Maridebart Cafraglutide

激动还是拮抗？GIP受体作为代谢疾病治疗靶点: 机制、临床开发与战略理路的比较分析 摘要 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体（GIPR）已成为代谢医学药理学争议最大的靶点之一。在一个显著的悖论中，两种临床上最先进的基于肠促胰素的疗法——tirzepatide（礼来）和maridebart cafraglutide（MariTide，安进）——通过在同一受体上截然相反的作用实现减重和血糖改善：分别为激动和拮抗。这一悖论因辉瑞的小分子GIPR调节剂（PF-07976016，一种GIPR拮抗剂）和Structure Therapeutics (小分子GIP激动剂）的加入而进一步复杂化，后者正在同时开发GIPR激动剂和拮抗剂项目，作为可组合的口服模块。该领域尚未解决方向性问题，而2025—2026年期间极大地丰富了临床图景：retatrutide的TRIUMPH 3期现已读出三项阳性结果，确立了药物随机对照试验中有史以来最高的减重疗效；同时，MariTide在令人信服的2期数据之后已进入3期。本文综述了每种策略的机制基础，回顾了所有主要GIP靶向项目的临床开发现状，并分析了四家公司做出不同选择的各自战略和科学理路。这种明显的矛盾反映了真正的生物学模糊性，其根源在于组织特异性GIPR表达、受体转运差异，以及中枢与外周GIP信号对减重的未解决贡献。解决这一问题可能需要嵌入正在进行的3期项目中的目的性机制亚组研究，或目前尚不存在的前瞻性头对头试验。 1. 引言 过去十年间，肠促胰素系统已从一种胰岛素增强机制转变为现代代谢医学的主要治疗轴心。两种肠道来源的肽类激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）——在餐后共同分泌，并通过同源G蛋白偶联受体（GPCR）调节胰岛素分泌、胰高血糖素抑制、能量稳态和体重。尽管自2005年exenatide获批以来，GLP-1受体（GLP-1R）激动已被确立为一种稳健的治疗策略，但GIP及其受体的作用一直存在更大争议。 随着tirzepatide获批，这一争议变得明确。tirzepatide是一种GIP受体/GLP-1受体（GIPR/GLP-1R）双激动剂，其展示的减重和降糖疗效显著超过选择性GLP-1R激动剂。¹⁻³ 直观的解释——即GIP受体激活贡献了增量获益——立即被同时期的临床前和临床数据所复杂化，这些数据显示，当GIP受体拮抗与GLP-1R激动联合使用时，可产生相当甚至更优的代谢结局。⁴˒⁵ 这一药理学悖论——即刺激和阻断同一受体都能改善相同的临床终点——构成了当代内分泌药理学中最具智力挑战性的难题之一。 此后，竞争格局已大幅多元化。在激动剂方面，礼来已将retatrutide——一种GIP/GLP-1/胰高血糖素受体三重激动剂——推进至3期项目（TRIUMPH），该项目现已报告三项阳性结果，确立了药物随机对照试验中有史以来最高的减重疗效。在拮抗剂方面，安进的maridebart cafraglutide（MariTide）在令人信服的2期数据后已进入3期（MARITIME），辉瑞正在推进PF-07976016，一种口服小分子GIPR拮抗剂，处于2期。Structure Therapeutics占据独特地位，同时开发GIPR激动剂和拮抗剂小分子作为可组合的口服模块，明确表示在获得经验数据之前不承诺任一 modality。当前主要的GIP靶向项目总结如下： GIP受体激动剂：tirzepatide（礼来，已获批）；retatrutide（礼来，3期，三项阳性读数）；Structure Therapeutics口服小分子GIPR激动剂项目（临床前/候选药物筛选）。 GIP受体拮抗剂：maridebart cafraglutide（MariTide，安进，3期）；PF-07976016（辉瑞，2期口服小分子）；Structure Therapeutics口服小分子GIPR拮抗剂项目（临床前）。 本文分析每种方法的机制基础、临床开发轨迹和战略理路。这里不作赢家判定——临床数据尚不允许。激动和拮抗的分歧反映了对真正生物学不确定性的理性回应，并通过各公司的遗传药物理念、递送格式策略和组合架构逻辑加以过滤。 2. 作用机制 2.1 GIP受体生物学：表达、信号传导和生理作用 GIPR是B类GPCR，广泛表达于代谢活性组织，包括胰腺β细胞和α细胞、脂肪组织、骨骼、中枢神经系统（尤其是下丘脑和后脑回路）、胃肠道和心血管系统。⁶˒⁷ 当被GIP——一种由肠道K细胞响应营养摄入而分泌的肠促胰素——激活时，GIPR主要偶联Gₛ蛋白，刺激环磷酸腺苷（cAMP）产生和下游蛋白激酶A（PKA）激活。这一级联反应增强β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌，调节α细胞的胰高血糖素，并影响脂肪组织中的脂质代谢和储存。⁸˒⁹ 一个常被低估的重要解剖学细节是GIPR在脂肪组织中的细胞定位：新出现的证据表明，体内脂肪组织中大部分GIPR信号并非来源于脂肪细胞，而是来源于非脂肪细胞类型，包括免疫细胞和基质细胞。¹⁰ 这一发现对解释在3T3-L1或人诱导前脂肪细胞培养模型中进行的实验具有重要意义，这些模型可能无法准确反映体内GIPR生物学，并使从脂肪细胞聚焦研究中得出的机制推论复杂化——而这些研究正是激动和拮抗假说的基础。 遗传学研究为人类GIPR信号传导的净生理后果提供了最直接的窗口：大规模人群生物库中功能丧失型GIPR变异与较低的BMI相关——这一观察构成了药理学拮抗的主要遗传学理据。¹¹˒¹² 然而，同一受体在单激动时，在临床前模型和药理学层面的人类中都能减少食物摄入和体重——这一证据直接支持激动剂方法。¹³˒¹⁴ 这就是GIPR靶向药理学的基础悖论：功能获得和功能丧失策略都汇聚到相同的体重减轻表型上。 2.2 GIP受体激动：减重和代谢获益的机制 2.2.1 tirzepatide tirzepatide（LY3298176）是一种合成39氨基酸肽，在赖氨酸20处酰化有C20脂肪二酸，半衰期约5天，可实现每周一次皮下给药。¹⁵ 它被设计为一种不平衡的GIPR/GLP-1R共激动剂：其对GIPR的亲和力与天然GIP相当，而对GLP-1R的亲和力约为天然GLP-1的五分之一。重要的是，tirzepatide是小鼠GIPR的弱激动剂，这在将啮齿动物机制数据外推至人类药理学时需要谨慎。¹⁶ tirzepatide相对于选择性GLP-1R激动剂的优越疗效的机制基础是多因素的且尚未完全阐明。在中枢神经系统中，啮齿动物研究已确定，GIPR激动需要通过中枢神经系统内的GIP受体参与来降低体重——与GLP-1R单激动相比，小鼠中CNS选择性GIPR缺失会损害对双肠促胰素激动剂的完整减重反应。¹⁷˒¹⁸ 在脂肪组织中，一项2024年Cell Metabolism研究表明，长效GIPR激动以进食/禁食状态依赖方式动态调节脂肪细胞营养代谢，在餐后与胰岛素协同增强葡萄糖和脂质清除，同时在禁食期间增强脂肪分解。¹⁹ 另一项2025年研究进一步鉴定了白色脂肪组织中GIP受体驱动的无效钙循环机制，可增加产热能量消耗——这是一种可能重要的不依赖于减重的机制。²⁰ GIPR激动还通过不同于GLP-1R激活的机制在骨骼肌和脂肪组织中促进胰岛素增敏，²¹˒²² 并在脂肪组织免疫细胞群中发挥抗炎作用，可能减轻与肥胖相关的慢性低度炎症。²³˒²⁴ 在骨代谢方面，GIP促进成骨细胞存活并抑制破骨细胞活性，²⁵˒²⁶ 这些效应可能部分抵消与GLP-1R激动介导的体重减轻相关的骨密度丢失。也许在近期临床中最相关的是，后脑GABA能神经元中的GIPR激动可减弱GLP-1R激动引起的厌恶和恶心效应——这是一种在临床前模型和将长效GIP类似物与liraglutide联合的单剂量人体药理学研究中观察到的抗厌恶机制。²⁷˒²⁸ 2.2.2 retatrutide与三重激动 retatrutide（LY3437943）将激动逻辑扩展至第三受体轴——胰高血糖素受体（GCGR）——创建了一种GIP/GLP-1/GCGR三重激动剂。胰高血糖素受体激活通过肝脏和脂肪机制介导产热和脂肪分解效应，提供了与GIP和GLP-1轴提供的食欲抑制和胰岛素增敏不同的能量消耗组分。²⁹ TRIUMPH 3期项目的临床数据将在第3节详细讨论。 2.3 GIP受体拮抗：减重和代谢获益的机制 2.3.1 maridebart cafraglutide（MariTide） maridebart cafraglutide（原名AMG 133）是一种抗体-肽偶联物（APC），由针对GIPR的全人源IgG2单克隆抗体通过氨基酸连接子与两个GLP-1类似物激动肽偶联而成。⁴ 这种双特异性设计在同一分子中同时拮抗GIPR和激活GLP-1R，抗体骨架赋予约21天的药代动力学半衰期——是已获批最长效GLP-1R激动剂的三倍——可实现每月一次或更低频率的皮下给药。³¹ GIPR拮抗的机制理据建立在遗传和临床前证据的汇聚基础上。在小鼠中，全身性*Gipr*基因缺失可防止饮食诱导的肥胖，³² 而CNS选择性*Gipr*缺失同样可在高脂饮食下降低体重——重现全身敲除表型并将GIPR的体重调节作用定位于CNS。¹⁷ 重要的是，两项2025年Nature Metabolism研究提供了关于CNS GIPR拮抗如何驱动减重的机制细节。Gutgesell等人证明，GIPR激动和拮抗通过不同机制降低雄性小鼠的体重和食物摄入，并且GIPR拮抗的厌食效应即使在GABA能或外周神经元选择性*Gipr*缺失的小鼠中仍然保持——表明非GABA能（很可能是谷氨酰胺能）CNS回路是主要效应器。³³ 此外，GIPR拮抗的厌食效应需要完整的GLP-1R信号传导，确立了这两个受体系统之间的功能依赖性。³³ Liu等人通过研究药理学上类似于MariTide的双特异性GIPR-Ab/GLP-1分子在CNS神经元*Gipr*或*Glp1r*缺失的小鼠中的效应，补充了这些发现。该双特异性分子的减重效应在两种转基因品系中均被部分减弱，直接表明CNS GIPR和GLP-1R都是该组合完全厌食效应所必需的。³⁴ 值得注意的是，在CNS GIPR失活的小鼠中，使用GLP-1R激动剂dulaglutide实现了更大的体重减轻，证实了CNS中GIPR信号传导的丧失使GLP-1R介导的厌食通路敏感化——这是一种对MariTide临床药理学特别相关的去抑制机制。 2.3.2 PF-07976016（辉瑞） PF-07976016是一种选择性口服小分子GIPR拮抗剂，处于2期开发阶段。与MariTide的生物制剂格式不同，其口服生物利用度为与GLP-1R激动剂组成固定剂量复方片剂创造了可能。³⁵ 辉瑞公布的开发计划是评估PF-07976016与其引进的口服GLP-1R激动剂YP05002（来自YaoPharma）的联合使用，以全口服制剂直接复制MariTide的GIPR拮抗+GLP-1R激动机制配对。³⁶ 截至2026年中期，2期疗效和机制数据尚未公开披露。小分子拮抗剂的一个重要未决问题是口服给药可实现的中枢GIPR靶点参与程度，因为基于抗体的MariTide与小分子相比具有不同的CNS穿透特征——这一药代动力学变量可能显著影响上述去抑制效应的幅度。 2.4 机制悖论：调和激动与拮抗的四种假说 2025年Campbell和Drucker在Diabetes上发表的一项严格调和激动/拮抗悖论的研究，确定了四种主要假说，每种都基于不同的机制框架，并各有不同的支持和限制证据。³⁷ 这些假说并非互斥；临床观察到的减重表型可能反映不止一种机制同时作用的贡献。 1. GABA能后脑去抑制（针对拮抗）与厌食放大（针对激动）。这是目前得到最好支持的中枢机制框架。后脑GABA能神经元中的GIPR对传导厌食和厌恶信号的GLP-1R表达谷氨酰胺能神经元施加抑制性张力。这些GABA能神经元中的GIPR激动可抑制GLP-1R神经元的厌恶（但不一定是饱足）输出，改善耐受性。相反，GIPR拮抗——或GIPR信号传导的构成性丧失——减少了对GLP-1R神经元的抑制性张力，增强其厌食活性并使中枢对内源性和药理学GLP-1R激动敏感化。这两种机制涉及不同的下游神经元群体，因此并不矛盾：激动靶向厌恶回路，而拮抗靶向饱足回路。