A Phase 2a, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Pharmacodynamic Effects of BIIB122 in Participants With LRRK2-Associated Parkinson's Disease (LRRK2-PD)

This Phase 2a, multicenter, randomized, 12-week double-blind, placebo-controlled, parallel-group study, followed by an OLE, is designed to evaluate the safety, tolerability, and pharmacodynamic effects of BIIB122 in participants with LRRK2-PD. LRRK2-PD is defined as Parkinson's Disease (PD) in individuals who are heterozygous or homozygous carriers of a pathogenic LRRK2 variant that increases LRRK2 kinase activity.

开始日期2024-10-24

申办/合作机构

Denali Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT06264440

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Crossover Study to Assess the Potential for Gastric pH-Dependent Drug-Drug Interactions of BIIB122 With a Proton Pump Inhibitor in Healthy Participants

The primary objective of the study is to evaluate the effects of a proton pump inhibitor (PPI) [rabeprazole] on BIIB122 pharmacokinetics (PK) after a single dose in healthy participants. The secondary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of BIIB122, with and without a PPI (rabeprazole), after a single dose in healthy participants.

开始日期2024-02-12

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT05418673

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Determine the Efficacy and Safety of BIIB122/DNL151 in Participants With Parkinson's Disease and Pathogenic LRRK2 Variants

In this study, researchers will learn more about a study drug called BIIB122 in participants with early-stage Parkinson's disease (PD). The study will focus on participants with a specific genetic variant in their LRRK2 gene.
The main question researchers are trying to answer is if taking BIIB122 slows the worsening of PD more than placebo in the early stages of PD.
To help answer this question, researchers will use a questionnaire called the Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, also known as the MDS-UPDRS.
* The MDS-UPDRS measures impairment and disability in people living with PD. It was created in the 1980s and is one of the most used rating scales for PD symptoms.
* The MDS-UPDRS has 4 parts, and a higher score means more severe PD symptoms.
* Part I assesses non-motor experiences of daily living, including but not limited to memory loss, problems sleeping, pain, depression, and anxiety.
* Part II measures motor experiences of daily living.
* Part III is the results of a motor symptoms exam by a medical professional.
* Part IV records PD complications caused by motor symptoms.
Researchers will also learn more about the safety of BIIB122.
A description of how the study will be done is given below.
* Participants will take BIIB122 or a placebo as tablets by mouth. A placebo looks like the study drug but contains no real medicine.
* Participants will be in the study for 103 weeks to 187 weeks. This includes the screening and follow-up periods.
* Participants will take BIIB122 or placebo 1 time a day for 96 to 180 weeks.
* Participants can continue to take certain medications for PD. Participants must be on the same dose of medication for at least 90 days before the study begins.
* Participants will visit the clinic less often as the study continues, ranging every 4 weeks to every 24 weeks.

开始日期2022-08-26

申办/合作机构

Biogen, Inc.

[+1]

100 项与 DNL-151 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 DNL-151 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 DNL-151 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 DNL-151 相关的文献（医药）

2023-12-01·Bioorganic chemistry

Recent advances in targeting leucine-rich repeat kinase 2 as a potential strategy for the treatment of Parkinson’s disease

Review

作者: Longhui Sun ; Weihe Zhao ; Liyan Yuan ; Lei Shan ; Chunlei Wu ; Caiping Chen ; Haopeng Sun ; Chaojun Zhang ; Jing Wen ; Meiyang Xi ; Ruiwei Cao

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. Several single gene mutations involved in PD have been identified such as leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), the most common cause of sporadic and familial PD. Its mutations have attracted much attention to therapeutically targeting this kinase. To date, many compounds including small chemical molecules with diverse scaffolds and RNA agents have been developed with significant amelioration in preclinical PD models. Currently, five candidates, DNL201, DNL151, WXWH0226, NEU-723 and BIIB094, have advanced to clinical trials for PD treatment. In this review, we describe the structure, pathogenic mutations and the mechanism of LRRK2, and summarize the development of LRRK2 inhibitors in preclinical and clinical studies, trying to provide an insight into targeting LRRK2 for PD intervention in future.

2023-09-02·Expert opinion on investigational drugs

DNL151, DNL201, and BIIB094: experimental agents for the treatment of Parkinson’s disease

Review

作者: Müller, Thomas

INTRODUCTION:

Pathogenic mutations of the abundant leucine-rich repeat kinase 2 gene support the onset of familial and sporadic forms of Parkinson's disease. These genetic variants catalyze kinase activity by substrate phosphorylation. They promote the nigrostriatal neurodegenerative process, i.e. characterized by Lewy body formation.

AREAS COVERED:

This narrative review discusses leucine-rich repeat kinase 2 inhibitors as therapeutic concept for beneficial disease modification following a literature search.

EXPERT OPINION:

Leucine-rich repeat kinase 2 gene function contributes to the onset of microglia inflammation, cellular, and mitochondrial dysfunction. Leucine-rich repeat kinase 2 inhibition with oral application of DNL151, respectively DNL201, and intrathecal administration of the antisense oligonucleotide BIIB094 in a single and multiple ascending dose study was safe and well tolerated. Approval of Leucine-rich repeat kinase 2 inhibitors in case of positive clinical study outcomes will introduce personalized medicine for beneficial modification of progression as the most unmet need for treatment of patients with Parkinson's disease. In addition to the currently, preponderantly performed clinical rating with established scales, further clinical trial endpoints, such as dosing of dopamine substitution, may be considered in study designs to demonstrate therapeutic effects on the progression of Parkinson's disease.

2023-03-01·Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society

LRRK2 Inhibition by BIIB122 in Healthy Participants and Patients with Parkinson's Disease

Article

作者: Ho, Carole ; Jennings, Danna ; Troyer, Matthew D. ; Heuberger, Jules A.A.C. ; Vissers, Maurits F.J.M. ; Scearce‐Levie, Kimberly ; Daryani, Vinay M. ; Maciuca, Romeo ; Huntwork‐Rodriguez, Sarah ; Henry, Anastasia G. ; Groeneveld, Geert Jan ; Chen, John J. ; van de Wetering de Rooij, Jeroen ; Fraser, Kyle ; Chin, Peter ; Diaz, Dolores ; Mabrouk, Omar S. ; De Vicente, Javier ; Cruz‐Herranz, Andrés ; Graham, Danielle ; Borin, Marie T. ; Goo, Marisa S.

Abstract:

Background:

Leucine‐rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibition is a promising therapeutic approach for the treatment of Parkinson's disease (PD).

Objective:

The aim of this study was to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the potent, selective, CNS‐penetrant LRRK2 inhibitor BIIB122 (DNL151) in healthy participants and patients with PD.

Methods:

Two randomized, double‐blind, placebo‐controlled studies were completed. The phase 1 study (DNLI‐C‐0001) evaluated single and multiple doses of BIIB122 for up to 28 days in healthy participants. The phase 1b study (DNLI‐C‐0003) evaluated BIIB122 for 28 days in patients with mild to moderate PD. The primary objectives were to investigate the safety, tolerability, and plasma pharmacokinetics of BIIB122. Pharmacodynamic outcomes included peripheral and central target inhibition and lysosomal pathway engagement biomarkers.

