Maridebart Cafraglutide

安进启动新一代减肥药 MariTide III 期临床，挑战每周注射市场格局。 昨天（3月5日），全球生物医药巨头安进（Amgen）在 Clinicaltrials 登记了的两项 III 期临床试验（MARITIME-1 和 MARITIME-2）。 试验药物就是安进的新一代长效减肥Maridebart Cafraglutide（商品名：MariTide）。 这是 MariTide 首次启动 III 期研究，旨在评估其在肥胖或超重人群中的疗效与安全性，同时挑战现有每周注射型 GLP-1 类药物的市场主导地位。 两项 III 期试验均为随机、双盲、安慰剂对照研究，分别针对不同人群： MARITIME-1（NCT06858839）：计划纳入 3501 名无 2 型糖尿病的肥胖或超重成人，评估不同剂量 MariTide 的疗效、安全性及耐受性，主要终点为第 72 周体重变化百分比。 MARITIME-2（NCT06858878）：拟招募 999 名合并 2 型糖尿病的肥胖患者，重点关注体重控制与血糖改善，主要终点同样为第 72 周体重变化。 此前公布的 II 期临床试验（NCT05669599）显示，MariTide 在 52 周内展现出显著疗效： 非糖尿病队列（465 人）：平均减重 20%，且未出现减重平台期，甘油三酯水平降低 19%； 糖尿病队列（127 人）：平均减重 17%，糖化血红蛋白（HbA1c）降低 2.2%，甘油三酯降幅达 28%。 安全性方面，最常见副作用为胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘），多为轻度且短暂，与首次用药相关。因副作用停药率为 11%，其中胃肠道相关停药率低于 8%。值得关注的是，研究明确 MariTide 与骨密度变化无显著关联，回应了早期对骨骼安全性的疑虑。差异化优势：每月一针+双重机制 MariTide 是一款GLP-1R 激动剂 / GIPR 拮抗剂的双靶点药物，通过激活 GLP-1 受体抑制食欲，同时阻断 GIP 受体减少脂肪储存。 与诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）、礼来的替尔泊肽（Zepbound）等每周注射药物相比，其核心优势在于： 极低给药频率：基于抗体多肽偶联技术，MariTide 半衰期延长，支持每月甚至更长间隔注射，显著提升患者依从性； 持续减重潜力：II 期数据显示，停药后体重反弹风险较低，且未观察到平台期，暗示长期疗效更稳定。 尽管 II 期数据亮眼，MariTide 仍面临多重挑战： 竞争压力：礼来 Zepbound 在 III 期试验中最高减重 22.5%，且副作用控制更优（停药率 7%）； 市场预期：安进曾因 II 期数据未达部分分析师 25% 的减重预期，导致股价短期波动。 安进此次 III 期试验的启动，不仅是 MariTide 研发的关键里程碑，也标志着减肥药市场正从 “每周注射” 向 “长效便捷” 时代迈进。 未来，药物的安全性、疗效持久性及患者体验将成为竞争核心，而 MariTide 的最终表现，或将重新定义肥胖治疗的格局。

作者｜小鱼 总部位于加利福尼亚州的制药巨头安进公司2月4日公布了其2024年第四季度和全年收益，让我们来看看关键数据。 安进在综合内科疾病药物、罕见病、炎症及肿瘤领域持续发力。2024年收入同比增长19%，达到334亿美元；2024年第四季度收入同比增长11%，为87亿美元。10种产品在第四季度实现了至少两位数的销售增长，21种产品销售额创纪录。2025年预计收入为343-357亿美元，计划资本支出为23亿美元。 图1 2024年第四季度产品销售情况 市场对这一消息反应积极，公布当日股价上涨5%。 要点速览： Amgen因众多产品专利到期而进入过渡期。安进面临重大专利到期，但旨在通过Repatha、Evenity，以及收购Horizon带来的新药资产，形成多元化的产品组合，推动增长来抵消损失。 MariTide在肥胖治疗方面的发展至关重要。市场担忧MariTide的进展，以及来自诺和诺德和礼来的竞争。   01   安进拥有强大的产品线和不断增长的利润率 安进成立于1980年，是最早获得风险投资支持的生物技术公司之一。Epogen（肾性贫血）和Neupogen（辅助抗癌药物治疗）是安进最早推出的疗法。 