Cabozantinib (s)-Malate

题目：Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions 作者：Irene J Virgolini 1, Gianpaolo Di Santo 2, Giulia Santo 2 出处：Review Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2026 Feb 14.  DOI: 10.1007/s00259-025-07750-w  摘要 肽受体放射性核素治疗（PRRT）已成为晚期生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）治疗中的核心手段。NETTER-1Ⅲ期临床试验证实，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE能显著延长生长抑素类似物难治性中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期（PFS），并改善其生活质量，该药物也因此于2017年获得欧洲药品管理局（EMA）、2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准。近期开展的NETTER-2Ⅲ期临床试验进一步拓展了上述研究成果，证实PRRT可作为Ki-67指数为10%~55%的2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的一线治疗方案。除传统β射线发射体治疗外，该领域的多项研究进展正推动其发展：放射性标记的JR-11、LM3等SSTR拮抗剂的临床应用，²²⁵Ac、²¹²Pb、²¹³Bi等α粒子发射体靶向治疗在耐药性肿瘤中的应用，以及PRRT与化疗、DNA修复抑制剂、免疫治疗联用的合理化联合策略。放射性药物化学领域的同步创新研发出了新型肽配体，包括DOTA-MGS5等胆囊收缩素2型受体（CCK2R）靶向化合物，这类药物在甲状腺髓样癌（MTC）、小细胞肺癌（SCLC）等罕见神经内分泌肿瘤的治疗中展现出良好前景。本文综述了PRRT作为精准核肿瘤学核心手段的临床证据、转化医学进展及未来展望，重点阐述了PRRT适应症的拓展、α粒子发射体的整合应用、安全性和剂量测定的优化，以及新型诊疗一体化配体的研发，旨在为神经内分泌肿瘤患者制定个性化治疗策略。 引言 神经内分泌肿瘤是一类起源于弥散神经内分泌系统的异质性肿瘤，其典型特征为生长抑素受体（尤其是SSTR2亚型）频繁过表达。数十年来，晚期神经内分泌肿瘤的全身治疗手段仅局限于生长抑素类似物、靶向生物制剂或细胞毒性化疗药物。肽受体放射性核素治疗的研发成为该领域的重大范式转变，实现了治疗性放射线向肿瘤细胞的选择性递送，同时减少对正常组织的损伤。 PRRT采用放射性标记的生长抑素类似物开展治疗，最常用的为[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE和[⁹⁰Y]Y-DOTATOC，这类药物通过螯合剂DOTA与高SSTR2亲和力的肽骨架相连。经静脉给药后，该化合物与表达SSTR2的细胞结合并被内吞，在局部释放β粒子能量，进而造成肿瘤细胞DNA损伤并诱导其凋亡。2008年，鹿特丹研究团队首次公布了[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效临床数据，并于2017年公布了该药物治疗支气管神经内分泌肿瘤的良好研究结果。NETTER-1Ⅲ期临床试验是首个证实PRRT相较大剂量奥曲肽长效缓释制剂（60mg），对生长抑素类似物治疗后进展的中肠神经内分泌肿瘤患者具有显著临床获益的随机对照研究。该研究中，患者的中位无进展生存期从8.4个月提升至28.4个月，客观缓解率从3%升至18%。2021年公布的NETTER-1最终研究结果显示，与大剂量奥曲肽长效缓释制剂相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE使患者的中位总生存期（OS）延长了11.7个月。尽管受研究交叉设计的影响，该结果未达到统计学显著性，但结合良好的安全性数据，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE仍获得上市批准，并被纳入欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会（EANM/SNMMI）、美国临床肿瘤学会（ASCO）等权威机构的临床诊疗指南。 适合接受[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗的最佳人群为：经生长抑素受体正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（SSTR-PET/CT）检测显示高SSTR表达、卡氏功能状态评分较好，且经长效生长抑素类似物治疗后疾病进展的患者。自获批以来，PRRT已从仅用于治疗进展性中肠神经内分泌肿瘤，发展为适用于多种神经内分泌肿瘤（NENs）的通用治疗手段。目前，PRRT的研究方向可归纳为以下五大互补策略： 1.拓展PRRT的临床应用场景 NETTER-2临床试验证实，对于2级和3级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，一线早期应用[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合长效生长抑素类似物，可使其中位无进展生存期显著延长14个月。其他研究则聚焦于脑膜瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）、小细胞肺癌等传统治疗手段疗效不佳的罕见或侵袭性肿瘤类型。 2.优化肿瘤靶向性与放射线递送效率 从SSTR激动剂向拮抗剂的转变，显著提高了肿瘤与正常组织的信号比值及放射线递送剂量。JR-11（OPS201）、LM3等新型配体可实现更高的受体占有率且不会被细胞内吞，这一特性使其剂量测定效果更优，治疗效果或进一步提升。 3.引入α粒子发射体靶向治疗与新型核素 ²²⁵Ac、²¹²Pb、²¹³Bi等α粒子发射核素能在短距离内释放高线性能量转移（LET）放射线，造成肿瘤细胞不可逆的DNA双链断裂。早期临床试验显示，即使是对β射线PRRT耐药的患者，接受[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE治疗后也能获得持久的临床缓解。新型核素相关研究则包括新兴的⁶⁷Cu和¹⁶¹Tb研发项目。 4.制定合理化联合治疗策略 联合治疗策略旨在通过放射增敏剂或免疫调节手段增强PRRT的疗效，例如CAPTEM方案（卡培他滨+替莫唑胺）联合PRRT、PRRT联合免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）、PRRT联合DNA修复抑制剂（如LuPARP试验中使用的奥拉帕利）等。 