Maridebart Cafraglutide

近日，MNC的Q3财报先后发布，几家欢喜几家愁。当一众MNC都开始下调全年EPS时，安进的Q3财报收益却给出了一张高分答卷。其中，安进第三季度总营收增长了23%，按GAAP计算的每股净收益(EPS)较上年同期增长62%，从3.22美元增长到5.22美元。 更具想象力的是，随着新型大分子减肥药AMG133的数据催化，这个反其道而行之，走GIPR拮抗的大分子抗体，或将成为安进的下一个金矿。 又一款GLP-1药王，已在路上？ 01 哪些品种，增长显著？ 根据安进2024年Q3财报，同比增长最显著的是LUMAKRAS（AMG510）——一款针对KRASG12C突变阳性肺癌靶向药。 该基因突变在欧美国家的销售天花板会比亚洲国家高很多，这主要是由于该基因突变的人种差异造成的，根据《新英格兰杂志》发表的文章《Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type》统计，在NSCLC患者中，白人和黑人患者的KRASG12C突变比例明显高于亚裔患者。白人患者比例达到了13%，黑人患者比例也超过了10%，而亚裔患者该基因突变比例仅为3.6%。 该药的想象力，将在欧美市场打开。 图片来源：安进第三季度财报 2021年，该药在美国和欧洲获批，次年年初，该药在日本上市；但该药的营收也较为坎坷，2022年Q3，其营收达7500万美元，但2023年Q3仅为5200万美元，今年Q3，该药重新回到高速增长轨道，营收达9800万美元。而这主要是源于美国以外市场的打开。在2023年Q3，美国以外的国家和地区营收仅为400万美元，而今年Q3已经达到了4500万美元，同比翻了十倍。 除了肺癌靶向药LUMAKRAS之外，肿瘤药物BLINCYTO也贡献了较为陡峭的增长曲线——由去年同期的2.2亿美元增长至今年的3.27亿美元，同比增长49%。 BLINCYTO即Blinatumomab（博纳吐单抗），一种CD19/CD3双特异性抗体，为研发界讨论极其火热的TCE双抗类型，用CD3靶点去联结T细胞，用CD19去联结靶细胞，令T细胞对靶细胞进行特异性杀伤。 近期讨论的热点是TCE双抗或许会在自免领域对CAR-T疗法在治疗费用方面降维打击，也会在应对SCLC等实体冷肿瘤方面有不错的疗效。但TCE双抗研发的起点是血液瘤。而Blinatumomab可以说是TCE双抗在血液瘤领域的开拓者——它在2014年就被FDA获批，次年被欧盟获批。目前，其一个季度的销售额已经达到了3.27亿美元，算是在商业化上收获的一个硕果。 此外，首款针对实体瘤的TCE双抗——tarlatamab的初期放量也值得关注。该药于今年5月获批，而三季度是第一个完整的销售季：第一个完整的销售季度便达到了3600万美元。目前爬坡仍未见放缓迹象。 最后，其老牌抗肿瘤药物——Vectibix（帕尼单抗）也贡献了12%的增长，该药拮抗EGFR靶点，主要用于结直肠癌的治疗，今年Q3的营收也达到了3.27亿美元。 02 肿瘤之外领域的营收爬坡 肿瘤之外的领域，其主打单品Repatha和EVENITY贡献了主要的增长。 Repatha即为依洛尤单抗，靶向PCSK9，是一款降低血脂领域的代表性大分子药物，主要通过抑制PCSK9与LDLR（低密度脂蛋白受体）结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。该药从获批上市到今天，也走过了将近十载的光阴。2015年，该药先后被EMA和FDA获批在欧盟和美国上市，2018年在我国获批上市。 该药之后也面临着诸多竞争对手，其中同种机制的大分子药物为阿利西尤单抗（Alirocumab），该单品由再生元和赛诺菲共同开发，同样于2015年获批上市。此外，RNAi疗法的主要方向之一就是降血脂领域，这方面可以从英克司兰的销售额窥探到：其2022年销售额为1.12亿美元，2023年大涨217%达到了3.55亿美元，此外，同款RNAi管线并不少。 在这样的市场竞争下，依洛尤单抗还能保持这样的增长，已经实属不易。 