选择性GABA能*Gipr*敲除模型的证据支持这一框架，但GIPR在GABA能神经元中的激动是否也抑制饱足（而不仅仅是厌恶）仍不确定，需要进一步研究。重要的是，这种回路层面的解离并不意味着拮抗在减重方面固有地更优。对饱足回路的去抑制效应的大小受可用GLP-1R信号强度的限制，而激动同时通过独立的CNS通路贡献厌食驱动力。在等效GLP-1R参与下，拮抗的净厌食输出是否超过激动——仍是一个开放的实证问题，当前临床数据无法解决。 2. 慢性GIPR拮抗诱导补偿性GLP-1R敏感化。持续丧失GIPR活性——无论是通过基因缺失还是药理学阻断——可能驱动细胞或回路水平上GLP-1R敏感性的补偿性上调。在共表达GIPR和GLP-1R的β细胞中，这种敏感化理论上可细胞自主地发生。然而，由于极少数神经元群体共表达两种受体，更合理的CNS机制是回路水平的相互作用：GIPR神经元活性的丧失使GLP-1R阳性神经元去抑制，慢性增加其基础活性和对GLP-1的响应性。净结果在功能上与增加的GLP-1R激动无法区分——即使没有额外的药理学GLP-1R刺激。这一假说对解释MariTide的非平台期减重轨迹特别相关：如果GLP-1R敏感化随着持续GIPR阻断而逐渐加深，疗效上限可能要到72–104周或更晚才能达到。 3. 慢性GIPR激动驱动受体脱敏，产生功能性拮抗。这一假说——或许在智力上最为优雅，因为它将在单一药理学解释下统一两种策略——提出持续的超生理性GIPR激动使GIPR脱敏，使其在功能上变得沉默，从而模拟药理学拮抗产生的状态。GIPR脱敏已在脂肪细胞中以及最近在慢性GIPR激动剂暴露条件下的胰岛中被证实。然而，Campbell和Drucker指出，目前没有直接证据表明tirzepatide减弱调节食物摄入的GIPR阳性中枢神经元中的活性——这是脱敏需要发生以解释减重获益的细胞位点。因此，这一假说仍具合理性但未经证实。 4. 偏向性激动和差异性的细胞内信号传导。GIPR可通过Gₛ/cAMP以外的多种通路传导信号，包括β-arrestin募集和Gq偶联。tirzepatide与天然GIP的结构差异赋予其偏向性信号特性：它是一种G蛋白偏向性GIPR激动剂，相对于天然配体，β-arrestin募集减少。新出现的证据表明，G蛋白偏向性GLP-1R激动剂在代谢方面优于β-arrestin募集型激动剂，提示同一原理可能适用于GIPR——偏向性激动剂选择性激活有益的cAMP依赖性通路，同时避免由β-arrestin驱动的受体内化和脱敏级联。这种受体水平调节的概念为药理学上不同的GIPR激动剂为何能产生定性不同的结局提供了机制基础，也解释了为什么该领域不能简单地从一种激动剂外推至所有激动剂。 2.5 超越体重的其他考量 Campbell和Drucker强调，激动/拮抗之争必须超越体重，涵盖GIPR调节的全部生物学足迹——尤其是考虑到已确定的GLP-1R激动的心血管、肾脏、肝脏和抗炎益处，而任何GIP靶向策略都将与之配对。³⁷ 临床前证据支持GIPR激动的抗炎作用：白色脂肪组织中免疫细胞内的GIPR信号传导维持代谢有益的2型免疫反应，²³ 肠道中的GIPR信号传导抑制髓系来源的炎症介质。²⁴ 在动脉粥样硬化倾向小鼠模型中，*Gipr*的遗传破坏促进动脉粥样硬化斑块发展，³⁸ 引发了一个问题：即使与心脏保护性GLP-1R激动联合，慢性GIPR拮抗是否可能减弱联合用药的心血管抗炎益处？这是一个科学上重要且目前未解决的问题，直接关系到正在为MariTide规划的结果研究。 相反，外周GIPR信号传导的阻断——在β细胞、骨骼、脂肪组织和免疫区室中——在人类中产生有临床意义的不良反应的程度尚不清楚。同时强效的GLP-1R激动可能抵消GIPR阻断的任何不良外周后果，但这一假设尚未在足够持续时间的对照人体研究中得到验证。即将进行的MariTide的3期心血管和心肾结局研究将是首批具有足够检验效能的数据集。³⁷ 在无糖尿病的人类中，GIP促胰岛素作用缺乏快速耐受性，这一事实对在生理条件下有意义的β细胞GIPR脱敏提出了质疑，并使体外或啮齿动物脱敏研究的解释复杂化。³⁹ 2.6 对骨矿物质密度的差异效应：一个新出现的区分因素 在所有区分GIPR激动与拮抗的代谢外维度中，骨骼健康最终可能被证明是临床后果最显著的维度之一——并且是目前数据最匮乏的维度之一。 GIPR激动对骨骼具有保护作用的观点在机制上是一致的，并得到多个证据层面的支持。GIPR在成骨细胞和破骨细胞上均有表达。GIP刺激成骨细胞增殖和胶原合成，促进成骨细胞存活，并抑制破骨细胞介导的骨吸收——将重塑平衡转向净骨形成。²⁵˒²⁶ 在人类中，餐后GIP激增伴随骨吸收标志物C-末端肽（CTX）的快速抑制，这是一种营养摄入与骨骼保护之间的生理偶联，现在被解释为保守的肠-骨轴。在药理学上，肥胖小鼠中的GIP类似物研究已证明，GIPR激动可增强骨强度和改善骨微结构，且不依赖于体重变化。在SURMOUNT-1试验中，tirzepatide仅与适度的BMD丢失相关，其数值低于仅从体重减轻幅度预测的值——这与GIPR激动部分缓冲GLP-1R激活和减重诱导的机械卸载的骨吸收效应一致。 GIPR拮抗的图景在临床前水平上要令人担忧得多，而在人类中则基本未被绘制。全身性*Gipr*敲除小鼠表现出骨量减少、小梁微结构受损和骨强度降低——确立了GIPR信号的构成性缺失对骨骼有害。使用选择性GIP受体拮抗剂GIP(3-30)NH₂可减弱餐后CTX抑制效应，直接证实内源性GIP受体信号传导有助于人类的急性骨骼保护。MariTide的2期New England Journal of Medicine出版物未将BMD作为预设终点报告，且该试验既没有足够检验效能也没有足够持续时间来检测骨骼差异——这是一个重大的监管和安全性数据缺口。 MariTide联合策略中的风险分层值得明确承认。GIPR拮抗消除了对骨骼的生理保护信号；GLP-1R激动在各研究中对BMD的影响轻微且不一致；而达到的显著体重减轻（约20%）对骨骼施加了机械卸载。这三个因素在潜在降低BMD方面方向上是相加的，但目前尚无人体数据量化其净效应。对于retatrutide，骨骼问题尤为突出：胰高血糖素受体激动的加入——虽促进脂肪分解和产热但也促进分解代谢——引发了骨骼后果可能超过tirzepatide的担忧，尽管共享相同的GIPR激动组分。行业分析师和临床药理学家已特别指出，随着肥胖领域成熟，超越单纯体重减轻作为独立结局，瘦体重和BMD正成为越来越受关注的终点，而TRIUMPH-1的详细身体成分数据尚未完全公布。 实际意义很直接：MariTide和retatrutide的3期结局研究都应包括在标准化骨骼部位预设的双能X射线吸收测定法（DXA）评估BMD和身体成分，并将骨折发生率作为患者层面安全终点。在缺乏此类数据的情况下，管理老年女性、已有骨质减少症患者或需要长期药物治疗的处方医生将无法在治疗方式间做出知情的风险分层治疗决策。 3. 临床开发 3.1 GIP受体激动 3.1.1 tirzepatide：从3期到多个获批适应症 tirzepatide已完成迄今为止任何双肠促胰素药物中最全面的3期项目。针对T2D的SURPASS系列（SURPASS 1–5）显示，在每周5–15 mg剂量下，HbA₁c降低1.24–2.58%，体重降低5.4–11.7 kg，显著超过选择性GLP-1R激动剂semaglutide 1.0 mg对照剂量。³ 值得注意的是，相当比例参与者达到正常血糖（HbA₁c <5.7%），20.7–68.4%实现>10%体重减轻。⁴⁰ SURMOUNT项目确立了tirzepatide在无T2D肥胖症中的疗效。SURMOUNT-1报告，在72周时，5、10和15 mg剂量的安慰剂调整后平均体重减轻分别为15.0%、19.5%和20.9%。¹ SURMOUNT-MMO随后证明，在肥胖合并已确诊心血管疾病的个体中，主要不良心血管事件显著减少，确立了心血管保护作为类效应。tirzepatide已在美国和欧盟获得T2D（2022年）、肥胖症（2023年）和肥胖成人阻塞性睡眠呼吸暂停（2024年）的监管批准，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的监管提交正在进行中。 3.1.2 retatrutide：3期TRIUMPH项目 retatrutide现已报告三项阳性3期读数，将其从有前景的2期候选药物重新定位为正在积极构建监管档案的药物，预计于2026年末或2027年初向FDA提交NDA。 TRIUMPH-4（2025年12月）是首个3期读数，评估retatrutide在肥胖合并膝骨关节炎成人中的疗效。服用retatrutide 12 mg的参与者在68周时平均减轻了28.7%的体重——当时是任何药物随机对照试验中报告的最大减重幅度。次要发现包括膝关节疼痛评分显著降低（约75.8%），LDL胆固醇降低约20%，收缩压降低，以及相关亚群中糖尿病前期逆转至正常血糖的比例达72%。胃肠道副作用常见但通常轻微，很少导致停药。 TRANSCEND-T2D-1（2026年3月）报告了在2型糖尿病成人中的结果。服用retatrutide 12 mg的参与者在40周时平均减轻了16.8%的体重，同时HbA₁c降低约1.7个百分点——与2期中的降糖疗效信号一致。 TRIUMPH-1（2026年5月）是关键的肥胖试验，也是retatrutide预期NDA的支柱。在2,339名肥胖或超重且至少有一种体重相关合并症但无T2D的成人中，retatrutide 12 mg在80周时产生平均28.3%的体重减轻（70.3磅/31.9公斤），其中45.3%的参与者减重≥30%，65.3%达到BMI<30 kg/m²。在起始BMI≥35 kg/m²并继续治疗的参与者中，104周时体重减轻达到30.3%——这是药物随机对照试验中报告的最大减重幅度。4 mg剂量仅需单次递增步骤，产生平均19.0%的体重减轻——这一数字超过了SURMOUNT-1中tirzepatide最大批准剂量的表现，这对耐受性敏感的患者可能很重要。心脏代谢次要终点显示腰围、非HDL胆固醇、甘油三酯、收缩压和高敏C反应蛋白（hsCRP）显著降低。所有三个测试剂量在主要和关键次要终点方面均优于安慰剂。 12 mg剂量的安全性特征需要仔细描述。恶心发生率为42.4%，呕吐为25.3%，腹泻为32.0%，感觉异常（皮肤刺痛）为12.5%，最高剂量组因不良事件停药率为11.3%——显著高于在相当疗效剂量下观察到的tirzepatide。详细数据计划于2026年6月在新奥尔良举行的ADA 86届科学会议上完整呈现，TRIUMPH-2（肥胖合并T2D）和TRIUMPH-3（肥胖合并已确诊心血管疾病）预计于2026年下半年报告。 TRIUMPH数据。 retatrutide的3期疗效无疑是药理学肥胖文献中最大的减重信号。与tirzepatide的SURMOUNT-1（20.9%，15 mg，72周）相比，TRIUMPH-1在80周时额外提供约7.4个百分点；与semaglutide的STEP-1（约14.9%）相比，差距约13个百分点。三个重要注意事项应缓和过早的结论。首先，这种减重是否转化为更广泛的心脏代谢获益而对瘦体重或骨矿物质密度无不良影响，仍有待确定——专门的心血管结局试验（TRIUMPH-CVOT，约10,000名患者）是一项多年项目，在初始批准时不会支持MACE标签。其次，12 mg的耐受性特征比tirzepatide更具挑战性，九分之一的参与者因不良事件停药。第三，采用速度可能不如tirzepatide或semaglutide快，因为处方医生和患者已熟悉这些药物。FDA NDA提交预计在2026年末，在标准审评时间线下可能于2027年末获批。 3.2 GIP受体拮抗 3.2.1 maridebart cafraglutide（MariTide）：2期和进入3期 MariTide的2期结果发表于New England Journal of Medicine并在美国糖尿病协会第85届科学会议（2025年6月）上公布，报告在52周时，无T2D肥胖参与者中安慰剂调整后平均体重减轻约20%，在有T2D的肥胖参与者中约17%。³¹ 重要的是，在主要队列中，体重减轻在52周时未达到平台期——这可能是一个与每周GLP-1R激动剂的重要区别，后者通常在52–72周出现平台效应。