SHR-2002

▲点击图片/扫描小程序码查看详情 PREFACE 前言 TIGIT作为bioSeedin柏思荟一直以来十分关注的一个靶点，早在前不久的2025 ESMO大会举办期间，柏思荟就注意到罗氏将在该次会议上公布其TIGIT抗体Tiragolumab四项关键研究的失败数据，以科学角度阐述这些完整数据对于临床的意义（相关阅读链接：罗氏将全面公开TIGIT单抗4项失败III期数据）。 除此之外在文中也曾提到过，尽管罗氏退出了整个TIGIT赛道，但资本和研发力量却仍不断探索这一靶点的可能性。 其中阿斯利康作为MNC中少数仍在坚持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1双特异性抗体Rilvegostomig与单靶点策略不同，或许能够通过双抗协同作用提高疗效，这也代表了TIGIT研发的一个新方向。 而最近，根据clinicaltrials上最新更新的一项临床试验显示，AZ正准备在12月启动另一项新3期研究——Artemide-Biliary-02，将评估抗Rilvegostomig联合化疗，与当前标准治疗方案（度伐利尤单抗联合吉西他滨加顺铂）在一线胆道癌中的疗效。 图源：clinicaltrials官网 值得注意的是，这将是Rilvegostomig的第11项3期试验，总计划入组超过9000名患者，几乎是罗氏在终止其抗TIGIT单抗Tiragolumab之前所纳入的约5000名患者的两倍。 目前AZ公布的Rilvegostomig 11项3期临床 信息源：资料[1] 对于一个尚未得出令人信服的关键数据的靶点而言，AZ的坚持显得格外突出。其推行的大型III期临床项目，不仅是公司自身的豪赌，也在为整个TIGIT赛道的未来命运押下重注。 01 AZ大力推进的信心来源 在TIGIT赛道纷纷溃败的大背景下，AZ依然坚持推进Rilvegostomig的临床开发，其信心来源于对这款双抗分子结构的特殊优化。 Rilvegostomig同时靶向PD-1和TIGIT受体，其设计初衷是通过同时阻断两个免疫检查点，产生协同效应，进一步增强T细胞抗肿瘤活性。临床前研究显示，与PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案相比，Rilvegostomig可产生更强效的CD8+ T细胞激活。 最关键的不同在于Rilvegostomig采用了Fc段reduced设计。这一设计通过消除Fc效应功能，增强了双特异性抗体对效应T细胞的维持能力，从而巩固抗肿瘤免疫应答。同时，它还能抑制ADCP、ADCC、CDC等效应的发生，减少促炎细胞因子分泌及相关不良反应，并降低免疫相关不良事件的风险，提升治疗安全性。 2025 WCLC大会上公布的临床前研究显示，Fc段reduced设计的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced设计的Rilvegostomig可引发更高的IFN-γ表达水平，且在肿瘤中观察到应答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。这些提示了T细胞活化增强，印证了Rilvegostomig通过降低Fc效应功能，可减少PD-1+/TIGIT+效应T细胞的耗竭。 而罗氏的Tiragolumab则是一种全人源IgG1-κ抗TIGIT单克隆抗体，其Fc段采用完整IgG1 Fc结构，未进行特殊功能化改造。虽然早期联合PD-L1抑制剂在2020年ASCO大会上公布了令人鼓舞的数据，但在后续多项III期研究中接连失败，也促使后来者转变研究思路。 另外，在TIGIT赛道仍在坚持的，还有Arcus公司与吉利德合作开发的domvanalimab。Arcus公司同样采取了Fc段沉默方法，与AZ的Fc段优化策略类似，目的是减少Fc介导的效应功能，专注于阻断TIGIT信号通路。 然而，Arcus公司的研发规模更为有限，只有三项3期试验在进行中，远不及AZ的11项3期试验和9000名患者的宏大计划。 此外，AZ的雄心不仅仅体现在规模上，更体现在研发策略的大胆。公司已经启动了Rilvegostomig头对头K药治疗非鳞状非小细胞的3期研究，这是一场豪赌，若成功，将彻底改变TIGIT靶点的命运。 02 还有哪些玩家？ 尽管国际药企在TIGIT赛道遭遇重重挫折，中国创新药企并未放弃探索，反而通过差异化布局，为这一靶点带来了新的可能性。