Cabozantinib (s)-Malate

2026年3月1日，复宏汉霖宣布其全资日本子公司Fosun Henlius Pharmaceutical株式会社正式获得东京都颁发的第一类医药品制造销售业许可证，取得日本药品上市许可持有人资质。这标志着复宏汉霖已具备在日本进行处方药商业化的法定主体地位，为深耕亚洲及全球主流医药市场奠定了坚实基础。 2026年3月1日，复宏汉霖宣布其自主研发的帕妥珠单抗生物类似药HLX11（美国商品名：POHERDY®）获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见，推荐批准其在欧盟上市，用于原研产品Perjeta®已获批的全部适应症，涵盖HER2阳性早期及转移性乳腺癌。这是HLX11继美国获批上市并被认定为可互换生物类似药之后，在欧洲市场取得的又一重大监管突破。 2026年3月1日，辉瑞与安斯泰来宣布，其III期EV-304研究（KEYNOTE-B15）取得阳性结果。评估PADCEV®（enfortumab vedotin）联合Keytruda®（帕博利珠单抗）用于围术期（术前新辅助+术后辅助）治疗适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，结果显示，与标准新辅助化疗相比，该联合方案将肿瘤复发、进展或死亡风险降低47%，且超过半数患者在手术时达到病理完全缓解。这是首个在MIBC围术期治疗中显著改善无事件生存期和总生存期的无铂方案。 2026年3月1日，赛诺菲和再生元宣布，Dupixent®（dupilumab）获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见，推荐批准用于治疗通过标准治疗手段难以控制的慢性自发性荨麻疹（CSU），覆盖2至11岁儿童患者。若获欧盟委员会批准，Dupixent将成为欧盟首个针对这一年龄段CSU患儿的靶向治疗药物。 2026年3月1日，诺华宣布其高选择性口服BTK抑制剂remibrutinib获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见，推荐批准用于治疗H1抗组胺药控制不佳的成人慢性自发性荨麻疹患者。这一积极意见基于关键III期REMIX-1和REMIX-2研究结果，remibrutinib在治疗第1周即快速改善瘙痒和风团症状，且安全性良好，52周内未发现肝脏安全性问题。若获欧盟委员会批准，remibrutinib将成为欧洲首个获批用于CSU的靶向口服BTK抑制剂。 2026年3月1日，国家药品监督管理局批准正大天晴药业集团申报的1类创新药罗伐昔替尼片（商品名：安煦）上市。该药适用于中危-2或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化成人患者的一线治疗，用于改善疾病相关的脾肿大及症状。这是国内骨髓纤维化治疗领域的又一重要进展，为患者提供了新的治疗选择。 2026年3月1日，国家药品监督管理局宣布，通过优先审评审批程序，附条件批准浙江杭煜制药有限公司申报的1类创新药硫酸索西美雷塞片（商品名：济乐美）上市。该药适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌成人患者，为这一难治人群提供了新的治疗选择。 2026年3月1日，礼来宣布其JAK抑制剂Olumiant®（巴瑞克替尼）获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见，推荐批准用于治疗12岁至18岁以下青少年重度斑秃。该积极意见基于III期BRAVE-AA-PEDS研究数据，这是首个且规模最大的专门针对儿童及青少年重度斑秃设计的临床试验。数据显示，治疗36周时，42.4%的患者实现80%以上的头皮毛发覆盖。欧盟委员会预计将在未来一至两个月内做出最终决定。 