如果真正的减重最低点直到72–104周或更晚才达到，MariTide可能实现超过20–25%的体重减轻，接近或重叠于retatrutide的疗效范围。在T2D参与者中观察到HbA₁c降低高达1.6个百分点，且较高比例达到正常血糖。 MariTide独特的药代动力学特征——半衰期约21天，可实现每月一次给药——在患者依从性负担方面与每周方案相比具有优势，这是一个如果能在3期维持则具有商业意义的属性。MARITIME 3期项目正在积极招募慢性体重管理患者。计划或正在启动针对动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭和阻塞性睡眠呼吸暂停的额外3期研究，与tirzepatide和semaglutide所追求的适应症相对应。 3.2.2 PF-07976016（辉瑞）：口服小分子GIPR拮抗剂 截至2026年中期，PF-07976016是临床开发中唯一的口服小分子GIP受体拮抗剂，其战略重要性在2024至2025年间多个GLP-1R激动剂候选药物——包括2025年4月因肝毒性停用的danuglipron——被终止后显著增加。辉瑞的预期开发策略是评估PF-07976016与其引进的口服GLP-1R激动剂YP05002（以1.5亿美元预付款从YaoPharma引进）的联合使用，构建MariTide双机制的全口服复制品。截至2026年中期，PF-07976016的2期疗效和安全性数据尚未公开披露。辉瑞还收购了Metsera，扩大了其注射用肥胖产品线，现拥有涵盖GIPR拮抗剂和激动剂机制、GLP-1R激动剂（注射和口服）以及胰淀素类似物的组合——这是在GIP modality间的明确对冲。 3.3 临床开发现状总结 Agent Company Modality Format / Route Development Stage Key Efficacy Signal Tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®) Eli Lilly GIPR/GLP-1R dual agonist Peptide, SC weekly Approved (T2D, obesity, OSA) ~20.9% weight loss (SURMOUNT-1,   15 mg); HbA1c –2.58% (SURPASS) Retatrutide Eli Lilly GIPR/GLP-1R/GCGR triple agonist Peptide, SC weekly Phase 3 (TRIUMPH) ~24% weight loss at 48 wks (Phase   2) Maridebart cafraglutide   (MariTide) Amgen GIPR antagonist + GLP-1R agonist APC, SC monthly Phase 3 (MARITIME) ~20% weight loss at 52 wks (Phase   2, NEJM 2025); no plateau observed PF-07976016 Pfizer GIPR antagonist Small molecule, oral Phase 2 Phase 2 data not disclosed (as of   mid-2026) GIPR agonist programme Structure Therapeutics GIPR agonist (± antagonist) Small molecule, oral Preclinical/candidate selection Intended as GLP-1R agonist   combination partner; no clinical data APC，抗体-肽偶联物；GCGR，胰高血糖素受体；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停；SC，皮下；T2D，2型糖尿病。 4. 不同公司选择的战略考量 4.1 礼来：激动剂作为平台放大和组合阶梯 礼来对GIP受体激动的承诺早于该策略的临床验证，并且与公司更广泛的肠促胰素平台理念密不可分。tirzepatide背后的机制假说——即GIP和GLP-1共激活利用互补的受体分布和下游信号通路，以实现超越任一轴线单独可达到的协同代谢获益——已被SURPASS和SURMOUNT项目以行业未曾完全预料的方式验证。礼来的战略执行一直很有纪律：tirzepatide作为组合阶梯的基础，后续资产每次增加一个受体轴（retatrutide：+GCGR）以提供内部差异化而不造成平台自相残杀。 TRIUMPH项目的3期数据在疗效水平上验证了这一方法，其效果超过了此前任何药理学手段。80周平均减重28.3%和104周30.3%——接近减重手术基准——创造了潜在持久的竞争护城河。12 mg较高的停药率（11.3%）是retatrutide特征中的主要脆弱性，并将决定4 mg剂量（19.0%体重减轻，更少的剂量递增步骤，可能更好的耐受性）是否成为事实上的商业剂量——仍优于tirzepatide的获批最大剂量，但在耐受性方面具有更有利的差异化。 礼来激动策略中一个未被充分认识的方面是其与代谢外终点的相关性。GIPR激动可保留骨矿物质密度，并可能减轻与GLP-1R激动相关的瘦体重丢失——随着肥胖药物治疗从减重向身体成分优化演变，这两个因素越来越重要。TRIUMPH-4中骨关节炎疼痛减轻（约75.8%）表明在肌肉骨骼疾病中的临床效用，这是任何GLP-1R单激动剂尚未以这种幅度展现的，而MACE、心肾和MASH结局将随着项目成熟成为关键区分因素。 4.2 安进：拮抗遗传医学转化为临床策略 安进对GIPR拮抗的押注是将遗传医学理念应用于代谢疾病的最纯粹表达。该公司将人类遗传学验证应用于药物靶点选择的记录——最显著的是通过evolocumab抑制PCSK9——是其研发文化的标志。同样的逻辑适用于MariTide：在人群规模遗传研究中，GIPR功能丧失型变异与较低的BMI相关，为独立于动物模型数据且与其互补的药理学抑制提供了生物学合理性。 MariTide的抗体-肽偶联物格式反映了第二项战略洞见：通过将GIP拮抗剂锚定在IgG骨架上，安进实现了约21天的药代动力学半衰期，可实现每月给药，并可能赋予小分子或肽拮抗剂无法匹敌的受体抑制持久性。52周非平台期减重——如果在MARITIME 3期72–104周得到确认——将是肥胖领域中最重要的临床区分因素。22–25%以上的持续减重而不出现平台期，将创造一个独特的商业地位，仅凭每月给药本身无法实现。 然而，骨骼问题代表MariTide最重大的未解决风险。如果3期身体成分和BMD数据揭示因GIPR拮抗——加上减重相关的机械卸载和缺乏GIPR介导的骨骼保护信号——而加速的骨丢失，监管机构可能要求骨骼安全性标签、骨折监测方案或骨保护剂的联合处方。这一风险在tirzepatide特征中不存在，且在当前的临床讨论中被低估。 4.3 辉瑞：拮抗作为重组组合中的可选择性 辉瑞与GIP modality的关系更多是由淘汰而非信念塑造的。在2025年4月因肝毒性信号停用danuglipron以及此前多个GLP-1项目失败之后，PF-07976016曾短暂成为辉瑞组合中唯一幸存的肥胖资产。公司保留并推进该化合物作为联合策略的基础，随后通过外部交易——收购Metsera和从YaoPharma引进YP05002——加以扩充。 辉瑞公布的开发意图——将PF-07976016与YP05002组合成复方口服片剂——代表了GIP拮抗论题最具商业雄心的实现：一种全口服固定剂量复方制剂，以患者偏好的格式复制MariTide的双机制。口服递送优势显著：尽管注射剂在疗效上优越，但注射恐惧仍是肥胖药物治疗中起始用药和持续用药的主要障碍。然而，口服小分子GIPR拮抗剂相对于MariTide抗体格式的中枢靶点参与挑战，是一个关键的机制未知数，只有在2期数据披露后才能解决。 辉瑞的整体组合轨迹——涵盖GIPR激动剂和拮抗剂项目、口服和注射用GLP-1R激动剂以及胰淀素类似物——反映了一种审慎的对冲策略，在组合层面降低了modality不确定性风险。随着2026年计划进行20多项试验，辉瑞实际上已决定，仅在一种GIP方向上押注的成本超过了在两种方向上保持可选择性的成本。 4.4 Structure Therapeutics：不可知论作为口服肠促胰素平台策略 Structure Therapeutics占据一个哲学上独特的地位：该公司同时开发GIPR激动剂和GIPR拮抗剂作为口服小分子，明确表示在获得经验数据之前不承诺单一modality。这不是犹豫不决，而是对机制不确定性的计算回应——认识到GIP方向性的问题可能最终对不同患者表型、不同联合伙伴或不同疾病阶段有不同的答案。 Structure平台战略前提取决于拥有一个足够强效的口服GLP-1R激动剂骨架，GIPR模块可以在此骨架上以药理学有意义的方式添加。该公司的口服GLP-1R激动剂aleniglipron现已证明在44周时安慰剂调整后减重约16%的2期疗效——这是任何口服GLP-1R激动剂报告的最高值，接近注射用semaglutide基准。虽然aleniglipron本身是一种选择性GLP-1R激动剂，没有直接GIP受体活性，因此不属于本文综述的GIP靶向药物范畴，但其已证实的疗效验证了平台前提：现在存在一个可信的口服骨架，可以在此骨架上在对照组合研究中评估GIPR激动剂和拮抗剂模块。 如果Structure Therapeutics在相同GLP-1R激动剂骨架、等效剂量下进行这些比较——在aleniglipron基础上加用GIPR激动剂与GIPR拮抗剂的对比——这将是迄今为止解决GIP方向性问题的最具药理学控制的人体数据集。没有其他公司能够在单一内部一致平台内进行这种比较。这使得Structure的不可知姿态不仅是一种对冲，而且可能是当前行业中对GIP争论最具科学决定性的投资。 5. 讨论与展望 GIP受体悖论的核心，反映了当前药理学知识在应用于一个在空间和时间上异质性表达于组织、同时受肥胖相关失调影响的GPCR时的局限性。tirzepatide和MariTide都通过相反的GIPR作用产生约20%的体重减轻，这并不是GIP受体信号无关的证据；而是证明我们对肠促胰素生物学的还原论模型不足以从单一受体扰动预测净代谢结局。 2025–2026年期间在临床上取得了实质性进展，但未解决核心机制问题。三个进展尤为突出。首先，retatrutide的TRIUMPH项目建立了约28–30%减重的新药理学疗效上限——这一数字通过包括GIPR激动作为组分的三重受体激动实现，为激动策略可在药理学上达到减重手术级结局提供了最强有力的临床论据。其次，MariTide在52周的非平台期轨迹仍需在3期确认——如果MARITIME证明在72–104周时体重减轻持续加深至24–28%，拮抗策略将达到与retatrutide相当的疗效层级，并具有每月给药的深远商业优势。第三，骨骼和瘦体重安全性问题已从理论变为紧迫：随着肥胖药物治疗领域超越以减重作为主要终点而成熟，激动剂与拮抗剂策略在骨骼和身体成分方面的差异化特征将日益决定临床定位、处方医生偏好和监管标签。 未来3–5年的若干进展将提供更清晰的图景。MARITIME 3期项目将确定MariTide的非平台期轨迹是否持续以及2期信号是否在大规模中重现。PF-07976016的2期数据将提供关于选择性口服GIPR拮抗剂的首个对照临床证据，并将解决小分子的中枢参与问题。Structure Therapeutics与aleniglipron的GIPR联合研究——如果设计为在相同骨架上激动剂与拮抗剂模块的对照比较——可能产生该领域最具机制信息量的人体数据集。TRIUMPH-2和TRIUMPH-3将确定retatrutide相对于tirzepatide的疗效优势是否能转化为心血管和心脏代谢结局，还是12 mg的耐受性成本将其使用限制于高疗效需求的患者亚群。所有项目的骨骼安全性数据——理想情况下通过带骨折终点的强制性DXA亚组研究——将确定GIPR modality选择是否对将接受这些药物数十年的数百万患者产生有意义的骨骼后果。 