Results:

A total of 186/184 healthy participants (146/145 BIIB122, 40/39 placebo) and 36/36 patients (26/26 BIIB122, 10/10 placebo) were randomized/treated in the phase 1 and phase 1b studies, respectively. In both studies, BIIB122 was generally well tolerated; no serious adverse events were reported, and the majority of treatment‐emergent adverse events were mild. BIIB122 cerebrospinal fluid/unbound plasma concentration ratio was ~1 (range, 0.7–1.8). Dose‐dependent median reductions from baseline were observed in whole‐blood phosphorylated serine 935 LRRK2 (≤98%), peripheral blood mononuclear cell phosphorylated threonine 73 pRab10 (≤93%), cerebrospinal fluid total LRRK2 (≤50%), and urine bis (monoacylglycerol) phosphate (≤74%).

Conclusions:

At generally safe and well‐tolerated doses, BIIB122 achieved substantial peripheral LRRK2 kinase inhibition and modulation of lysosomal pathways downstream of LRRK2, with evidence of CNS distribution and target inhibition. These studies support continued investigation of LRRK2 inhibition with BIIB122 for the treatment of PD. © 2023 Denali Therapeutics Inc and The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

112

项与 DNL-151 相关的新闻（医药）

2026-03-26

·悟能学药

历史性时刻！全球首款“穿脑”酶替代疗法AVALYAH™获FDA批准

2026年3月25日，专注于攻克神经退行性疾病和罕见病的生物技术公司Denali Therapeutics Inc.（以下简称Denali）宣布了一项激动人心的消息：美国食品药品监督管理局（FDA）已正式批准其研发的AVALYAH™（tividenofusp alfa-eknm）上市，用于治疗II型黏多糖贮积症（MPS II），即亨特综合征（Hunter Syndrome）。 AVALYAH™是全球首款及唯一一款获批的、能够穿越血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的酶替代疗法（Enzyme Replacement Therapy, ERT）。它的问世，意味着对亨特综合征的治疗，终于从仅仅控制外周躯体症状，迈向了直击病灶核心——中枢神经系统的全新维度。这一批准基于其在I/II期临床研究中观察到的积极生物标志物数据，特别是对中枢神经系统中疾病关键驱动因素的改善效果。作为加速批准的条件，Denali需要通过一项正在进行的、随机、双盲、对照的II/III期确证性研究（COMPASS研究）来进一步验证和描述其临床获益。亨特综合征亨特综合征是一种X染色体连锁的溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Disorder, LSD），由于duronate-2-sulfatase（IDS）基因突变，导致该酶功能缺陷或缺失。IDS酶是分解糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAGs），特别是硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate, HS）和硫酸皮肤素（Dermatan Sulfate）的关键。酶的缺失使得这些大分子物质在全身各组织的溶酶体内不断蓄积，引发进行性的、多系统、多器官的损害。临床上，亨特综合征患者表现出广泛的躯体症状，包括身材矮小、骨骼畸形（“面容粗陋”）、肝脾肿大、心脏瓣膜病变、听力丧失和呼吸系统并发症等。然而，对患者和家庭而言，最致命的打击来自于中枢神经系统的退化。约三分之二的患者会表现出进行性的神经认知功能衰退，最终导致严重的智力障碍、行为问题和早夭。在此之前，亨特综合"征的标准疗法是酶替代疗法（ERT），即通过静脉输注人工合成的IDS酶，以补充患者体内缺失的酶。这种疗法能够有效清除外周组织中蓄积的GAGs，显著改善患者的躯体症状，延长生存期。然而，所有传统的ERT药物都是大分子蛋白，无法穿透血脑屏障。血脑屏障是保护大脑免受血液中有害物质侵袭的精密生理屏障。它虽然是生命的守护者，却也成为了治疗CNS疾病的最大障碍。传统的IDS-ERT疗法被牢牢地挡在大脑之外，对进行性的神经认知衰退束手无策。患者的身体状况可能得到维持，但他们的大脑仍在被不断蓄积的GAGs所侵蚀，认知功能一天天丧失。这对于患者家庭来说，是一种眼睁睁看着孩子“心智”凋零的巨大痛苦，也是一个巨大的、未被满足的医疗需求。 AVALYAH™的革命性在于，它从根本上解决了传统ERT疗法无法入脑的难题。它的分子结构设计极为精巧，是一种基因工程改造的融合蛋白。其核心由两部分构成： “货物”（Payload）：高活性的重组人IDS酶，即治疗亨特综合征的功能部分。 “钥匙”（Key）：一段经过改造的抗体片段（Fab），它能够特异性地结合血脑屏障内皮细胞上高表达的转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1, TfR1）。这个“钥匙”就是Denali公司核心技术平台——TransportVehicle™ (TV)的体现。转铁蛋白受体是细胞用于摄取铁离子的天然“运输通道”。TV技术巧妙地利用了这一“受体介导的转运机制”（Receptor-Mediated Transcytosis）。当AVALYAH™通过静脉输注进入血液循环后，其上的抗体片段会像一把钥匙一样精准地插入转铁蛋白受体这把“锁”，从而“欺骗”血脑屏障，让其将整个药物分子主动转运到大脑内部。进入大脑后，AVALYAH™中的IDS酶便能发挥作用，降解神经元和胶质细胞中蓄积的硫酸乙酰肝素（HS），从而有望从根本上阻止或延缓神经认知功能的衰退。因此，AVALYAH™的批准，标志着亨特综合征的治疗首次实现了从外周到中枢、从躯体到大脑的“全覆盖”，是真正意义上的“对因治疗”的重大进步。这不仅是亨特综合征治疗史上的分水岭，更是整个大分子药物穿越血脑屏障技术领域的里程碑式胜利。AVALYAH™为患者带来的革命性意义一项药物的价值最终体现在其为患者带来的临床获益上。AVALYAH™的获批，是基于其在临床试验中展现出的令人信服的数据，这些数据清晰地描绘了其如何系统性地纠正亨特综合征的病理生理过程。在Denali官网上发布了即将展开的AVALYAH™上市发布会的演示文稿，其最核心、最引人注目的数据，在于其对中枢神经系统病理标志物的强大纠正能力。脑脊液（CSF）中硫酸乙酰肝素（HS）的显著降低：临床数据显示，接受AVALYAH™治疗的患者，其脑脊液中的HS水平出现了快速、持续且具有临床意义的下降。在一项队列分析中，高达90%（10名患者中的9名）的个体在治疗6个月和12个月后，其CSF中的HS水平恢复到了正常范围。神经损伤标志物（NfL）的降低：神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL）是神经元轴突损伤后释放到脑脊液和血液中的一种蛋白质，被广泛认为是衡量神经退行性疾病活跃度的可靠生物标志物。研究数据显示，AVALYAH™治疗同样能够降低CSF中的NfL水平。这提示，通过清除致病的GAGs，AVALYAH™可能正在减轻或阻止神经元的持续性损伤，具有神经保护的潜力。这些生物标志物的改善，为AVALYAH™可能带来的临床获益提供了坚实的生物学基础。它们是连接药物作用机制与临床终点改善之间的关键桥梁。