关于公开征求《罕见疾病创新药物研发鼓励试点计划（“关爱计划-延伸”）》相关工作文件意见的通知 国家药监局药审中心关于发布《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（试行）》的通告（2026年第21号） 2026年3月1日，赛诺菲宣布其单剂量口服药物Acoziborole Winthrop（acoziborole）获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见，用于治疗冈比亚布氏锥虫引起的昏睡病（人类非洲锥虫病）的早期和晚期阶段，适用于成人及12岁以上、体重≥40公斤的青少年。 2026年3月2日，凌科药业宣布其核心产品泽普昔替尼（LNK01001）在治疗中重度活动性类风湿关节炎的III期临床研究中取得积极顶线数据。研究显示，在对生物制剂改善病情抗风湿药应答不佳的患者中，泽普昔替尼12mg每日两次治疗24周，ACR20应答率达79.1%，显著优于安慰剂组的39.7%（P<0.0001），同时展现出良好的安全性和耐受性。这是国内首个披露的选择性JAK1抑制剂在bDMARDs应答不佳的中重度RA患者中的III期研究结果。 2026年3月2日，默沙东在ASCO GU大会上公布了关键III期LITESPARK-022研究的首次结果。该研究评估了KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）联合WELIREG®（belzutifan）在肾切除术后高复发风险的肾透明细胞癌患者辅助治疗中的疗效与安全性。 2026年3月2日，罗氏宣布其口服BTK抑制剂fenebrutinib在复发型多发性硬化症的关键III期FENhance 1研究中达到主要终点。结果显示，与特立氟胺相比，fenebrutinib将年化复发率显著降低51%。这是继FENhance 2研究（降低59%）和原发进展型多发性硬化症FENtrepid研究（与Ocrevus相比降低12%残疾进展风险）之后，fenebrutinib在MS领域取得的第三项阳性III期结果。该药有望成为首个同时覆盖复发型和原发进展型MS的高效口服、可穿透血脑屏障的治疗药物。 2026年3月2日，信达生物与礼来中国共同宣布，非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼）正式获得中国国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。这是继2024年10月获批套细胞淋巴瘤适应症之后，匹妥布替尼在中国获批的第二项适应症，为共价BTK抑制剂经治的CLL/SLL患者提供了全新的治疗选择。 2026年3月2日，康方生物在第27届欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO 2026）上公布了其全球首创PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单药治疗既往接受含铂化疗失败的复发/转移性宫颈癌的关键注册性II期研究（COMPASSION-03/AK104-201）的最新长期生存分析数据。中位随访26.5个月的结果显示，达到完全缓解的患者24个月总生存率达100%，中位总生存期尚未达到。这一数据有力证实了卡度尼利可将深度肿瘤缓解转化为长期生存获益，为晚期宫颈癌治疗树立了新的生存标杆。 2026年3月2日，默沙东在ASCO GU大会上公布了III期LITESPARK-011研究的首次结果。该研究评估了WELIREG®（belzutifan）联合LENVIMA®（仑伐替尼）对比卡博替尼，用于治疗既往接受过抗PD-1/L1治疗后进展的晚期肾细胞癌患者。结果显示，联合治疗组将疾病进展或死亡风险降低30%，中位无进展生存期达14.8个月，显著优于对照组的10.7个月。这是首个HIF-2α抑制剂联合TKI在RCC后线治疗中取得阳性结果的III期试验。 