从战略角度看，到2030年处于最佳位置的公司是那些已在多个心脏代谢适应症——肥胖、T2D、MASH、心血管疾病、睡眠呼吸暂停——中建立临床证据的公司，而不仅仅是解决了机制问题的公司。礼来目前通过已获批tirzepatide的广度和retatrutide前所未有的3期疗效组合占据最强地位；安进的每月给药差异化和潜在加深的减重曲线提供了一条通往溢价定位的可行路径；辉瑞的口服联合策略如果得到验证，则提供了最大的未开发市场机会；而Structure的平台不可知论代表了最高风险、最高选择性的位置——并且可能是最有可能产生明确机制答案的位置。 6. 结论 GIP受体同时呈现了代谢药理学中最具吸引力和最具争议性的靶点之一。GIPR激动（tirzepatide、retatrutide）和GIPR拮抗（maridebart cafraglutide）作为减重和降糖的有效策略均获得临床验证，这反映的不是领域的混乱，而是一个尚未完全理解的受体系统的生物学丰富性。四家公司得出了不同的战略结论——每个都可辩护，且每个都基于合理的机制、药代动力学和组合层面推理。 retatrutide 3期疗效达到减重手术可比水平的同时，既扩大了药理学上可实现的范围，也提高了任何新GIP靶向药物必须竞争的标杆。这些药物——特别是GIPR拮抗——的骨骼、瘦体重和心血管安全性特征将随着领域从减重向身体成分和长期结局优化成熟而日益决定临床定位。 下一波临床数据必须解决的不是抽象意义上哪种GIP策略正确，而是对于特定患者表型、特定组合和特定适应症，哪一种更优。在具有足够检验效能和持续时间的头对头试验进行之前，激动与拮抗的问题将保持开放——而研究者、监管者和临床医生最科学的诚实立场，是在保持这种开放性的同时，严谨地设计能够终结这一问题的研究。 参考文献 1. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. 2. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes (SURPASS-5). JAMA. 2022;327(6):534–545. 3. Frias JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al.; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503–515. 4. Veniant MM, Lu SC, Atangan L, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. 2024;6(2):290–303. 5. Killion EA, Wang J, Yie J, et al. Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical rodent models. Sci Transl Med. 2018;10(472):eaat3392. 6. Muller TD, Adriaenssens A, Ahren B, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Mol Metab. 2025;95:102118. 7. Holst JJ, Rosenkilde MM. GIP as a therapeutic target in diabetes and obesity: insight from incretin biology. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2949–e2957. 8. El K, Gray SM, Capozzi ME, et al. GIP mediates the incretin effect and glucose tolerance by dual actions on alpha cells and beta cells. Sci Adv. 2021;7:eabf1948. 9. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(6):525–536. 10. Campbell JE, Beaudry JL, Svendsen B, et al. GIPR is predominantly localized to nonadipocyte cell types within white adipose tissue. Diabetes. 2022;71(6):1115–1127. 11. Roh E, Song W, Choi JH, et al. Association of common GIPR variants with obesity: a cohort study and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(10):4423–4436. 12. Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med. 2002;8(7):738–742. 13. Mroz PA, Finan B, Gelfanov V, et al. Optimized GIP analogs promote body weight lowering in mice through GIPR agonism not antagonism. Mol Metab. 2019;20:51–62. 14. Knop FK, Urva S, Rettiganti M, et al. A long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist shows weight loss without nausea or vomiting [abstract]. Diabetes. 2023;72(Suppl 1):56-OR. 15. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14. 16. El K, Douros JD, Willard FS, et al. The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets. Nat Metab. 2023;5(6):945–954. 17. Zhang Q, Delessa CT, Augustin R, et al. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling. Cell Metab. 2021;33(4):833–844.e5. 18. Wean J, Kowalsky AH, Laker R, et al. Specific loss of GIPR signaling in GABAergic neurons enhances GLP-1R agonist-induced body weight loss. Mol Metab. 2025;95:102074. 19. Regmi A, Aihara E, Christe ME, et al. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Cell Metab. 2024;36(7):1534–1549.e5. 20. Yu X, Chen S, Funcke JB, et al. The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice. Cell Metab. 2025;37:187–204.e7. 21. Samms RJ, Christe ME, Collins KA, et al. GIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice. J Clin Invest. 2021;131(12):e146353. 22. Furber EC, Hyatt K, Collins K, et al. GIPR agonism enhances TZD-induced insulin sensitivity in obese IR mice. Diabetes. 2024;73(2):292–305. 23. Efimova I, Steinberg I, Zvibel I, et al. GIPR signaling in immune cells maintains metabolically beneficial type 2 immune responses in the white fat from obese mice. Front Immunol. 2021;12:643144. 24. Mantelmacher FD, Zvibel I, Cohen K, et al. GIP regulates inflammation and body weight by restraining myeloid-cell-derived S100A8/A9. Nat Metab. 2019;1(1):58–69. 25. Hansen MS, Soe K, Christensen LL, et al. GIP reduces osteoclast activity and improves osteoblast survival in primary human bone cells. Eur J Endocrinol. 2023;188:lvac004. 26. Gasbjerg LS, Hartmann B, Christensen MB, et al. GIP’s effect on bone metabolism is reduced by the selective GIP receptor antagonist GIP(3-30)NH2. Bone. 2020;130:115079. 27. Borner T, Geisler CE, Fortin SM, et al. GIP receptor agonism attenuates GLP-1 receptor agonist-induced nausea and emesis in preclinical models. Diabetes. 2021;70(11):2545–2553. 28. Knop FK, Urva S, Rettiganti M, et al. A long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist improves the gastrointestinal tolerability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy. Diabetes Obes Metab. 2024;26:5474–5478. 29. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. 30. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity—a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. 31. Jastreboff AM, Ryan DH, Bays HE, et al. Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity—a phase 2 trial. N Engl J Med. 2025;[Epub ahead of print]. doi:10.1056/NEJMoa2504528. 32. Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med. 2002;8(7):738–742. 