5.研发针对罕见受体系统的新型肽配体 研究人员突破SSTR靶向的局限，研发出靶向胆囊收缩素2型受体、胃泌素释放肽受体（GRPR）、胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）等靶点的新型放射性药物。由因斯布鲁克研究团队首创的CCK2R配体DOTA-MGS5，在甲状腺髓样癌和小细胞肺癌的临床前研究及首次人体试验中均展现出良好前景。 上述研究进展正推动PRRT从单一的治疗手段，发展为适用于分子肿瘤学的动态、个性化治疗平台。本文将分别综述PRRT在临床应用拓展、作用机制优化、新兴α粒子治疗、联合治疗方案及新型配体研发等领域的研究进展，并探讨其整合入精准肿瘤治疗的未来前景。 PRRT的临床发展 NETTER系列临床试验及其他相关研究的证据为PRRT的临床应用奠定了基础，其中里程碑式的NETTER-1临床试验进一步通过近期的NETTER-2Ⅲ期研究得到验证。 NETTER-1试验共纳入229例疾病进展的高分化中肠神经内分泌肿瘤患者，结果显示，与大剂量奥曲肽长效缓释制剂相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE使患者的中位无进展生存期从8.4个月显著延长至28.4个月，客观缓解率从3%提升至18%；总生存期分析显示，患者的中位总生存期延长了11.7个月，具有显著的临床意义。该治疗的毒性反应轻微：≥3级血液学不良事件发生率低于10%，肾毒性发生率低于6%；长期随访中未发现治疗相关的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）病例。 在NETTER-1研究的基础上，NETTER-2试验（NCT03972488）探讨了一线应用[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合奥曲肽长效缓释制剂，治疗高分级2级（Ki-67 10%20%）和3级（Ki-67 20%55%）胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效。初步数据显示，与单用奥曲肽长效缓释制剂相比，联合治疗使患者的无进展生存期延长了14个月，且安全性良好（≥3级血液学不良事件发生率低于14%）。该研究结果支持将PRRT前移至更早期的治疗线，并重新将其定义为具有疾病修饰作用的治疗手段，而非单纯的姑息治疗。目前该研究仍在进行，且已停止患者入组。 正在开展的NETTER-3Ⅲ期临床试验（NCT06784752）旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合奥曲肽长效缓释制剂，对比单用奥曲肽长效缓释制剂治疗初诊、高肿瘤负荷的SSTR阳性1/2级胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效，研究初步完成时间预计为2030年，目前尚未公布成熟的研究结果。 除NETTER系列试验外，多项正在开展的研究也在探索PRRT在神经内分泌肿瘤患者中的其他临床应用场景。COMPETEⅢ期临床试验（NCT03049189）是一项多中心研究，对比了[¹⁷⁷Lu]Lu-依多曲肽PRRT与依维莫司治疗不可切除、疾病进展的SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效和安全性。在近期的欧洲神经内分泌肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会年会上公布的初步结果显示，与依维莫司相比，PRRT显著改善了患者的中位无进展生存期（23.9个月 vs 14.1个月；风险比0.67，95%置信区间0.48~0.95；分层P=0.022），且[¹⁷⁷Lu]Lu-依多曲肽的客观缓解率更高（中心评估21.9% vs 4.2%；当地评估30.5% vs 8.4%）。 此外，COMPOSEⅢ期临床试验（NCT04919226）纳入了高分化、Ki-67指数为15%~55%的2/3级SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，目前研究仍在进行且已停止入组。该研究旨在评估一线或二线应用[¹⁷⁷Lu]Lu-依多曲肽对比最佳标准治疗的疗效、安全性及患者报告结局，相关结果尚未公布。 同时，多篇研究报道探讨了PRRT再次挑战治疗在晚期神经内分泌肿瘤患者中的疗效。值得关注的是，目前已有2项Ⅱ期随机临床试验正在招募患者，以验证PRRT再次挑战治疗的疗效和安全性（NCT05773274；NCT04954820）。近期，由世界放射性药物与分子治疗学会（WARMTH）和国际原子能机构（IAEA）支持的一项多中心10年生存研究公布了最终结果，证实[¹⁸F]FDG PET/CT对PRRT再次挑战治疗患者的无进展生存期和总生存期具有预测价值，或可指导初治PRRT获益患者的后续治疗决策。 拓展临床适应症 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE良好的安全性特征，使其在罕见、侵袭性神经内分泌肿瘤的同情性治疗或探索性治疗中得到应用： 1.脑膜瘤 不可切除或复发性脑膜瘤的常规治疗手段为放射外科治疗或分割放疗，但当手术和放疗手段均用尽后，其他全身治疗的疗效有限。鉴于约90%以上的脑膜瘤存在高密度的SSTR2表达，首个对比[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE与标准治疗的随机临床试验（NCT06326190）近期已开始招募患者，相关结果备受期待。 2.甲状腺髓样癌 激酶抑制剂治疗甲状腺髓样癌的疗效有限，且该肿瘤常存在SSTR过表达，因此研究人员开发了基于生长抑素或胃泌素类似物的PRRT治疗方案。同情性治疗案例显示，PRRT可改善患者的临床症状并实现疾病稳定。 3.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 多项患者队列研究显示，SSTR靶向PRRT可使嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者获得生化缓解并减轻疼痛，因此美国国家综合癌症网络等权威肿瘤诊疗指南推荐将其用于不可切除、疾病进展的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的治疗。 4.