2026年3月2日，Takeda与Protagonist Therapeutics联合宣布，其在研首创hepcidin模拟肽rusfertide的新药申请已获美国食品药品监督管理局受理，并被授予优先审评资格，用于治疗真性红细胞增多症成人患者。FDA设定的处方药使用者费用法案目标行动日期为2026年第三季度。rusfertide此前已获得FDA授予的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格。 2026年3月2日，翰森制药在ESGO 2026大会上公布其靶向B7-H4的ADC药物mocertatug rezetecan治疗铂敏感复发卵巢癌的最新临床研究数据。两项研究显示，该药在重度经治的PSOC患者中单药确认客观缓解率达64.5%，联合贝伐珠单抗的cORR达72.2%，中位无进展生存期达14.1个月，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这是拓扑异构酶1抑制剂类ADC在PSOC领域少有的积极数据，为该类患者提供了新的治疗希望。 2026年3月3日，领先的基因治疗公司uniQure宣布，收到美国食品药品监督管理局关于其在研亨廷顿病基因疗法AMT-130的会议纪要。FDA表示，基于I/II期研究与外部对照的数据，尚不足以作为支持上市申请的主要有效性证据，并强烈建议uniQure开展一项前瞻性、随机、双盲、假手术对照研究。uniQure计划在2026年第二季度申请B类会议，进一步讨论潜在的研究设计方案。 2026年3月4日，百奥泰宣布其参照喜达诺®（乌司奴单抗）开发的生物类似药Usymro®已获得英国药品和健康产品管理局上市批准。这是继2025年5月获美国FDA批准（美国商品名：STARJEMZA®）、2025年8月获欧盟委员会批准之后，该产品在全球主流市场取得的又一重要监管里程碑。目前，百奥泰乌司奴单抗的上市许可申请也已获得中国国家药品监督管理局受理，全球化布局持续加速。 2026年3月2日，康抗生物宣布迎来三大里程碑进展：其自主研发的创新EGFR×CD3双特异性T细胞衔接器前药KGX105获得美国食品药品监督管理局新药临床试验许可，即将启动I期临床试验；首款管线药物KGX101的I期临床数据摘要被2026年美国癌症研究协会年会接收，将在大会上首次公开发布；同时，公司于2025年第四季度完成1.1亿元人民币Pre-A+轮融资，由全球领先生物科技公司领投，多家老股东跟投。这一系列进展标志着康抗生物前体药物平台技术日趋成熟，正加速推进全球创新研发进程。 2026年3月3日，济民可信集团宣布其自主研发的抗真菌药物硫酸艾沙康唑胶囊正式获得国家药品监督管理局批准上市。这是国内第二家获批的该品种仿制药，用于治疗成人患者的侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病。该药口服生物利用度近乎100%，无需静脉给药即可实现与注射剂型相当的血药浓度，为需要长期治疗或不便住院的患者提供了更为便捷高效的治疗方案。同时，济民可信已实现该药物从原料药到制剂产品的全产业链覆盖。 司美格鲁肽获CDE拟纳入优先审评，用于脂肪肝伴F2-F3肝纤维化 2026年3月3日，华领医药宣布其全球首创葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀（商品名：MYHOMSS，華嶺片®）已获中国香港特别行政区政府卫生署药物办公室批准上市，用于治疗成人2型糖尿病。这是该药在中国内地以外首个获批的市场，也是香港优化“1+”药物监管创新机制启动以来，首个获批上市的慢性代谢病创新药。这一里程碑标志着华领医药以香港为枢纽，从中国正式进军东南亚及全球市场的战略布局迈出关键一步。 