另外，临床数据显示，在接受治疗后，患者在多个神经认知评估维度上观察到了积极的趋势。具体来说，研究人员观察到了适应性行为（通过Vineland-3量表评估）和认知功能（通过贝利婴幼儿发展量表第三版，BSID-III评估）的改善趋势。Vineland-3适应性行为量表：这项评估对于衡量患者在真实世界中的功能至关重要。它的改善意味着患者在与人沟通、自理生活、社会交往等方面的能力可能得到维持或提升，这对于提高患者及其家庭的生活质量具有不可估量的价值。BSID-III认知量表：这是评估婴幼儿认知发展的金标准之一。在该项评估中观察到的积极信号，表明AVALYAH™可能有助于保护或改善年幼患者宝贵的认知发育窗口期。此外，研究还观察到患者听力阈值的改善，这与亨特综合征常伴有听力受损的临床表现相符，进一步证明了药物在中枢和外周神经系统中的广泛作用。当然，这些探索性结果需要在正在进行的COMPASS研究中得到进一步的确证。但它们无疑为患者家庭带来了数十年来最大的希望——他们的孩子不仅身体能够得到治疗，心智和未来也可能被守护。作为一种全身给药的酶替代疗法，AVALYAH™在发挥中枢作用的同时，也保持了对躯体症状的强大控制能力。临床数据显示，治疗24周后，68%的患者尿液GAGs水平降至正常上限（ULN）以下。尿液GAGs是衡量全身GAGs负荷和外周疾病活性的金标准。这一数据表明，AVALYAH™在控制肝脾肿大、改善骨骼病变、维持心肺功能等方面的效果，与传统ERT疗法同样出色，甚至可能更优。 AVALYAH™的安全性是监管机构和临床医生关注的重点。根据已公布的涉及47名参与者的临床试验数据，药物的安全性特征是可控的。最常见的不良事件（AEs）：最常见的不良事件是输注相关反应（Infusion-related reactions, IRRs），发生率约为87%。IRRs是生物制剂（尤其是酶替代疗法）中常见的现象，通常可以通过减慢输注速度、使用抗组胺药或类固醇等进行有效管理。其他常见不良事件：包括贫血、上呼吸道感染、发热、咳嗽、呕吐、腹泻、皮疹等，这些多为轻至中度。严重不良事件（SAEs）：约38%的参与者发生了严重不良事件，其中一部分被研究者判断为与治疗相关。在临床实践中，医生会对患者进行严密监控，以及时处理可能出现的SAE。剂量调整与停药：数据显示，有部分患者因不良事件需要进行剂量调整（91%）或中断治疗（57%）。这表明，AVALYAH™的治疗需要个体化的精细管理，以在最大化疗效和最小化风险之间取得最佳平衡。总体而言，AVALYAH™的安全性特征在其所治疗的严重、危及生命的疾病背景下，被认为是可接受的，相关数据也已经发表于NEJM杂志。随着临床经验的积累，其安全管理策略也将更加成熟。 Denali的核心技术平台TransportVehicle™ AVALYAH™的成功并非偶然，它是Denali公司十年磨一剑，倾力打造的TransportVehicle™（TV）技术平台结出的第一颗硕果。这个平台的成功，其意义远超单一药物，它为攻克最顽固的CNS疾病打开了一扇全新的大门。 Denali的TV平台，被誉为“同类最佳”（best-in-class）的血脑屏障穿越平台，其核心思想是“借力打力”，利用大脑自身的营养物质转运系统，将治疗药物“伪装”成大脑需要的物质，从而实现高效、安全的递送。 TV平台的核心机制——受体介导的转运（Receptor-Mediated Transcytosis, RMT）：TV平台设计的核心，是工程化改造一种能够结合内源性BBB转运受体的蛋白模块（通常是抗体片段）。其中，转铁蛋白受体（TfR）是最具吸引力的靶点之一，因为它在脑毛细血管内皮细胞上高密度表达，并且其天然功能就是将结合了铁离子的转铁蛋白从血液转运至大脑。 TV平台将这个“TfR结合模块”与任何需要入脑的“治疗性载荷”（Payload）通过基因工程技术融合在一起，形成一个双功能分子。 AVALYAH™就是一个典型的例子，其载荷是IDS酶。这个融合蛋白在血液中循环时，TfR结合模块会引导它与BBB上的TfR结合，触发内吞作用，形成囊泡。随后，这个囊泡会穿过内皮细胞，在另一侧（大脑侧）将药物释放出来，完成一次高效的“摆渡”。 TV平台的关键优势：非侵入性：只需通过常规的静脉输注，即可实现全身给药，大脑靶向。高效率与广分布：与直接注射相比，通过血流递送可以使药物更广泛、更均匀地分布于整个大脑实质。平台化与模块化：TV平台的“载荷”部分是可替换的。今天可以是IDS酶（ETV: Enzyme Transport Vehicle），明天就可以是治疗阿尔茨海默病的抗体（ATV: Antibody Transport Vehicle），或是治疗帕金森病的蛋白（PTV: Protein Transport Vehicle），甚至是寡核苷酸药物（OTV: Oligonucleotide Transport Vehicle）。这赋予了该平台巨大的灵活性和扩展性。临床验证：AVALYAH™的获批是TV平台安全性和有效性的最终极、最强有力的验证。它证明了Denali不仅在理论上解决了BBB递送问题，更在实践中成功地将其转化为一款能够拯救生命的上市药物。平台驱动的未来——Denali的雄心与下一波创新浪潮 AVALYAH™的上市只是一个开始。对于Denali而言，这标志着其核心TV平台已经准备好抓住超过10亿美元的市场机遇，并开启一个由平台驱动的、可持续的创新产品管线。从26年1月JP 摩根大会上以及Denali管线布局可以看出他们的未来布局清晰而宏大，从罕见病出发，逐步攻克更为普遍的重大神经退行性疾病。深耕溶酶体贮积症（LSD）领域基于AVALYAH™的成功，Denali正在利用其酶转运载体（ETV）平台，构建一个强大的LSD产品系列，旨在为更多累及中枢神经系统的LSD患者提供治疗方案。 DNL126 (ETV:SGSH) - 治疗MPS IIIA（A型圣菲利波综合征）：疾病背景： MPS IIIA是一种比亨特综合征更为严重的神经退行性疾病，由SGSH酶缺乏引起，导致儿童期出现快速、严重的认知衰退。项目状态：目前处于I/II期临床试验阶段。Denali已公布了令人鼓舞的早期数据，显示DNL126同样能有效降低CSF中的HS水平。未来里程碑：公司预计将在近期公布更多I/II期数据，并计划在2027年实现该产品的上市。 DNL952 (ETV:GAA) - 治疗庞贝病（Pompe Disease）：疾病背景：庞贝病由GAA酶缺乏引起，影响肌肉和神经系统。现有ERT疗法对中枢神经系统的作用有限。项目状态： I期临床试验进行中。 DNL111 (ETV:GCase) - 治疗戈谢病（Gaucher Disease）：疾病背景：累及神经系统的戈谢病（2型和3型）同样存在巨大的未满足需求。项目状态：处于IND-Enabling阶段（临床前研究）。进军重大神经退行性疾病 Denali的雄心远不止于罕见病。他们正将TV平台扩展应用到阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）等患者基数庞大、但长期缺乏有效治疗手段的领域。治疗额颞叶痴呆（FTD-GRN）：DNL593 (PTV:PGRN)机制：利用蛋白转运载体（PTV）平台，递送功能性的颗粒体蛋白前体（Progranulin, PGRN），以弥补因GRN基因突变导致的PGRN蛋白水平不足。项目状态： I/II期临床试验进行中。治疗阿尔茨海默病（AD）：DNL628 (OTV:MAPT) - 反义寡核苷酸（ASO）疗法：利用寡核苷酸转运载体（OTV）平台，将靶向Tau蛋白编码基因（MAPT）的ASO药物高效递送入脑，以减少病理性Tau蛋白的产生。这是对AD关键病理环节的精准打击。目前处于Ib期临床试验。DNL921 (ATV:Abeta) - 抗体疗法：利用抗体转运载体（ATV）平台，递送靶向并清除β-淀粉样蛋白（Abeta）的抗体。相比现有Abeta抗体，ATV技术有望大幅提高抗体入脑效率，从而可能在更低剂量下实现更好的疗效和更优的安全性。目前处于IND-Enabling阶段。治疗帕金森病（PD）： Denali在该领域采取了多靶点布局，特别是针对LRRK2激酶的小分子抑制剂。虽然不直接应用TV平台，但彰显了其在CNS领域的深厚积累。BIIB122已进入IIb期临床，DNL151和DNL422等后续产品也在积极推进中平台驱动的战略愿景 Denali的管线布局清晰地展示了其战略：以罕见病为突破口：利用LSD领域相对明确的靶点和生物标志物，快速验证TV平台的价值并实现商业化（AVALYAH™的成功就是最佳例证）。横向扩展平台应用：将TV平台从递送酶（ETV）扩展到递送蛋白（PTV）、抗体（ATV）和寡核苷酸（OTV），覆盖多种药物形式。纵向进军大病种：将验证成功的平台技术应用于AD、PD等更复杂、市场潜力更大的神经退行性疾病，解决行业最核心的痛点。这一战略使Denali不仅是一家拥有单个成功产品的公司，更是一个具备持续创新能力的、平台驱动的生物技术领导者。