小细胞肺癌 一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT05142696）正在开展，评估初诊广泛期小细胞肺癌患者在诱导治疗阶段联用[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE与卡铂、依托泊苷、阿替利珠单抗，以及在维持治疗阶段联用[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE与阿替利珠单抗的安全性和疗效。放射自显影研究显示，小细胞肺癌中CCK2R表达率＞50%，而SSTR2表达率＜30%；[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5和治疗性[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5的转化医学研究证实，受体介导的靶向治疗在广泛期小细胞肺癌中具有可行性。 上述研究进展标志着PRRT正逐步从肿瘤特异性治疗，向适用于多种神经内分泌表型的受体驱动型治疗转变。 生长抑素受体拮抗剂类PRRT 研发原理 传统PRRT使用的SSTR激动剂（DOTATATE、DOTATOC）与受体高亲和力结合后会被细胞内吞。有研究证据表明，SSTR拮抗剂虽不会被细胞内吞，但能与每个肿瘤细胞上更多的受体位点结合，因此肿瘤摄取率更高。SSTR拮抗剂具有受体占有率更高、解离速度更慢、在肿瘤部位滞留时间更长的特点，这也是其肿瘤与器官比值显著提升的原因。 临床研发 目前有两款主流的SSTR拮抗剂正在开展临床研究： 1.JR-11（OPS201；[¹⁷⁷Lu]Lu-沙托瑞肽-四乙酸盐）：Ⅰ/Ⅱ期研究显示，该药物的肿瘤摄取率较DOTATATE高出1.8倍，肿瘤辐射剂量提升1.5~2.5倍，且肾脏暴露量与DOTATATE相当。 2.LM3（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-LM3）：早期人体试验数据显示，该药物具有良好的生物分布特征，在降低肽用量的情况下，或可实现更高的治疗疗效。 剂量测定与安全性 个体化剂量测定结果显示，SSTR拮抗剂类PRRT可使肿瘤吸收剂量提升至200Gy，且肾脏和骨髓的剂量未出现成比例增加，其中肾脏剂量测定值维持在0.6Gy/GBq以下。该类治疗的主要不良事件为一过性1~2级血液学毒性和轻度恶心。 未来发展方向 目前多项Ⅱ/Ⅲ期对比临床试验（如NCT04919226、NCT05477576）正在开展，旨在评估SSTR拮抗剂类PRRT的无进展生存期和安全性终点。该类治疗有望为肿瘤负荷较高或耐药的患者重新定义PRRT的标准治疗方案。 α粒子靶向治疗（TAT） 概念与研发原理 ²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Pb等α粒子发射体可在微米级距离内释放极高的线性能量转移放射线（80~100keV/μm），造成肿瘤细胞不可逆的DNA双链断裂，同时将对周围正常组织的附带损伤降至最低。这一特性使α粒子靶向治疗成为治疗微转移灶或β射线耐药肿瘤的理想手段。 临床应用经验 同情性治疗和前瞻性研究为α粒子靶向治疗的疗效提供了早期证据： 1.[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE：2025年，Ballal等开展的一项前瞻性初步研究纳入32例[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗后进展的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，予[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE治疗后，患者的客观缓解率达62.5%。该研究团队后续公布的长期结局研究纳入91例接受[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE联合卡培他滨治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，结果显示患者24个月无进展生存率为67.5%，总生存率为70.8%，中位无进展生存期和中位总生存期均未达到；治疗相关毒性主要为一过性血液学抑制。 2.[²¹²Pb]Pb-DOTAMTATE和[²¹²Pb]Pb-VMT-NET：多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（RayzeBio公司，NCT05153772；Radiomedix公司，NCT03466216；Perspective Therapeutics公司，NCT05636618）正在开展，探索上述药物的安全性、剂量测定及疗效，早期队列研究显示，低活度用药即可使患者获得部分缓解。 3.基于²¹³Bi的化合物：尽管²¹³Bi的半衰期较短限制了其应用，但初步试验证实了该类药物的可行性和抗肿瘤活性。 联合治疗与转化医学研究 临床前数据显示，α粒子PRRT与DNA修复抑制剂（如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）或免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体）联用具有协同作用；概念验证性临床应用研究显示，联合治疗可增强疗效且未增加额外毒性。上述研究结果为开展α粒子PRRT联合生物制剂和免疫调节剂的整合临床试验提供了依据。 挑战与展望 α粒子靶向治疗的主要局限性包括：核素供应不足、子核素反冲效应、将核素化学稳定整合至合适载体的技术难题，以及剂量测定的标准化问题。尽管如此，α粒子靶向治疗仍是放射性配体治疗向治愈性方向发展的下一个革命性突破。 联合治疗策略 作用机制框架 PRRT联合治疗融合了放射生物学和全身治疗的作用机制，可有效提高治疗指数。放射增敏和治疗疗效增强的作用机制主要包括：增强DNA损伤并抑制其修复（如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、替莫唑胺）、改善肿瘤灌注和氧合状态（抗血管内皮生长因子药物）、部分细胞毒性药物上调SSTR表达、放射线诱导肿瘤新抗原释放并激活机体免疫。 放核素联合化疗 AGITG CONTROL NET研究将胰腺或中肠神经内分泌肿瘤患者随机分为[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合CAPTEM方案组和单用CAPTEM方案组。结果显示，中肠神经内分泌肿瘤亚组的研究结果无统计学显著性；而胰腺神经内分泌肿瘤亚组中，联合治疗组患者的中位无进展生存期未达到，显著优于单用CAPTEM方案组的14个月，客观缓解率也更高（44% vs 28%），且联合治疗的安全性良好，血液学毒性可控。 因斯布鲁克研究团队开展的一项补充试验采用[¹⁸F]FDG PET/CT指导PRRT联合CAPTEM方案的患者选择，结果证实该联合方案可改善肿瘤代谢活跃灶患者的预后，提示[¹⁸F]FDG PET/CT或可作为放射增敏治疗的生物标志物。 