-06-22 丨 Article ▍大麻素与腺苷A2A受体交叉对话调控海马神经发生及受体异源二聚化机制 研究背景 成年海马神经发生是受大麻素受体（CB1/CB2）和腺苷A2A受体精密调控的过程，两者均可调节神经祖细胞活性。尽管已有证据提示这两大神经调节系统之间存在相互作用，但它们在调控神经发生中交叉对话的机制和程度尚不清楚。揭示大麻素-腺苷系统在神经祖细胞动力学中的功能性相互作用机制，对开发促进神经再生的治疗策略具有重要价值。 核心发现 • 非选择性大麻素受体激动剂WIN55212-2可增加体内海马细胞增殖和未成熟神经元形成，此效应可被选择性A2A受体拮抗剂istradefylline完全消除 • 体外实验中CB2或A2A受体激活均促进海马神经祖细胞自我更新性分裂，且A2A拮抗抑制CB2介导的效应，CB1/CB2拮抗也阻断A2A介导的效应 • 受体结合实验首次证实小鼠海马中A2A和CB1受体形成异源二聚体，提示功能性相互作用可能涉及直接受体-受体对话 • CB1/CB2激动剂的促神经发生效应均依赖A2A受体活性，而A2A介导的神经元分化效应也依赖CB1/CB2受体活性 领域意义 该研究首次证实A2A-CB1受体异源二聚化为海马神经祖细胞动力学调控的分子基础，揭示了腺苷能与大麻素系统在神经发生中的双向相互依赖性。这一发现为靶向GPCR异源二聚体的促神经发生药物开发开辟了新方向，对神经退行性疾病的修复治疗具有重要启示意义。 英文摘要 Background and purpose: Adult neurogenesis is a tightly regulated process affected by both cannabinoid receptors (CB1 and CB2) and adenosine A2A receptors, both of which modulate neural progenitor cell activity. While emerging evidence suggests an interaction between these neuromodulatory systems, the extent and mechanism of their interplay in regulating neurogenesis remain unclear. Experimental approach: Using a combination of in vivo and in vitro approaches together with pharmacological and receptor binding assays, we investigated the crosstalk between A2A and CB receptors in regulating hippocampal neurogenesis. Key results: In vivo administration of WIN55212-2, a non-selective cannabinoid receptor agonist, increased hippocampal cell proliferation and immature neuron formation, an effect abolished by istradefylline, a selective A2A receptor antagonist. In vitro, activation of CB2 or A2A receptors promoted self-renewing divisions of hippocampal-derived neural progenitor cells. Co-activation of CB1 or CB2 receptors with A2A receptors promoted a significant increase in cell proliferation. Notably, receptor-binding assays showed that A2A and CB1 receptors form heteromers in the mouse hippocampus. Conclusions and implications: These findings suggest a crosstalk between the adenosinergic and cannabinergic systems responsible for regulating hippocampal progenitor dynamics. The identification of CB1-A2A receptor heteromerization provides new insights into the molecular basis of neurogenic modulation and highlights a promising avenue for the development of novel proneurogenic therapeutic strategies. DOI: 10.1111/bph.70466 —————————————————————————————— Inhibition of kynurenine 3-monooxygenase (KMO) reduces fentanyl and sucrose intake and relapse-like behaviour in rats Br J Pharmacol 丨 2026-06-23 丨 Article ▍抑制犬尿氨酸3-单加氧酶减少大鼠芬太尼和蔗糖摄入及复吸样行为 研究背景 阿片类药物使用障碍，尤其是涉及芬太尼的滥用，因复吸率极高且现有药物治疗效果有限而面临重大公共卫生挑战。犬尿氨酸通路通过调节谷氨酸能和多巴胺能神经传递，已成为成瘾治疗的潜在靶点。犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）是该通路的关键分支酶，其抑制剂Ro 61-8048已在多种药物成瘾临床前模型中显示减少滥用的效果，但其在芬太尼成瘾及复吸中的作用和机制尚待阐明。 