EVENITY即romosozumab-aqqg，该款单抗的主要适应症是骨质疏松，其于2019年获得FDA批准上市，是全球首款针对sclerostin的单抗。sclerostin又称硬骨抑素或者骨硬化素，该蛋白质通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)结合，抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制骨形成，因此该蛋白的过度表达可能导致骨质疏松发生的可能。而Evenity通过抑制该蛋白来促进骨的形成，除此之外还有抑制骨吸收的作用，以此来治疗骨质疏松。 该药自获批后销量也呈现爬坡的势头，2022年销售额达到了7.87亿美元，同比增长48%；而2023年的全年销售额达到了11.6亿美元，同比增长47%，今年的Q3的营收增长了30%，在数年的高速增长后有一定的放缓趋势，之后可以等待年报的进一步验证。 炎症领域的药物TEZSPIRE第三季度营收达到了2.69亿美元，同比增长了67%。该药是治疗哮喘的首款TSLP单抗，于2021年获得FDA批准上市。未来，该药的适应症不会仅局限于哮喘。今年8月，其获得了FDA的突破性疗法认定，用于治疗COPD，III期临床也正在有序启动，除此之外，该药还将会在过敏性鼻炎、伴有鼻息肉的鼻窦炎等炎症上拓展适应症空间。应该说，该药的销售天花板，还远没有达到。 除此之外，安进在本季度销售额最高的单品是Prolia——营收达到了10.45亿美元。该药即地舒单抗，FDA获批时间在2010年，可以看作是EVENITY之前治疗骨质疏松的代表性药物，经历了将近15年的销售，该药目前也面临诸多biosimilar的挑战，但目前仍然能够做到6%的营收增长，单季度销售额超过10亿美元。 03 又一款GLP-1药王在路上? 除了商业化单品的营收增长之外，近期内的临床数据催化同样值得关注，或将成为安进的下一个金矿。 重点关注的，自然是AMG133年底数据的读出。作为GLP-1/GIPR的双靶点药物，该药与其他相关药物并不相同，甚至可以说是一反常态。其他药物都是中小分子多肽的形式，部分类似礼来的奥格列龙是小分子化药的形式，而安进的AMG133是抗体形式。以这种形成成药，可以推测是为了安进的最终目的：拮抗GIPR这个靶点。 众所周知，现在的诸多药物都是类似替尔泊肽的形式，做成了双靶点激动剂，即对GIPR是激动作用。安进之所以选择拮抗该GIPR，来源于它们做的基础研究。根据安进科学家发表的论文《Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor(GIPR)agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIP antagonism》阐述的机制，长期的GIPR刺激可以导致GIPR脱敏，不再响应后续的GIP刺激，从而最终实质上发挥了拮抗作用，此外，可能的易内吞效应也会导致其事实上拮抗作用的关键。 这是安进开发AMG133的底层逻辑。而从其临床I期数据而言，数据也确实惊艳：接受剂量为420 mg的AMG 133治疗的患者在大约12周时体重与基线相比，平均降低14.5%，与诺很诺德的复方制剂Cagrisema减重效果相比略微占优势。当然，目前临床样本量不算多，仅为6人。 也正因为此，临床II期的24-26周数据能够做到多少百分比的减重，才更加令人期待。 11月3日美国中部时间八点半，Viking在美国肥胖协会年会上公布了其减重核心管线VK2735口服版本的临床I期最新数据——服用100毫克剂量VK2735的患者在28天后（4周）平均减重8.2%。这一减重效果比安慰剂组高出6.8个百分点，并且突破了此前发布的口服版本40mg上限剂量的天花板。安全性和耐受性上，在最高剂量下，没有患者中断治疗，印证了其良好的安全性。 目前来看，VK2735可以说是GLP-1/GIPR同类多肽中的best in class，也是双靶点同类药物中唯一开发出口服疗法的管线。目前，viking股价也迎来了超过13个百分点的大涨。 减肥临床数据的一举一动都影响着众人对公司的预期，安进的AMG133，可能就是带动安进这艘火箭起飞的下一个发射器。 