2026-03-23

·海默医学

一、揭开帕金森病的“基因密码” 帕金森病（Parkinson Disease, PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，其特征是进行性运动障碍和非运动症状，患者主要表现为运动缓慢、僵硬和震颤，此前的研究已在美国和欧洲5%-10%帕金森病患者中发现与帕金森病相关基因的致病变异[1]。然而，由于临床医生和患者缺乏相关检测意识、成本问题以及对结果缺少解读能力，只有极少数帕金森病患者接受基因检测。以往研究显示，在发病年龄较早、家族史阳性或某些血统患者中基因检测阳性的可能性更高，不同国家和全球地区的不同祖先个体中可能存在不同的基因变异。目前，临床基因组学帕金森病基因审校专家小组（PDGCEP）已将七种基因（LRRK2、GBA1、PRKN、SNCA、PINK1、PARK7、VPS35）确定为与帕金森病存在因果关系的基因[2]。基于遗传风险类别的精准医疗有望为帕金森患者提供个性化医疗服务，因此近年来相关基因检测的临床和研究应用日益增长。明确PD患者的遗传状态有助于参加基因靶向临床试验、预测预后和指导治疗提供前所未有的视角。二、基因与帕金森病：三大核心基因的作用机制（1）LRRK2基因：最常见的遗传关联与靶向治疗的希望作为帕金森病中最常见的遗传风险因素之一，LRRK2是一种独特且结构复杂的多功能蛋白质，它包含两个重要的酶活性区域，即由复合体中的Ras蛋白（ROC）以及ROC蛋白的C端区域（COR）组成的GTP酶区域，以及一个激酶区域，同时还包含多个蛋白质相互作用区域[3]。LRRK2变异在家族性帕金森病中约占4%至36%不等，在某些族群中甚至高达39%，而在散发性帕金森病中约占1%至39%。在帕金森病亚洲人群中，而p.G2385R和p.R1628P与帕金森病最为相关。一种常见的LRRK2单倍型，p.N551K-p.R1398H-p.K1423K，在不同人群中与帕金森病风险降低有关。图1：LRRK2结构域结构、致病突变及自信磷酸化位点 LRRK2的靶向治疗药物研发进展 LRRK2有害变异导致激酶活性增加的发现为LRRK2激酶抑制剂作为LRRK2-PD患者的潜在治疗方式奠定了基础。目前主要开发的LRRK2抑制剂为DNL151和DNL201，这两者已通过I期和Ib期临床试验，大多数参与者在临床相关剂量下无或出现轻微不良反应。图2列出了迄今为止发现的一些LRRK2抑制剂。这些抑制剂通过选择性抑制LRRK2的激酶和GTP酶活性来发挥治疗效果，从而展现出多方面的药理学特性[4]。图2：迄今为止发现的一些LRRK2抑制剂（2）GBA基因：独特且复杂的亚类 GBA1是帕金森中最高风险的遗传基因之一，这个基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），该酶负责分解葡萄糖脑苷脂和葡萄糖鞘氨醇。有害的双等位基因GBA1变异会导致溶酶体贮积症——戈谢病（GD）。GBA1突变还会增加患帕金森病的风险，单等位基因携带者的患病率从5倍增加到双等位基因携带者的20倍，同时增加路易体痴呆或帕金森病痴呆等相关神经退行性疾病的风险。据估计，5%至25%的帕金森病患者携带GBA1突变，而多达30%的携带者在80岁前会发展为帕金森病。鉴于GBA1突变对帕金森病风险的影响较大且其普遍率较高，GBA1突变被认为是帕金森病最重要的遗传原因。 GBA相关帕金森病患者（PD-GBA）的临床表现范围与特发性帕金森相似，但PD-GBA通常表现较早，进展更快，并伴有认知障碍，因此被认为是更为侵袭性的PD形式。即使没有特定的GBA1突变，特发性PD患者GCase活性也会降低，进一步支持降低GCase是PD发展核心的假说。被观察到的GCase水平降低与疾病严重程度相关存在遗传“剂量效应”，强烈支持这些个体通过提高GCase水平来治疗疾病的观点。 PD-GBA中GCase活性降低被认为会导致糖鞘脂底物（包括GluCer和GluSph）积累，以及神经酰胺生成改变和其他脂质的二次变化。糖鞘脂底物的积累具有毒性且促炎，导致溶酶体功能障碍。还有证据表明，这些糖鞘脂的积累可能影响细胞内α突触核蛋白的结构和聚集。神经酰胺的减少也与神经退行性和α突触核蛋白病理有关，并在帕金森病患者脑部中观察到。在动物模型中，GluCer的积累与磷酸化α突触核蛋白和聚集体的聚集增加相关。与GBA突变相关的PD病理生理学如图3所示。图3：GBA1突变与哪些帕金森病理生理学相关 GBA-PD的治疗方式目前关于GBA-PD的治疗有以下一些尝试：①通过血脑屏障递送rGCase（磁共振引导聚焦超声递送GCase）；②防止GCase降解（HDACi阻断Hsp90与GCase的结合，阻止GCase泛素化和蛋白酶降解）；③基因治疗（编码GBA1的AAV载体脑内注射）；④底物还原疗法（venglustat治疗GBA1-PD的疗效II期临床试验）；⑤小分子伴侣蛋白（SMCs）;⑥止咳剂和黏液溶解剂Ambroxol等等。（3）VPS35基因：罕见但关键，解码精准治疗液泡蛋白分选蛋白VPS35中的D620N突变最初于2011年通过外显子测序在一个大型瑞士PD家族中被发现。自首次发现以来，D620N突变已在全球多个PD家族和个体中被鉴定。除日本人群外，D602N突变在亚洲人群中较为罕见，主要在高加索血统个体中被发现。尽管在个别帕金森病患者中报告了多种VPS35的罕见变异（如R32S、P316S、R524W、I560T、H599R和M607V），但只有D620N突变因与PD家族疾病分离而被确认具有致病性。 VPS35-PD临床上与散发性帕金森相似，属于典型晚发病，伴有基本运动症状、对左旋多巴治疗反应性，以及部分受试者轻度认知障碍。鉴于VPS35-PD与偶发性PD患者之间的临床观察难以区分，全面评估VPS35-PD死后病例的神经病理学，有助于了解家族性和散发性PD是否可能存在类似机制。然而，迄今为止，D620NVPS35-PD病例的神经病理尚不清楚，仅评估了一例受试者，包括皮层和基底核部分（但严重缺失脑干部分），且无路易病或α突触核蛋白聚集迹象。尽管大量研究表明VPS35对正常细胞功能和存活性具有重要性，但D620NVPS35突变诱导PD神经退行的机制仍不明确。据报道，D620N突变破坏了VPS35在至少三条细胞通路中的作用，包括自噬、神经递质和线粒体动力学/功能。目前还不清楚如何最好地选择性地针对帕金森病中的反向转运蛋白Retromer进行治疗方法开发，可能涉及LRRK2激酶抑制、促进WASH复合物的互作，或者通过药物伴侣增强反向转运蛋白的稳定性。尽管D620NVPS35引发的神经退行性病变的确切致病机制尚不明确，但一些由逆转录体功能障碍引发的下游细胞途径已被提及，包括线粒体融合与分裂、自噬缺陷、神经元信号传递/传输的改变以及与其他与帕金森病相关的基因产物的相互作用。未来研究这些机制将有助于开发针对VPS35相关帕金森病以及可能的散发性帕金森病的治疗方法。（4）与散发性PD关系最为紧密的SNCA 由第4染色体长臂上的SNCA基因编码的αSyn（由140个氨基酸组成）在神经元的突触前终端中含量丰富，αSyn的病理积累是帕金森病临床症状的主要原因。αSyn的生理作用与膜结合、突触囊泡回收以及多巴胺（DA）代谢有关。这种140个氨基酸的多肽似乎通过改变酪氨酸羟化酶（TH）的活性（DA合成的关键酶）来与调节DA合成和摄取的蛋白质相互作用，并抑制芳香族氨基酸脱羧酶，后者调节左旋多巴向DA的转化。在这方面，αSyn的神经毒性似乎与DA有关，因为它会导致培养的人类多巴胺能神经元发生凋亡，但能保护非多巴胺能的人类皮质神经元。αSyn的错误折叠会降低其与膜结合的能力，导致其在细胞质中积累，并在体内发生寡聚化和聚集。这一过程涉及形成富含β折叠的前纤维状聚集物，从而在膜上形成孔洞，导致通透性增加、钙内流，并最终导致细胞死亡。尽管路易小体的形成及其在疾病中对黑质（SN）中的多巴胺能神经元的具体影响尚不清楚，但越来越多的证据表明，金属稳态的破坏和氧化应激在包括帕金森病在内的各种与年龄相关的神经退行性疾病中起着关键作用。特别是，丝氨酸-129位点的磷酸化αSyn（pSer129）被认为是路易小体聚集物中发现的主要蛋白质形式；在健康大脑中，αSyn只有4%的部分发生磷酸化，而在存在路易病理变化的大脑中，这一比例则高达90%。