Cabozantinib (s)-Malate

激酶是细胞信号传导的核心枢纽，也是癌症治疗最重要的药物靶点之一。过去20年，近100款激酶抑制剂获批上市，彻底改变了多种癌症的治疗格局。但长期以来，这些药物的“脱靶效应”被视为临床毒性的主要来源，其多靶点药理潜力却被严重低估。 2026年3月10日，来自美国Fred Hutchinson癌症中心的Taranjit S. Gujral团队在《Nature Biotechnology》发表重磅研究，对92款临床级激酶抑制剂（含86款FDA获批药物）进行了迄今为止最大规模的生化活性谱分析，覆盖758个激酶（409个野生型+349个致癌突变/融合），生成超过29万条激酶-药物相互作用数据。 研究最震撼的发现是：已上市激酶抑制剂的可靶向激酶空间从原来的89个扩展到了235个，增幅高达164%！同时，94%的激酶突变和97%的激酶融合都能被至少一款现有药物有效抑制。 劲帆医药 劲帆生物医药科技（武汉）有限公司，致力于为全球学术界、制药公司和生物技术企业的科学家提供临床前一站式激酶靶点开发及药物筛选研究服务。劲帆医药拥有全球领先的Bac/Sf9规模化蛋白制备专利技术平台，工艺开发及cGMP级蛋白生产平台。团队现已开发出包括TK、TKL、STE、CMGC、AGC、CAMK、PIK3等超过100种高生物活性激酶及相关蛋白突变体，也可提供定制化激酶表达、生化活性筛选及体内/外药效评价一站式服务。围绕这一关键酶家族开展科学探索，推动药物发现、疾病治疗，守护人类健康福祉。 1 研究规模与方法：构建最全面的激酶-药物互作图谱 此前的激酶抑制剂谱研究存在两大局限：一是仅聚焦野生型激酶，对临床意义重大的致癌突变和融合覆盖极少；二是规模有限，最多仅评估过50款药物、300余个激酶。 本研究采用金标准的HotSpot放射性滤膜结合激酶实验，在生理ATP浓度（Km ATP）和1μM药物浓度下进行筛选。这一浓度经过严格验证：既能捕获药物的主要靶点和次要靶点，又能避免非特异性抑制，且与多数激酶抑制剂的临床血浆暴露水平接近。研究最终覆盖： 92款临床级激酶抑制剂（86款FDA获批、1款NMPA获批、5款晚期临床）； 758个激酶靶点（409个野生型、311个致癌突变、38个基因融合）； 290000+条激酶-药物相互作用定量数据。 图1 92款药物对409个野生型激酶的抑制活性热图 2 核心突破1：可成药激酶靶点暴增164% 研究团队通过自主开发的KISS评分（Kinase Inhibitor Selectivity Score）量化了药物的选择性与多药理学特性。KISS评分越高表示药物选择性越强，低于40则提示具有广谱多靶点活性。结果显示： 拉罗替尼（Larotrectinib）选择性最高（KISS=95），仅特异性抑制TRKA/B/C； 吉瑞替尼（Gilteritinib）广谱性最强（KISS=18），能抑制超过半数的受试激酶； 基于KISS评分＞40的阈值，研究共鉴定出146个新的可靶向激酶，使总可成药激酶数从89个跃升至235个。 图2 对激酶抑制剂特异性、多药理学特性及疗效的全面综述为药物再利用提供了可能性 3 核心突破2：三个重磅药物重定位发现（已实验验证） 研究团队不仅通过生信分析发现了新靶点，还通过细胞实验和动物模型验证了多个具有直接临床转化价值的药物重定位方案。 1 特泊替尼（Tepotinib）→胶质母细胞瘤（GBM） 特泊替尼原本是获批用于MET外显子14跳变非小细胞肺癌的MET抑制剂。研究意外发现，它能强效抑制IRAK1（72%抑制）和IRAK4（72%抑制）——这两个激酶是先天免疫和炎症通路的关键分子，在GBM中高表达且与不良预后显著相关。 机制研究证实：特泊替尼通过抑制IRAK1/4，上调胆固醇转运蛋白ABCA1/ABCG1的表达，促进胆固醇外排，同时下调NF-κB和SREBF2信号通路，最终诱导GBM细胞凋亡。