药监局发布：关于公开征求《预防用mRNA疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知 药监局发布：《慢性鼻窦炎伴鼻息肉治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2026年第17号） 海思科医药的HSK31679片获CDE拟纳入突破性治疗品种 2026年3月4日，荣昌生物宣布其核心产品维迪西妥单抗（RC48，爱地希®）将有10项原创研究成果入选即将于3月13日至16日在伦敦举行的2026年欧洲泌尿外科学会年会，包括8项口头报告和2项壁报展示。这些研究全面覆盖非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌、上尿路尿路上皮癌及晚期转移性尿路上皮癌，展现了维迪西妥单抗在泌尿肿瘤领域创新治疗方案的积极探索与领先实力。 2026年3月3日，强生宣布其研究性FcRn抗体nipocalimab获美国食品药品监督管理局授予快速通道认定，用于治疗成人系统性红斑狼疮。  这是nipocalimab获得的第五项FDA快速通道认定，此前该药已在温性自身免疫性溶血性贫血、全身性重症肌无力、胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症、干燥综合征等适应症中获得相同资格。该认定基于IIb期JASMINE研究的积极结果，该研究显示nipocalimab可降低狼疮疾病活动度并具有激素节约潜力。目前，强生正在积极招募III期GARDENIA研究患者。 2026年3月4日，礼来在第21届欧洲克罗恩病与结肠炎组织大会上公布了其IL-23p19抑制剂米吉珠单抗（安妥来利®/安妥来®）治疗中重度活动性克罗恩病的最新长期研究数据。来自3期VIVID-2开放标签扩展研究显示，在治疗后第一年达到内镜应答的患者中，超过90%在三年内维持临床缓解及无激素缓解，同时排便急迫感持续改善。此外，接受米吉珠单抗治疗的IBD患者住院和手术发生率均处于较低水平，显示其具有从根本上改变疾病进程的潜力。 2026年3月2日，艾伯维宣布其3期AFFIRM研究取得积极结果。该研究评估了IL-23抑制剂risankizumab（SKYRIZI®）皮下诱导治疗在中度至重度活动性克罗恩病成人患者中的疗效与安全性。  结果显示，与安慰剂相比，risankizumab皮下诱导治疗在第12周显著提高临床缓解率和内镜应答率，且在难治性人群中同样表现优异。这是risankizumab在克罗恩病领域取得的又一重要进展，进一步巩固了其作为领先治疗选择的地位。 2026年3月4日，吉利德科学在CROI 2026大会上公布了其新型在研单片复方治疗方案——比克替拉韦75mg/来那帕韦50mg（BIC/LEN）的III期ARTISTRY-1和ARTISTRY-2研究数据。结果显示，在已实现病毒学抑制的HIV感染者中，转换至BIC/LEN单片方案可有效维持病毒学抑制，其疗效与复杂多片方案及全球指南推荐的单片方案必妥维相当。该组合将高耐药屏障的整合酶抑制剂比克替拉韦与同类首创衣壳抑制剂来那帕韦相结合，整体耐受性良好，未发现新的安全性问题。 2026年3月5日，Stoke Therapeutics宣布其在研药物zorevunersen治疗Dravet综合征的I/II期及开放标签扩展研究数据发表于《新英格兰医学杂志》。这是首次有研究显示，通过靶向Dravet综合征的根本病因，可能改变这一罕见、毁灭性遗传性神经发育疾病的病程。数据显示，zorevunersen在标准抗癫痫药物治疗基础上，实现了显著且持久的癫痫发作减少，并在认知和行为的多项指标上持续改善，效果持续至额外三年的治疗期。 北京康蒂尼药业的羟尼酮胶囊获CDE拟纳入优先审评 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药物生物等效性及药代动力学比对研究受试者人群选择考虑》的通告（2026年第22号） 宜明昂科CD47×CD20双抗皮下制剂IMM0306S获批SLE临床，自免管线全面开花 礼来Elorallintide全球开展III期临床！继口服GLP-1之后又一重磅药物——强效、选择性、长效胰淀素受体激动剂（AMYR）

