A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination With Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2026-08-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT07383441

/ Not yet recruiting临床3期IIT

Phase III Double Blinded Trial of Immune-Based Therapy With a Live Biotherapeutic MO-03 or Placebo for Frontline Therapy of Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma [BioFront Trial]

This phase III trial compares the effect of adding live biotherapy, MO-03, to standard of care (SOC) immunotherapy, including ipilimumab, nivolumab, axitinib, pembrolizumab, cabozantinib, and lenvatinib, to SOC immunotherapy alone in treating patients with clear cell renal cell cancer that may have spread from where it first started (primary site) to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started to other places in the body (metastatic). Studies have shown that gut health (the gut microbiome) may impact the effectiveness of immunotherapy. The microbiome includes all of the bacteria and organisms naturally found in the digestive tract. MO-03, a type of biotherapy, contains material from living organisms that may help keep the digestive tract healthy and may help to increase the effect of immunotherapy. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Axitinib, cabozantinib, and lenvatinib are a type of angiogenesis inhibitor and tyrosine kinase inhibitor (TKI) that block certain proteins which may help keep tumor cells from growing and may also help prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Adding MO-03 to SOC immunotherapy may be more effective than SOC immunotherapy alone in treating patients with advanced or metastatic clear cell renal cell cancer.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT07187869

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Modulation of the Bone Immune Microenvironment Following Cabozantinib Treatment of Bone Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma: Proof of Concept Study

The goal of our study is to explore how treatments affect the bone immune microenvironment and determine the best treatment options for patients with metastatic kidney cancer to the bone. This could prevent skeletal complications and improve patient outcomes.

开始日期2026-03-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与苹果酸卡博替尼相关的临床结果

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的转化医学

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的专利（医药）

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2,086

项与苹果酸卡博替尼相关的文献（医药）

2026-06-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

Cabozantinib inhibits necroptosis by targeting MLKL oligomerization and alleviates psoriasis in vivo

Article

作者: Lin, Yingying ; Huang, Yukai ; Chen, Xuan ; Liu, Xingfeng ; Lin, Chuibing ; Li, Jingyi ; Zhao, Mingyuan ; Li, Lisheng ; Li, Yan ; Huang, Wenyang ; Zhang, Libo ; He, Rui ; Huang, Fangmin ; Lin, Qiaofa ; Sun, Yu ; Li, Yanzhen

Necroptosis is a regulated form of cell death characterized by inflammation, driven by activation and oligomerization of mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL), which disrupts the plasma membrane and triggers release of damage-associated molecular patterns (DAMPs). Most current necroptosis inhibitors target upstream kinases, such as receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) or RIPK3, but their limited specificity and cytotoxicity restrict therapeutic potential. Here, we report the repurposing of cabozantinib, a clinically approved multi-target tyrosine kinase inhibitor, as a novel inhibitor of necroptosis. Mechanistic studies reveal that cabozantinib acts downstream of necrosome assembly and phosphorylation events, selectively blocking MLKL oligomerization, thereby preventing necroptotic execution and DAMPs release. In an imiquimod-induced psoriasis mouse model, cabozantinib markedly reduced epidermal hyperplasia and inflammatory cytokine expression, demonstrating therapeutic efficacy in vivo. These findings establish cabozantinib as a clinically used kinase inhibitor that directly interferes with MLKL oligomerization, highlighting its potential for drug repurposing in necroptosis-driven inflammatory diseases.

2026-05-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Real‐world efficacy and toxicity of ipilimumab and nivolumab as a first‐line treatment for advanced renal cell carcinoma according to IMDC risk criteria—A multi‐center retrospective analysis on behalf of the GUARDIANS group

Article

作者: Christopher Gossler ; Marit Ahrens ; Can D. Aydogdu ; Jozefina Casuscelli ; Julie Steinestel ; Stephanie Neuberger ; Linus Materna ; Katrin Schlack ; Timo Egenolf ; Florian Kirchhoff ; Philipp Ivanyi ; Richard Cathomas ; Berna C. Özdemir ; Pia Paffenholz ; Hendrik Dinkel ; Ramona Stelmach ; Matteo Silberg ; Marc Rehlinghaus ; Viktor Grünwald ; Stefanie Zschäbitz ; Thomas Hilser ; Arne Strauss

Abstract:

Ipilimumab and nivolumab are recommended as first‐line therapy for patients with metastatic or advanced renal cell carcinoma (aRCC) and International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) intermediate or poor risk. We retrospectively evaluated efficacy and safety in a multi‐center real‐world cohort with 356 patients initiating ipilimumab and nivolumab from 17 centers in Germany and Switzerland. Median age was 64 years, most patients were male (69.1%) and had clear cell histology (74.1%). IMDC risk was intermediate in 61.8% and poor in 28.7%. About 37.1% of cases did not meet the inclusion criteria for the CheckMate 214 pivotal study (e.g., poor Eastern Cooperative Oncology Group [Performance Status Scale] [ECOG] status, comorbidities, brain metastases, and impaired renal function). After a median follow‐up of 17.5 months, complete response was seen in 8.7%, partial response in 28.7% of patients. Median progression‐free survival (PFS) was 8 (95% confidence interval [CI] 5.4–10.6) and median overall survival (OS) 39 months (95% CI 27.5–50.5). Subgroup analysis of patients with non‐clear cell histology showed a shorter PFS and OS. Other negative predictors were poor ECOG, fewer induction cycles, ineligibility to pivotal study, and hepatic metastases. Adverse events occurred in 76.4% of patients (35.4% ≥ grade 3). High‐dose corticosteroids were applied in 27.3% of cases. Cabozantinib was most frequently administered (63.4%) as subsequent therapy and showed superior OS and PFS compared to other second‐line options. Our data support ipilimumab and nivolumab as a first‐line treatment of aRCC with robust efficacy and safety. Patient selection was less restrictive in our clinical practice and may explain differences to CheckMate 214 trial.

2026-04-01·LUNG CANCER

RET Fusion–Positive Lung Adenocarcinoma: Partner-Specific Clinicopathological Characteristics, Co-Mutation Profiles, and Implications for Targeted and Immunotherapy

Article

作者: Wang, Bingzhi ; Gao, Lina ; Liu, Tianyi ; Ying, Jianming ; Li, Weihua ; Guo, Lei ; Zhao, Zuxuan ; Sun, Zihan ; Xu, Jiaxi

BACKGROUND:

RET fusions represent actionable oncogenic drivers in lung adenocarcinoma (LUAD). However, the clinicopathological features, co-mutation landscape, and therapeutic outcomes across different fusion partners remain incompletely characterized.

METHODS:

We retrospectively analyzed 268 patients with RET fusion-positive LUAD diagnosed between July 2017 and December 2024. Clinicopathological features, metastatic patterns, and concomitant genomic alterations were compared between KIF5B and non-KIF5B subgroups. Treatment outcomes of selective RET inhibitors, multikinase inhibitors (MKIs), and immunotherapy combined with chemotherapy were evaluated, with subgroup analyses according to fusion partners.