核心发现 • KMO抑制剂Ro 61-8048在芬太尼自我给药的获取、维持、消退和复吸所有阶段均显著减少芬太尼摄入和有效杠杆反应 • Ro 61-8048的抗成瘾效应伴有犬尿喹啉酸（KYNA）水平升高和犬尿氨酸通路代谢物谱改变，但其效应超出了单纯的KYNA生成转变 • α7nAChR正性变构调节剂PNU-120596未能阻断Ro 61-8048的效应，证实其抗成瘾机制不依赖于α7nAChR • Ro 61-8048亦减少蔗糖自我给药但不产生厌恶行为或影响运动协调，提示KMO抑制调节药物和自然奖赏的强化强度而非引起普遍行为抑制 领域意义 该研究首次系统证明了KMO药理学抑制在芬太尼成瘾全过程中的有效性，且揭示其抗成瘾机制独立于α7nAChR，为KMO作为阿片类药物使用障碍的新型治疗靶点提供了强有力的临床前证据。通过药理学手段升高KYNA水平可补充现有治疗方案，具有明确的转化医学潜力。 英文摘要 Background and purpose: Opioid use disorder, particularly involving fentanyl, poses major challenges due to high relapse rates and limited effectiveness of pharmacotherapies. The kynurenine pathway has emerged as a target for addiction treatment through its modulation of glutamatergic and dopaminergic neurotransmission. This study investigates the effects of kynurenine 3-monooxygenase (KMO) inhibition on fentanyl self-administration in rats. Experimental approach: Adult male rats received the KMO inhibitor Ro 61-8048 during fentanyl self-administration. Responding was assessed across acquisition, maintenance, extinction and reinstatement. The involvement of α7nAChR was investigated using the positive allosteric modulator PNU-120596. Sucrose self-administration, locomotor activity and rotarod performance were also evaluated. Kynurenine pathway metabolites were quantified in plasma and nucleus accumbens using UPLC-MS/MS. Key results: Ro 61-8048 reduced fentanyl intake and active lever responding across all addiction phases, associated with increased kynurenic acid levels and altered metabolite profiles. PNU-120596 did not prevent Ro 61-8048 effects, indicating an α7nAChR-independent mechanism. Although Ro 61-8048 reduced sucrose self-administration and spontaneous locomotor activity, it did not affect rotarod performance, suggesting KMO inhibition modulates reinforcing strength rather than inducing general behavioural suppression. Conclusions: KMO inhibition robustly attenuates fentanyl-directed behaviour and affects kynurenine pathway metabolism beyond a shift towards KYNA production, supporting KMO inhibition as a potential therapeutic strategy for opioid use disorder. DOI: 10.1111/bph.70549 —————————————————————————————— Leflunomide-inhibited STAT1 activity ameliorates intramuscular M1 macrophage infiltration and promotes muscle regeneration in Duchenne muscular dystrophy Br J Pharmacol 丨 2026-06-26 丨 Article ▍来氟米特抑制STAT1活性减轻M1巨噬细胞浸润并促进Duchenne肌营养不良症肌肉再生 研究背景 Duchenne肌营养不良症（DMD）是由dystrophin基因突变引起的X连锁隐性遗传性致死性肌病，目前尚无治愈手段。慢性炎症和M1型巨噬细胞浸润是DMD骨骼肌病理进展的关键驱动因素。STAT1是调控巨噬细胞M1极化的核心转录因子，但STAT1/M1轴在DMD骨骼肌病理中的作用以及靶向该通路的治疗潜力尚未被系统评估。 核心发现 • DMD患者和mdx小鼠骨骼肌中STAT1和磷酸化STAT1水平显著上调，与M1巨噬细胞浸润程度呈正相关 • 来氟米特的活性代谢产物A771726通过抑制磷酸化STAT1和STAT1蛋白水平，显著抑制LPS/IFN-γ诱导的M1巨噬细胞极化 • STAT1特异性激活剂RO8191促进巨噬细胞向M1型极化，该效应可被A771726部分拮抗 • 来氟米特4周治疗显著减轻mdx小鼠骨骼肌炎症浸润，降低血清CK和LDH水平，并促进肌球蛋白重链和MyoD表达所标志的肌肉再生 领域意义 该研究首次揭示了STAT1/M1巨噬细胞轴在DMD骨骼肌病理中的关键致病作用，并证实已上市药物来氟米特可通过抑制STAT1活性实现减轻炎症浸润和促进肌肉再生的双重治疗效果。这一发现为DMD提供了基于老药新用的精准药理治疗策略，具有快速临床转化的优势。 