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，特泊替尼单药即可显著抑制高IRAK1表达的GBM肿瘤生长。 2 布加替尼（Brigatinib）→胰腺癌 布加替尼原本是获批用于ALK阳性非小细胞肺癌的ALK抑制剂。研究发现，它能同时强效抑制MARK2和MARK3（剩余活性＜20%）——这两个激酶是Hippo信号通路的关键调控因子，在YAP驱动的胰腺癌中作为共依赖基因存在。 在胰腺癌细胞系Panc1的异种移植模型中，布加替尼单药显著抑制肿瘤生长，机制是通过阻断MARK2/3，抑制YAP/TAZ的转录活性，下调CYR61、CTGF等下游靶基因的表达。这一发现为目前治疗手段极其有限的胰腺癌提供了全新的治疗思路。 图3 布加替尼调控MARK2/3-Hippo通路胰腺癌机制图 3 吉瑞替尼（Gilteritinib）→MET耐药癌症+EMT介导的耐药 吉瑞替尼原本是获批用于FLT3突变急性髓系白血病的FLT3抑制剂。研究发现了它的两大重磅新用途： 克服MET耐药：所有获批的MET抑制剂（克唑替尼、特泊替尼、卡马替尼、卡博替尼）均对MET D1228位点突变无效，但吉瑞替尼对所有7种MET耐药突变均表现出强效抑制活性，其中对MET-D1228A的IC50仅为0.21μM，远优于现有MET抑制剂（1.2-10μM）。 逆转EMT介导的耐药：吉瑞替尼能同时抑制26个间质细胞相关激酶，下调波形蛋白、Slug等间质标志物，上调E-钙粘蛋白，诱导部分上皮表型逆转。在三阴性乳腺癌模型中，吉瑞替尼与MEK抑制剂联合使用，可将MEK抑制剂的IC50从1600nM降至46nM，显著增强疗效。 4 核心突破3：突变特异性抑制剂全景图 研究首次系统评估了已上市药物对349种致癌激酶变体（311个突变+38个融合）的抑制活性，结果令人振奋：94%的激酶突变和97%的基因融合都能被至少一款现有药物抑制。更重要的是，研究揭示了大量“跨靶点”的突变特异性活性： RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）能有效抑制对现有FGFR抑制剂耐药的FGFR突变（如FGFR2-C491A；V564L）； 吉瑞替尼能抑制所有MET耐药突变； 阿昔替尼（Axitinib）能强效抑制AURKA/B，对N-Myc扩增的神经母细胞瘤具有潜在疗效。 图4 ALK/EGFR突变-药物互作网络图。不同位点突变可被多款药物交叉覆盖，部分稀有突变仅对应一款有效上市药物，为精准个体化用药提供依据 5 重磅福利：免费开放KIRHub 数据库 为了让全球研究者能够利用这一宝贵资源，团队开发了免费的交互式网络工具KIRHub（Kinase Inhibitor Repurposing Hub），网址：https://kirhub.fredhutch.org。 KIRHub提供三大核心功能： 突变激酶抑制剂查询：输入任意激酶突变或融合，即可查询所有能有效抑制它的已上市药物 野生型激酶抑制剂查询：输入任意野生型激酶，获取所有靶向它的药物及其活性数据； 癌症谱系激酶依赖性查询：查看不同癌症类型中必需的激酶，并匹配对应的抑制剂。 所有数据均支持CSV和PNG格式下载，可直接用于科研论文和临床研究设计。 研究意义与展望 这项研究彻底改变了我们对已上市激酶抑制剂的认知，它们的价值远不止于最初设计的靶点。通过系统挖掘多药理学潜力，我们可以快速将现有药物重定位到未被满足的临床需求中，尤其是那些缺乏有效治疗手段的癌症（如胶质母细胞瘤、胰腺癌）。 对于临床医生而言，KIRHub数据库可以成为精准治疗的“导航仪”——当患者出现罕见激酶突变或获得性耐药时，可以快速查找潜在的替代治疗方案。对于药物研发人员而言，这一数据集为下一代激酶抑制剂的设计提供了全面的结构-活性关系基础。 正如研究作者所说：“我们不需要总是从头开发新药。