RESULTS:

The median age at diagnosis was 58 years; most patients were female (57.0%) and never/light smokers (60.8%). Bone (12.3%), pleural (11.9%), and brain metastases (6.7%) were the most common metastatic sites. KIF5B-RET fusions were more frequently detected in earlier disease stages compared with non-KIF5B (p = 0.0531). Among 274 RET fusion events, KIF5B-RET was predominant (65%), followed by CCDC6-RET (16%) and NCOA4-RET (1%). Concomitant mutations were identified in 28.7% of patients, most commonly TP53 (39.0%) and CDKN2A (13.0%), with CDKN2A alterations predominantly consisting of functionally inactivating SNVs concurrent with shallow deletions more enriched in non-KIF5B (p = 0.0393). Nineteen patients received targeted therapy, including pralsetinib, selpercatinib, and cabozantinib, achieving an overall ORR of 57.9% and mPFS of 12.0 months. Notably, non-KIF5B patients demonstrated longer median PFS than KIF5B patients under pralsetinib (17.0 vs. 5.5 months, p = 0.0473). Fifteen patients received first-line immunochemotherapy, achieving a median PFS of 17.0 months, ORR of 40.0%, and DCR of 80.0%, comparable to targeted therapy (p = 0.3871).

CONCLUSIONS:

RET fusion-positive LUAD comprises biologically heterogeneous subsets defined by fusion partners. KIF5B-RET tend to occur at earlier stages, whereas non-KIF5B are more frequently associated with CDKN2A co-mutations and may derive greater benefit from selective RET inhibition. Immunochemotherapy demonstrates comparable efficacy regardless of fusion partner, highlighting the need for partner-specific therapeutic strategies in RET fusion-positive LUAD.

921

项与苹果酸卡博替尼相关的新闻（医药）

20 小时之前

·Biotech前瞻

肾癌治疗迎来双重突破：默沙东HIF-2α抑制剂两项III期研究成功，早期晚期全线推进

点击蓝字关注我们本期看点肾细胞癌（RCC）作为最常见的肾癌类型，其治疗格局正迎来一场静默而深刻的变革。日前，默沙东宣布其“first-in-class”小分子疗法Welireg（belzutifan，贝组替凡）在两项关键III期临床试验——LITESPARK-011与LITESPARK-022中均取得积极结果，并已基于此向美国FDA递交新的监管申请。这不仅意味着一种创新疗法在晚期治疗中再获确证，更标志着其成功将战线前移至术后辅助治疗，有望为肾癌患者构建从早期到晚期的全新防护体系。本期内容 01 辅助治疗降低28%复发风险 02 双口服方案后线治疗显优势 03 HIF-2α靶点价值全面凸显 04 总结与展望【01 辅助治疗降低28%复发风险】 LITESPARK-022研究将目光投向了手术后的高危透明细胞肾癌患者。这部分患者虽经手术切除，但复发风险居高不下，临床亟需更有效的巩固治疗。该研究首次验证了在已确立的辅助免疫治疗“金标准”——帕博利珠单抗（Keytruda）基础上，联合HIF-2α抑制剂贝组替凡的强化方案。结果显示，联合治疗将患者的疾病复发或死亡风险显著降低了28%，无病生存期获得具有高度统计学意义的改善。这是HIF-2α抑制剂与免疫疗法联合在早期疾病阶段的首个阳性III期结果，打破了辅助治疗疗效提升的瓶颈。该方案安全性可控，未出现新的安全信号，为将其转化为临床实践奠定了基础。基于此，FDA已授予该联合方案用于特定RCC患者辅助治疗的优先审评资格，有望为高危患者术后管理提供一柄更锋利的“防复发之剑”。【02 双口服方案后线治疗显优势】在晚期治疗领域，LITESPARK-011研究则聚焦于更为棘手的后线治疗人群——既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的晚期透明细胞RCC患者。研究评估了贝组替凡联合另一款口服靶向药乐伐替尼（Lenvima）的双口服方案，与已获批的活性药物卡博替尼（cabozantinib）进行头对头比较。该研究取得了令人瞩目的成果：联合治疗将疾病进展或死亡风险降低了30%，无进展生存期显著延长至14.8个月（对照组10.7个月）。同时，客观缓解率也获得显著提升（52.6% vs 39.6%），且缓解持续时间更长。尽管总生存期数据尚未成熟，但已呈现改善趋势。这一结果为PD-1/PD-L1治疗失败后的患者提供了一个高效、便捷（均为口服）的新选择。FDA已受理该联合方案的补充新药申请，并设定了2026年10月4日的审评目标日期。 03 HIF-2α靶点价值全面凸显贝组替凡的成功，根植于对“氧感知通路”这一生命核心机制的深刻理解，该领域的研究于2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。作为全球首个获批的HIF-2α抑制剂，贝组替凡通过精准抑制肿瘤细胞在低氧环境下生存和增殖的关键蛋白，实现对癌细胞的“精准断粮”。此前，它已获批用于VHL疾病相关肿瘤及经PD-1和VEGF-TKI治疗失败的晚期RCC。如今，两项III期研究的成功，将其价值从晚期难治人群，拓展至晚期二线及早期辅助治疗，实现了在RCC治疗全病程中的战略布局。这不仅是单一药物的胜利，更验证了HIF-2α作为关键肿瘤靶点的广阔前景，引领了针对该通路的药物开发热潮。 04 总结与展望默沙东在肾癌领域的两项关键研究同时报喜，具有深远的产业意义。它标志着肾癌治疗正式进入“HIF-2α靶点时代”，该靶点抑制剂有望成为继免疫检查点抑制剂、抗血管生成靶向药之后，贯穿肾癌多线治疗的第三大支柱。对于临床实践而言，医生需要尽快熟悉贝组替凡的疗效特征及以贫血、低氧为主的副作用管理策略。对于药物研发而言，这强化了“免疫联合靶向”在实体瘤治疗中的范式，并为基于氧感知通路的创新疗法开发注入了强心剂。未来，探索预测疗效的生物标志物以实现更精准的患者筛选，以及优化该联合方案在非透明细胞癌等亚型中的应用，将是下一步研究的重点。总之，贝组替凡的双线突破，不仅为无数肾癌患者带来了新的生存希望，也为整个肿瘤治疗领域提供了“攻克关键靶点，实现全线获益”的成功范本。新增科普账号，用更通俗的语言讲透临床知识，欢迎关注。 ★