如今，这家制药巨头业务遍及全球，是综合内科疾病药物、罕见病、炎症和肿瘤治疗生物制剂的主要参与者，拥有多个重磅药物。 Repatha（胆固醇）、Evenity（骨质疏松症）、Prolia（骨质疏松症）、Tepezza（甲状腺眼病）、Otezla（银屑病）、Enbrel（类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS））、Kyprolis（复发或难治性多发性骨髓瘤）和Xgeva（多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移等）是领先疗法。 1.1 收入和盈利增长 图2 近年来安进收入情况 从2015年到2024年，安进的收入几乎每年都在增长，收入从210亿美元增加到334亿美元，逐渐在肿瘤学和自免炎症领域拥有了强大的影响力，并正在扩展到罕见病领域。如今，安进已经在四个业务领域打造了多元化的产品组合。 表1 安进各业务板块代表性产品（亿美元） 1.2 安进的收购策略 安进通常是专注于单个药物的较小规模的收购，有效加强了安进的研发实力。 ①2019年8月，以134亿美元收购用于治疗银屑病的新药Otezla 的全球权益，Otezla是Celgene的一款重磅药物，2018年的全球销售额超过16亿美元。 ②2021年3月，以19亿美元收购Five Prime Therapeutics。安进通过此次收购补强了自己的肿瘤创新药管线，包括获得了first in class的FGFR2b单抗bemarituzumab，该药针对晚期胃癌或胃食管结合部癌的临床开发已处于3期阶段。 ③2021年7月，以25亿美元收购了Teneobio，使得安进获得其专有的双特异性和多特异性抗体技术，以及全人源重链抗体平台及其他相关技术以进一步增强安进现有的抗体开发能力。 ④迄今为止最大的收购是2023年10月，以278亿美元收购了Horizon Therapeutics，这使得安进能够扩展罕见病产品和在研管线，主要为应对重磅产品的专利悬崖，希望Tepezza和Krystexxa可以弥补Enbrel等核心产品因专利悬崖产生的收入降低。罕见病药物现在每年产生约40亿美元的收入。   02    安进的过渡阶段即将正式开始 1.1 众多产品专利到期 近几年，自免药物Enbrel、骨质疏松药物Prolia、骨肿瘤疗法Xgeva和抗炎药Otezla都将失去或已经失去专利保护。2024年，这4种药物将占安进年收入的40%，实际收入接近130亿美元。 骨骼药物Prolia和Xgeva分别在2025年和2026年专利到期。2款药物含有相同的活性成分地舒单抗denosumab，用于改善或保护骨质疏松症患者或接受各种癌症治疗的患者的骨骼健康，该专利已经到期。美国FDA已批准了这两种药物的生物类似药，好在替换速度会比传统的小分子药物慢。 自免药物Enbrel和Otezla在2028年专利到期。Enbrel是一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎等多种自身免疫性疾病。自1998年首次获批以来，Enbrel已成为安进的旗舰产品之一。Otezla是一种口服PDE4抑制剂，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和白塞氏病，面临生物类似药的激烈竞争。 1.2 安进努力摆脱专利到期困境 其他制药公司正在积极瞄准类似的适应症，新进入的药物会影响安进的市场份额、数量，从而影响定价。生物类似药是一种威胁，因为它们在临床上可与原研生物制剂互换，但在制造、成分和结构方面略有不同。 在安进四季度财报电话会议上，CEO Robert Bradway点名了几种药物，他认为这些药物将推动安进的未来增长，并抵消因专利到期和更便宜的仿制药进入曾经的核心市场造成的损失。例如，Repatha、Evenity、Tepezza、Uplizna，痛风治疗药物Krystexxa，以及肿瘤药物的Blincyto和Imdelltra。 表示：展望未来，我们的目标是实现长期增长，同时应对监管和政治变化、价格下降、排他性消失。过去十年，占我们收入约50%的产品面临生物仿制药和化学仿制药的竞争，但在此期间我们的收入增长超过了个位数，每股收益每年约为9%。 简而言之，安进正在勇敢面对专利到期问题。2024年，Tezspire收入增长71%，至9.72亿美元，Evenity收入增长35%，至15.6亿美元，Blincyto收入增长41%，至12亿美元，Repatha收入增长36%，至22亿美元。