很多时候，治愈癌症的药物已经在我们的药柜里了，只是我们还不知道它们能治疗这些癌症。” END 劲帆生物医药科技(武汉)有限公司，提供一站式重组蛋白CRO/CDMO服务，已开发多种重组蛋白表达系统，拥有全球领先的Bac/Sf9蛋白规模化制备专利技术平台、工艺开发及cGMP级蛋白生产平台，致力于推进高活性、规模化的重组蛋白药物，人/兽/宠用疫苗，IVD诊断原料，高端注射类填充/美容制剂等领域的发展及转化。 劲帆医药 劲帆医药与国内外众多家药企、科研单位、医疗院所建立合作关系，已提供优质、高效、前沿的工具病毒和技术支持服务20000+。 联系我们 电话：17720522078 官网：www.genevoyager.com 邮箱：marketing@genevoyager.com 地址：中国武汉东湖高新区光谷七路128号 微信：Genevoyager2022 扫码进入官网 扫码联系客服 1. NEJM（IF 91.2）最新发布 | 国产scAAV8基因治疗显著改善XLRS视网膜结构损伤 2. 国产原创双靶点AAV疗法Ⅰ期临床取得成功，帕金森基因治疗实现脑内自主多巴胺合成 3. 全球首例！表观重编程眼部抗衰老AAV疗法完成人体给药，眼病治疗迎来新突破 4. 全球首个静脉给药阿尔茨海默AAV基因疗法迎新突破！VY1706获FDA IND许可，助力Tau靶向疗法迭代

激酶是细胞信号传导的核心枢纽，也是癌症治疗最重要的药物靶点之一。过去20年，近100款激酶抑制剂获批上市，彻底改变了多种癌症的治疗格局。但长期以来，这些药物的“脱靶效应”被视为临床毒性的主要来源，其多靶点药理潜力却被严重低估。 2026年3月10日，来自美国Fred Hutchinson癌症中心的Taranjit S. Gujral团队在Nature Biotechnology发表重磅研究（Comprehensive profiling of clinically approved kinase inhibitors reveals mutation-specific inhibitors and opportunities for drug repurposing），对92款临床级激酶抑制剂（含86款FDA获批药物）进行了迄今为止最大规模的生化活性谱分析，覆盖758个激酶（409个野生型+349个致癌突变/融合），生成超过29万条激酶-药物相互作用数据。 研究最震撼的发现是：已上市激酶抑制剂的可靶向激酶空间从原来的89个扩展到了235个，增幅高达164%！同时，94%的激酶突变和97%的激酶融合都能被至少一款现有药物有效抑制。 一 研究规模与方法：构建最全面的激酶-药物互作图谱 此前的激酶抑制剂谱研究存在两大局限：一是仅聚焦野生型激酶，对临床意义重大的致癌突变和融合覆盖极少；二是规模有限，最多仅评估过50款药物、300余个激酶。 本研究采用金标准的HotSpot放射性滤膜结合激酶实验，在生理ATP浓度（Km ATP）和1 μM药物浓度下进行筛选。这一浓度经过严格验证：既能捕获药物的主要靶点和次要靶点，又能避免非特异性抑制，且与多数激酶抑制剂的临床血浆暴露水平接近。研究最终覆盖： 92款临床级激酶抑制剂（86款FDA获批、1款NMPA获批、5款晚期临床） 758个激酶靶点（409个野生型、311个致癌突变、38个基因融合） 290,000+条激酶-药物相互作用定量数据 图1：92款药物对409个野生型激酶的抑制活性热图。 二 核心突破1：可成药激酶靶点暴增164% 研究团队通过自主开发的KISS评分（Kinase Inhibitor Selectivity Score）量化了药物的选择性与多药理学特性。KISS评分越高表示药物选择性越强，低于40则提示具有广谱多靶点活性。