结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤之一，而转移性结直肠癌因病情复杂、治疗反应差异大，一直是临床诊疗的难点。尤其是经过多线治疗后疾病仍进展的患者，传统治疗手段效果有限，而精准肿瘤学的发展，通过分子分型和个性化治疗方案，为这类患者带来了新的诊疗思路。近日，《Oncotarget》期刊发布了一例62岁男性转移性结直肠癌患者的诊疗案例，该患者携带多种基因变异，经过5线标准治疗后仍出现疾病进展，全球13个国家、18家机构组成的WIN国际分子肿瘤委员会（MTB）为其制定了个性化联合治疗方案，这一案例也让我们看到了精准诊疗在晚期复杂结直肠癌中的重要价值。接下来，我们就用通俗的语言解读这一经典案例，让大家了解晚期肠癌的精准诊疗思路。 患者基本情况：确诊晚期肠癌，合并多种基础疾病 这位62岁的男性患者，2021年5月被确诊为IV期结直肠癌，确诊时发现肝脏有两处疑似可切除的转移灶，身体其他部位未发现病灶。患者既往有高血压、高尿酸血症和肾结石病史，这些基础疾病也为后续的治疗方案制定增加了考量因素。 确诊时的免疫组化检测显示，患者为错配修复功能正常型（pMMR）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性；通过实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测，发现了BRAF V600E突变——这是结直肠癌中具有重要预后和治疗意义的基因变异，也是后续诊疗的关键靶点之一。 五轮治疗接连进展，肿瘤基因谱逐渐复杂 从确诊到进入WIN国际分子肿瘤委员会会诊阶段，患者先后接受了5线规范治疗，初期均有一定疗效，但最终都因疾病进展而停药，且在治疗过程中，通过基因检测发现肿瘤的分子特征不断变化，新增了多种基因变异，让病情变得更加复杂。 一线治疗：FOLFOX方案联合手术，无病生存期10个月 确诊后，患者立即接受FOLFOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）围手术期化疗，治疗后达到部分缓解，随后接受了肝脏转移灶切除术。术后患者继续使用FOLFOX方案化疗，直至原发横结肠癌灶也被切除，总共完成12个周期化疗，后续CT检查确认无肿瘤复发，这一阶段的无进展生存期达到10个月。但2022年6月，患者出现肝脏复发，仍为两处可切除转移灶，其他部位无病灶。 二线治疗：FOLFIRI方案疗效不佳，两个月内疾病快速进展 2022年10月，患者开始二线治疗，使用FOLFIRI方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康）。因考虑肝脏转移灶仍有切除可能，此次治疗未联合阿柏西普、贝伐珠单抗等生物制剂。但治疗仅不到两个月，2022年12月的CT检查就显示疾病进展，肝脏转移灶增至10处，还发现了肺栓塞，二线治疗被迫停药。需要说明的是，患者一、二线治疗的核心目标都是为了实现肝脏病灶的切除，遗憾的是二线治疗未能达到预期。 三线治疗：参与外排泵抑制剂临床试验，仍因进展停药 2023年1月，患者入组一项外排泵抑制剂（EPI）联合肿瘤干细胞标志物ABCG2抑制剂的早期临床试验。彼时，在患者接受治疗的西班牙，恩考芬尼联合西妥昔单抗的治疗方案尚未纳入医保报销，且当地及周边机构也没有针对BRAF V600E突变转移性结直肠癌的临床试验，因此该临床试验成为当时的重要选择，但最终仍因疾病进展而停药。 也是在这一阶段，医生对患者的肿瘤组织进行了定制化432基因杂交捕获面板检测（VHIO-300），再次确认了BRAF V600E突变，同时检测到肿瘤突变负荷（TMB）为11.19个突变/兆碱基——这一数值低于13个突变/兆碱基的高TMB临界值（与FoundationOne检测的10个突变/兆碱基临界值等效），因此患者不属于高TMB人群，也意味着免疫治疗的获益可能性较低。 