国内药企的研发策略主要集中在双特异性抗体和新型联合疗法上，试图绕过单一靶点抑制的局限性。 在PD-1/TIGIT双抗领域，泽璟制药的ZG005和信达生物的IBI321已进入临床阶段。 ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段，用于治疗肝细胞癌，并正在开展针对宫颈癌、神经内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的1/2期研究。 在2025 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者中的剂量递增、耐受性、安全性、药代动力学和多队列扩展的 I/II 期临床研究（ZG005-001）数据及最新进展。 从结果来看，单药治疗二线及以上宫颈癌中，ZG005 20mg/kg Q3W 剂量下确认 ORR 40.9%、mPFS 超 11 个月且安全性良好；联合化疗治疗一线宫颈癌20mg/kg 组未确认 ORR 82.1%及联合化疗治疗晚期神经内分泌癌ORR 50%、DCR 91.7%，在多种晚期实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤活性与安全性。 信达生物的IBI321同样处于临床开发阶段，作为PD-1/TIGIT双抗，它有望在多个瘤种中展示出联合阻断的优势。 除了PD-1/TIGIT双抗，国内药企还积极布局更为创新的靶点组合。恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，中国Ⅰb/Ⅱ期、澳大利亚Ⅰ期均已启动。准备联合恒瑞 PD-L1 单抗阿得贝利单抗 + 多西他赛，用于经免疫及含铂化疗失败的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌2期研究。 先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已在临床阶段，2022年AACR公布的临床前数据表明，SIM0348能有效促进NK细胞对人结直肠癌细胞和人血液白血病细胞的杀伤，同时还能显著增强抗原特异性CD8+T细胞分泌IFN-γ因子，效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果。 虽然国内药企在TIGIT领域的布局多样且充满创新，但整体研发进度仍处于早期阶段。大多数项目处于I期或II期，能否在后期大规模临床试验中验证疗效，还有待时间检验。 参考资料 [1]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astra-extends-its-big-pivotal-tigit-plan 相关研发工具 为了满足市场对TIGIT相关药物的研发需求，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列相关产品，包括高质量靶点蛋白及报告基因细胞系。这一系列产品可满足从免疫、抗体筛选和表征、细胞功能验证、信号通路研究到后期的生产质控全流程，协助加速多种疾病药物的研发。 1. 靶点蛋白：高纯度；蛋白天然结构经SEC-MALS验证、高生物活性经ELISA/BLI/FACS等验证。 2. 报告基因细胞株：基于明确MOA设计，稳定传代超20代，原始细胞株获合法商业许可，可提供全球商业授权支持服务。 点击“阅读原文”查看详情。 扫码添加"小助手"，了解详情 注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。 欢迎BD、研发小伙伴添加小助手进交流群 （请注明姓名+公司） ▲扫描二维码查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ↑点击图片长按识别二维码跳转相关链接