结果显示： 拉罗替尼（Larotrectinib）选择性最高（KISS=95），仅特异性抑制TRKA/B/C 吉瑞替尼（Gilteritinib）广谱性最强（KISS=18），能抑制超过半数的受试激酶 基于KISS评分＞40的阈值，研究共鉴定出146个新的可靶向激酶，使总可成药激酶数从89个跃升至235个 图2：对激酶抑制剂特异性、多药理学特性及疗效的全面综述为药物再利用提供了可能性。 三 核心突破2：三个重磅药物重定位发现（已实验验证） 研究团队不仅通过生信分析发现了新靶点，还通过细胞实验和动物模型验证了多个具有直接临床转化价值的药物重定位方案。 1. 特泊替尼（Tepotinib）→胶质母细胞瘤（GBM） 特泊替尼原本是获批用于MET外显子14跳变非小细胞肺癌的MET抑制剂。研究意外发现，它能强效抑制IRAK1（72%抑制）和IRAK4（72%抑制）——这两个激酶是先天免疫和炎症通路的关键分子，在GBM中高表达且与不良预后显著相关。 机制研究证实：特泊替尼通过抑制IRAK1/4，上调胆固醇转运蛋白ABCA1/ABCG1的表达，促进胆固醇外排，同时下调NF-κB和SREBF2信号通路，最终诱导GBM细胞凋亡。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，特泊替尼单药即可显著抑制高IRAK1表达的GBM肿瘤生长。 2. 布加替尼（Brigatinib）→胰腺癌 布加替尼原本是获批用于ALK阳性非小细胞肺癌的ALK抑制剂。研究发现，它能同时强效抑制MARK2和MARK3（剩余活性＜20%）——这两个激酶是Hippo信号通路的关键调控因子，在YAP驱动的胰腺癌中作为共依赖基因存在。 在胰腺癌细胞系Panc1的异种移植模型中，布加替尼单药显著抑制肿瘤生长，机制是通过阻断MARK2/3，抑制YAP/TAZ的转录活性，下调CYR61、CTGF等下游靶基因的表达。这一发现为目前治疗手段极其有限的胰腺癌提供了全新的治疗思路。 图3：布加替尼调控MARK2/3-Hippo通路胰腺癌机制图。 3. 吉瑞替尼（Gilteritinib）→MET耐药癌症+EMT介导的耐药 吉瑞替尼原本是获批用于FLT3突变急性髓系白血病的FLT3抑制剂。研究发现了它的两大重磅新用途： 克服MET耐药：所有获批的MET抑制剂（克唑替尼、特泊替尼、卡马替尼、卡博替尼）均对MET D1228位点突变无效，但吉瑞替尼对所有7种MET耐药突变均表现出强效抑制活性，其中对MET-D1228A的IC₅₀仅为0.21 μM，远优于现有MET抑制剂（1.2-10 μM）。 逆转EMT介导的耐药：吉瑞替尼能同时抑制26个间质细胞相关激酶，下调波形蛋白、Slug等间质标志物，上调E-钙粘蛋白，诱导部分上皮表型逆转。在三阴性乳腺癌模型中，吉瑞替尼与MEK抑制剂联合使用，可将MEK抑制剂的IC₅₀从1600 nM降至46 nM，显著增强疗效。 四 核心突破3：突变特异性抑制剂全景图 研究首次系统评估了已上市药物对349种致癌激酶变体（311个突变+38个融合）的抑制活性，结果令人振奋：94%的激酶突变和97%的基因融合都能被至少一款现有药物抑制。 更重要的是，研究揭示了大量“跨靶点”的突变特异性活性： RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）能有效抑制对现有FGFR抑制剂耐药的FGFR突变（如FGFR2-C491A；V564L） 吉瑞替尼能抑制所有MET耐药突变 阿昔替尼（Axitinib）能强效抑制AURKA/B，对N-Myc扩增的神经母细胞瘤具有潜在疗效 图4：ALK/EGFR突变-药物互作网络图。不同位点突变可被多款药物交叉覆盖，部分稀有突变仅对应一款有效上市药物，为精准个体化用药提供依据。 