四线治疗：达拉非尼联合帕尼单抗短期有效，ctDNA检测发现新变异 2023年2月，患者接受达拉非尼联合帕尼单抗的同情性治疗，前者靶向BRAF突变，后者靶向表皮生长因子受体（EGFR），治疗初期患者达到部分缓解。在影像学确认疗效时，医生通过Guardant360®技术的VHIO360认证面板对患者进行了液体活检（ctDNA），结果显示BRAF等位基因频率为2.09%。 但好景不长，疾病最终再次进展，此时复查液体活检发现BRAF等位基因频率大幅升高至41.58%，还检测到NRAS Q61K突变，等位基因频率为0.38%，这一突变可能导致肿瘤对EGFR靶向治疗产生耐药性。该线治疗共持续5个月。 五线治疗：新型BRAF抑制剂临床试验，出现肺转移且MET扩增 2023年8月，患者入组一项新型BRAF V600抑制剂的I期临床试验，筛查时的CT检查确认肝脏转移灶仍存在，且首次发现肺部转移灶。治疗后2023年9月，患者病情达到稳定，靶病灶总和缩小13%，但两个月后疾病再次进展。 进展后再次行VHIO360检测，结果显示BRAF等位基因频率为20.93%，同时出现了新的基因变异和扩增：MET基因拷贝数从之前的3.22增加至10.01，出现明显的MET扩增；还检测到APC、TP53基因突变，等位基因频率分别为13.62%、12.43%。 值得注意的是，在整个5线治疗过程中，患者的东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）始终为0分，即无症状、体力活动不受限，这也为后续的个性化治疗方案制定保留了身体基础。截至WIN国际分子肿瘤委员会会诊时，患者尚未接受新的治疗，亟待制定后续诊疗策略。 关键基因检测结果全梳理：多基因变异叠加，肿瘤耐药性持续增强 在患者的整个诊疗过程中，通过组织活检和液体活检（ctDNA）的多次基因检测，明确了一系列关键的分子特征，这些特征不仅解释了患者多次治疗后进展的原因，也是后续个性化治疗方案制定的核心依据，所有检测结果均来自VHIO实验室的规范检测，具体如下表所示： 从检测结果能清晰看到，患者的肿瘤基因谱呈现逐渐复杂、驱动突变负荷增加的特点：确诊时仅存在BRAF V600E突变，后续逐步出现APC、TP53、NRAS Q61K突变，且MET基因从无扩增发展为明显扩增，各突变的等位基因频率也持续升高——这意味着携带这些突变的肿瘤细胞比例不断增加，肿瘤的恶性程度和耐药性也随之增强。 其中，各基因变异的临床意义对患者的治疗至关重要，也是医生制定方案的关键： 1.BRAF V600E突变：属于I类突变，会激活MAPK信号通路，导致肿瘤细胞不受控制地增殖，这类患者病情更凶险、总生存期更短，且对西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单克隆抗体治疗的疗效降低； 2.MET扩增：MET受体酪氨酸激酶扩增会激活其信号通路，促进肿瘤增殖和转移，也是结直肠癌患者对EGFR靶向治疗产生耐药的重要原因； 3.APC突变：结直肠癌中最常见的突变之一（约80%患者存在），会导致WNT信号通路失控激活，是肿瘤发生发展的核心驱动因素； 4.TP53突变：TP53是重要的抑癌基因，突变后会丧失抑癌功能，导致肿瘤基因组不稳定性增加、抗凋亡能力增强，且会上调VEGF/VEGFR通路，促进肿瘤血管生成； 5.NRAS Q61K突变：NRAS属于RAS家族癌基因，突变后会持续激活MAPK通路，绕开EGFR靶向治疗的作用，导致肿瘤对EGFR抑制剂耐药——需注意的是，该患者的NRAS突变等位基因频率极低，可能是不确定潜能的克隆性造血（CHIP），而非真正的肿瘤突变，需组织活检进一步确认，但因临床实际情况限制，暂未完成。 