如前文所述，91例接受[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE联合卡培他滨治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者（包括经[¹⁷⁷Lu]Lu-PRRT治疗和未接受过该治疗的患者）均取得了良好的疗效。 PRRT联合免疫检查点抑制剂 该联合方案的研发原理为：PRRT诱导的DNA损伤可促进肿瘤抗原释放并上调PD-L1表达，从而使肿瘤对免疫治疗增敏。临床前模型研究显示，若在PRRT治疗后数天再予抗PD-1抗体治疗，可增强肿瘤组织的T细胞浸润并改善患者生存期。 相关临床证据如下： 1.[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合纳武利尤单抗：Ⅰ期临床试验（NCT04525638）显示，该联合方案安全性良好，对肺神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率达30%。 2.[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合帕博利珠单抗：2024年北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）公布的一项初步研究显示，该联合方案治疗晚期2级和3级神经内分泌肿瘤的客观缓解率为34.6%，中位无进展生存期为11.2个月，≥3级毒性发生率低于10%。 3.[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE联合阿维鲁单抗：一项针对默克尔细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04261855）正在开展，且仍在招募患者。 PRRT联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 该联合方案的研发原理为：DNA修复抑制剂可放大PRRT诱导的DNA双链断裂损伤。LuPARPⅠ期临床试验将[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联用，探索其临床应用价值。 表1 探索PRRT适应症拓展的当前临床试验（2025年12月研究状态） 试验名称 试验编号 试验分期 研究对象 样本量 研究状态 NETTER-2 NCT03972488 Ⅲ期 筛查前6个月内确诊的转移性/局部晚期、不可切除的高分化2~3级（Ki-67≥10%且≤55%）胃肠胰神经内分泌肿瘤患者 226 进行中，停止入组 NETTER-3 NCT06784752 Ⅲ期 初诊的高肿瘤负荷、高分化1~2级（Ki-67＜10%）晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者 240 进行中，招募患者 COMPETE NCT03049189 Ⅲ期 不可切除、疾病进展的高分化无功能胃肠神经内分泌肿瘤患者，或兼具功能性/无功能的胰腺神经内分泌肿瘤患者 309 进行中，停止入组 COMPOSE NCT04919226 Ⅲ期 不可切除的高分化2~3级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者 259 进行中，停止入组 NET RETREAT NCT05773274 Ⅱ期 既往接受PRRT治疗后疾病进展的转移性/不可切除高分化1~2级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者（包括原发灶不明的神经内分泌肿瘤） 100 进行中，招募患者 ReLUTH NCT04954820 Ⅱ期 既往接受4个周期PRRT治疗后疾病进展的转移性/不可切除高分化1~2级肠道神经内分泌肿瘤患者 146 进行中，招募患者 LUMEN-1 NCT06326190 Ⅱ期 复发性脑膜瘤患者（参照世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5版，所有1~3级脑膜瘤） 136 进行中，招募患者 未命名 NCT05142696 Ⅰb/Ⅱ期 初诊的广泛期小细胞肺癌患者 200 进行中，招募患者 图例：GE：胃肠道；GEP-NETs：胃肠胰神经内分泌肿瘤；NETs：神经内分泌肿瘤；p-NET：胰腺神经内分泌肿瘤；PRRT：肽受体放射性核素治疗；WHO CNS5：世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5版 欧洲核医学与分子影像杂志 表2 肽受体放射性核素治疗联合方案的活跃招募与非招募临床试验（2025年12月状态） 联合方案 试验编号 试验阶段 研究患者人群 样本量 研究中心/申办方 化学放射性核素治疗 —— —— —— —— —— 肽受体放射性核素治疗+卡培他滨 NCT05387603 Ⅲ期 晚期/转移性、进展性、高分化、无法手术的神经内分泌肿瘤（任何原发部位、任何分级），副神经节瘤除外 300 隆德大学医院 肽受体放射性核素治疗+卡培他滨联合替莫唑胺 NCT07185672 Ⅲ期 近6个月内疾病进展的局部晚期/无法手术或转移性G1-G3级胃肠胰神经内分泌肿瘤 162 塔塔纪念医院 肽受体放射性核素治疗+免疫检查点抑制剂 —— —— —— —— —— 肽受体放射性核素治疗+阿维鲁单抗 NCT04261855 Ib/Ⅱ期 转移性默克尔细胞癌 19 黑色素瘤与皮肤癌试验有限公司 肽受体放射性核素治疗+帕博利珠单抗 NCT05583708 Ⅱ期 转移性默克尔细胞癌 18 康奈尔大学威尔医学院 肽受体放射性核素治疗+帕博利珠单抗、肽受体放射性核素治疗+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 NCT03457948 Ⅱ期 晚期/转移性、进展性、高分化（G1、G2或G3级）的神经内分泌肿瘤（任何原发部位，包括原发部位不明） 32 加州大学旧金山分校 肽受体放射性核素治疗+他拉唑帕利 NCT05053854 Ⅰ期 胰腺或肠道来源的G2级神经内分泌肿瘤（Ki-67指数3%-20%） 24 澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心 肽受体放射性核素治疗+奥拉帕利 NCT06607692 Ⅱ期 表达生长抑素受体的复发性或难治性实体肿瘤儿童及青少年患者 25 HM研究基金会 肽受体放射性核素治疗+奥拉帕利 NCT05870423 Ⅰ期 经初始/挽救性肽受体放射性核素治疗后进展，或无合适全身治疗方案的局部晚期或转移性、高分化（G1、G2或G3级）神经内分泌肿瘤 24 伊拉斯姆斯医学中心 肽受体放射性核素治疗+奥拉帕利 NCT04086485 Ⅰ期 晚期/转移性、进展性、高分化、无法手术的胃肠胰神经内分泌肿瘤 