在此背景下，损伤期间αSyn产生聚集体这一发现为旨在减少其合成或增加其清除、预防和/或清除其毒性沉积的新治疗策略铺平了道路。在过去十多年中，已经研究了多种不同的治疗方法，其中对SNCA基因表达的调节引起了越来越多的关注。SNCA调节失常在帕金森病发病机制中的作用也是基于证据表明，SNCA位点的扩增（重复或三倍体）或SNCA基因突变与家族性帕金森病的严重程度密切相关，并显示出剂量依赖性毒性。SNCA基因的突变是首个在单基因帕金森病中被确认的基因，并且该基因的变异与散发性帕金森病的关联最为紧密。三、什么样的人需要做帕金森病基因检测？随着精准医疗理念的深入，帕金森病（PD）的基因检测正从研究走向临床。然而，面对市场上纷繁复杂的检测项目，患者和医生最困惑的问题往往是：我（或我的患者）到底需不需要做这个检测？综合最新研究，基因检测并非人人必需，但对于以下特定人群，其临床价值尤为显著。明确遗传高危因素的人群是检测的核心对象大约10%的患者可检测到至少一个与帕金森病相关的主要致病基因变异。因此，早发型帕金森病患者是首要的推荐人群。发病年龄<50岁定义为早发型，并在此类人群中进行基因筛查，发现了较高比例的致病突变。此外，有明确家族史的患者，尤其是一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）中有帕金森病患者的个体，其遗传因素占比更高，进行基因检测有助于明确病因。特定的临床特征可指向基因检测的必要性尽管典型的帕金森病症状（如静止性震颤、动作迟缓）是临床诊断的基础，但某些不典型的表现或治疗反应可能提示潜在的遗传病因。研究发现，携带ATP13A2基因突变的早发型患者对标准的左旋多巴治疗不敏感。这种特殊的药物反应模式，本身就是考虑进行基因检测的一个重要临床线索。对于病程进展异常迅速、或早期伴有显著认知功能下降等不典型特征的患者，基因检测有助于鉴别诊断。特定种族或族群背景的人群 GBA基因变异是帕金森病的重大风险因素，而在德系犹太裔人群中，GBA基因的某些致病突变携带率显著高于普通人群。因此，对于有此族裔背景的帕金森病患者，进行包含GBA基因的检测具有更高的阳性预期价值，并能为其家庭提供更准确的遗传风险评估。 PD基因检测的核心价值[5] 基因检测的核心价值在于：1.明确诊断与预后：为患者（尤其是早发和不典型病例）提供病因学解释，并提示可能的疾病进展轨迹（如GBA变异可能与更快的认知衰退相关）。2.指导治疗与试验：为个体化治疗选择（如避免使用可能加重特定基因携带者认知风险的药物）和匹配靶向药物临床试验（如针对LRRK2或GBA的精准治疗试验）提供依据。3.家庭遗传咨询：为患者亲属提供明确的风险评估信息，帮助其进行生活规划和必要的监测。四、常见的检测方法是什么核心测序技术 1. 二代测序：这是目前多基因面板检测的主流技术。NGS能够高通量、并行地对数十至数百个基因进行测序，极大地提高了检测效率和通量。商业实验室提供的PD多基因面板普遍采用此项技术。 2. Sanger测序：作为传统金标准，其准确率高，但通量低、成本高。目前主要用于对NGS检测出的特定可疑变异进行验证确认，或在家族中已知特定突变时进行靶向检测。 3. 拷贝数变异分析：对于像PRKN和SNCA这类常以基因整体缺失或重复形式致病的基因，仅靠常规测序无法检出。因此，完整的检测方案应包含MLPA或芯片比较基因组杂交等专门技术来检测此类变异。五、如何解读检测结果致病/可能致病突变：发现明确的基因缺陷致病突变。意味着遗传遗传检测结果直接解释了疾病的病因。解读此时的重点在于：理解该基因特定的临床表型（如GBA突变通常预示更快的认知认知进展认知衰退）、调整治疗策略（如为GBA携带者避免使用某些药物），并评估家庭成员的风险。风险基因变异：常见的是杂合性的GBA基因变异。它不直接致病，但显著是帕帕金森病的重要风险因素，显著会显著增加患病几率并可能影响病程。其解读管理重点在于加强对相关症状的监测，并关注相关的靶向靶向临床试验。临床意义未明变异：发现的“临床意义未明”变异与疾病的关系不明，既不能因此改变临床决策，也无法让家人安心。这是当前大规模测序的主要挑战之一。处理方式是记录此变异，并做持续的关注。阴性结果：未发现报告意义的变异。必须结合所检测的基因面板来解读。如果使用的是仅包含5个核心基因的小面板，阴性结果则不能遗传病因，可能遗漏了未涵盖基因或未检测的突变类型。了解检测范围是准确解读阴性结果关键前提。参考文献（滑动查看）： [1] Benitez BA, Davis AA, Jin SC, Ibanez L, Ortega-Cubero S, Pastor P, Choi J, Cooper B, Perlmutter JS, Cruchaga C. Resequencing analysis of five Mendelian genes and the top genes from genome-wide association studies in Parkinson's Disease. Mol Neurodegener. 2016 Apr 19;11:29. doi: 10.1186/s13024-016-0097-0. PMID: 27094865; PMCID: PMC4837564. [2] https://search.clinicalgenome.org/kb/affiliate/10079? [3] Mata IF, Wedemeyer WJ, Farrer MJ, Taylor JP, Gallo KA. LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 2006 May;29(5):286-93. doi: 10.1016/j.tins.2006.03.006. Epub 2006 Apr 17. PMID: 16616379. [4] Wang Z, Li Q, Yan L, Du M, Wei X. Role of LRRK2 in physiological activities, diseases, and therapy. Chin Med J (Engl). 2026 Mar 5;139(5):653-671. doi: 10.1097/CM9.0000000000003989. Epub 2026 Mar 5. PMID: 41782203; PMCID: PMC12959766. [5] Cook L, Schulze J, Verbrugge J, Beck JC, Marder KS, Saunders-Pullman R, Klein C, Naito A, Alcalay RN; ClinGen Parkinson's Disease Gene Curation Expert Panel and the MDS Task Force for Recommendations for Genetic Testing in Parkinson's Disease; Clinical Genome Resource (ClinGen) Parkinson's Disease Gene Curation Expert Panel Authors; Movement Society Disorder (MDS) Task Force on Recommendations for Clinical Genetic Testing in Parkinson's Disease Authors. The commercial genetic testing landscape for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2021 Nov;92:107-111. doi: 10.1016/j.parkreldis.2021.10.001. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34696975; PMCID: PMC8633166.