2026-03-16

·靶点圈

从 “饿死肿瘤” 到 “重塑微环境”：VEGF-VEGFR 轴的多维度抗瘤机制全景解析

01 VEGF基本生物特性 VEGF配体家族：结构与功能分工 VEGF家族包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PlGF)，均参与血管/淋巴管生成，但在肿瘤微环境中功能高度分化，其中VEGF-A是肿瘤血管生成的核心配体，也是临床靶向的主要靶点。图1 VEGF家族成员的基因组织、异构体及结构比较 VEGFR受体家族：结构与功能定位 VEGF家族配体通过与内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体(VEGFRs)结合启动信号，神经纤毛蛋白(NRP)作为共受体增强配体-受体的结合效率，二者共同决定信号传导的强度和特异性，其中VEGFR-2是促血管生成的核心功能受体。 ● 共受体：神经纤毛蛋白1/2(NRP-1/NRP-2) 无酪氨酸激酶活性，作为“分子支架”增强VEGF-A与VEGFR-2的结合亲和力，放大信号传导 ①NRP-1：主要结合VEGF₁₆₅，与VEGFR-2形成复合物，放大促血管生成信号；同时参与肿瘤细胞Wnt/β-catenin通路激活，诱导癌症干细胞样特性。 ②NRP-2：主要结合VEGF-C/D，与VEGFR-3协同调控淋巴管生成；通过激活Hippo通路，增强肿瘤细胞的干细胞样表型和侵袭能力。 VEGF表达的调控机制 VEGF(尤其是VEGF-A)的表达受肿瘤细胞内在信号和微环境因素的双重调控，核心分为缺氧依赖途径和缺氧非依赖途径，同时受转录因子直接调控。 ● 缺氧依赖途径 ①HIF-VEGF轴：缺氧是实体肿瘤的普遍特征，也是VEGF-A表达上调的最强诱因。在缺氧状态下，缺氧诱导因子(HIF-1α/2α)的脯氨酸羟化酶(PHD)活性受抑制，HIF-α无法被VHL蛋白识别降解，进而与HIF-1β形成异二聚体。HIF异二聚体进入细胞核，结合VEGF-A启动子区的缺氧反应元件(HRE)，直接激活VEGF-A转录，使表达量上调数十倍。 ②基因组改变可增强该通路活性：VHL基因突变(常见于肾细胞癌、von-Hippel-Lindau病)会导致HIF-1α组成性稳定，即使在常氧条件下也持续激活VEGF-A表达。图2 VEGF在正常氧和缺氧条件下肿瘤血管生成中的作用 ● 缺氧非依赖途径：肿瘤细胞的受体酪氨酸激酶(RTK)异常激活，可通过下游通路上调HIF-1α和VEGF-A表达，不依赖缺氧环境。 ①EGFR突变：非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR激活突变通过PI3K/AKT/mTOR通路稳定HIF-1α，驱动VEGF-A持续表达，使肿瘤呈现“VEGF依赖型”表型，对VEGF抑制剂更敏感。 ②其他RTK信号：神经母细胞瘤中，RET、PDGFR、c-Kit等多个RTK可在常氧/缺氧条件下共同调控HIF-1α/2α表达，进而促进VEGF-A分泌。 ③信号通路串扰：FGFR、AXL等受体与VEGFR通路交叉激活，放大促血管生成信号，同时增强VEGF-A的转录和分泌。 ● 转录因子直接调控：多个转录因子可通过结合VEGF-A启动子，直接调控其表达。 ①促癌转录因子：AP-1、Sp-1、STAT3、C/EBPβ等，通过结合VEGF-A启动子的特异性位点，上调其转录。 ②激素调控：17β-雌二醇(E2)通过雌激素受体(ER)结合VEGF-A启动子，促进其表达，这也是雌激素相关肿瘤(如乳腺癌)VEGF-A高表达的原因之一。下游信号传导机制 VEGF配体与VEGFR结合后，受体二聚化并发生自身磷酸化，激活下游多条信号通路，调控内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞的功能，核心信号网络如下： ● 核心信号通路及生物学效应 ● 信号传导的调控特征 ①信号特异性：不同受体激活的通路存在差异，VEGFR-2主要激活PI3K/Akt、Ras/MAPK通路，介导促血管生成效应；VEGFR-3主要激活PI3K/Akt通路，调控淋巴管生成。 ②共受体增强效应：NRP-1/2通过与VEGFR-2/3形成复合物，延长受体磷酸化时间，增强下游信号的强度和持续时间。 ③通路串扰：VEGF信号与FGFR、AXL、Hippo等通路交叉激活，放大促癌效应(如VEGF-NRP1通路激活Wnt/β-catenin通路，增强肿瘤干细胞特性)。 ④细胞特异性效应：同一信号通路在不同细胞中的效应不同(如PI3K/Akt通路在endothelial细胞中促进存活，在肿瘤细胞中增强侵袭和耐药)。图3 VEGF-VEGFR信号通路 02 VEGF/VEGFR在肿瘤中的核心作用介导的肿瘤细胞与内皮细胞的串扰 ● 旁分泌信号调控：肿瘤细胞大量分泌VEGF，结合内皮细胞表面VEGFR-1/2，启动胞内信号级联反应，促进内皮细胞增殖、迁移并形成新血管，其中VEGFR-2是血管生成的核心启动子，VEGFR-1维持内皮细胞稳态。 ● 多因子协同作用：肿瘤细胞分泌的FGF、PDGF、TGF-β等因子与VEGF形成信号网络，如TGF-β可上调VEGF受体表达，增强内皮细胞对VEGF的响应。 ● 免疫细胞的参与：髓系来源抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞分泌VEGF，塑造促炎、促血管生成的TME，进一步促进肿瘤血管化。 ● 细胞外基质(ECM)重塑：VEGF诱导内皮细胞产生基质金属蛋白酶(MMPs)，降解ECM，为新血管形成和肿瘤细胞浸润提供物理空间。 ● 与其他通路的交联：VEGF与EGFR通路相互作用，增强肿瘤侵袭性和治疗耐药性，成为联合治疗的重要靶点。图4 VEGF对DC、MDSC和NK细胞的影响在肿瘤血管生成与免疫逃逸中的双重作用 ● 促进血管生成与肿瘤血管异常化 VEGF驱动的肿瘤血管具有结构紊乱、高通透性、低灌注的特征，导致肿瘤间质液压力升高、氧供不足，同时为肿瘤细胞进入循环系统提供通道，促进远处转移；此外，VEGF可通过自分泌信号直接作用于肿瘤细胞，增强其增殖和存活能力。 ● 介导免疫抑制与免疫细胞浸润异常 ①招募免疫抑制细胞：VEGF通过VEGFR2信号招募MDSCs、调节性T细胞(Tregs)至TME，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的激活和浸润。 ②抑制树突状细胞(DC)成熟：VEGF阻碍DC的抗原提呈功能，降低T细胞激活效率，尤其在缺氧TME中，该作用更显著。 ③阻碍效应T细胞浸润：VEGF破坏内皮屏障，抑制CTLs进入肿瘤组织，同时促进免疫抑制细胞的浸润。 ④血管正常化的免疫调节潜力：抑制VEGF可实现肿瘤血管正常化，减少血管通透性、改善肿瘤氧供，同时上调ICAM-1表达，促进CTLs与内皮细胞的黏附和浸润，恢复抗肿瘤免疫。图5 VEGF对肿瘤微环境中内皮、肿瘤和免疫细胞功能与生长的影响与肿瘤转移级联反应 ● 调控上皮-间质转化(EMT) ①EMT的核心特征：上皮细胞失去极性和细胞间连接，转化为具有高迁移、侵袭能力的间质细胞，表现为E-钙粘蛋白下调，N-钙粘蛋白、波形蛋白、MMPs上调。 ②VEGF调控EMT的机制：VEGF通过自分泌/旁分泌激活肿瘤细胞表面VEGFR1/2/3，上调Snail、Twist、Zeb等EMT转录因子，促进EMT进程；例如在鼻咽癌、前列腺癌、结直肠癌中，抑制VEGF可显著恢复E-钙粘蛋白表达，降低N-钙粘蛋白和MMPs水平，抑制肿瘤转移。 ③与其他EMT诱导通路的协同：VEGF与TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、EGF等通路相互作用，共同促进EMT，增强肿瘤的侵袭和转移能力。 ● 调节肿瘤侵袭、迁移与转移 ①血管通透性的关键作用：VEGF通过上调eNOS/iNOS促进NO生成，扩张血管、增加血管通透性，使肿瘤细胞易从原发灶进入循环系统，同时促进纤维蛋白等血清蛋白外渗，为肿瘤细胞迁移提供支架。 ②淋巴管生成的介导：VEGF-C/D与VEGFR-3结合，促进淋巴管生成，为肿瘤细胞淋巴道转移提供通路，是淋巴结转移的重要调控因子。 ③受体靶向的治疗意义：VEGFR-2是肿瘤血管生成和转移的核心靶点，抑制其信号可显著阻断肿瘤血管形成，而抑制VEGFR-1可减少TAM招募和肿瘤细胞侵袭，成为精准治疗的潜在方向。图6 VEGF信号通过肿瘤微环境中复杂的相互作用调控肿瘤的侵袭、迁移和转移 ● 增强肿瘤细胞的化疗耐药性 ①激活存活通路：VEGF/VEGFR信号通过PI3K/Akt通路上调抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL)表达，抑制化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。 ②调控DNA损伤修复：VEGF-A可增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，降低化疗药物对基因组的破坏。 03 靶向VEGF信号通路的临床治疗策略单克隆抗体：精准阻断配体-受体结合的“生物导弹” 单克隆抗体为大分子蛋白药物，通过特异性结合VEGF配体或其受体(VEGFRs)，形成空间位阻效应，直接阻断配体与受体的结合，从信号通路的上游起点抑制其激活，具有靶点特异性高、脱靶效应低、半衰期长的优势，需静脉输注给药，核心分为抗VEGF配体抗体和抗VEGFR受体抗体两大类。 ● 抗VEGF配体抗体这类抗体主要靶向VEGF-A(肿瘤血管生成的核心配体)，部分可同时靶向VEGF-B/PlGF，通过与游离VEGF结合形成免疫复合物，使其无法与内皮细胞表面的VEGFRs结合，从而抑制血管生成信号的启动，是临床最早获批的抗VEGF疗法。 ● 抗VEGFR受体抗体这类抗体直接靶向VEGFR-2(VEGF信号通路的核心功能受体)，少数靶向VEGFR-1，通过与受体胞外的配体结合区结合，阻止VEGF配体的识别和结合，从受体端阻断信号通路，相比抗VEGF配体抗体，更不易受肿瘤VEGF亚型突变的影响。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) ● 核心获批VEGF-TKIs药物及临床应用 VEGF-TKIs为小分子口服药物，通过结合VEGFRs胞内的酪氨酸激酶结构域，抑制受体的自身磷酸化和下游信号传导，从信号通路的下游执行环节阻断其激活，具有口服便捷、可穿透血脑屏障、多靶点抑制的优势，是晚期肾癌、肝癌、甲状腺癌等实体瘤的一线核心治疗。根据靶点特异性，可分为高选择性VEGFR-TKIs和多靶点抗血管生成TKIs，后者同时抑制VEGFRs、PDGFR、c-KIT、FGFR、EGFR等多个促癌靶点，兼具抗血管生成+抑制肿瘤细胞增殖的双重效应。 ● VEGF-TKIs的核心作用特征 ①多靶点协同效应：除VEGFRs外，多数TKIs可抑制PDGFR(调控周细胞招募)、FGFR(旁路促血管生成因子受体)，不仅能抑制血管生成，还能阻断肿瘤细胞的增殖信号，适用于肿瘤细胞自身表达相关受体的癌症(如肾癌、肝癌)。 ②口服便捷性：相比单克隆抗体的静脉输注，TKIs为口服给药，显著提升患者的治疗依从性，更适合长期维持治疗。 ③血脑屏障穿透性：部分TKIs(如仑伐替尼、瑞戈非尼)可穿透血脑屏障，对脑转移肿瘤(如肺癌脑转移、胶质母细胞瘤)具有一定的治疗效果。 ④不良反应特征：常见不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、乏力，多为1-2级，可通过剂量调整或对症治疗控制，3-4级严重不良反应发生率较低。非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs并非直接靶向VEGF或其受体，而是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)，阻断花生四烯酸代谢为前列腺素E2(PGE2)，进而下调肿瘤细胞和基质细胞的VEGF表达，从上游转录层面减少VEGF的合成与分泌，属于间接抗VEGF疗法，具有价格低廉、口服便捷、毒性低的优势，主要作为辅助治疗与其他抗VEGF疗法或化疗联合使用。 ● 核心代表药物及作用机制 ①塞来昔布：选择性COX-2抑制剂，通过抑制COX-2活性，阻断PGE2的生成，进而抑制VEGF启动子的活性，下调VEGF-A的转录和表达，在胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌中，可显著降低肿瘤组织的VEGF水平，减少血管生成。 ②吲哚美辛：非选择性COX抑制剂，同时抑制COX-1和COX-2，通过减少PGE2合成，下调VEGF表达，适用于晚期肿瘤的姑息辅助治疗，可缓解肿瘤相关疼痛并发挥轻度抗血管生成作用。 ③阿司匹林：低剂量(81mg/d)阿司匹林可通过抑制COX-1，减少血小板衍生的VEGF释放，同时抑制肿瘤细胞的增殖，流行病学研究显示，长期服用低剂量阿司匹林可降低结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的发病风险和转移率。 ● 临床应用特征 ①低剂量节律性给药：NSAIDs用于抗血管生成治疗时，需采用低剂量、长期节律性给药，避免高剂量导致的胃肠道溃疡、肾功能损伤等不良反应。 ②辅助治疗为主：单独使用NSAIDs的抗血管生成效果微弱，主要与贝伐珠单抗、VEGF-TKIs或化疗联合，用于消化道肿瘤、乳腺癌的辅助治疗或晚期姑息治疗。 ③化学预防作用：长期服用低剂量阿司匹林、塞来昔布可作为高风险人群(如结直肠癌家族史、息肉病史)的肿瘤化学预防药物，通过下调VEGF表达，抑制癌前病变的血管生成，阻止其向恶性肿瘤转化。其他新型靶向疗法：处于临床研究阶段的潜在策略除上述三类成熟疗法外，针对VEGF信号通路的新型靶向药物仍在临床研究中，主要聚焦于克服耐药、靶向特异性亚型/共受体、基因治疗等方向，为临床耐药患者提供新的治疗选择，核心研究方向包括： ● 抗NRP-1/2抗体：靶向VEGF的共受体NRP-1/2，阻断其与VEGF-A165的结合，增强抗VEGF疗法的效果，代表药物为OMN906，在非小细胞肺癌中与贝伐珠单抗联合显示出协同效应(I期临床)。 ● VEGF剪接变体靶向药物：靶向VEGF-A的抑癌剪接变体VEGF165b，通过上调其表达抑制VEGF165a的促血管生成作用，代表药物为SRPK1抑制剂(如SRPIN340)，可调控VEGF的剪接，增加VEGF165b的比例(临床前研究)。 ● 抗VEGF-C/D/VEGFR3抗体：靶向淋巴道转移的核心通路VEGF-C/D-VEGFR3，代表药物为利尼伐尼、凡德他尼，可特异性抑制肿瘤淋巴管生成，减少淋巴结转移，在乳腺癌、肺癌中显示出良好的抗转移效果(II期临床)。 ● VEGF基因治疗：通过腺病毒载体将VEGF165b的基因导入肿瘤细胞，使其持续表达抑癌剪接变体，抑制肿瘤血管生成，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抑瘤效果(临床前研究)。 04 靶向VEGF信号通路的临床联合治疗策略单药抗VEGF疗法的临床疗效存在天花板效应：多数单药仅能延长患者的无进展生存期(PFS)，对总生存期(OS)的改善有限，且易产生耐药性。因此，联合治疗已成为靶向VEGF信号通路的临床主流策略，核心联合逻辑为协同作用、互补机制、克服耐药，目前临床最成熟、获益最显著的联合方案为抗VEGF+ICIs和抗VEGF+化疗，此外抗VEGF+放疗、抗VEGF+多靶点TKIs也在逐步应用于临床。抗VEGF+免疫检查点抑制剂(ICIs) 这是目前临床最具潜力、获批适应症最多的联合方案，二者具有双向协同、机制互补的核心特征，也是实现“血管正常化+免疫正常化”的核心策略，其协同机制已在基础研究和临床研究中得到充分验证。 ● 核心协同机制抗VEGF疗法为ICIs“铺路”：①通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少缺氧诱导的免疫抑制；②下调TME中MDSCs、Tregs的招募，减少免疫抑制细胞；③上调血管内皮细胞的ICAM-1/VCAM-1表达，促进CD8+CTLs的浸润和活化。 ICIs增强抗VEGF疗法的效果：①通过激活抗肿瘤免疫，杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌；②抑制免疫检查点信号，增强CTLs对肿瘤血管内皮细胞的杀伤，进一步改善血管异常化；③减少肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)，降低抗VEGF疗法诱导的转移风险。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于无驱动基因突变的晚期实体瘤(如肾癌、肝癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌)，为这类患者的一线标准治疗。 ②不良反应为抗VEGF不良反应+ICIs免疫相关不良反应的叠加，如高血压+免疫性肝炎/甲状腺炎，多为1-2级，可通过对症治疗控制。 ③对PD-L1高表达的患者获益更显著，但PD-L1低表达/阴性患者仍能从联合治疗中获益，无需严格的生物标志物筛选。抗VEGF+化疗这是临床最早获批、应用最广泛的联合方案，核心协同机制为抗VEGF疗法的血管正常化，提升化疗药物向肿瘤组织的递送效率，同时化疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF的分泌，进一步增强抗VEGF效果，适用于化疗敏感型肿瘤(如结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌)。 ● 核心协同机制 ①抗VEGF疗法通过血管正常化，减少肿瘤间质液压力(IFP)，改善肿瘤血管的灌注和通透性，使化疗药物能够更高效地穿透血管内皮，进入肿瘤组织内发挥作用。 ②化疗药物杀伤增殖活跃的肿瘤细胞，减少肿瘤细胞VEGF的合成与分泌，降低TME中VEGF的浓度，缓解血管异常化，形成“化疗减瘤-减少VEGF-血管更正常-化疗药物递送更高效”的正反馈。 ③抗VEGF疗法可抑制化疗诱导的肿瘤血管再生，阻止肿瘤细胞的再增殖，减少化疗后的复发和转移。 ● 核心获批联合方案 ● 临床应用特征 ①适用于化疗敏感、增殖活跃的晚期实体瘤，需根据肿瘤类型选择标准化疗方案。 ②需严格控制化疗剂量和抗VEGF疗法的给药时机，避免过度化疗导致的骨髓抑制与抗VEGF的出血风险叠加。 ③对于晚期不可切除的肿瘤(如结直肠癌肝转移)，可通过“抗VEGF+化疗”实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件(转化治疗)。其他联合治疗策略 ● 抗VEGF+放疗 ①协同机制：抗VEGF疗法通过血管正常化改善肿瘤氧供，减少放疗抵抗的缺氧细胞，提升放疗的杀伤效果；放疗可杀伤肿瘤细胞，减少VEGF分泌，同时抑制肿瘤血管再生。 ②临床应用：主要用于局部晚期肿瘤(如非小细胞肺癌、食管癌、胶质母细胞瘤)的根治性放化疗同步治疗，或晚期肿瘤的姑息放疗，如贝伐珠单抗联合放疗用于胶质母细胞瘤的术后辅助治疗，显著延长PFS。 ● 抗VEGF+多靶点TKIs ①协同机制：针对抗VEGF疗法的旁路耐药机制(如FGFR、PDGFR激活)，联合靶向FGFR/PDGFR的TKIs，阻断旁路促血管生成信号，克服耐药。 ②临床应用：主要用于贝伐珠单抗/TKIs单药耐药的晚期患者，如瑞戈非尼联合阿昔替尼用于晚期肾癌耐药患者(II期临床)，显示出一定的疗效。 ● 抗VEGF+抗EMT药物 ①协同机制：抗VEGF疗法联合Snail/Twist抑制剂，从“抗血管生成+抑制转移”两个环节阻断肿瘤进展，减少抗VEGF疗法诱导的EMT和转移风险。 ②临床状态：目前处于临床前/早期临床研究阶段，代表药物为噻唑烷二酮类(如罗格列酮)，在结直肠癌小鼠模型中显示出显著的抗转移效果。 05 靶向VEGF临床治疗方案与管理不同癌症类型的靶向VEGF临床应用方案靶向VEGF信号通路的疗法已获批用于十余种实体瘤的治疗，不同癌症的治疗靶点、优选方案、治疗线别存在显著差异，核心取决于肿瘤的血管生成依赖性、化疗敏感性、免疫微环境特征，以下为临床最常见的8大癌症的标准化治疗方案(FDA/中国NMPA获批)。 ● 肾细胞癌：靶向VEGF疗法的“标杆癌种” 肾细胞癌(尤其是透明细胞癌)存在VHL基因突变，导致HIF-1α稳定表达，VEGF呈组成性高表达，对VEGF信号通路高度依赖，是靶向VEGF疗法的最敏感癌种，联合治疗为目前的一线标准。 ①一线治疗：抗VEGF-TKI+ICIs为金标准，优选阿昔替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+帕博利珠单抗；体能状态较差的患者可选择单药VEGF-TKI(舒尼替尼、培唑帕尼)。 ②二线治疗：一线单药TKI耐药后，选择阿昔替尼单药或卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择瑞戈非尼单药或依维莫司+贝伐珠单抗。 ③晚期不可切除/转移性：以全身联合治疗为主，无需局部治疗，部分患者可通过联合治疗实现肿瘤降期后手术。 ● 肝细胞癌：从单药到联合的“治疗突破” 肝细胞癌的血管生成异常活跃，VEGF高表达，且免疫微环境为免疫抑制型，抗VEGF+ICIs的联合方案突破了肝癌单药治疗的瓶颈，成为目前的一线标准。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗、贝伐珠单抗+阿替利珠单抗；肝功能较差(Child-PughB级)的患者可选择单药索拉非尼/仑伐替尼。 ②二线治疗：一线单药耐药后，选择瑞戈非尼单药、卡博替尼单药；一线联合治疗耐药后，选择雷莫芦单抗+化疗(甲胎蛋白≥400ng/mL的患者)。 ③局部晚期：可选择抗VEGF+化疗+介入治疗(TACE)，实现局部与全身治疗的结合。 ● 结直肠癌：抗VEGF+化疗的“经典应用” 结直肠癌为化疗敏感型肿瘤，VEGF高表达与肿瘤转移、预后不良密切相关，抗VEGF+化疗为晚期结直肠癌的一线/二线标准，需根据RAS/BRAF基因突变状态选择方案。 ①一线治疗：RAS/BRAF野生型患者，优选贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI；RAS/BRAF突变型患者，贝伐珠单抗联合化疗仍为优选(西妥昔单抗仅适用于野生型)。 ②二线治疗：一线贝伐珠单抗+化疗耐药后，可选择阿柏西普+FOLFIRI或雷莫芦单抗+FOLFIRI。 ③三线治疗：选择瑞戈非尼单药或呋喹替尼单药(中国获批)。 ④肝转移转化治疗：不可切除的肝转移患者，通过贝伐珠单抗+高强度化疗实现肿瘤降期，为后续手术切除创造条件。 ● 非小细胞肺癌：分亚型/驱动基因的“精准应用” 非小细胞肺癌(NSCLC)中，非鳞癌的VEGF表达水平显著高于鳞癌，且鳞癌的出血风险较高，抗VEGF疗法主要适用于非鳞癌、无EGFR/ALK等驱动基因突变的患者。 ①一线治疗：无驱动基因突变的非鳞癌患者，优选贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类(化疗)或贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+铂类(化疗+ICIs)。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，可选择雷莫芦单抗+多西他赛或单药VEGF-TKI(仑伐替尼、阿昔替尼，临床研究)。 ③鳞癌患者：因出血风险高，禁用贝伐珠单抗，可选择单药VEGF-TKI(如阿昔替尼)联合ICIs(临床研究)。 ● 胶质母细胞瘤：抗VEGF疗法的“重要适应症” 胶质母细胞瘤为高度血管化肿瘤，VEGF高表达导致肿瘤血管异常化，脑水肿严重，贝伐珠单抗为复发胶质母细胞瘤的标准治疗，可显著缓解脑水肿和临床症状。 ①术后辅助治疗：优选替莫唑胺+放疗+贝伐珠单抗，显著延长PFS。 ②复发治疗：单药贝伐珠单抗或贝伐珠单抗+纳武利尤单抗，可显著缓解头痛、呕吐等脑水肿症状，提升患者的生活质量。 ③特点：贝伐珠单抗虽能显著延长PFS，但对OS的改善有限，主要用于缓解症状、控制肿瘤进展。 ● 卵巢癌：抗VEGF+化疗的“维持治疗核心” 卵巢癌为化疗敏感、易复发的肿瘤，VEGF高表达与肿瘤复发、腹膜转移密切相关，抗VEGF疗法为晚期卵巢癌的一线维持治疗和复发治疗的核心。 ①一线治疗：贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂化疗，化疗结束后继续贝伐珠单抗维持治疗(12个周期)，显著延长PFS，减少复发。 ②复发治疗：铂敏感复发患者，选择贝伐珠单抗+化疗；铂耐药复发患者，选择单药贝伐珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗。 ● 子宫内膜癌：抗VEGF+ICIs的“优选方案” 子宫内膜癌的VEGF高表达与肿瘤浸润、转移密切相关，且多数患者的免疫微环境为PD-L1高表达，抗VEGF+ICIs为晚期子宫内膜癌的一线标准治疗。 ①一线治疗：优选仑伐替尼+帕博利珠单抗，ORR达46%，显著延长PFS和OS。 ②二线治疗：一线治疗耐药后，选择贝伐珠单抗+化疗或单药VEGF-TKI。 ● 胃癌/胃食管结合部腺癌：抗VEGF的“后线应用” 胃癌的VEGF表达水平中等，化疗敏感性一般，抗VEGF疗法主要用于晚期胃癌的二线/三线治疗，一线治疗仍以单纯化疗为主。 ①二线治疗：优选雷莫芦单抗+紫杉醇，为晚期胃癌的标准二线方案，显著延长OS。 ②三线治疗：选择瑞戈非尼单药或阿帕替尼单药(中国获批)。靶向VEGF疗法的临床疗效与获益特征 ● 核心临床获益指标靶向VEGF疗法的临床获益主要体现在无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，部分联合方案可显著改善总生存期(OS)，同时能提升患者的生活质量(如缓解肿瘤相关疼痛、脑水肿、腹水)。 ①单药疗法：主要延长PFS，对OS的改善有限，如贝伐珠单抗单药用于复发胶质母细胞瘤，PFS延长3-4个月，但OS无显著改善。 ②联合疗法：抗VEGF+ICIs/化疗可同时延长PFS和OS，如阿昔替尼+帕博利珠单抗用于晚期肾癌，中位OS达45.7个月，较单药舒尼替尼(27.7个月)显著提升。 ③转化治疗获益：对于不可切除的局部晚期肿瘤(如结直肠癌肝转移、肝癌)，抗VEGF+化疗可实现肿瘤降期，使部分患者获得手术切除的机会，显著提升根治率。 ● 获益人群的筛选特征并非所有癌症患者都能从靶向VEGF疗法中获益，目前临床虽无统一的预测性生物标志物，但以下特征的患者获益更显著： ①肿瘤组织VEGF高表达：通过免疫组化检测肿瘤组织的VEGF-A/VEGFR2表达，高表达者对疗法更敏感。 ②肿瘤高血管化：通过影像学(如增强CT/MRI)评估肿瘤的血供，高血供、强化明显的肿瘤获益更显著； ③无VEGF通路旁路激活：无FGFR、PDGFR、Angiopoietin等旁路促血管生成因子的激活，避免耐药。 ④体能状态良好：ECOG评分0-1分的患者，能耐受联合治疗的不良反应，获益更显著。 ⑤肝功能/肾功能正常：抗VEGF疗法主要通过肝脏/肾脏代谢，肝肾功能正常的患者能保证药物的有效浓度，且不良反应发生率更低。 ● 核心耐药类型：为原发性和获得性，涉及肿瘤细胞内在、微环境及宿主因素，核心机制包括： ①肿瘤基因组改变：p53失活降低肿瘤细胞对缺氧诱导凋亡的敏感性，上调HIF-1稳定性；STK11基因突变(导致LKB1缺失)与非小细胞肺癌患者贝伐珠单抗治疗预后不良相关。 ②旁路促血管生成通路激活：治疗诱导的缺氧可上调FGF、HGF、IL-6等其他促血管生成因子，或激活DLL4/Notch信号，补偿VEGF通路抑制后的功能缺失。 ③非血管生成依赖的血管获取方式：肿瘤通过血管共选择(利用原有正常血管)、血管拟态、血管生成拟态等非VEGF依赖机制获取血供，规避治疗作用。 ④微环境与宿主因素：雌激素可驱动非小细胞肺癌对贝伐珠单抗的耐药；周细胞覆盖增加、MDSCs招募、缺氧诱导自噬等也会削弱治疗效果。 ● 临床应对策略 ①更换作用机制不同的抗VEGF药物：贝伐珠单抗耐药后，更换为VEGF-TKI(如阿昔替尼)或融合蛋白(如阿柏西普)。 ②联合旁路靶点抑制剂：FGFR激活耐药后，联合FGFR抑制剂(如培米替尼)；PDGFR激活耐药后，联合PDGFR抑制剂(如伊马替尼)。 ③切换为联合治疗方案：单药耐药后，从单药治疗切换为抗VEGF+ICIs/化疗，通过协同机制克服耐药。 ④联合表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如帕比司他)可逆转表观遗传修饰导致的耐药，增强抗VEGF疗法的效果(临床研究)。靶向VEGF疗法的临床安全性与不良反应管理靶向VEGF疗法的不良反应主要源于对正常血管内皮细胞的轻微抑制，因药物对肿瘤血管的选择性高于正常血管，故不良反应多为轻至中度，可通过剂量调整、对症治疗、停药控制，核心不良反应为血管相关不良反应，少数为免疫相关/胃肠道不良反应。 ● 核心不良反应及发生率 ● 不良反应的核心管理原则 ①定期监测：治疗期间定期检测血压、尿常规、肝肾功能、凝血功能，每2-4周一次，及时发现早期不良反应。 ②剂量调整：出现3级不良反应时，暂停治疗，待不良反应降至1-2级后，减量恢复治疗；出现4级不良反应时，永久停药。 ③对症治疗：高血压给予降压药(如ACEI/ARB类)；蛋白尿给予保肾药物(如百令胶囊)；手足皮肤反应给予保湿霜、糖皮质激素软膏。 ④禁忌人群：有严重出血史、活动性胃溃疡、脑血管疾病、未控制的高血压的患者，禁用抗VEGF疗法；鳞癌患者禁用贝伐珠单抗(出血风险高)。靶向VEGF信号通路治疗的未来发展方向靶向VEGF信号通路的治疗已从“单纯抗血管生成”向“血管正常化+免疫重塑+抗转移”的多维度治疗升级，未来的研究核心将围绕克服耐药、精准筛选、新型药物开发、个体化治疗展开，核心发展方向包括： ● 开发新型高特异性靶向药物：聚焦于VEGF-C/D-VEGFR3、NRP-1、VEGF剪接变体等靶点，开发更具特异性的抗体/TKIs，实现“抗血管生成+抗转移”的双重效应。 ● 探索预测性生物标志物：通过多组学(基因组、转录组、蛋白组)筛选能精准预测抗VEGF疗法获益的生物标志物(如VEGF165b/VEGF-A比值、HIF-1α表达、FGFR扩增)，实现获益人群的精准筛选。 ● 优化联合治疗方案：探索“抗VEGF+ICIs+化疗+放疗”的四药联合方案，以及“抗VEGF+代谢调节剂”(如糖酵解抑制剂)、“抗VEGF+抗EMT药物”的新型联合方案，进一步提升疗效。 ● 个体化剂量与给药时机：通过影像学(如动态增强CT)评估肿瘤的血管正常化程度，制定个体化的药物剂量和给药时机，避免过度治疗导致的耐药和不良反应。 ● 结合人工智能与系统生物学：利用人工智能和3D建模，预测肿瘤微环境与VEGF信号通路的相互作用，优化药物设计和联合治疗方案，提升治疗的精准性和有效性。抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Lee C, Kim MJ, Jung E, Zhang J, Kameshwar VH, Oh N, Kumar A, Lee HW, Li X, Kim Y. 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申请上市临床结果临床研究ASH会议