英文摘要 Background and purpose: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive disorder caused by dystrophin gene mutations. This study investigated the therapeutic effects of leflunomide, a STAT1 inhibitor, on dystrophic muscles. Experimental approach: The characterization of M1 macrophage polarization and the level of STAT1/p-STAT1 were measured in DMD patients. LPS/IFN-γ and RO8191 were selected to stimulate STAT1 for evaluating the inhibitory effect of A771726 on M1 polarization and STAT1. Conditionally co-cultured M1 RAW264.7 cells and differentiated C2C12 myoblasts were used to explore the differentiation of A771726 to myopathy in inflammatory environments. After 4-week treatment with leflunomide, the protein levels of STAT1 and p-STAT1 were evaluated in mdx mice. CD86 and CD68 were selected for evaluating inflammation events. Muscle function and myofibre damage were examined by behavioural experiments and serum CK and LDH levels, respectively. Key results: STAT1 was remarkably upregulated in mdx mice and DMD patients compared with control groups. A771726 restrained LPS/IFN-γ-induced M1 macrophage polarization via inhibiting p-STAT1 and STAT1. Specific activation of STAT1 by RO8191 promoted macrophage polarization towards M1 type, which was partially counteracted by A771726. Leflunomide inhibited inflammation infiltration mediated by M1 macrophage and exerted promising therapeutic effect on muscle repair in mdx mice. Conclusions: Leflunomide relieved M1 macrophage infiltration and improved muscle regeneration by downregulating STAT1 and p-STAT1. STAT1 may emerge as a promising target for the therapy of DMD. DOI: 10.1111/bph.70518 —————————————————————————————— ▎参考文献·References [1] Cav3.2 T-type calcium channels in chronic pain: Structural insights, pharmacological advances and challenges in subtype selectivity. Br J Pharmacol. 2026 (2026-06-16). DOI: 10.1111/bph.70537. https://doi.org/10.1111/bph.70537 [2] Pharmacological activation of NO-cGMP signalling attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Br J Pharmacol. 2026 (2026-06-25). DOI: 10.1111/bph.70523. https://doi.org/10.1111/bph.70523 [3] Cannabinoid and adenosine A2A receptor crosstalk regulates postnatal and adult hippocampal neurogenesis. Br J Pharmacol. 2026 (2026-06-22). DOI: 10.1111/bph.70466. https://doi.org/10.1111/bph.70466 [4] Inhibition of kynurenine 3-monooxygenase (KMO) reduces fentanyl and sucrose intake and relapse-like behaviour in rats. Br J Pharmacol. 2026 (2026-06-23). DOI: 10.1111/bph.70549. https://doi.org/10.1111/bph.70549 [5] Leflunomide-inhibited STAT1 activity ameliorates intramuscular M1 macrophage infiltration and promotes muscle regeneration in Duchenne muscular dystrophy. Br J Pharmacol. 2026 (2026-06-26). DOI: 10.1111/bph.70518. https://doi.org/10.1111/bph.70518 —————————————————————————————— 药学基础研究丨每周一推送丨顶刊文献导读 关注我们，追踪全球药学前沿 药学基础研究第6期 丨 总第26期 丨 2026-07