临床结果

2026-03-20

·CNS公共数据库生信定制分析

2区5.9分！小胶质细胞异质性四维框架：单细胞转录组+DAM/MGnD新亚群+遗传性别分层，综述也能挖出精准免疫治疗靶点！

还在用M1/M2二分法写小胶质细胞？Out了！这篇综述用单细胞转录组学打破认知，首次构建功能-时空-遗传-性别四维异质性框架，揭示DAM、MGnD等新型疾病相关亚群，更汇总NLRP3抑制剂、TREM2激动剂等20+项临床试验。最香的是：零实验、纯整合，靠公共数据+分层思维就能打造高分综述逻辑，国自然标书框架直接抄！福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇2026年2月发表在《Frontiers in Immunology》上的文章，题目为：帕金森病中小胶质细胞的异质性及治疗策略。 Microglia heterogeneity and therapeutic strategies in Parkinson's disease. 这篇研究是一篇关于帕金森病中小胶质细胞作用的最新综述。文章首先指出PD作为一种慢性炎症性疾病，其中枢神经系统常驻免疫细胞——小胶质细胞具有高度异质性和双重角色，既是清除致病蛋白的守护者，也可能转化为加剧神经炎症的破坏者。随后，文章分维度详细阐述了小胶质细胞在PD中的功能、时空、遗传及性别异质性。在此基础上，系统总结了目前靶向小胶质细胞的各类干预和治疗策略（包括药物、生物制剂、纳米技术等）及其临床前与临床研究进展。最后，文章讨论了该领域面临的挑战，并指出深入研究小胶质细胞异质性是为PD患者开发精准免疫疗法的基石。影响因子：5.9 发表期刊：Frontiers in Immunology 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论研究亮点认知范式转变：指出传统“促炎/抗炎（M1/M2）”二分法不足以描述小胶质细胞在PD中的复杂表型，强调其功能状态是一个连续谱。单细胞转录组学等新技术揭示了如疾病相关小胶质细胞（DAM）等新型态。多维异质性整合：系统性地将小胶质细胞的异质性归纳为功能、时空、遗传和性别四个核心维度，为理解PD病理复杂性和个体差异提供了综合框架。治疗策略聚焦：不仅概述了通过抑制有害炎症、增强保护性吞噬、重编程表型等途径靶向小胶质细胞的多种策略，还汇总了相关的临床试验信息，连接了基础研究与临床转化。核心创新点系统性整合：首次（在本文语境中）将小胶质细胞在PD中的发育起源、区域特异性、动态变化、遗传基础和性别差异等多层次异质性进行系统梳理和整合阐述。倡导精准医疗：明确提出针对小胶质细胞的治疗需考虑患者遗传背景（如LRRK2、GBA突变）、疾病分期、年龄和性别等因素，以构建个体化治疗模型，体现了向PD精准免疫治疗范式转变的前沿思路。基本信息 PMID: 41727462 英文标题: Microglia heterogeneity and therapeutic strategies in Parkinson‘s disease. 中文标题: 帕金森病中小胶质细胞的异质性及治疗策略。文献类型: 综述研究背景 PD是全球负担不断加重的第二常见神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白异常聚集为特征。现有主流疗法如左旋多巴和脑深部电刺激主要改善症状，无法阻止疾病进展。小胶质细胞是中枢神经系统常驻免疫细胞，在维持稳态和介导神经炎症中起核心作用。近期技术进展揭示了小胶质细胞在PD中功能和表型的多样性，使其成为极具潜力的治疗干预靶点。研究思路本文采用“总-分-总”的结构。首先引言部分总述PD的疾病负担、病理特征和小胶质细胞的中心作用，提出其异质性的概念。随后分四个章节（2-4）详细论述小胶质细胞的功能异质性（双重角色、连续功能谱及调控网络）、时空异质性（不同脑区的空间差异及发育、衰老过程中的时间动态变化）、遗传异质性（PD相关基因变异如何影响小胶质细胞功能）以及性别异质性（性别对小胶质细胞表型与功能的影响）。接着，第五章节系统总结治疗策略，涵盖抑制有害炎症、重编程为保护性表型、增强吞噬清除能力等多种途径，并附以临床试验数据。最后在讨论部分进行总结与展望，强调异质性的核心地位及迈向精准治疗的未来方向。研究结果功能异质性：小胶质细胞在PD中扮演双重角色：一方面通过吞噬清除α-syn发挥神经保护作用；另一方面，过度激活后可转化为促炎表型，释放IL-1β、TNF-α等因子，加剧神经毒性。其功能状态是连续谱，存在DAM、MGnD等多种亚群。时空异质性：空间：不同脑区小胶质细胞基因表达和功能不同。例如，黑质区小胶质细胞密度最高、免疫警觉性强；在α-syn病理严重区域（如黑质、纹状体）DAM比例更高。时间：小胶质细胞的功能状态随发育和年龄动态变化。衰老导致小胶质细胞清除功能下降并呈现慢性低度炎症，增加PD易感性。遗传异质性：PD相关基因变异（如LRRK2、GBA、TREM2、PARK2/PINK1）会损害小胶质细胞的吞噬、降解和免疫调节功能，从而驱动疾病进程。遗传背景影响患者对小胶质细胞靶向治疗的应答。性别异质性：性别显著影响小胶质细胞的基因表达和功能。雄性小胶质细胞倾向于产生更强的促炎反应，而雌性小胶质细胞则具有更强的内在神经保护潜力，这与雌激素调节等因素有关，部分解释了PD发病率的性别差异。治疗策略：主要围绕三大方向： 1.抑制有害反应：如使用NLRP3抑制剂、抗炎细胞因子、TLR2/4拮抗剂、P2X7R拮抗剂等。 2.重编程为保护表型：利用化合物（如牛磺酸、五味子醇甲）或激活特定受体（如TREM2），促使小胶质细胞向抗炎/保护表型转化。 3.增强保护性功能：通过LRRK2激酶抑制剂改善溶酶体功能，或使用纳米技术等增强小胶质细胞对α-syn的清除能力。临床转化：多项相关临床试验（如针对NLRP3、TLR2、LRRK2、GLP-1受体等的制剂）正在进行，但部分药物（如米诺环素）在临床试验中未显示出显著疗效，凸显了转化挑战。研究结论与讨论结论：小胶质细胞的多维度异质性是贯穿PD发生发展的核心线索。靶向小胶质细胞，通过调节其平衡、增强保护功能、抑制毒性反应，是PD治疗的重要策略方向。讨论与展望：挑战：小胶质细胞的高度动态性和个体间巨大异质性、动物模型的局限性等是临床转化的主要障碍。未来方向：为实现精准治疗，需整合患者的遗传背景、疾病分期（基于生物标志物）、小胶质细胞活性（如PET影像）及年龄、性别等多模态信息。深入了解小胶质细胞异质性，将为开发针对PD的个体化疾病修饰疗法奠定基础。详细研究结果 1. 靶向小胶质细胞的治疗策略在帕金森病的治疗研究中，鉴于小胶质细胞表型的异质性，靶向小胶质细胞的治疗策略侧重于调节其极化平衡，涵盖多条途径，包括功能调节、清除致病因子以及重塑免疫微环境(112)。目前多项临床试验正在进行中，以验证靶向小胶质细胞治疗帕金森病的可行性和安全性（表1）。直接抑制小胶质细胞有害的神经炎症反应是帕金森病的一个主要治疗靶点。NLRP3炎症小体促进帕金森病进展，使其成为备受青睐的治疗策略(113,114)。多种NLRP3抑制剂，例如临床获批的抗炎药瑞巴派特(Mucosta®)(115)、MCC950(116)和内源性抑制剂多巴胺(117)，能有效减轻小胶质细胞介导的帕金森病神经炎症和适应性免疫细胞浸润，从而保护神经元并改善运动症状。VTX3232在针对早期帕金森病患者的2a期研究(NCT06556173)中有效抑制了NLRP3下游生物标志物。包括VENT-02、HL-400和Dapansutrile在内的抑制剂用于帕金森病临床试验的安全性和有效性仍在验证中(NCT06822517, NCT06997484, NCT07157735)。