全球专家会诊：13国MTB制定个性化方案，靶向多突变联合治疗成核心 针对该患者的复杂病情，由法国WIN联盟牵头的国际分子肿瘤委员会（MTB）开展了多学科会诊，该委员会由来自13个国家、18家机构的精准肿瘤学专家组成，覆盖不同的医疗体系和药物可及性场景，会诊的核心目标是根据患者的独特基因谱，制定贴合其病情的个性化治疗方案，同时探索合适的临床试验，但遗憾的是，当时患者治疗中心暂无匹配的临床试验名额。 会诊专家认为，该患者经过多线治疗后，传统单药治疗效果有限，定制化联合靶向治疗是核心方向，需同时针对BRAF V600E、MET扩增、APC、TP53等多个驱动突变，且因联合治疗的毒性叠加，所有药物均需从低剂量起始，密切监测患者的耐受性。最终提出了多个个性化治疗方案，同时也给出了标准治疗、局部治疗等备选方案，所有方案均兼顾了患者的基因特征、治疗史和身体状况： 核心方案一：埃万妥单抗+曲美替尼+瑞戈非尼，多靶点全覆盖 这是会诊专家优先推荐的方案，三款药物分别针对不同的基因变异和信号通路，形成协同抑制作用，且均采用低剂量起始： 1.埃万妥单抗（抗MET/EGFR双特异性抗体）：起始剂量为标准剂量的1/3，一方面靶向MET扩增，另一方面针对EGFR通路——患者此前接受EGFR靶向治疗有短期疗效，而MET扩增是其EGFR治疗耐药的重要原因，双靶点抑制可恢复肿瘤对EGFR靶向治疗的敏感性； 2.曲美替尼（MEK抑制剂）：每日口服1mg（约为标准剂量的1/2），MEK是MAPK通路的关键节点，可同时抑制BRAF V600E和NRAS突变激活的MAPK通路，即便NRAS突变是CHIP，也能对BRAF突变发挥有效抑制； 3.瑞戈非尼：每日口服40mg，采用“服药3周、停药1周”的方案，该药不仅是VEGFR抑制剂，可针对TP53突变上调的VEGF/VEGFR通路，还具有WNT抑制剂活性，能抑制APC突变激活的WNT通路，是针对患者多个突变的“多效药物”。 核心方案二：曲美替尼+西妥昔单抗+卡博替尼，兼顾EGFR/MET/VEGFR通路 该方案同样为三联联合靶向治疗，适配患者的基因特征，剂量均做了下调： 1.曲美替尼：每日口服1mg，作用同方案一，抑制MAPK通路； 2.西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）：每两周静脉输注250mg/m²（标准剂量的1/2），靶向EGFR通路，弥补患者此前EGFR靶向治疗的耐药缺口； 3.卡博替尼：每日口服40mg，为MET和VEGFR双靶点抑制剂，同时针对MET扩增和TP53突变相关的VEGF/VEGFR通路激活，替代方案一中的阿米万他单抗和瑞戈非尼，减少药物间的毒性叠加。 备选方案：标准化疗、局部治疗、其他靶向联合方案 除了核心的定制化联合方案，会诊专家还结合患者的体能状态（ECOG 0分）和病灶分布（肝、肺转移），制定了多款备选方案，兼顾临床可行性和药物可及性： 1.FOLFOXFIRI方案联合贝伐珠单抗：FOLFOXFIRI是结直肠癌的强效联合化疗方案，贝伐珠单抗为抗血管生成药物，针对TP53突变上调的VEGF通路——患者此前未接受过抗血管生成治疗，该方案是标准的晚期结直肠癌后线治疗选择，且耐受性较好； 2.肝脏局部治疗：若患者的肝脏转移灶为主要病灶，可考虑肝动脉灌注化疗（HAI）、射频消融、化疗栓塞等肝脏定向治疗，尤其适合全身治疗效果有限时，局部控制病灶，但该治疗需要专业的技术支持，且可能影响后续临床试验的入组资格； 3.瑞戈非尼联合5-氟尿嘧啶：瑞戈非尼单药治疗晚期结直肠癌的疗效持续时间有限，但临床实践显示，瑞戈非尼联合5-氟尿嘧啶对多线治疗后进展的患者有一定疗效，且该方案药物可及性高、毒性相对可控； 4.克唑替尼联合瑞戈非尼/达拉非尼：克唑替尼为MET/ALK双靶点抑制剂，针对患者的MET扩增，联合瑞戈非尼可兼顾VEGF/WNT通路，联合达拉非尼可双重抑制BRAF V600E突变，适合药物可及性有限的地区； 5.达拉非尼联合曲美替尼：这是BRAF V600E突变肿瘤的经典联合方案，可强效抑制MAPK通路，此前在结直肠癌患者中已有应用，适合作为简化的联合方案，用于身体耐受性稍差的情况。 