33. Gutgesell RM, Khalil A, Liskiewicz A, et al. GIPR agonism and antagonism decrease body weight and food intake via different mechanisms in male mice. Nat Metab. 2025 Apr 29 [Epub ahead of print]. doi:10.1038/s42255-025-01294-x. 34. Liu CM, Killion EA, Hammoud R, et al. GIPR-Ab/GLP-1 peptide-antibody conjugate requires brain GIPR and GLP-1R for additive weight loss in obese mice. Nat Metab. 2025 Apr 29 [Epub ahead of print]. doi:10.1038/s42255-025-01295-w. 35. Pfizer Inc. Pfizer provides update on oral GLP-1 receptor agonist danuglipron [press release]. April 14, 2025. 36. Pfizer Inc. Pfizer continues renewed obesity push with $150M upfront for Fosun unit’s GLP-1 drug. Fierce Biotech. December 9, 2025. 37. Campbell JE, Drucker DJ. Therapeutic targeting of the GIP receptor—revisiting the controversies. Diabetes. 2025;74:1320–1325. doi:10.2337/db25-0393. 38. Pujadas G, Baggio LL, Kaur KD, McLean BA, Cao X, Drucker DJ. Genetic disruption of the Gipr in Apoe−/− mice promotes atherosclerosis. Mol Metab. 2022;65:101586. 39. Nauck MA, Holle H, Kahle M, et al. No evidence of tachyphylaxis for insulinotropic actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) in subjects with type 2 diabetes, their first-degree relatives, or in healthy subjects. Peptides. 2020;125:170176. 40. Rosenstock J, Wysham C, Frias JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1). Lancet. 2021;398(10295):143–155. 41. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221–2232. 42. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial [press release]. May 21, 2026. 43. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial [press release]. December 11, 2025. 44. Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532. 45. Killion EA, Chen M, Falsey JR, et al. Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIPR antagonism. Nat Commun. 2020;11:4981. 46. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab. 2020;31(6):410–421.

高盛第47届年度全球医疗保健会议上，礼来公司执行副总裁兼心代谢健康业务总裁Kenneth Custer与礼来投资者关系总监Mike Czapar出席炉边对话。高盛分析师Asad Haider主持了这场问答环节。就在会议前两日，礼来刚在美国糖尿病协会（ADA）年度科学会议上发布了两项极具影响力的Retatrutide临床试验数据，大大推高了市场预期。Custer认为礼来正构建"GLP-1+多个下一代机制"的多管线护城河。 一. Custer的核心观点 观点一：肥胖市场尚处在"起步初期"，全球超10亿潜在患者。 Custer明确指出："尽管已有数百万人——在美国可能是千万级、全球可能是数千万级的人群正在服用这些药物，但全球仍有数十亿人可能从中获益。这还只是一个极早期的市场。"他指出，即便是最大的重磅单药也无法填满这一潜在市场。当前面临的核心挑战，已非需求不足，而是"我们所需要完成的工作规模"以及"遗留的准入、认知、社会污名化等障碍。" 观点二：Retatrutide与Orforglipron的临床数据将改变竞争格局。 就在几天前，礼来在ADA会议上发布了Retatrutide在肥胖和2型糖尿病方面的两项完整临床研究数据。高盛分析师Asad Haider特别指出Retatrutide在4mg较低剂量下实现了与Zepbound最高剂量相当的减重效果，且滴定方案更简单、耐受性更优，意味着可覆盖的患者群体大幅拓宽。此外，口服小分子GLP-1药物Orforglipron已获得FDA批准用于肥胖与超重成人的治疗，同时其在2型糖尿病合并肥胖/超重且心血管风险较高的患者中的III期阳性数据已公布。 观点三：礼来正构建"GLP-1+多个下一代机制"的多管线护城河。 除Retatrutide外，Amylin激动剂eloralintide被高盛分析师认为是减重领域的下一个重要突破口。其疗效达到两位数百分比级别的体重下降，耐受性与安慰剂相当，且无需逐步滴定，被定位为相比目前GLP-1疗法更具耐受性的选项，并构成礼来最为庞大研发项目计划的核心支柱之一。 观点四：阿尔茨海默病管线持续拓展，巩固中枢神经科学护城河。 会议期间和前后，礼来在神经科学领域的布局密集推进。Kisunla（donanemab）为期3年的TRAILBLAZER-ALZ 2长期扩展研究数据显示，其在早期症状性阿尔茨海默病患者中持续延缓临床进展，完成治疗疗程后获益持续存在。FDA于2026年5月批准了Kisunla的标签更新，引入新的滴定给药方案以降低淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA-E）风险。此外，礼来与瑞典阿尔茨海默病生物技术公司AlzeCure达成价值最高10亿美元的合作，引入ACD680——一种处于临床前阶段的小分子γ-分泌酶调节剂，通过降低β-淀粉样蛋白产生来干预疾病进程。 观点五：超级现金流驱动历史级并购扩张，构建新业务支柱。 会议前后，礼来披露了多项重大交易。截至2026年5月底，公司年内已官宣8笔并购交易，合计拟斥资245.3亿美元，首期预付款超100亿美元，远超2025年全年约40亿美元的并购投入。其中，5月26日同时宣布收购三家疫苗开发企业Curevo、LimmaTech Biologics和Vaccine Company，总计最高约38亿美元，标志着公司重返人用疫苗赛道。此前4月，礼来还分别收购Ajax Therapeutics（最高23亿美元）和Kelonia Therapeutics（最高70亿美元），以及2月收购Orna Therapeutics（最高24亿美元），涉及体内CAR-T、基因编辑、RNA递送等多种前沿技术平台。CSO兼首席产品官Daniel Skovronsky明确表示："疫苗收购反映了礼来将重点放在疾病源头预防，而非只是治疗疾病后果。"二、深度剖析1. 市场天花板：大幅上修，但竞争格局仍未固化 Custer在演讲中关于全球数十亿潜在患者的表述，可与礼来最新财务数据交叉验证。2026年第一季度，公司实现营收197.99亿美元，同比增长56%；净利润同比暴涨168%至73.96亿美元，每股收益8.55美元，同比大增156%。在如此高的基数之上，公司仍将2026全年营收预期上调至820亿至850亿美元，较之前区间上调20亿美元，全年非GAAP每股收益指引35.5至37.0美元。 然而，GLP-1市场的竞争强度正在快速提升。诺和诺德的CagriSema、安进的MariTide以及其他口服小分子GLP-1药物均处于关键临床开发阶段。随着竞争加剧，降价压力预计逐步显现。更关键的是，减重药物由B端雇主保险体系主导支付，若劳动力市场走弱或保险公司收紧福利覆盖，报销网络出现裂痕，可能对实际可及患者规模构成显著影响。2. 三重驱动引擎的可持续性评估 礼来当前增长由三大引擎驱动： 短中期引擎——替尔泊肽（Mounjaro + Zepbound）： 2025年全年销售额365.07亿美元，超越默沙东K药成为全球"药王"，驱动礼来总营收651.79亿美元同比增长44%，净利润206.4亿美元同比增长95%，公司排名从全球前20大药企第九位飙升至第三位。 中期引擎——下一代差异化机制管线： Retatrutide、orforglipron、eloralintide构成了礼来围绕体重管理进行的多管线布局。高盛分析师认为礼来的"创新引擎和执行速度是被低估的增长驱动因素"，这些管线有望在2027~2028年陆续推出，推动减肥相关收入预测进一步上修。 长期引擎——阿尔茨海默病 + 并购新业务平台： Kisunla作为抗淀粉样蛋白治疗药物，面对Cochrane系统综述中关于药物对认知衰退影响"微弱或微不足道"的质疑，公司和监管机构仍在大力推动真实世界证据积累。同时，245亿美元年度并购额为基因编辑、体内细胞治疗、疫苗和RNA药物带来了全新管线，但这些资产多处于临床早期至中期，商业化变现周期漫长、风险高，不能与当前GLP-1业务等量齐观。3. 估值逻辑：核心支撑坚实，但安全边际已在缩小 截至2026年6月10日，礼来股价报1136.37美元，市值约10702亿美元，52周最低623.78美元至最高1182.73美元，年内涨幅约5.74%，过去52周涨幅约40.78%。30家机构综合评级为"中度买入"，平均目标价约1228美元，最强牛市观点看向1500美元。基于2026年每股收益指引35.5至37.0美元中值计算，当前前瞻市盈率约30.5至31.5倍——对于一家营收增速仍在50%以上的高增长生物制药龙头而言并非极度昂贵，但已不具备明显的安全边际。 需要关注的是，2026年一季报中高增基础存在一定的基数效应和一次性因素支撑，随着未来各季度同比基数的逐步抬升，增速边际衰减压力客观存在。此外，7.5亿美元的收购相关IPR&D费用与16.4%的低税率环境也对净利润水平形成短期提振。4. 风险矩阵 风险类别 具体内容临床风险 Retatrutide等下一代管线的III期数据、监管审批与商业推广存在不确定性；Kisunla的ARIA-E风险仍是一大短板竞争风险 GLP-1赛道出现多个差异化产品，降价压力加大；阿尔茨海默病领域面临礼来、渤健、罗氏等巨头的多维博弈支付风险 美国以商业保险为主的减重药物支付机制存在脆弱性整合风险 245亿美元并购后的资产整合与业务协同是巨大考验估值风险 万亿市值叠加超30倍前瞻市盈率，任何业绩不达预期都可能引发"杀估值"行情三、核心观点总结 六大核心观点： 肥胖市场"起步初期"： 全球数千万患者服药，但超10亿潜在适用人群，市场规模远未触及天花板。 临床数据引领格局重塑： Retatrutide低剂量即实现19%减重效果，orforglipron成为FDA批准的首个口服小分子GLP-1减肥药。 下一代机制护城河构建： Amylin激动剂eloralintide及多机制协同管线布局已成形。 