56 美国国家癌症研究所 其他联合方案 —— —— —— —— —— 新辅助肽受体放射性核素治疗+手术 NCT04609592 Ⅰ期 拟行减瘤手术、仅合并淋巴结或肝转移的转移性G1-G2级胃肠胰神经内分泌肿瘤（Ki-67指数≤20%） 10 斯坦福大学 肽受体放射性核素治疗+立体定向体部放疗 NCT07150546 Ⅰ期 经1-2线全身治疗后进展、无法切除的高分化G1-G2级胃肠道神经内分泌肿瘤 15 埃默里大学 肽受体放射性核素治疗+氟维司群 NCT06663072 Ⅱ期 晚期/转移性、进展性、高分化G1-G2级胰腺神经内分泌肿瘤（Ki-67指数≤20%） 25 芝加哥大学 肽受体放射性核素治疗+舒尼替尼 NCT05687123 Ⅰ期 转移性、无法切除的高分化或中分化胰腺神经内分泌肿瘤（任何分级） 24 美国国家癌症研究所 肽受体放射性核素治疗+曲拉普林 NCT05724108 Ⅱ期 转移性、进展性的高分化神经内分泌肿瘤，肺神经内分泌肿瘤除外 94 美国国家癌症研究所 肽受体放射性核素治疗+曲拉普林 NCT04234568 Ⅰ期 转移性、进展性的高分化神经内分泌肿瘤 31 美国国家癌症研究所 肽受体放射性核素治疗+佩波色替 NCT04750954 Ⅰ期 晚期/转移性、进展性、高分化、无法手术的胃肠胰神经内分泌肿瘤 29 美国国家癌症研究所 肽受体放射性核素治疗+卡博替尼 NCT05249114 Ⅰ期 晚期/转移性、进展性、高分化（G1、G2或G3级）的胃肠胰神经内分泌肿瘤，包括原发部位不明者 6 普罗维登斯医疗服务机构 肽受体放射性核素治疗+西达尿苷+地西他滨 NCT05178693 Ⅰ期 晚期/转移性、进展性的高分化神经内分泌肿瘤（Ki-67指数<55%） 27 帝国理工学院 说明：CAP为卡培他滨，GEP-NETs为胃肠胰神经内分泌肿瘤，NETs为神经内分泌肿瘤，TEM为替莫唑胺，pNET为胰腺神经内分泌肿瘤，PPGL为副神经节瘤，SBRT为立体定向体部放疗，SSTR为生长抑素受体 奥拉帕利的给药剂量为每日两次，50-300 mg。该联合方案具有可行性，血小板减少为剂量限制性毒性，推荐的Ⅱ期试验给药剂量为每日两次，200 mg。后续临床试验旨在量化该联合方案的协同疗效（试验编号：NCT05870423、NCT04375267、NCT05053854）。 其他联合方案 肽受体放射性核素治疗+雷帕霉素靶蛋白抑制剂 依维莫司可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路提高肿瘤的放射敏感性。 肽受体放射性核素治疗+抗血管生成治疗 贝伐珠单抗可实现肿瘤血管正常化，改善放射性药物在肿瘤组织中的分布。 肽受体放射性核素治疗+碘[¹³¹I]间碘苄胍 联合靶向生长抑素受体和去甲肾上腺素转运体，可使肿瘤的辐射剂量增加34%-83%，且无额外毒性。 新辅助肽受体放射性核素治疗+手术+术后肽受体放射性核素治疗 在Ⅱ期NEOLUPANET临床试验（NCT04385992）中，31例接受新辅助肽受体放射性核素治疗的无功能胰腺神经内分泌肿瘤患者中，58%达到客观部分缓解，且所有患者均未出现疾病进展。 斯坦福大学目前正在开展一项Ⅰ期临床试验（NCT04609592），评估新辅助肽受体放射性核素治疗在拟行减瘤手术的高分化G1-G2级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中的应用价值。 肽受体放射性核素治疗+立体定向体部放疗 相关临床试验编号为NCT07150546。 肽受体放射性核素治疗与其他抑制剂的联合应用 包括核糖核苷酸还原酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、DNA依赖性蛋白激酶抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂（相关研究编号：NCT04234568、NCT05724108、NCT04750954、NCT05687123、NCT05249114、NCT05178693）。 新型肽配体与诊疗一体化研究进展 生长抑素受体之外的靶点探索 肽受体放射性核素治疗的成功，推动了对神经内分泌肿瘤及其他恶性肿瘤中表达的替代受体的研究，包括胆囊收缩素2型受体、胃泌素释放肽受体和胰高血糖素样肽1受体。这些受体为缺乏生长抑素受体2表达的肿瘤提供了独特的影像诊断和治疗机会。 胆囊收缩素2型受体靶向研究 胆囊收缩素2型受体在甲状腺髓样癌（约90%）、小细胞肺癌（约57%）、其他胃肠胰神经内分泌肿瘤（约22%）中高表达，在某些肉瘤类型中也可能存在高表达。 放射性配体的研发 第一代靶向化合物铟[¹¹¹In]In-DTPA-MG0（“马尔堡化合物”）和钇[⁹⁰Y]Y-DOTA-MG11虽验证了研究原理，但存在代谢稳定性差、肾脏摄取量高的问题。 新一代类似物镥[¹⁷⁷Lu]Lu-PP-F11N和铟[¹¹¹In]In-CP04（DOTA-D谷氨酰-丙氨酰-酪氨酰-甘氨酰-色氨酰-正亮氨酰-天冬氨酰-苯丙氨酰胺）展现出更优的稳定性和理想的肿瘤-肾脏摄取比。 DOTA-MGS5由因斯布鲁克大学研发，该配体引入了N-甲基化修饰和经改造的D谷氨酰连接臂，提升了体内稳定性并降低了肾脏滞留。 临床前与临床研究数据 小鼠模型实验显示，该配体的肿瘤摄取量高，且肿瘤-肾脏摄取比提升了10倍。一项首次人体临床试验（NCT06155994）在12例患者（6例甲状腺髓样癌、6例其他神经内分泌肿瘤）中证实了其安全性和理想的体内分布特征。 目前正在开展的多中心Ⅱ期临床试验将明确镥[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-MGS5在小细胞肺癌患者中的治疗疗效（欧洲临床试验编号：2024–514584-25-00、2024–51803912-00）。镥[¹⁷⁷Lu]Lu-PP-F11N也已应用于甲状腺髓样癌患者的治疗研究（试验编号：NCT03647657）。 其他新兴配体 除生长抑素受体靶向策略外，研究人员还在探索多种肽受体系统，以拓宽诊疗一体化的应用范围，尤其适用于生长抑素受体表达异质或低表达的神经内分泌肿瘤或神经内分泌样肿瘤。 胃泌素释放肽受体靶向放射性配体 胃泌素释放肽受体拮抗剂（如镓[⁶⁸Ga]Ga-RM2、镥[¹⁷⁷Lu]Lu-NeoBOMB1）在胃泌素释放肽受体高表达的实体肿瘤中展现出良好的诊断和治疗潜力，包括前列腺癌、乳腺癌和胃肠道间质瘤。MITIGATE-NeoBOMB1首次人体Ⅰ/Ⅱa期临床试验证实，镓[⁶⁸Ga]Ga-NeoBOMB1在胃肠道间质瘤患者中具有良好的安全性、药代动力学特征和影像成像效果。近期，斯坦福大学的Baratto等人报道了胃泌素释放肽受体靶向正电子发射断层显像在实体肿瘤中的早期研究阳性结果，进一步证实了该类诊疗一体化策略的临床应用潜力。