五 重磅福利：免费开放KIRHub数据库 为了让全球研究者能够利用这一宝贵资源，团队开发了免费的交互式网络工具KIRHub（Kinase Inhibitor Repurposing Hub），网址：https://kirhub.fredhutch.org KIRHub提供三大核心功能： 突变激酶抑制剂查询：输入任意激酶突变或融合，即可查询所有能有效抑制它的已上市药物 野生型激酶抑制剂查询：输入任意野生型激酶，获取所有靶向它的药物及其活性数据 癌症谱系激酶依赖性查询：查看不同癌症类型中必需的激酶，并匹配对应的抑制剂 所有数据均支持CSV和PNG格式下载，可直接用于科研论文和临床研究设计。 研究意义与展望 这项研究彻底改变了我们对已上市激酶抑制剂的认知：它们的价值远不止于最初设计的靶点。通过系统挖掘多药理学潜力，我们可以快速将现有药物重定位到未被满足的临床需求中，尤其是那些缺乏有效治疗手段的癌症（如胶质母细胞瘤、胰腺癌）。 对于临床医生而言，KIRHub数据库可以成为精准治疗的“导航仪”——当患者出现罕见激酶突变或获得性耐药时，可以快速查找潜在的替代治疗方案。对于药物研发人员而言，这一数据集为下一代激酶抑制剂的设计提供了全面的结构-活性关系基础。 正如研究作者所说：“我们不需要总是从头开发新药。很多时候，治愈癌症的药物已经在我们的药柜里了，只是我们还不知道它们能治疗这些癌症。” 参考文献： Saifudeen M, Zhu S, Liang S, et al. Comprehensive profiling of clinically approved kinase inhibitors reveals mutation-specific inhibitors and opportunities for drug repurposing. Nat Biotechnol. 2026. 劲帆医药拥有全球领先的Bac/Sf9规模化蛋白制备专利技术平台，工艺开发及cGMP级蛋白生产平台。团队现已开发出超100种高生物活性激酶及相关蛋白突变体，也可提供定制化激酶表达、生化活性筛选及体内/外药效评价一站式服务。 公司现已搭建“基础研究-转化医学-药物开发”一站式服务体系，构建从靶点验证到临床前研究的科研成果转化加速通道，推动生命科学成果向临床应用高效转化。 长按下载原文 枢密科技与国内外众多家药企、科研单位、医疗院所建立合作关系，已提供优质、高效、前沿的工具病毒和技术支持服务30000+。 我司重磅推出环路示踪，光遗传，钙记录，膜片钳，电生理等动物实验服务！ 了解产品及服务请扫码 或添加客服微信：BrainVTA2020 END 往期回顾 1.IF=22.9【AAV在心脏疾病中的应用】USP18“刹车”线粒体自噬，PTEN‑L是“帮凶”——武汉大学中南医院团队揭示心肌I/R损伤新靶点 2.【客户文章-AAV在肾脏疾病中的研究应用】东南大学刘必成/王彬教授团队揭示27-HC代谢失调增强缺血性AKI中近端肾小管上皮细胞铁死亡敏感性 3.IF=14.1【客户文章】甘肃省人民医院团队：揭示后梨状皮层星形胶质细胞表型转换驱动骨癌痛-抑郁共病 4.【新手指南】小白速通！一文带你读懂磁遗传学系统Nb-Ft-TRPV1 5.Nat Rev Drug Discov深度综述｜JAK-STAT通路靶向治疗：精准调控革新研发策略，全景解析药物适应症新方向 6.【产品与服务】一站式激酶靶点开发及药物筛选技术服务 7.IF=30.9【客户文章—肠-脑轴】肠胃不适情绪也不好！上海交通大学李亚东/王静/刘瑞欣团队揭示肠易激综合征情感障碍的外周-中枢代谢机制 关注网站快速变身科研大牛 枢密科技自成立11年来，始终坚持以“严谨科学的精神，铸造优良的产品”为初心，专注于病毒载体技术及转化医学研究服务。为国内外400+家药企、3000+顶尖课题组、15000+位科研工作者提供优质、高效、前沿的工具病毒和技术支持服务，已服务客户发表1800余篇高水平文章。在神经科学、神经系统疾病、基因功能研究、遗传疾病、基因治疗、肿瘤、干细胞治疗等转化医学领域提供高品质病毒载体产品和实验研究服务，获得了一线研究人员的高度认可。