这一令人印象深刻的收入增长再次凸显了安进摆脱专利到期困境的能力。   03    MariTide会在肥胖治疗中取得佳绩吗？ 2024年，司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy）获得了293亿美元的销售额，使得诺和诺德的收入增长了25%，与礼来的替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）一起，预计到2030年将创造一个1500亿美元的肥胖治疗市场，帮助患者在72周时减轻超过20%的体重。 安进有自己的最长效GLP-1药物正在开发中，名为MariTide，其进展很可能成为2025年及以后安进的关键驱动力（详见“Viking和Amgen可能会产生一种best-in-class GLP-1 药物吗？”），MariTide能否将GLP-1肥胖药物的双头垄断变成三驾马车？ 3.1 坏消息：GLP-1药物开发困难，赛道拥挤 ①安进内部频频暂停肥胖治疗候选药物 安进报告称，FDA已暂停对另一种肥胖治疗候选药物AMG-513的1期临床试验，并表示该暂停与药物无关，然而AMG-513尚未披露其作用机制。去年5月，安进停止了另一种肥胖药物AMG-786的开发。 ②肥胖和心血管市场的竞争激烈 GLP-1显然很难开发，礼来和诺和诺德已经研究这类药物超过30年，合理推测礼来和诺和诺德仍然会在一定时间内保持领先优势。除了安进外，默克、辉瑞、阿斯利康和罗氏都参与了GLP-1的开发竞赛。诺和诺德和礼来的下一代肥胖候选药物已经开始在2、3期临床研究中展示出一定的效果。 ③MariTide副作用存在一定争议 MariTide具有与礼来的替尔泊肽相似的作用机制，是一种多特异性分子，可抑制胃抑制性多肽受体（GIPR）并激活胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体。MariTide在临床研究中取得了很大的进展，然而并不顺利，比如意外的数据、数据发布延迟。 市场一直担心从隐藏数据分析出的MariTide会导致患者骨密度降低，以及“由于任何AE导致的停药率约为11%，胃肠道相关事件的停药率约为8%”，这显然是替尔泊肽研究中观察到的两倍。 3.1 好消息：最长效GLP-1药物MariTide有望2年内获批 安进虽然是一家实力雄厚的公司，其产品组合中有13种“重磅炸弹”（每年＞10亿美元）药物，但是如果没有MariTide，制药公司的前景看起来会更加平淡无奇，如果明星管道的发展受挫，专利到期问题将更加明显。 ①MariTide的给药与骨密度变化之间没有关联 去年11月，安进关于该项2期研究发表声明，并强烈否认MariTide遭受的“失误”，在一定程度上安抚了市场。 ②2025年会披露市场急需的更多MariTide数据 CEO表示：2025年上半年，预计将启动广泛的MARITIME 3期临床试验，并有望在医学大会上展示完整的MariTide 2期数据。在2025年下半年，预计正在进行的2期2型糖尿病研究和2期体重管理研究，将获得关键数据。 财报电话会议还讨论了MariTide的季度给药方案，这将使MariTide成为药效最持久的GLP-1药物，可能会给安进带来竞争优势。 安进或许是GLP-1种糖尿病或减肥的黑马，MariTide预测会在未来两年内获得批准。   04   2025继续加大研发，促进收入和利润增长 尽管安进的债务水平极高，截至2024年底，公司报告现金约120亿美元，但流动负债总额为230亿美元，长期债务为565亿美元。 但CEO强调了2025年增加研发费用的计划，特别是像MariTide和olpasiran接近于上市的药品管线。还强调了生物类似药的增长机会，预计2025年将推出新产品，比如BEKEMV（SOLIRIS的生物类似药）等。以下总结主要强调了3期临床试验，还有许多早期研究正在进行中。 图 2025管线重要里程碑 4.1 综合内科疾病药物——心血管方向布局 ①继Repatha的成功之后，安进正在开展另一项3期研究，研究降低低密度脂蛋白胆固醇以预防长期心脏风险。Repatha作为安进快速增长的新重磅药物，这是一次重大的适应症扩大，3期研究结果预计将于2025年下半年公布。 ②安进还启动了一项名为Ocean的3期研究，研究潜在同类最佳药物olpasiran，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，这项3期研究预计将于今年下半年启动。MariTide 2025年规划已经在上文介绍。 4.2 罕见病——巩固现有药物并扩展适应症 ①安进公司紧随Tepezza在2024年的19亿美元销售额之后，计划于今年上半年和下半年在日本和欧盟推出。 ②Tavneos在第四季度的销售额为8.1亿美元，正在参加一项针对活动性 ANCA相关血管炎患者的3期研究。 ③Krystexxa是第一个也是唯一一个获得 FDA 批准的慢性难治性痛风治疗方法，去年在AGILE 3期研究中取得成功，正在提交文件以扩大适应症。将有效提高Krystexxa的销售额。 4.3 炎症——打开COPD市场 安进公司正计划启动Tezspire治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的3期研究。COPD是一个未被满足的主要需求，可能会打开一个重要的新市场。同时Tezspire在慢性鼻-鼻窦炎方面取得了积极的3 期结果，预计将于今年提交监管申请。 4.4 肿瘤——推动新疗法上市并开发更多适应症 ①安进预计将于 2025 年上半年公布Imdelltra的3期研究结果，Imdelltra是Imdelltra是首款用于治疗接受铂类化疗或化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的双特异性T细胞结合器（BiTE）疗法，获得了极高的关注度，故详细介绍如下： 作用机制：Imdelltra（tarlatamab）是一种双特异性T细胞结合器（BiTE）抗体，同时靶向T细胞表面的CD3抗原和肿瘤细胞表面的Delta样配体3（DLL3）。DLL3是一种在约85%-94%的SCLC患者肿瘤细胞表面高表达、但正常组织中极少表达的蛋白，因此成为治疗SCLC的理想靶点。Imdelltra通过结合CD3和DLL3，将T细胞与肿瘤细胞物理性拉近，形成免疫突触，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。这一过程不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的呈递，从而绕过肿瘤的免疫逃逸机制。 临床数据： ②Blincyto已批准用于治疗成人和儿童复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。 在12月报告了一项成功的3期研究，该研究显示儿科患者的无病生存率有所改善。另一项针对成年患者的3期研究正在启动，今年还有一项支持注册的2期研究。Blincyto第四季度的销售额为3.81亿美元，新增适应症可能会带来可观的增长。 ③Lumakras正在进行KRAS-G12C突变胰腺癌的3期临床研究，已经批准用于KRAS-G12C突变NSCLC和结直肠癌。Lumakras 2024年第四季度的销售额为0.85亿美元，新增适应症有望大幅提升销售额。 从上述规划可以看出，安进在临床需求未满足的领域中获得了成功。值得注意的是，安进持续推进已商业化药物的3期研究，以扩展这些药物的适应症标签。尽管后期临床试验成本高昂，但安进凭借其高成功率，从中获得了显著收益。   总结   安进是生物技术药物的领导者，在规模、研发、生产效率和分销方面具有竞争优势。安进2024年的收益再次证实了公司通过利用已经多元化的药物组合来推动增长的能力，包括Repatha和Evenity等畅销药物。而投资者则期待MariTide在减肥和2型糖尿病方面的长期潜力。 参考资料： https://investors.amgen.com/financials/quarterly-earnings https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2024/11/amgen-announces-robust-weight-loss-with-maritide-in-people-living-with-obesity-or-overweight-at-52-weeks-in-a-phase-2-study   活动预告   2月27日，苏州播禾破局JPM2025：AI药物研发如何大有可为？｜BT/IT 07期 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？