已停止招募的NeoRay Ⅰ/Ⅱa期临床试验（NCT03872778）进一步探究了镥[¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB在胃泌素释放肽受体阳性实体肿瘤中的安全性、体内分布特征和初步抗肿瘤活性。 用于胰岛素瘤的胰高血糖素样肽1受体配体 胰岛素瘤通常生长抑素受体表达水平低，导致传统的生长抑素受体正电子发射断层显像灵敏度受限。在此背景下，胰高血糖素样肽1受体激动剂镓[⁶⁸Ga]Ga-Exendin-4已被证实对良、恶性胰岛素瘤的定位具有极高的有效性。目前，胰高血糖素样肽1受体靶向研究的核心药物为镓[⁶⁸Ga]Ga-Exendin-4，尚无其他经临床验证的胰高血糖素样肽1受体放射性示踪剂得到广泛应用。 双受体靶向策略 双受体靶向策略通过联合两种靶向不同受体系统的肽示踪剂或配体，克服肿瘤内的异质性问题。 Reubi和Waser通过系统的受体放射自显影实验，证实了双受体靶向策略的生物学合理性，研究表明联合靶向生长抑素受体与胃泌素释放肽受体（或胆囊收缩素2型受体）可显著提升肿瘤的显像效果和治疗适用性。 该策略对受体表达模式混杂或生长抑素受体部分阴性的肿瘤尤为重要，也体现了多受体诊疗一体化技术在个性化核肿瘤学领域的快速发展。 剂量学、安全性与长期预后 精准的剂量学分析对于优化肽受体放射性核素治疗的治疗窗至关重要，需在最大化肿瘤辐射剂量的同时保护危险器官。基于单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描的个体化剂量学分析，可可靠评估器官特异性吸收剂量，并根据患者的生理状况调整治疗周期数和放射性药物活度。 临床实践中公认的关键器官剂量阈值如下： 1.肾脏：累积吸收剂量低于约23 Gy，以减少远期肾毒性； 2.骨髓：每个治疗周期的吸收剂量低于2 Gy，以降低严重血液学毒性的发生风险。 继发性恶性肿瘤 即使随访时间超过8年，治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病发生率仍较低（<1%）。 NETTER-1研究中的一项详细剂量学分析显示，肿瘤吸收剂量存在显著的个体差异。在接受4个标准周期、每周期7.4 GBq镥[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗的患者中，肿瘤中位吸收剂量约为134 Gy，对应的肿瘤部分缓解率约为50%。后续研究证实，镥[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE治疗神经内分泌肿瘤存在明确的剂量-效应关系，肿瘤吸收剂量越高，客观缓解率越高，疾病控制时间越长。 此外，对于既往接受肽受体放射性核素治疗并获得临床获益的患者，再次接受该治疗的疾病控制率超过60%，且能维持肾功能，这充分证实了肽受体放射性核素再治疗的安全性和治疗价值。 但长期安全性考量仍至关重要。尽管骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病等晚期不良事件的总体发生率较低（<1%），但需严格筛选患者、监测累积剂量并进行终身随访，以发现潜在的延迟性毒性，尤其是对于接受过多线治疗或联合/序贯治疗的患者。 讨论 过去十年间，肽受体放射性核素治疗已从一种小众的挽救性治疗手段，发展为神经内分泌肿瘤多模式治疗中的主流方案。随机对照研究和前瞻性研究证据表明，肽受体放射性核素治疗可实现持久的肿瘤控制，缓解患者症状，提升生活质量，且严重毒性的发生率较低。镥[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE的临床成功，推动该领域在临床和转化医学层面实现了前所未有的发展。 纳入治疗指南体系 NETTER-1和NETTER-2研究的结果确立了肽受体放射性核素治疗作为生长抑素受体阳性、中级别神经内分泌肿瘤二线标准治疗的地位，同时也使其成为该类肿瘤一线治疗的潜在选择。如今，多学科肿瘤诊疗团队正考虑将肽受体放射性核素治疗更早地应用于疾病治疗过程中，尤其适用于生长抑素受体高表达、肿瘤负荷低且体能状态良好的患者。基于剂量学的个体化治疗正逐步取代固定剂量方案，可根据患者情况调整每个治疗周期的放射性药物活度和累积剂量限值。 个性化与生物标志物指导的治疗策略 结合镓[⁶⁸Ga]Ga-生长抑素受体正电子发射断层扫描/计算机断层扫描和氟[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描等分子影像生物标志物，可通过捕捉肿瘤异质性优化患者筛选。氟[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖高摄取提示肿瘤生物学行为具有侵袭性，也预示患者可能从联合治疗中获益（如卡培他滨联合替莫唑胺+肽受体放射性核素治疗）。新兴的生物标志物包括循环微小RNA、基因特征和DNA损伤修复蛋白，未来或可指导肽受体放射性核素治疗、α粒子治疗和全身药物治疗的序贯应用。 α粒子发射体的应用前景 靶向α粒子治疗是放射性配体治疗领域最具潜力的创新方向。镅[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE和铅[²¹²Pb]标记化合物的早期临床应用显示，即使对于β粒子治疗耐药的患者，该疗法仍能实现持久的肿瘤缓解，且毒性可控。但该疗法的广泛应用仍需解决放射性核素供应、自动化标记化学合成和子核反冲的剂量学建模等问题。正在开展的临床试验结果或将助力深入理解α粒子肽受体放射性核素治疗，明确各类研究化合物的疗效和安全性特征。α/β粒子联合治疗方案的研发，交替或序贯应用两种粒子，或可在保护危险器官的同时实现最优的肿瘤控制。 联合与序贯治疗理念 肽受体放射性核素治疗与化疗、DNA修复抑制剂或免疫检查点抑制剂的联合策略，利用了不同的生物学机制： 1.使肿瘤DNA损伤超出修复能力； 2.调节肿瘤灌注和缺氧状态； 3.诱导免疫原性细胞死亡。 卡培他滨联合替莫唑胺+肽受体放射性核素治疗以及镥[¹⁷⁷Lu]标记药物联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的早期研究结果令人鼓舞，值得开展进一步的随机对照研究。需重点关注治疗的序贯方式和给药时机，临床前模型研究显示，肽受体放射性核素治疗先于免疫检查点抑制剂给药数日，可实现最大的协同效应。肽受体放射性核素治疗与依维莫司、舒尼替尼或贝伐珠单抗的序贯方案也值得探索。 受体靶点研究的拓展 胆囊收缩素2型受体、胃泌素释放肽受体和胰高血糖素样肽1受体等新型肽受体的发现，突破了生长抑素受体的单一靶点限制，拓宽了诊疗一体化的研究视野。因斯布鲁克大学研发的DOTA-MGS5是该领域的典型代表，兼具高受体亲和力、代谢稳定性和理想的剂量学特征。首次人体临床试验数据证实了其在甲状腺髓样癌和小细胞肺癌患者中的安全性和可行性，为进一步开展多中心Ⅱ期研究奠定了基础。同时，双受体影像成像和治疗策略或可克服肿瘤间和肿瘤内的异质性问题。 