结语：安进在Q3的业绩得到了非常好的印证，也有诸多想象力丰富的管线在之后陆续推进，此外，其投资的公司例如百济神州也处于高速增长阶段，靠着中国市场的高速增长吃到了很大一波红利。未来，安进也会给行业内人士带来更多的惊喜。 参考来源： 1.https://www.laohu8.com/news/1135266048?edition=full&utm_source=news&utm_campaign=1135266048&utm_medium=wechat&platform=iOS&shareID=0405400d866e3a241d6e4dce4bb9ebbe&invite=BVREYB&lang=zh_CN 2.Amgen2024年Q3财报 3.Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type 4.Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor(GIPR)agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIP antagonism 5.Viking官网 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

礼来减肥药又有新动作。 近日，礼来注册了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide的第6项用于减重的三期临床试验，与替尔泊肽头对头比较在肥胖成人中的疗效和安全性。 去年11月，替尔泊肽的减重适应症刚刚获批上市，且势头正猛。尽管最新三季报显示，替尔泊肽增速不及市场预期，公司股价也应声大跌，但其前三季度总额依然高达110亿美元，再次缩小与诺和诺德司美格鲁肽的差距。 而在礼来最新的预期中，Retatrutide的疗效将超越替尔泊肽。为此，礼来火力全开，连开5项减重三期临床，拟入组人数超5000人。 那么，这一次，Retatrutide是否能延续礼来在GLP-1减重领域的辉煌？ 01 礼来押注Retatrutide 替尔泊肽是目前已经问世的GLP-1药物中减重效果最好的。 在针对不伴2型糖尿病肥胖受试者的III期SURMOUNT-1研究中，经过72周替尔泊肽治疗后，15mg剂量组的参与者平均体重减轻高达22.5%（24公斤）； 在针对伴2型糖尿病肥胖受试者的III期SURMOUNT-2研究中，经过72周替尔泊肽治疗后，15mg剂量组的参与者平均体重减轻15.7%。 礼来当时表示，这是首个在3期临床试验中平均减重效果超过20%的研究性药物。由于减重效果突出，替尔泊肽上市即大卖。尽管最新三季报增速不及市场预期，但替尔泊肽总销售额依然达到43.7亿美元，前三季度总额高达110亿美元，再次缩小与诺和诺德司美格鲁肽的差距。 而在礼来最新的预期中，Retatrutide的疗效将超越替尔泊肽。 在保证安全性和耐受性的前提下，48周给药最高剂量可减重22%-24%，同时对糖尿病患者可以36周降低2%糖化血红蛋白（HbA1c）。 礼来去年公布了一项Retatrutide减重的II期研究。结果显示，12mg Retatrutide组受试者在接受24周的治疗后体重降低了17.5%，时间拉长至48周时，降幅达到24.2%。并且从减重曲线来看，并未到达平台期。另一项纳入2型糖尿病患者的Ⅱ期试验则显示，24周时12mg剂量组使HbA1降低了2.02%（安慰剂组0.01%）。 如果能够维持这一效果，礼来对Retatrutide的期待并不为过，头对头PK掉替尔泊肽也只是时间问题。 而Retatrutide之所以能够展现出强于替尔泊肽的潜力，核心在于其机制。Retatrutide是目前临床进度最快的同时靶向GLP-1R/GIPR/GCGR的降糖减重药。其在过去降糖减重药所用单一靶点GLP-1和双靶点GLP-1/GIP的基础上再添一个GCG。 三者都是与血糖水平紧密相关的激素。GLP-1和GIP是肠促胰素，促进胰岛素的分泌，同时引起饱腹感，降低食欲，GCG则能够诱导能量消耗，增加脂质的代谢。 