此外，会诊专家还探讨了其他治疗方向，比如FOLFOX方案联合免疫治疗、靶向癌胚抗原（CEA）的抗体药物偶联物（ADC）等，但因患者为pMMR、低TMB，免疫治疗获益可能性低，而CEA-ADC临床试验当时无名额，因此未作为优先方案。同时，专家明确不建议患者再次接受单药BRAF抑制剂治疗——患者已接受过两款BRAF抑制剂，且肿瘤已出现多种耐药突变，再次单药治疗的获益极低。 治疗后续与临床启示：精准诊疗为晚期肠癌带来新希望，也需正视现实挑战 该患者在会诊后，于2023年12月开始接受瑞戈非尼治疗，但治疗后肝脏和肺部病灶仍出现进展，随后患者的ECOG体能状态评分下降，最终于2024年4月离世。这一结果虽令人遗憾，但该案例为晚期复杂转移性结直肠癌的诊疗带来了诸多重要的临床启示，也让我们更清晰地认识到精准肿瘤学的价值和现实挑战。 启示1：多次分子检测是追踪肿瘤进化、指导治疗的核心 该患者的诊疗过程中，医生通过组织活检+液体活检（ctDNA） 的联合检测方式，多次追踪肿瘤的基因谱变化，及时发现了MET扩增、APC/TP53突变等新的驱动因素，而这些发现正是制定个性化联合方案的关键。液体活检作为无创检测手段，可实时监测肿瘤的动态变化，发现耐药突变；组织活检则能更全面地解析肿瘤的基因组特征，二者结合可大幅提升可行动靶点的检出率，为后续治疗提供精准依据。 启示2：定制化低剂量联合靶向治疗，是多线治疗后进展患者的重要方向 对于经过多线治疗、携带多种基因变异的晚期结直肠癌患者，传统单药治疗已难以奏效，而针对多个驱动突变的定制化联合靶向治疗成为核心策略。但需注意的是，联合治疗会导致毒性叠加，因此从低剂量起始、密切监测患者耐受性是关键——这一原则在该案例中被反复强调，也是临床实践中保障患者治疗安全的重要措施。 启示3：国际分子肿瘤委员会（MTB）为复杂病例提供多学科、跨地域的诊疗支持 该患者的案例由13个国家的专家共同会诊，整合了不同医疗体系的诊疗经验和药物可及性信息，为患者制定了贴合其病情的个性化方案，这体现了MTB在晚期复杂肿瘤诊疗中的重要价值。对于常规诊疗中难以解决的复杂病例，跨地域、多学科的专家会诊能打破诊疗壁垒，提供更全面、更精准的治疗思路，尤其适合携带多种基因变异、多线治疗后进展的患者。 启示4：晚期结直肠癌诊疗需兼顾疗效与后续临床试验入组 会诊专家多次强调，在为晚期患者制定治疗方案时，需充分考虑后续临床试验的入组资格——比如肝脏局部治疗、部分强效化疗方案可能会因影响器官功能、降低体能状态，导致患者无法入组后续的临床试验。因此，临床医生需在当前治疗效果和患者的长期治疗机会之间寻找平衡，为患者保留更多的治疗选择。 现实挑战：药物可及性、肿瘤异质性仍是精准诊疗的“拦路虎” 该案例也暴露了晚期结直肠癌精准诊疗的两大现实挑战：一是药物可及性，比如埃万妥仅在美国获批，在患者接受治疗的西班牙等地区尚未上市，导致部分最优方案无法落地；二是肿瘤异质性，肿瘤细胞会在治疗过程中不断进化，产生新的耐药突变，即便制定了靶向多突变的联合方案，也难以完全覆盖所有的肿瘤细胞克隆，这也是该患者最终治疗失败的重要原因。 写在最后：精准诊疗让晚期肠癌不再“一刀切”，未来值得期待 这例62岁转移性结直肠癌患者的诊疗案例，是晚期复杂肿瘤精准诊疗的一个缩影。尽管患者最终的治疗结果不尽如人意，但这一过程充分展现了精准肿瘤学的核心理念——不再对晚期癌症患者进行“一刀切”的治疗，而是根据患者的肿瘤基因谱、治疗史、身体状况制定个性化的诊疗方案。而对于结直肠癌患者而言，确诊后及时进行规范的基因检测，明确自己的分子特征，是接受精准治疗的第一步；同时，保持良好的体能状态，积极与医生沟通治疗方案，也能为自己争取更多的治疗机会。抗癌之路虽艰，但精准诊疗的发展正为我们照亮前行的方向。 （本文基于《Oncotarget》2025年发表的《A 62-year-old male with metastatic colorectal cancer with 5 prior lines of treatment》案例编写）