监管与后勤考量 随着新型核素和配体进入临床应用，统一的生产标准和剂量学报告体系至关重要。监管框架需做出调整，在保障安全性监测的前提下，允许通过同情用药或个人化用药方案让患者尽早获得治疗。欧洲神经内分泌肿瘤学会、WARMTH研究协作组和国际原子能机构等合作网络，在协调多中心临床试验、促进欧洲及全球范围内核医学、肿瘤学和放射药剂学领域的转化医学合作方面发挥着关键作用。 未来展望 肽受体放射性核素治疗体现了肿瘤学从基于器官分类向基于分子特征分类的转变趋势，其未来发展方向可总结为以下六点： 1.一线应用与辅助治疗理念：探索肽受体放射性核素治疗在手术或全身治疗后的新辅助或巩固治疗中的应用价值； 2.适应性剂量学指导治疗：利用单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描进行剂量监测，实现治疗周期的个体化调整，最大化治疗指数； 3.α粒子发射体的研发拓展：明确适用于耐药性疾病的最优核素-配体组合（如镅[²²⁵Ac]Ac-DOTA-MGS5、铅[²¹²Pb]Pb-DOTAMTATE）； 4.多模式联合治疗：合理设计临床试验，探索肽受体放射性核素治疗与化疗、免疫治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂或抗血管生成药物的联合方案； 1.新型受体靶向研究：推动胆囊收缩素2型受体和胃泌素释放肽受体配体进入Ⅲ期临床试验，应用于罕见神经内分泌肿瘤和肺外神经内分泌癌的治疗； 2.基于影像的疗效预测：整合放射组学、人工智能和免疫检查点正电子发射断层显像（如锆[⁸⁹Zr]Zr-阿替利珠单抗）技术，实现精准的患者筛选。 综上，这些发展方向有望使肽受体放射性核素治疗成为综合性诊疗一体化平台的核心，有效解决肿瘤异质性、耐药性和患者个体生物学特征差异等问题。 结论 肽受体放射性核素治疗彻底改变了神经内分泌肿瘤的治疗格局，并通过放射化学、物理学和分子生物学领域的创新持续拓展其应用范围。β粒子与α粒子发射体技术、拮抗剂配体和具有协同效应的全身联合治疗的融合，标志着个性化核肿瘤学新时代的开启。持续的国际合作和统一的临床试验网络，对于将这些研究进展转化为临床获益、提升神经内分泌肿瘤患者的生存率和生活质量至关重要。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

编者按 晚期肾癌靶向治疗与免疫治疗的进展改善了晚期肾癌患者的生存预后，但对于一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的患者，二线采用靶向联合免疫治疗的方案既往缺乏高级别循证医学证据。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道的III期FRUSICA-2研究结果展现了呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期肾癌二线治疗的疗效和安全性方面的潜力。本期将分享一例来自FRUSICA-2研究的晚期肾透明细胞癌病例，该患者一线TKI治疗后疾病进展，二线接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗，首次疗效评估即达到疾病缓解，截至报道前最近一次（2026年4月）随访，部分缓解（PR）已持续超过37个月，且治疗期间患者耐受性良好，未见严重不良事件以及免疫相关不良事件，为该治疗策略的临床应用提供了有价值的实践参考。 （提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。） 病例介绍 基本情况 患者男，68岁。 主诉 左肾透明细胞癌术后18个月，因“左腰痛”就诊发现转移，一线靶向治疗后进展。 现病史 2020年9月：因“体检发现左肾占位2年”外院就诊，全身评估提示双肺微小结节，未见明确转移。行腹腔镜下左肾根治性切除术，术后病理提示为肾透明细胞癌，Fuhrman分级I-II级，肿瘤侵犯肾窦脂肪，综合诊断为pT3aN0M0。当时无明确临床研究证据支持术后辅助帕博利珠单抗治疗，故术后未行辅助治疗，未规律复查。 2022年3月：患者因“左腰痛”复查。胸部CT提示双肺微小结节，较前未见明显变化；腹盆MR示：左侧腹膜后多发结节及肿块影，较大者约5.7cm*5.1cm；考虑患者诊断为转移性肾透明细胞癌，IV期，IMDC评分0分，低危组。予培唑帕尼一线治疗8个月，最佳疗效SD。 2022年11月：MR示左侧腹膜后多发结节及肿块影，较前略增大，6.1*5.5cm，另可见邻近左侧后腹膜多发DWI异常信号结节，较前新发，较大者2.4*2.1cm，考虑疾病进展（PD）。 上下滑动查看更多内容 既往史 既往糖尿病史、双足双手散发湿疹病史，控制好。 当前诊断 肾透明细胞癌腹膜转移（IV期），IMDC评分0分，低危组。 治疗经过 治疗过程 患者在一线培唑帕尼治疗8个月后进展，治疗期间出现2-3级腹泻、1-2级手足皮肤反应、2级高血压。患者于2023年1月29日入组“评价呋喹替尼联合信迪利单抗对比阿昔替尼或依维莫司单药二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌的疗效和安全性的多中心、随机、开放、阳性对照的II/Ⅲ期临床研究（FRUSICA-2研究）”。 2023年1月开始使用呋喹替尼联合信迪利单抗方案，具体方案为：呋喹替尼5mg，po，qd，D1-14＋信迪利单抗200mg，ivgtt，D1，q3w。患者基线肿瘤负荷为128.5mm。 2023年3月：用药6周（C2）后首次肿评，肿瘤负荷减少至76.8mm，达到PR。 2023年11月：治疗10个月（C15）评估，肿瘤负荷减少至41mm，维持PR。 2025年1月：序贯为呋喹替尼单药（5mg，po，qd，D1-14，q3w）治疗。 2026年4月：持续维持PR，PFS超过37个月。 上下滑动查看更多内容 安全性 用药期间耐受良好，尿蛋白1+（尿蛋白定量0.08~0.15g/24h），偶有腹泻，血糖控制稳定，未见免疫相关不良事件。 2023年1月，基线 （左右滑动查看更多图片） 2023年3月，初始应答 （左右滑动查看更多图片） 2023年11月，最深应答 （左右滑动查看更多图片） 病例小结 患者初诊时68岁，2020年9月因“体检发现左肾占位2年”行腹腔镜下左肾根治性切除术，术后病理提示为肾透明细胞癌，pT3aN0M0，未行术后辅助治疗、未规律复查。2022年3月胸腹盆CT示腹膜后转移，IMDC评分0分，低危组。随后予一线培唑帕尼治疗，最佳疗效SD，2022年11月PD。于2023年1月经筛选进入Ⅲ期FRUSICA-2临床研究，开始接受呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗，用药6周（C2）后首次肿评即实现疗效PR(缩瘤率40.2%)，用药10个月时缩瘤率近七成(68%)，并维持上述水平至今，PFS已经超过37个月，在二线治疗中实现了长期无进展生存。