阿尔茨海默病科学积累： Kisunla三年数据验证临床获益持续，叠加AlzeCure合作，向疾病修饰疗法深化。 超级现金流驱动历史级并购： 2026年并购总额超245亿美元，全面押注基因治疗、体内CAR-T、疫苗等未来增长引擎。 财务业绩与指引大幅上修： Q1营收同比增56%，全年营收指引上调至820~850亿美元，EPS上修至$35.5~$37.0。四、总结和展望核心逻辑 礼来当前正处于制药行业极为罕见的位置——既是商业化峰值阶段的"现金牛"发动机，又手握多条具备重大行业颠覆潜力的下一代差异化管线，同时还以前所未有的并购强度进行企业边界拓展。 GLP-1市场的爆发式增长已由Q1业绩数据验证，且Custer关于"全球仍有数十亿潜在患者"的判断可得到全球超重/肥胖人口数据的支撑。2027~2028年间，Retatrutide、eloralintide、orforglipron等多种差异化机制的接续推出，将构筑礼来代谢领域的中期护城河。245亿美元的年度并购组合经过整合后，有望在2020年代末形成非代谢领域的新增长极，使得公司逐步摆脱对GLP-1单一业务的过度依赖。上行催化剂 Retatrutide关键III期肥胖及2型糖尿病全部临床数据公布，若疗效进一步超预期，将引发新一轮盈利预测上修； eloralintide进入注册性临床试验并发布早期数据，为2027~2028年商业化打下基础； 2026下半年整合并购资产后公布的管线推进节点，证明并购战略在协同效应上的可行性； 2026年12月7日礼来投资者社区会议上更新的2030年长期展望，有望重申代谢与神经科学领域的长期结构性叙事。需持续跟踪的风险信号 GLP-1竞品（诺和诺德CagriSema等）的关键数据超预期，引发竞争格局重新定价； 美国商业保险报销覆盖收紧或共付比例上升，侵蚀Zepbound增量需求； Retatrutide或orforglipron的III期完整数据不及预期； 并购整合过程中的管理层精力分散及管线推进不及预期； 阿尔茨海默病药品Cochrane综述引发的临床有效性质疑进一步发酵，影响Kisunla市场渗透。建仓逻辑与时间窗口 对长期投资者而言，礼来兼具了"现有重磅业务的有力商业兑现"与"未来成长引擎的前瞻性构建"双重属性，是美股生物制药板块中确定性最高的核心持仓之一。由于当前估值已提前充分反映了前期高增长预期，建议投资者采取分阶段买入策略，围绕以下关键节点择机布局： 短期窗口： 关注2026下半年财报季业绩兑现情况，若营收/利润持续超预期且对2027年指引积极，可增加配置； 中期窗口： 密切关注Retatrutide注册路径的实际进展和eloralintide早期临床数据发布，任何数据亮点都可能推动估值的再次重估； 长期窗口： 礼来投资者社区会议（2026年12月7日）可能发布的2030年展望更新，将提供更长周期的框架性判断，建议密切关注。 Eli Lilly and Company (LLY) Goldman Sachs 第47届年度全球医疗健康大会  Company Participants Kenneth Custer - 执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康总裁  Mike Czapar - 投资者关系总监 Presentation Unknown Analyst 好，我们现在开始下一场会议。非常非常高兴 Eli Lilly 能与我们同在。Ken Custer，EVP。我们之前开玩笑说那位在 ADA 上表现突出的那个人，他看起来状态很好。Mike Czapar，再次感谢你与我们同在。 Question-and-Answer Session Unknown Analyst Ken，我们直接进入讨论。先从高层次来把话题交给你——我们会谈到你很多项目和产品，但我想从大约一万英尺的高度开始。肥胖领域发生了很多事，这是一个非常动态的领域，Lilly确实在开路并处于该市场走向的前沿。跟我们谈谈在这个市场发展过程中，最令你感到意外的是什么？如果把时间拉到大约五年后，格局可能会是什么样子？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 首先，很高兴来到这里并见到大家。我们现在处于一个非常有利的位置，成为这个充满活力且不断扩大的肥胖领域最早期的一部分。但事实是，尽管在美国有数百万人正在服用这些药物，在美国以外可能还有数千万人，可能有数十亿人可以从这些药物中受益。所以我们仍处于这个领域的早期阶段。 让我非常惊讶的是我们必须完成的任务规模，以及我们作为一个行业在改善人类健康方面可能创造的遗产。所以我真正关注的，也是我们在 ADA 上传达的核心信息是：展望未来，我们需要做些什么来释放这一更大的机会，帮助更多人，把总体渗透率从 3% 提升到远高于此的水平？我们要做很多事情。我们需要推动文化变化，承认肥胖是一种需要治疗的慢性疾病；需要促进获得途径和报销；需要教育初级保健界如何进行管理，因为他们将承担管理如此庞大人群的主要重担。 我们需要在制造方面进行投资，正如你们过去听Lilly多次谈到的那样。在ADA上我们要强调的一点是，我们还需要为人们提供多种选择，因为认为人口以数亿甚至数十亿来计只会满足于一种选择是完全不合理的。未来这不会是一个一刀切的领域。Lilly为在四月和在ADA上成为一家拥有两款肥胖症产品的公司感到非常自豪。我们还分享了关于我们预计将成为治疗肥胖的第三款药物的数据，那就是retatrutide——我们处于研究阶段的三受体激动剂；我们展示了该药物在糖尿病、肥胖以及其他并发症（包括骨关节炎性膝痛和阻塞性睡眠呼吸暂停）中的作用数据。 当然，我们还分享了更多关于Foundayo的新数据。所以我们确实在努力为超重、肥胖和其他心血管代谢疾病患者在未来提供最全面的解决方案组合。 Unknown Analyst 那是一个很好的出发点，Ken。让我们从[听不清]开始，显然，ADA的数据很出色，我们完全不需要再把所有内容都过一遍。我不会让你重复那些，但请突出重点——给我们一些你想要深入展开的关键要点。 Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 的执行副总裁兼总裁 我们分享了关于retatrutide的两项III期研究的数据，事实上在我们去年12月披露TRIUMPH-4结果后，已有三项阳性的III期研究。我们今年在ADA分享的研究是TRANSCEND-T2D-1，一项针对2型糖尿病的单药治疗研究。在该研究中，我们显示最高可降低2%的Hb1c，这在糖尿病治疗中与现有的最佳同类药物相比具有很强的竞争力。重要的是，在最高剂量下，我们还显示了体重降低17%，我认为这在糖尿病的体重减轻方面改变了游戏规则，尤其是在如此短期的研究中。 同样，我们还分享了TRIUMPH-1研究的数据，该研究入组的是超重或肥胖的患者。该研究采用篮式设计，包含针对膝骨关节炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暂停的子研究。在这项试验中，在更广泛的受试者群体中，80周时体重最多下降了28.3%；对于持续接受治疗至104周的患者，体重最多下降了30.3%。同时，膝骨关节炎疼痛显著改善，约减少73%，阻塞性睡眠呼吸暂停的发作次数也减少了超过60%，获得了缓解。 所以这是一种非常强效的药物。在最高剂量下，它带来了我们历史上只有在减重手术中才见过的减重程度。但数据中还有另一件令人兴奋的事，那就是包含了4毫克剂量的retatrutide。在该剂量下，患者减掉了19%的体重，这相当不错，与我们其他双激动剂具有竞争力，而且他们只通过一次剂量调整就达到了这一效果。重要的是，在该剂量上因不良事件而停药的比例名义上低于安慰剂。 所以我认为总体而言，这些数据对retatrutide所显示的意义是：retatrutide可能成为Lilly第三款获批的肥胖治疗药物，不仅可能带来迄今为止我们从药物中见过的最强疗效，而且在较低剂量下，它也可能成为治疗肥胖的真正主力，提供极大的简便性——接近20%的体重减轻、低停药率，以及仅需一次剂量滴定步骤的操作简便性。因此我认为reta在未来可以在超重和肥胖治疗中填补许多空白，我们很高兴能分享这些结果。 Unknown Analyst 那我们就按这个来。4毫克剂量确实是引起了很多关注、也引起了我们很多注意的因素之一。而且，reta，我的看法是，你有非常大的范围，对吧？在最高的12毫克剂量下，你得到的体重减轻接近30%，类似减重手术的[听不清]，就像你说的，4毫克剂量的Zepbound样疗效只是Zepbound的其中一种表现。 所以我想在这个背景下，人们开始思考的一个问题是，reta是否有可能被更广泛地使用，而不仅仅局限于那类小众的、BMI最高的病态肥胖、接受减重手术的患者群体——这确实是我们一直以来对这款药物进行建模的方式。基于这一系列数据，谈谈你如何看待reta在整个产品组合中的定位。 Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health总裁 所以我认为在高端，当你在104周实现接近甚至超过30%的体重下降，并且对像骨关节炎膝痛和阻塞性睡眠呼吸暂停这样的常见并发症有非常显著的益处时，这就是新的疗效标准。我认为这部分药物如何被使用是显而易见的。人们一直在等待这样一种东西，针对那些即便采用最先进的Zepbound治疗也得不到所需效果的患者。 就像那个故事一样，我认为大家已经很清楚了。我觉得提出这样一个观点——这种分子可能在更广泛的范围内发挥作用，包括在疾病更早期发挥作用——是故事中新加入的部分。鉴于需要帮助并需要新选择的人数规模，我们认为它可能发挥相当广泛的作用。而且，我认为直到现在，我们并不总是能够匹配或预测哪种药物在谁身上效果最好。所以，拥有像 Zepbound 和 retatrutide 这样的药物来帮助这些患者，这是件好事。 Unknown Analyst 但在同一问题上，有一个问题是：当我们在考虑商业机会时，人们心中出现的另一个问题是，reta是否会蚕食该产品线？还是会成为tirzepatide产品线的补充？所以请帮我们把握好这个分寸。 Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health总裁 是的。我的意思是，如果回到那个观点——我们目前用这些肥胖药物大约只服务了可寻址总市场的3%，大概过分执着于[听不清]，不如去思考我们如何释放剩下的97%更有成效。但说实话，如果有患者想从一种优秀的Lilly药物转到另一种优秀的Lilly药物，我会为此感到高兴，并通过我们提供的服务帮助他们实现。 我的目标是向生活在超重、肥胖或其他心血管代谢健康问题的人们推广一整套解决方案，比如Foundayo、Zepbound，以及最终的retatrutide，甚至像eloralintide这样的其他在研药物，无论他们处于管理旅程的哪个阶段，并通过一个通用平台帮助他们开始使用、坚持使用并在这些药物之间切换。也许有一天，他们无需再为自己是在服用retatrutide、Zepbound还是Foundayo而担忧，而只是服用Lilly来治疗超重或肥胖。 Unknown Analyst 所以你认为这在这个特许经营上会创造一种解锁效果，胜过……吗？ Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 的执行副总裁兼总裁 我愿意。 Unknown Analyst 类似于当——出现时的那种情况，有点像…… Kenneth Custer 执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康部总裁 我确实是这样认为。是的，显然口服药物的出现。这显然是市场上的一个新细分，正在推动许多此前未使用促胰岛素激素的人加入进来，因为他们显然一直在等待像这样符合个人偏好的选择。但我确实认为，作为一个提供多种解决方案的减重合作伙伴，将会是人们愿意合作的公司。 Unknown Analyst 我认为关于 reta 的另一点确实令我们印象深刻，我想也让很多人印象深刻，那就是心血管方面的益处。我的意思是，你们在 ADA 的演讲中展示了 LDL-C 降低以及许多其他指标。跟我们谈谈这如何影响该药的定位。也许就这点谈谈。 