5月13日，葛兰素史克发布公告，终止与iTeos合作研发的TIGIT 单抗EOS-448。这场总价近21亿美元的豪赌黯然收场。2021年6月，GSK以6.25亿美元首付款、最高15亿美元里程碑款，从iTeos手里引进三款产品，其中就包括当时还处于临床1期的TIGIT单抗。那时候，TIGIT靶点被认为是“下一个PD-1”，集中万千宠爱于一身。吸引了罗氏、默沙东、百时美施贵宝等多家跨国药企前赴后继，GSK也不甘落后。然而在随后的几年时间里，TIGIT单抗预期快速变化：默沙东、罗氏等药企都已经历多次失败，GSK手里的EOS-448被视作TIGIT最后的希望。终于这次轮到GSK也扛不住了，至此，全球TIGIT单抗的研发近乎全军覆没。目前，赛道上仅余数位孤勇者。海外，阿斯利康押注PD-1/TIGIT双抗头对头K药；国内；康方生物双抗TIGIT/TGF-β计划2025年进入II期；恒瑞医药则研发全球首创TIGIT/PVRIG双抗。等待他们的，会是好消息吗？TIGIT再添败绩EOS-448之所以被视为“最后的希望”，是因为过去几年这个管线的研发进展一直很顺利。2024年5月，Iteos还在公告中信心满满的表示，GALAXIES Lung-201一线治疗 PD-L1 高表达非小细胞肺癌的二期临床结果，超出了预设疗效标准，并具有临床意义的肿瘤缩小，安全性也可接受。公司因而自信满满开启了名为GALAXIES Lung-301的三期临床研究。此前，Iteos的CEO 对于自家的产品寄予了不小的期待，在一次采访中其表示:“我们的PD-1是所有同类中最好的PD-1之一，我们的TIGIT也是最为与众不同的。”在2024年9月的ESMO大会上，GALAXIES Lung-201数据公布：TIGIT单抗联合GSK的PD-1，客观缓解率著优于单药。特别是在1000 mg剂量组，ORR高达76.7%，而PD-1单药仅为37.5%。不过安全性不佳，不良反应发生的比较多。最终，这项临床因为没能达到无进展生存期这一次要终点，导致试验失败。在最新的公告中，Iteosb表示TIGIT单抗的两项临床研究结果没有达到继续开发的既定疗效标准。GALAXIES Lung-201的二期临床研究虽然达到了主要终点，但没达到在无进展生存期这一次要终点。此外，另外一项TIGT和PD-1联用的临床，做到一半也发现和单用PD-1相比，改善也很有限。基于这些结果，GSK与iTeos决定终止TIGIT的开发，正在进行的3期研究GALAXIES Lung-301也将结束患者入组。这一次失败，让GSK的6.5亿美元首付款泡了汤，也让TIGIT的“坟场”中又多了一家大药企的碑。双抗、联用能否拯救最后希望？TIGIT靶点的价值是罗氏在2009年最先发现的。罗氏的TIGIT+PD-L1联合疗法的效果曾一鸣惊人，这才引发了其他企业的跟风。但是，罗氏、百时美施贵宝、默沙东这些大企业，无一例外在TIGIT药物开发中失败了。这几年全球药企在TIGIT领域累计烧掉的研发费用超过200亿美元。国内不少跟风的创新药企也吃了苦头。在TIGIT最火热的那些日子里，从百济神州到信达生物再到君实生物，叫得上名字的创新药企管线都能看到TIGIT，最终也纷纷按下暂停键。2025年4月3日，百济神州终止了TIGIT单抗在NSCLC的3期临床试验，这一研究累计投入超20.9亿元。信达生物的TIGIT单抗IBI939早在2020年1月就获准临床，2022年读出了积极的数据。但在2023年的年报推介会上，该管线已经消失了。仍有部分“头铁”的药企，想通过联合疗法或双抗再抢救一下TIGIT这一靶点。比如，罗氏TIGIT+PD-L1治疗不可切除的非小细胞肺癌三期临床、TIGIT+PD-L1+贝伐珠治疗肝癌一线的三联临床还在进行；阿斯利康则选择用双抗出征，2024年10月启动了PD-1/TIGIT双抗头对头K药治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究。国内也有一些药企仍然留在牌桌。比如，康方生物对于TIGIT布局了单抗AK127联合疗法、TIGIT/TGF-β双抗AK130，目前都处于Ib/II期。泽璟生物ZG005、信达生物IBI321的PD-1/TIGIT双抗，也都处于临床阶段。恒瑞医药则研发了TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，正在开展联合治疗晚期实体瘤的II期研究。至于双抗能否很好控制TIGIT的毒性，并达到更好的治疗效果，就要看这些仍在奋斗的企业了。TIGIT修罗场，等待一个来自人类的好消息。撰稿丨方涛之编辑丨江芸 贾亭运营｜李木子插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载从大学女校长到陕西新首富，旗下公司毛利直追茅台新事｜新冠阳性率已连续三周抬升开幕式议程首发！2025太湖湾生命健康未来大会 擘画生命科学与健康产业融合新图景