同时，患者对呋喹替尼联合信迪利单抗方案耐受性良好，仅见轻微蛋白尿和偶然腹泻，未见其他不良反应，也未见免疫治疗相关不良反应。该方案有望为TKI经治的晚期肾癌患者带来新的选择，为实现长期生存提供可能性。 病例提供者，北京大学第一医院 泌尿外科 杨恺惟 纵览转移性肾透明细胞癌的治疗格局，一线治疗需根据IMDC或MSKCC预后模型评估的风险度分层决定治疗方案。针对低危人群，《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2025》[1]推荐舒尼替尼、培唑帕尼等单药治疗，针对中高危人群则推荐阿昔替尼联合特瑞普利单抗等联合治疗方案。该患者一线治疗时IMDC评分0分，为低危转移性肾透明细胞癌，故一线采用培唑帕尼治疗，但患者于8个月后再次疾病进展。 对于一线TKI治疗失败的人群，既往推荐抗血管生成类药物包括阿昔替尼、依维莫司等， mPFS为3.8个月~6.7个月[2,3]。后续出现的双靶联合方案如依维莫司联合伏罗尼布疗效较单靶有所提升，mPFS达到10.0个月，仍有提升空间[4]。与此同时，尽管靶向联合免疫治疗在一线治疗领域取得了进展，但在二线治疗领域尚缺乏III期临床研究证据支持。2025年ESMO年会公布的FRUSICA-2研究是国内首个靶向联合免疫对比标准单药用于晚期肾癌二线治疗的III期确证性研究。该研究为一线靶向药物失败后患者的治疗提供了新的临床研究数据支持。FRUSICA-2研究结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗与对照组阿昔替尼或依维莫司二线治疗相比，盲态独立阅片委员会（BIRC）评估的mPFS为22.21个月vs 6.90个月，降低了62.7%的疾病进展或死亡风险（HR=0.373，P<0.0001），显示出具有统计学意义和临床意义的改善效果，且该获益在所有亚组中均保持一致，提示该联合方案有望为晚期肾细胞癌患者带来新的二线治疗选择[5]。 FRUSICA-2研究PFS 本例患者在一线培唑帕尼治疗进展后，参与到FRUSICA-2研究中，接受了呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗，在治疗6周后即达到了迅速缓解，取得超过37个月PFS，目前仍维持PR，帮助患者延长生存时间。回顾FRUSICA-2研究可见，呋喹替尼联合信迪利单抗的中位至缓解时间（TTR）为2.79个月，中位缓解持续时间（DoR）为23.69个月，进一步提示了该方案在缓解速度和长期维持缓解方面的表现。与此同时，患者治疗过程中不良反应轻微，耐受性佳，有助于患者回归正常生活。呋喹替尼联合信迪利单抗有望成为肾细胞癌二线治疗中的可考虑的一种治疗方案。 在机制层面，呋喹替尼作为一种高选择性小分子VEGFR-TKI，可精准抑制 VEGFR-1/2/3受体的胞内激酶区磷酸化，同时抑制肿瘤血管和淋巴管生成；与免疫治疗具有协同作用，该机制在临床研究中得到了验证。在FRUSICA-2研究等循证医学证据的推动下，期待呋喹替尼联合免疫治疗二线应用于晚期肾癌的适应症，未来能成为既往TKI治疗失败患者二线的一项标准治疗方案，以望惠及更多患者。 参考文献 [1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2025. 人民卫生出版社. 2025.08. [2] Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):552-562. doi:10.1016/S1470-2045(13)70093-7 [3] Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-927. doi:10.1016/S1470-2045(16)30107-3 [4] Sheng X, Ye D, Zhou A, et al. Efficacy and safety of vorolanib plus everolimus in metastatic renal cell carcinoma: A three-arm, randomised, double-blind, multicentre phase III study (CONCEPT). Eur J Cancer. 2023;178:205-215. doi:10.1016/j.ejca.2022.10.025 [5] Dingwei Ye, et al. Fruquintinib (FRUQ) plus sintilimab (SIN) versus axitinib (AXI) or everolimus (EVE) monotherapy as 2L treatment in pts with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC): Results from phase III part of a randomized, open-label, active-controlled phase II/III study (FRUSICA-2). ESMO 2025,2592MO 何志嵩 教授 北京大学第一医院 主任医师 ，博士生导师 北京大学泌尿外科研究所/北京大学第一医院泌尿外科 中国临床肿瘤学会理事会理事 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员 中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员 北京医学会泌尿外科分会委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员 郭应禄泌尿外科发展基金会理事长等 杨恺惟 教授 副主任医师 临床医学博士 北京大学第一医院泌尿外科美国杜克大学免疫学系访问学者承担二十余项多中心临床注册研究Sub-I主持北京市自然科学基金一项发表SCI十余篇，在EAU、ASCO-GU会议进行壁报展示 往期回顾 1、FRUSICA-2病例启示第1期丨呋喹替尼联合信迪利单抗序贯单药呋喹替尼二线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者一例，目前PR已维持约38个月 2、FRUSICA-2病例启示第2期丨一例一线靶向治疗不耐受患者的39个月PR获益，呋喹替尼联合免疫治疗方案有望提供治疗新选择 材料编号：NP-ELU-26N215-Valid Until-2028-April 本资料由和黄医药提供支持 本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。本资料内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。