Kenneth Custer 执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health 总裁 当然，我们目前有3项III期研究的结果，正如我们对一种强效肠促胰岛素所预期的那样，显示出显著的减重效果，同时伴有非高密度脂蛋白胆固醇的下降、C反应蛋白的降低、血压的下降——所有这些在历史上都与心血管风险降低或朝正确方向发展有关。 当然，直到我们看到TRIUMPH-3的数据（将在今年晚些时候公布），我们才会对心血管安全性有评估。但更重要的是，我们正在开展TRIUMPH结局研究，这是一项更全面的心血管结局研究，涵盖心血管和肾脏终点。目前，数据中没有任何迹象表明它不会带来你在单激动剂或双激动剂中看到的那些益处。 Unknown Analyst 既然发射计划定在2027年，您能就高层次的定价策略讲讲吗？ Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health总裁 是的。显然，现在谈定价还为时过早。我们会按照价值来定价，而这看起来是一种相当有价值的药物。但与此同时，我们有宏大的愿景，想帮助这个星球上的许多人实现他们的个人健康目标。为此，我们需要提供获取途径，并会采取必要的措施来实现这一点。 Unknown Analyst 如果这种药物按照你描述的方式实现规模化并带来这种额外的突破，请再跟我们谈谈供应和产能的限制。其制造工艺能否与 tirzepatide 通用？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 好吧，也许先说一下——我们一直非常专注于与Foundayo一起打造高度可扩展的解决方案，这一点我们可以稍后再谈。但对于那些可能从口服药过渡到像Zepbound或retatrutide这样的药物的患者，我们也在积极投资产能以支持他们。 事实上，仅自2020年以来宣布的制造承诺就略超500亿美元，而且其中相当大一部分集中在我们的促肠激素药物和注射型促肠激素药物上。所以我们正在进行这些投资。这些设施将基于一个通用平台，这意味着我们可以支持最终在市场上被证明有效的任何tirzepatide、retatrutide以及最终的eloralintide的组合。 Unknown Analyst 我想我们已经在网上看到很多关于retatrutide的关注。现在还没有太多在研药物。这引起了大量早期消费者的注意，也有点像所谓的灰色市场。你认为这会如何影响产品的上市和定位？ Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 的执行副总裁兼总裁 嗯，当然，这可能是我们见过的最极端的例子，说明这个类别里有大量的试验和探索。尽管我们不赞同使用那种灰色市场的retatrutide——说实话，你根本不知道它是什么或来自哪里，而且我们的关键性临床项目还没完成——但这确实提醒我们，人们需要更多的选择。因此我们对这个分子显然持乐观态度，并期待尽快将正宗的Lilly品牌retatrutide带给全球的人们。但正如我所说，这也很好地提醒了我们，人们在寻找更多的选择。 Unknown Analyst 好的。我先暂停一下，看看观众中是否有人对 reta 有问题。我们继续。让我们谈谈 eloralintide，这是另一个非常令人兴奋、推进速度看起来很快的项目。你提到它有可能成为 Lilly 有史以来最大的研发项目之一，这是一个非常有趣的评论，而且感觉它正开始作为一个长期的平台型资产出现。先从高层次给我们一个框架，是什么让你对 elora 如此兴奋、它与其他 Amylin 的差异、它的定位——先从高层次说起。 Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康总裁 是的。我对 eloralintide 非常兴奋。我们对 Amylin 的认识由来已久。事实上，第一个 Amylin 类似物和 GLP-1 类似物是在大致相同的时间获批的，分别是 pramlintide 和 exenatide，不过我们花了更长时间才开发出具有我们认为实现正确临床特征所需分子特性的长效 Amylin。 Amylin 的生物学实际上相当复杂。有降钙素受体以及三种不同类型的 amylin 受体。我认为我们在 Lilly 越来越清楚地认识到，不同的分子不会都是一样的。Lilly 和行业内其他赞助方在做的这些不同尝试之间也存在差异，它们不会都是相同的。我们对 eloralintide 的表现很满意。我们在去年的 Obesity Week 分享了临床数据，II 期数据显示，超重/肥胖患者在我们分阶段滴定至3、6和9毫克剂量时体重平均下降约17%。尽管体重下降了17%，他们的呕吐发生率仅约2%，这让我们认为这可能成为治疗超重/肥胖的一种重要新药，能为那些在我们试验中因胃肠道不良事件而无法继续治疗的约5%到10%的患者提供一种选择。 因此，有一种非GLP-1为基础的作用机制可供选择显得非常重要，这种机制既能提供类似促胰岛素激素的疗效，又能保持接近安慰剂的耐受性。这就是目标。我们认为 eloralintide 对那5%到10%的人群无疑可以成为一种基础性药物；顺便说一下，这5%到10%在肥胖市场中代表着相当可观的人群规模。但我们也在将其开发为对目前正在接受促胰岛素激素类疗法的患者的潜在附加治疗，通过额外有益的药理作用帮助他们达到治疗目标。甚至还有一些与 Amylin 相关的 NILEX 适应症或新的适应症设想，可能在某些情况下比促胰岛素激素类药物效果更好。对此我暂时不会多谈，但你可以预期我们将继续扩大 eloralintide 的开发计划。 Unknown Analyst 也许在我们考虑这一商业策略时，正如你所说，现在谈这个还有点早，但你会把它定位为对GLP-1类药物不耐受的人、在促胰岛素类治疗上疗效出现平台期的人，还是面向更广泛的未接受过该类治疗的人群？这些都是非常不同的患者群体。 Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health的执行副总裁兼总裁 是的。我想这涉及到我们更广泛的问题：如何定位 reta——既作为一种强效的药物，同时又是灵活、简单的药物。就 elora 而言，它可能适用于不能耐受 GLP-1s 的患者，或者从 GLP-1s 得不到足够疗效的患者，还有他们正在研究的一些其他想法。我认为我们必须接受这样一个观念：当我们在这么大的一个类别中推出真正创新的药物时，必须将它们为多种不同的使用场景来定位，并且明确如何支持所有这些不同的用途。所以要准备这么做。 Unknown Analyst 如果你在 II 期看到的耐受性特征在 III 期仍然成立，你认为需要达到何种减重程度，才能真正使其区别于现有药物及管线中的其他候选药物？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly 心血管代谢健康总裁 当然，作为单药治疗，我认为如果你能达到十几的高位并在胃肠道耐受性方面有明显差异化，那就是一种有意义的药物。考虑到其他适用场景，比如与促胰岛素激素联用，在那种情况下你会寻求略有不同的特性。 Unknown Analyst 是的。接下来我想问一个与制造相关、针对 reta 的类似问题：是否存在任何灌装与封装（fill-finish）方面的限制，可能在产品规模扩大时制约供应？ Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 的执行副总裁兼总裁 再次说明，elorolintide、tirzepatide、retatrutide 在共同的平台上。我们的目标是预测整体可注射促胰岛素肽类市场，以确保我们在成本方面做好准备，但我们可以容忍该产品组合中各分子之间的波动。 Unknown Analyst 你们也在研究 elora 与 tirzepatide 联合使用，我记得那项 IIb 期研究的主要完成日期（PCD）应该是本月，也就是 2026 年 6 月，对吗？该研究将在今年晚些时候公布结果。我们应该关注什么？在您看来，什么样的结果可以被视为积极的？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 嗯，我们已经暗示过这个——我们确实预计会在今年晚些时候披露该项目的数据。正如你所指出的，我想如果退一步来看，我们有单重激动剂、双重激动剂，以及用retatrutide的三重激动剂，为什么我们还需要另一个三重激动剂？在我看来，GIP、GLP-1 和 Amylin 似乎是三个——也许是最终将它们组合成药物时最好的三种营养刺激激素。而且也许你可以对三条通路进行轻度激动，而不是猛烈激活其中一条。我是学生物学出身的，这一点对我很有吸引力。 生物学不是高速公路。我认为这可能是一种非常生理化的方式来促使减重，既适用于早期患者，显然通过同时激动GIP、GLP-1和Amylin这三条重要通路，我们也可能实现大量减重。我们会查看这些数据并与社区分享，未来可能会有很多关于这些组合持续使用的思路。 Unknown Analyst 好。我再暂停一下，看看观众是否有关于 elora 的问题。好了，我继续。 我们来转到长效领域。显然，每月一次的给药已经成为一个主题，在ADA上也是热门话题，Pfizer有一些数据。还会有MariTide、Amgen。越来越多公司开始追逐市场上看似的一小块商业机会。你们没有公开透露太多关于自己长效策略的信息，尽管在你们的ADA幻灯片中确实提到了超长效。我看着你，Mike，好几次，暗示有一个项目正在进行中。大约一年前，如果我没记错的话，你们和一家名为Camurus的瑞典公司达成了这笔交易，该公司真正专注于利用那项技术开发长效促胰岛素激素疗法。 那么那里的策略是什么，对吧？在你看来，这些长效疗法会如何进入市场？当给药频率从每周变为每月甚至更久时，你认为这种差异化会有多重要？ Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health总裁 也许可以先说，我们确实认为减少给药频率是有需求的。如果你设想未来庞大的肥胖市场中所有可能的细分群体，我们认为减少注射频次是人们所希望的。我们知道人们已经在拉长现有药物的给药间隔，并自行尝试各种方案。所以我很希望能为他们提供一种每月或每季度一次、在更长作用时间内仍能提供完整疗效谱、带来全面益处的产品。 有多种途径可以开发出那样的潜在药物。我确实坚信分子属性很重要，而且我不太愿意服用每周一次的药物然后通过超量服用来试图在一个月结束时获得部分疗效。所以大概不会——大概意味着我们不会通过超量服用 tirzepatide 来实现这一点。我们的做法是推进一个更有针对性的方案。这可能是以辅料为基础的或[无法辨认]类型的合作，可能会采用不同的延时策略，从而让你达到那些水平。 Unknown Analyst 我们什么时候——我们什么时候可以开始听到更多关于那些……的消息？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 你可能注意到，Lilly 有时采取把多个相互竞争的项目放在一起进行比较并择优取舍的策略，或许我们在这里也在做类似的事情。但在早期项目组合中我们还有很多其他工作，我们通常不会大量披露这些内容。部分原因是我完全预期会终止其中一些并挑选出最好的那个，我也不愿把那些因为不够好而被放弃的项目炒作成大新闻。另一方面，我们在这些事情上确实会有些保留，不会全部公开。 Unknown Analyst 也许我们可以先谈谈 Foundayo。Mike，我先问你，因为我认为在这件事上目前大家的关注点更多是商业层面，尽管我确实也想了解一些临床项目。那么你能和我们分享一下 Foundayo 的上市情况吗？你们在第一季度发布了一些非常有用的指标，这些指标在某种程度上使得 IQVIA 的数据显得不太相关，因为它并未覆盖很多渠道。就事态进展给出任何高层次的概述都会非常有帮助。 Mike Czapar 投资者关系总监 好的。我先来，Ken随后可以补充完善。只是提醒大家，Foundayo在四月获批。然后我们在四月开始与外勤代表一起进行推广。五月开始派样，主要是向医生提供教育和提高认知，并让他们对新患者的初始用药有一些早期体验。随着时间推进，我们在继续与HCP和医生合作的同时，接下来希望激活消费者。