髓过氧化物酶抑制剂AZD3241可抑制帕金森病患者的小胶质细胞活化，从而保护多巴胺能神经元，并在2a期试验(NCT01527695)中表现出良好的耐受性(118)。阻断IL-6或其下游效应可以抑制由α-突触核蛋白活化的小胶质细胞引起的神经元稳态破坏(119)。特异性抑制剂PAP-1能有效抑制小胶质细胞中Kv1.3钾通道的活性，从而减轻小胶质细胞介导的有害反应(120)。α-突触核蛋白在小胶质细胞内的选择性积累导致帕金森病中多巴胺能神经元变性。抑制此类毒性分子的产生可保护神经元(121,122)。敲除巨噬细胞抗原复合物-1(Mac1)或使用其阻断肽可通过NOX-NLRP3轴减轻神经炎症(123)。骨保护素(OPG)通过调节小胶质细胞中的RANK-RANKL-OPG轴抑制NF-κB信号通路，从而有效减轻神经炎症(124)。抑制NLRC5可通过抑制帕金森病小胶质细胞中的NF-κB和MAPK信号通路来保护多巴胺能神经元并改善运动功能(125)。某些药物，如右美沙芬(DXM)(126)、VIP受体激动剂(127)、水飞蓟素(128)和免疫调节剂来那度胺(129)，通过抑制小胶质细胞活化及下游炎症介质的释放，在帕金森病中发挥神经保护作用(130)。在帕金森病中，α-突触核蛋白活化的小胶质细胞通过P2X7R/PI3K/AKT信号通路促进组织蛋白酶L(CTSL)的释放，导致神经元死亡。这一过程可被P2X7R拮抗剂或外泌体抑制剂GW4869阻断(131)。病理性α-突触核蛋白原纤维(PFFs)与小胶质细胞表面的TLR2受体结合，启动下游MyD88/NF-κB信号通路，激活小胶质细胞释放大量促炎分子，驱动神经炎症。治疗性肽wtTIDM和wtNBD能有效阻断促炎信号级联反应，抑制小胶质细胞分泌有害的炎性细胞因子，在帕金森病中发挥治疗效果(132)。一项临床研究评估了抗TLR2抗体NM-101在帕金森病患者中的安全性、耐受性和药代动力学(NCT05790382)。在帕金森病中，小胶质细胞通过TREM2受体吞噬α-突触核蛋白，随后天冬酰胺内肽酶(AEP)酶将其裂解产生毒性片段，加剧病理扩散，因此抑制TREM2或AEP可能减缓帕金森病进展(133)。坏死性凋亡执行蛋白混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)的缺失可通过抑制帕金森病中小胶质细胞的过度活化来减轻神经炎症(134)。GLP-1受体激动剂通过直接抑制小胶质细胞活化在帕金森病中发挥神经保护作用(135,136)。在帕金森病的临床研究中，NLY01(NCT04154072)(137)和艾塞那肽(138,139)(NCT04232969, NCT03456687, NCT04305002)的试验未显示出显著的治疗益处。利拉鲁肽(NCT02953665)(140)和利西拉肽(NCT03439943)(141)有效改善了帕金森病患者的运动障碍，但伴有恶心和呕吐的副作用。新型双重GLP-1/GIP受体激动剂DA-CH5在治疗帕金森病方面显示出比利拉鲁肽更优的疗效，但其临床效果需进一步验证(140)。米诺环素通过抑制NF-κB信号通路的激活来减少小胶质细胞活化，并在帕金森病动物模型中显示出治疗效果，然而，它在II期临床试验(NCT00063193)中未能显示出显著的治疗效果(142,143)。己酮可可碱通过抑制HMGB1-TLR4-NF-κB轴来抑制小胶质细胞活化，相关临床试验正在进行中(NCT05962957, NCT06612593)(144,145)。将小胶质细胞从有害表型重编程为神经保护表型有望阻止帕金森病的进展。多种天然和合成化合物可以调节此过程。牛磺酸抑制小胶质细胞向M1表型极化，减少促炎介质的释放，并保护多巴胺能神经元(146)。五味子素(45)和辣椒素(147)都能诱导小胶质细胞转化为M2表型，从而减轻帕金森病的神经炎症。靶向特定受体驱动小胶质细胞向保护性表型极化也是一种有前景的帕金森病治疗策略。激活TREM2可促进小胶质细胞的吞噬和抗炎功能(148,149)。二氢槲皮素(DHQ)通过激活TREM2信号通路抑制帕金森病神经炎症并保护多巴胺能神经元(150)。星形小胶质细胞来源的IL-3引导小胶质细胞转变为保护性表型，增强对α-突触核蛋白的吞噬作用，同时促进神经元自噬(151)。LncRNA HOXA-AS2通过调节小胶质细胞极化促进帕金森病神经炎症(152)。一些创新性治疗方法，例如集成纳米反应器(Q@CeBG)，可以穿透血脑屏障并将小胶质细胞从M1表型重编程为M2表型(153)。自催化小干扰RNA(siRNA)纳米载体S/Ce-PABMS通过减少α-突触核蛋白聚集，间接使小胶质细胞从有害的过度激活状态平静下来，从而减轻神经炎症(154)。调节肠道菌群也可以调控小胶质细胞的状态，这为通过干预肠-脑轴来控制帕金森病神经炎症提供了思路(155)。增强小胶质细胞固有的保护功能，特别是其清除病理蛋白的能力，是帕金森病的另一个关键治疗方向。使用PLX3397完全重塑小胶质细胞群可诱导神经保护性表型，抵抗多巴胺能损伤(156)。核壳型IHM纳米颗粒可以穿透大脑，重编程病变小胶质细胞，降解α-突触核蛋白，同时中和神经炎症因子(43)。α-突触核蛋白受体的两个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域激活小胶质细胞释放促炎因子。Ig-like结合剂可以有效阻断α-突触核蛋白聚集并减少小胶质细胞的炎症反应(157)。增强小胶质细胞自身的吞噬能力是诱导保护性表型的关键方法。天然小分子山奈酚(Ka)通过促进小胶质细胞自噬选择性降解NLRP3蛋白(113)。多种LRRK2激酶抑制剂已显示出治疗由LRRK2基因突变引起的小胶质细胞溶酶体功能障碍的治疗潜力(158,159)。ARV-102在一项I期临床试验中降低了溶酶体和神经炎症小胶质细胞通路的生物标志物，并表现出良好的耐受性（该试验在欧洲药品管理局(EMA)监督下进行，EUCT编号为2024-516888-84-00）。两项早期临床研究表明，BIIB122在28天的治疗期内安全且耐受性良好。它能有效穿透中枢神经系统，表现出剂量依赖性的LRRK2激酶活性抑制作用，并调节下游生物标志物。然而，其对帕金森病的治疗效果尚不清楚，需要通过更大规模的后期临床试验进行验证(NCT04557800, NCT04056689)(160)。BIIB122(DNL151)的一项临床试验正在进行中(NCT06602193)。DNL201降低了LRRK2-PD患者脑脊液中神经节苷脂(GSL)的水平(NCT03710707)(97)。此外，BIIB094、NEU-411和DNL151等临床试验目前也正在进行中(NCT03976349, NCT06680830, NCT04056689)。靶向小胶质细胞的帕金森病治疗策略主要集中在抑制其神经毒性，同时保持或增强其神经保护功能。在复杂的体内环境中，药物干预可能产生不可预测的网络效应。实现治疗方案的平衡调节是靶向小胶质细胞治疗帕金森病面临的主要挑战。关于运动干预(NCT06993142)和间歇性禁食等非药物干预措施延缓早期帕金森病进展的研究正在推进中，为现有的帕金森病治疗方案提供了重要的补充选择(161)。总结本研究系统综述了帕金森病中小胶质细胞在功能、时空、遗传及性别等多个维度的异质性，并总结了基于调控小胶质细胞功能的治疗策略的最新进展与挑战。更多结果和补充图表: PMID：41727462 PMCID：PMC12916702 DOI：10.3389/fimmu.2026.1739341 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！可向下滑动批阅！