过往的研究发现将GLP-1信号与GIP、GCG或两者相结合可增强胰岛素反应，超过单独使用GLP-1产生的胰岛素反应。替尔泊肽已经表现出GLP-1R/GIPR双靶点的极强竞争力，而Retatrutide在其基础上，通过激活GCGR从而增加能量消耗，进而实现超出双靶点的血糖控制和体重减少的效果。 基于对机制的信心及过往临床的数据验证，礼来正在加速推进Retatrutide的临床。在此之前，礼来围绕Retatrutide已经连开8项三期临床，包括5项减重和3项二型糖尿病。其中，仅减重适应症拟临床入组人数就超过5000人。 尽管替尔泊肽的减重适应症，去年11月刚刚获批，势头正猛。但是，对礼来来说，这更像是一场不得不进行的头对头试验。从GLP-1单靶点到双靶点减肥药、GLP-1联用疗法，入局者无数，谁都不愿意错过这一潜力无限的市场。 与其被别人颠覆，不如自我迭代。 02 代谢巨头的自我迭代 礼来在降糖减重领域深耕多年，深谙GLP-1药物发展之势。 从2005年第一个GLP-1药物艾塞那肽被批准用于2型糖尿病，近20年来GLP-1领域内药物更新迭代都有礼来的深入参与。某种程度上，礼来的GLP-1药物管线布局的变化可以被看作GLP-1领域的缩影。 尤其是在和老对头诺和诺德的竞争中，从双方产品的迭代可以窥见GLP-1药物的发展方向：从单靶点到多靶点，从日制剂到周制剂，从注射到口服。 最初礼来成功研发GLP-1的艾塞那肽，作为FIC为糖尿病患者提供了新的选择，但半衰期短，一周需要两次注射给药，给患者依从性带来不小挑战；接着诺和诺德的利拉鲁肽和礼来的度拉糖肽接连上市，分别把给药频率降低到了一天一次和一周一次；直到2017年，诺和诺德推出了鼎鼎大名的司美格鲁肽，一周一次注射给药，同时另辟蹊径推出了口服版本，双方的竞争在不断迭代中，持续升温。 2022年，替尔泊肽上市，是全球首个同时作用于GLP-1R/GIPR两个靶点的新一代药物。虽然与司美格鲁肽头对头的SURMOUNT-5研究还在进行中，但在名为SURPASS-2的大规模研究中，5mg、10mg、15mg剂量的替尔泊肽，在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于1mg司美格鲁肽。 正如前文所说，替尔泊肽上市即爆卖，但面对前赴后继的竞争者，礼来已经在加速推进三靶点Retatrutide的研发，自我迭代。 说到底，它们都是围绕市场需求——更高效、更安全、更便捷，来引领GLP-1药物的迭代，从单靶点到多靶点以及长效、口服。 除了这两个代谢巨头，国内外还有其余药企也在顺应这一趋势布局减重降糖药。比如VIKING的VK2735，这是一款GLP-1R/GIPR受体激动剂，今年上半年先后公布注射剂型Ⅱ期试验和口服片剂Ⅰ期试验的积极结果；安进将GIPR抗体融合GLP-1，制备的AMG133有成为月制剂潜力。 而国内至少有9款有GLP-1R/GIPR双靶点药物进入临床阶段，众生药业的RAY1225半衰期为替尔泊肽的两倍，有望实现两周给药一次；信达生物的玛仕度肽则将另一靶点设定为GCGR，已经进入上市申请阶段。三靶点方面，联邦制药和康源药业研发的UBT251肥胖适应症正在开展1期临床，韩美制药的efocipegtrutide已进入II期，不过适应症为MASH。 面对诸多竞争，礼来的布局也不只是更领先的三靶点药物，还包括口服小分子Orforglipron，以及收购新的减重增肌药Bimagrumab，单独使用或联合替尔泊肽，以求在保证肌肉质量的前提下安全减重。 从首个推出GLP-1药物，到创新开发双靶点、三靶点，在已登顶降糖减重药后，一边推动GLP-1作用更大化一边迎击GLP-1现存痛点。礼来的布局策略，对其他GLP-1靶点竞争药企乃至整个创新药行业都能带来重要启示。 正是由于不安于现状、思进取，礼来才能一直走在降糖减重的最前方。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 李灿 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