所以如果有人昨晚看了NBA篮球赛，第一支Foundayo广告实际上就是在那里播出的。因此，我们也开始启动一些面向消费者的渠道。 ACCESS 是我们关注的另一个环节。所以从六月开始，我们已经在全部三家药房福利管理公司获得了覆盖。然后从7月1日开始，ACCESS 实际上作为 Medicare GLP bridge program 的一部分获得了准入。因此推出按计划进行，我们专注于顺序执行和落地方案，我对我们的前进方向感到非常有信心。 Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 执行副总裁兼总裁 没什么可补充的，就像我说的，两个月前，这种药在无提示或有提示下的认知度为零，因为没人知道Foundayo是什么。我们一直在积极接触医疗界，提高对这款药的认知，反响非常积极。现在我们开始逐步启动其他一些举措。这些事不能马上做。在指望他们开始开处方之前，你必须确保人们知道这种药是什么。 Unknown Analyst 当你扳动那些杠杆时，DTC活动就开始了…… Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 昨天。 Unknown Analyst 它开始了——哦，是的，就在昨天。 Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly Cardiometabolic Health总裁 我不知道纽约是否有任何投资者，但如果人们看New York Knicks 的话，曾经有一个... Unknown Analyst 我们这里有个 Knicks 朋友。好吧。那么请 Ken 更详细地谈谈在 ATTAIN 和 ACHIEVE 试验之外开发 Foundayo 的总体方案，包括可能的联合用药策略？ Kenneth Custer 执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康总裁 好的。我们在这款药物上投入了相当多的资源，不仅希望把它确立为一种肥胖治疗的起始用药，而且我们也分享了关于Foundayo如何在用像Wegovy或Zepbound之类的药物减重后作为维持治疗的数据。我们在几周前分享了这些数据。我们正在将其开发用于2型糖尿病。我们昨天在ADA的一个研讨会上分享了来自3项III期研究的数据，显示在所有这三项研究中，Foundayo在降低HbA1c和体重方面与对照组表现相当。 然后，如果转向GLP-1更为非标准的适应症领域，我们正在开发Foundayo用于阻塞性睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎疼痛、外周动脉疾病、压力性尿失禁和高血压。目前还有更多项目在推进。我们也已启动一项大型全球心血管结局研究，即ATTAIN outcome study。因此，这是一个非常稳健的开发计划，预计将会有更多数据发布。 Unknown Analyst 也许我能转到另一个大局问题上问您。考虑到口服这一类别，显然上市后的表现远超预期。我的意思是，您认为在未来几年里，注射剂与口服药的销量比例会是什么样子？ Kenneth Custer 执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康总裁 首先，我是说我不太愿意给你定一个确切的分配比例，因为我们还处在早期阶段。但在美国，你可以清楚地看到，大概有四分之三左右开始使用口服GLP-1药物的患者似乎是第一次接触肠促胰岛素类药物。这其实让我很兴奋，因为它验证了我们的假设：有很多人在等待这样的东西，而这种情况似乎正在出现。 当你把这推向国际市场时，会不会更高？我觉得这是个有意思的问题。我们知道在亚洲有些市场，比如，有人对口服药物非常感兴趣。我们经常被问到，人们对这些药物非常兴奋。所以我确实认为口服药物会有很大兴趣，人们自然会转向它们。但还有另一点，这些分子具有非常高的可扩展性。这些小分子非肽类口服GLP-1药物。我们对这些分子的生产能力在长期来看——理论上几乎是无限的，因为它们使用与他汀类或降压药相同的技术。你用的是化学合成，不仅Lilly在其自身的生产能力上进行大量投资，而且在这样既有的平台上还有大量第三方产能可供利用。 所以这类分子不仅开始在美国和其他发达市场实现深度渗透，还开始使发展中国家变得相当——非常容易覆盖。除了易于生产外，它们也便于储存和分发。你不用担心冷藏仓库空间、冷藏卡车或连锁药房的制冷设施。因此这些是高度可扩展的药物。当你考虑用促胰岛素激素积极影响数亿甚至十亿人的健康时，我认为这是唯一可行的途径。 Unknown Analyst Ken，我想谈谈你们一个处于早期阶段的管线项目，这个项目并没有得到太多关注。也许你们最近分享了其中一项[听不清]资产的I期数据，那是PCSK9编辑器。就我们刚才讨论的背景而言，这些结果有什么意义？你认为基因药物将在心血管代谢领域扮演什么角色？ Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 是的。正如你从Lilly看到的，我们坚定地相信基于核酸的疗法和基因药物。我们很难想象一个未来，其中超长效、持久甚至终身的治疗不会成为医学的一部分，这不仅限于专科领域，未来甚至会出现在更常见的疾病中。因此我们很幸运，Lilly拥有以心血管代谢健康和肥胖为基石的强大核心业务，这使我们能够投资并孵化我认为更具颠覆性的想法，从而以截然不同的方式改变医疗保健。 你提到的其中一个想法是我们的 VERVE-102 项目，旨在通过将高胆固醇患者转变为携带一种自然存在的、导致 PCSK9 功能丧失并与较低心血管事件相关的突变的人来达到疗效。实际上，我们只是用一种只需输注一次的药物将某人的等位基因调整为有益的等位基因。在试验中，你可以看到患者的 LDL 大幅下降，可能一生只需接受一次这种治疗，LDL 就能降到每分升 40 毫克左右。这是一个对未来来说相当令人兴奋的概念。 当然，也许你会先从某种家族性高胆固醇血症的患者开始，但随后你可能会逐步扩展到二级预防，即那些曾经发生过心肌梗死的患者，把这作为一种降低LDL的方法。这样就少了一件要担心的事。然后也许有一天，你可以去使PCSK9失活，从而永久降低LDL，即便用于一级预防也是如此。 Unknown Analyst 看着那个项目的发展会非常有意思。Mike，我想在最后几分钟把你请回来。我们还没有多谈过 OUS 市场。我们稍微提到过一些，但 Mounjaro 在 OUS 的表现再次大幅超出预期。我们最近在 Coleman 基于在这些市场看到的势头，上调了对 OUS TAM 的预测。 你能告诉我们事情进展如何，仿制药造成的影响程度有多大吗？有没有一些量化的说明，别跟我说你不能分享？或者你能就环比进展以及我们对今年剩余时间应有何预期发表一些评论吗？ Mike Czapar 投资者关系总监 当然。不，我的意思是，正如 Ken 所说，肥胖确实是一个全球性问题。因此我们现在已在全球各地推出了 Mounjaro，为 2025 年带来了很好的势头；在中国、巴西、墨西哥等地，甚至在亚洲的不同市场如韩国，我们在第一季度看到了对增长的非常可观的贡献。我认为我们看到并感到鼓舞的是，Mounjaro 在美国以外的地区有很大一部分实际上是自费患者，所以国际市场上 Mounjaro 总销售额中大约有四分之三是自费支付。 令人鼓舞的是，这表明支付意愿很高，而且在美国之外存在大量未被满足的需求。随着其全面上市，我们在多个不同市场迅速获得了份额。因此在上个季度，我们首次展示了Mounjaro在国际市场的总体市场份额，超过了50%。实际上我们在去年晚些时候就已超过该水平，但现在更是稳稳高于它。渗透率仍有很大提升空间，因为符合这些药物使用条件的人中只有很小一部分正在服用。不过在市场份额方面我们确实实现了快速增长。因此今后的增长将主要由市场推动。 有很多良好的势头，但仍有大量工作要做。我们也预计明年会在美国以外推出Foundayo，这也将成为推动国际市场的另一个催化剂。 Unknown Analyst 你们今年会在其他国家推出吗？我记得你们说过会在阿联酋的几个地方推出，除了可能不包括Foundayo？ Kenneth Custer，Lilly Cardiometabolic Health 的执行副总裁兼总裁 是的。我们已经在阿联酋推出了。事实上，我们在美国获批后24小时就拿到了批准。看到这种国际监管加速真的很棒。我们在大约45个——我想超过45个国家提交了申请，这是我们所传达的。大多数是在去年的第四季度提交的，所以你可以算一算，预计我们将在今年年底到明年年初迎来相当重要的一波推出活动。 Unknown Analyst 那么我们应该如何看待 OUS 的推出轨迹？这是否类似于我们在美国早期所见的情况？这些动态是否有所不同，从而可能支持更快的增长？ Kenneth Custer，执行副总裁兼Lilly心血管代谢健康总裁 也许可以先说一下，我们不会以任何方式限制这些上市。一旦获得监管批准，我们将在所有这些国家/地区启动上市。因此，在许多市场，我们预计会成为首个将口服 GLP-1 推向市场的公司，我认为这将为我们在 IBU 的表现以及在 U.S. 的工作奠定非常有利的基础。 Unknown Analyst 好，Mike，交给你。最后一分钟左右还有什么高层次的要点吗？ Mike Czapar 投资者关系总监 不，绝对不是。[听不清] 我的意思是，我认为在我们所有其他治疗领域——肿瘤学、神经科学以及免疫学，还有我们重新进军传染病所新增的一些领域——我们现在在这些方面投入很多，并且势头很强。我可能先谈肿瘤学，然后把话题交给 Ken，让他再谈谈其他的一些方面。 但我认为目前肿瘤学领域，Jaypirca 有很大的势头。我们不断增加适应症，不断有阳性试验结果公布。接受度非常好，这为其成为一款重要药物提供了很大的机会。olomorasib 就在眼前。实际上我们有很多资产。如果把它们都算上，可能有大约 8 个不同的机会或适应症扩展，在临床上已经有一定程度的验证，看起来很有可能成为药物。口服 SERD 是许多其他公司关注的方向。事实上我们也有一款已上市，并且我们有 EMBER-4 的令人振奋的结果公布，可能会使我们进入更早期的辅助治疗线。此外我们最近也做了一些——我们在肿瘤学领域也做了相当多的业务拓展。 所以体内CAR-T是一个很大的市场概念，如果这些药物最终能够上市，可能会被广泛使用。我提到了BD，然后也许我把话题交给Ken，让他来谈谈比如传染病，或者甚至像收购Centessa这样的事，因为这些都是非常有趣的想法，能够扩展公司的关注范围。 Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly Cardiometabolic Health 总裁 我认为我们所处位置的一个优势是，我们通过参与肥胖领域并依靠核心心血管代谢健康业务产生的现金流获益，然后可以把这些资金再投入到未来的增长途径中。这就是你们看到有这么多业务开发活动的原因…… Unknown Analyst 会非常忙。 Kenneth Custer 执行副总裁兼 Lilly 心血管代谢健康总裁 我相信我们大约每9天就完成一笔交易，但现在可能开始缩短到大约8天。所以很明显，对于任何从事交易的人来说，要促成这些交易需要付出大量工作。值得表扬的是Jake，但同样也要表扬所有参与其中的领导们。在心代谢健康领域，我们做了很多技术获取方面的交易，以开发更好的抗肥胖药物之类的产品。肥胖领域可供我们交易的晚期候选资产并不多，因为我们通常已经拥有其中的大部分，但我们确实通过业务拓展为我们的心血管产品组合做了一些补充。 正如 Mike 所指出的，在心脏代谢健康之外、肿瘤学和神经科学之外也有很多事情在进行，那笔 Centessa 交易把我们带入了我们认为是一个与睡眠相关的大领域。正如 Mike 还指出的，几周前刚宣布的三笔交易，把 Lilly 带回到了我们公司长期以来有积累的传染病领域，算是正式回归。所以看到这种持续的多元化并识别出肥胖之外的未来增长动力，真是太好了。 Unknown Analyst 恭喜你们取得的所有进展。期待看到这种势头继续下去，再次非常感谢你们今天的时间，希望你们能好好休息。Mike，感谢你加入我们。 Mike Czapar 投资者关系总监 太好了。谢谢。