100 项与 DNL-151 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
帕金森病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	美国	Denali Therapeutics, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	法国	Denali Therapeutics, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	德国	Denali Therapeutics, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	德国	Biogen, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	意大利	Biogen, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	意大利	Denali Therapeutics, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	西班牙	Biogen, Inc.	2022-08-26
帕金森病	临床3期	西班牙	Denali Therapeutics, Inc.	2022-08-26

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05418673 (LIGHTHOUSE, CTgov)	临床3期	帕金森病	7	BIIB122	簾築觸鹹衊夢鏇鏇鑰選 = 鑰顧範簾觸獵膚壓鏇醖憲觸壓憲網淵憲餘壓齋 (構鹹膚積廠範鏇窪窪窪, 遞衊糧壓選鑰窪築製鏇 ~ 顧壓壓遞願簾觸構鹽襯) 更多	-	2024-06-26
MDS2023 人工标引	N/A	帕金森病	222	BIIB122 (healthy volunteers and Parkinson’s Participants)	繭憲窪構築顧襯獵膚廠(憲範鏇餘繭鹹壓遞醖製) = Reduction of urine BMP corresponded to ~80-90% of LRRK2 inhibition based on average concentrations. 醖夢鹽艱窪壓蓋構願淵 (願範簾鹹構壓糧鑰簾構 ) 更多	积极	2023-08-27