2026-03-14

·新药转化研究

模型引导的药物研发（MIDD）范例——模型分析结果作为主要终点支持纳武利尤单抗皮下获批上市

2024 年 12 月 27 日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于CheckMate-67T的研究结果批准了BMS的皮下注射型纳武利尤单抗（Opdivo Qvantig，nivolumab and hyaluronidase-nvhy）作为单药治疗，或作为帕博利珠单抗与伊匹木单抗（Yervoy）联合治疗后的单药维持治疗，或与化疗或卡博替尼（Cabometyx）联合治疗，用于纳武利尤单抗已获批准的成人实体瘤适应症。虽然，目前已有多种药物在上市后后通过以PK参数或稳态观察浓度为主要终点的桥接研究支持获批皮下给药制剂，但纳武利尤单抗的皮下给药制剂的桥接研究仍有其独特的特点，表现为采用模型预估的PK参数和稳态谷浓度数值作为主要终点。这与传统的桥接试验采用实测的AUC或谷浓度评估非劣效的设计不同。而BMS团队也在去年12月发表了一篇模型分析的文章，对基于模型预估参数评估非劣效，与根据实测值评估非劣效的可靠性和可比性进行了分析，证明了采用模型预估的PK参数和血药浓度数值开展非劣效分析的合理性。纳武利尤单抗PK桥接试验简介 CheckMate-67T是一项多中心、随机、开放标签的非劣效设计临床试验，旨在评估皮下注射与静脉注射纳武利尤单抗的非劣效性。该试验招募了495 名转移性或晚期RCC患者，患者按 1:1 的比例随机分配接受皮下注射纳武利尤单抗（皮下注射 1200 mg纳武利尤单抗，配制重组人透明质酸酶，20,000 单位）或静脉注射纳武利尤单抗（每 2 周 3 mg/kg）。治疗会持续至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、死亡或完成 2 年治疗。该研究的两个共同的主要药代动力学终点为首次给药后28 天内的平均血清浓度（Cavg, D28）和稳态血清低谷浓度（Cmin, ss），次要终点是皮下注射和静脉注射纳武利尤单抗之间的ORR等疗效指标以及安全性及免疫原性指标。图1 CheckMate-67T研究的试验设计与以往大多数肿瘤产品皮下制剂开发的非劣效性研究的主要终点实际观测值（Cmin, ss）或非房室模型分析确定的药物暴露量（AUC或Cavg）不同，CheckMate-67T研究中的共同主要暴露终点（Cavg, D28和Cmin, ss）是使用基于模型的方法计算，用于评估纳武利尤单抗皮下1200 mg q4w相对于纳武利尤单抗静脉3 mg/kg q2w的药代动力学非劣效性。在试验开始前，根据既往研究数据确定了用于估算的群体药代动力学模型的结构、协变量及残差模型，并使用试验中获得的全部数据进行群体参数和个体参数的预估。研究结果表明：基于模型预估的纳武利尤单抗皮下1200 mg q4w给药后的Cavg, D28和Cmin, ss非劣于纳武利尤单抗静脉3 mg/kg q2w的相应PK参数，均值比及90%CI分别为2.098（2.001，2.200）和1.774（1.633，1.927）。此外，其他作为次要终点的药代参数（Cmax1，Cmind28，Cmaxss，Cavgss和Ctrough）的几何均值的差异也在2倍以内。以上结果，证实了纳武利尤单抗皮下1200 mg q4w给药与静脉3 mg/kg q2w的暴露水平非劣，支持纳武利尤单抗皮下给药方案获批上市。虽然，纳武利尤单抗皮下1200 mg q4w给药后的药代参数高于纳武利尤单抗静脉3 mg/kg q2w的相应PK参数，但仍远远低于纳武利尤单抗静脉给药探索的最高剂量10 mg/kg q2w的相应PK参数，安全性仍然良好。在剂量选择的过程中，综合考虑了产品皮下给药的生物利用度和体重引起的变异对拟定给药方案在广泛人群中的安全性和有效性的影响，在安全性良好的剂量范围内，选择了相对较高的给药剂量以保证有效性。图2 CheckMate-67T研究的试验主要终点参数表1 CheckMate-67T研究的试验的次要终点参数本研究虽然采用基于模型分析方法计算的Cavg, D28和Cmin, ss作为主要终点，但其样本量的计算确实根据有效性终点（ORR）计算的。基于SC和IV组的ORR均为21%，把握度为80%，显著性水平为0.025，计算的样本量为227例/组，共454例；而根据两个主要终点计算的样本量为46例/组，共92例。这可能不仅仅是达到主要的药代终点，也希望对于有效性、安全性进行更全面地监控。最终的有效性研究结果也显示证明了皮下制剂相对于静脉制剂的非劣效。在第二次数据库锁定后的长期随访中，皮下注射组的ORR 为26.6%（95%CI 21.2%-32.6%），静脉注射组为20.6%（95%CI 15.8%-26.2%），风险比为1.28（95%CI 0.93%-1.77%），两组间 DCR 、 TTR 、 PFS 和总生存期（OS）在数值上无显著差异。与基于观测值或NCA法确定暴露量的方法相比，基于模型的方法有两个优势：（1）NCA对稳态暴露量的评估可能因试验参与者的非随机脱落而产生偏差；（2）NCA评估需要更密集的药代动力学采样，给参与者带来更多干扰。基于模型的方法结合了来自历史静脉临床开发项目的关于纳武利尤单抗系统药代动力学的先验知识，以及使用I/II期CheckMate-8KX研究数据确定的皮下吸收药代动力学参数。纳武利尤单抗静脉和皮下给药后预期具有相同的系统药代动力学特征，因此在开发皮下制剂时能够利用广泛的先验信息来支持模型模拟PK参数用于关键非劣效试验的主要终点评估。定量药理研究证实模型计算的PK参数作为主要终点的稳健性群体药代动力学分析案例证实，在数据不足的情况下使用先验信息对PK参数进行的稳健估计是有价值的。目前，有三种方法可以在群代分析过程中纳入先验信息：（1）将模型参数固定为先前估计值；（2）将先前分析的所有数据与新获得的数据进行合并分析；（3）使用NONMEM中的PRIOR子程序借用先验信息，整合到对新数据集的分析中。三个方法中，将模型参数固定为先前估计值可能是不合适的，因为它忽略了既往参数估计的不确定性；将数据进行合并分析可能也不是最优的，因为它需要纳入所有先前数据及最新的数据，这将增加运行时间，且可能会出现样本量巨大的历史数据完全主导对小样本新数据的分析，不能反应小样本的目标人群的特征；而PRIOR功能支持使用先前模型的参数估计的部分或全部参数，同时允许指定先前估计参数的不确定性，但无需重新对先验数据进行分析，可以解决方法（1）和方法（2）的局限性，使模型和计算过程中更稳定、快速。因此，在借用先验信息对PK参数进行估计的群体药代动力学分析中，使用PRIOR子程序的潜在优势在于，它允许使用预先指定的模型来仅分析来自感兴趣研究的数据，同时可适当地利用先前分析的知识，且先前研究的数据无需在未来研究的药代动力学分析中报告，并且运行时间也可能比合并分析快得多。 BMS科学家2025年底发表的文章介绍了采用模型进行非劣效分析的理论基础及稳健性，并对CheckMate-67T的纳武利尤单抗皮下和静脉给药组进行了临床试验模拟，证明了该方法与合并分析方法相比，具有相似的稳健性。 1 分析方法图2 分析流程图采用MIDD方法，遵循图2所示的工作流程。该方法包括进行群体药代动力学分析，以从历史纳武利尤单抗静脉研究数据和CheckMate 8KX的纳武利尤单抗皮下数据中建立预先指定的模型。使用建立的模型基于CheckMate 67T研究的数据进行模拟，以比较使用以下方法获得的群体药代动力学分析结果与NCA分析结果的差异：（1）将研究数据与用于建立群体药代动力学模型的数据合并；（2）仅使用研究数据，并使用PRIOR子程序指定的系统药代动力学参数先验知识。（1）确定静脉和皮下给药的PopPK模型根据纳武利尤单抗静脉研究和皮下和研究的数据建立了其静脉和皮下给药的PopPK模型，包括海量的静脉注射给药的临床试验数据以及来自于CheckMate 8KX的纳武利尤单抗皮下给药的PK数据。静脉和皮下给药共有的纳武利尤单抗系统药代动力学由一个具有时变清除率的二室处置模型描述，参数包括清除率、中央室分布容积、外周室分布容积、室间清除率、清除率最大变化以及达到50%最大变化的时间。模型的皮下吸收部分由一级吸收速率常数和生物利用度描述。（2）临床试验模拟合并所有群体药代动力学分析中包含的所有RCC患者（N=715）数据用于重抽样。随机抽取400名患者建立1个数据集，总共创建100个数据集，以代表CheckMate 67T研究中的RCC患者（每组n=200，以模拟CheckMate 67T研究设计）。使用前述纳武利尤单抗皮下和静脉模型，为这些患者模拟纳武利尤单抗浓度-时间曲线。（3）评估不同方法的暴露量偏差和精确度 1）NCA法计算药代参数根据模型模拟的药时曲线，按照3种不同的PK样品采集方案（每间隔12h采集一个样品；每间隔24h采集一个样品；按照常规的采集时间表采集样品）获取不同时间的的血药浓度，并采用NCA法计算Cavg, D28及确定Cmin, ss，用于与模型方法得出的相同参数进行比较。 2）模型分析法计算药代参数使用两种方法通过群体药代动力学分析分析每次临床试验模拟的模拟浓度-时间数据：（1）合并分析，将模拟的浓度-时间数据与用于建立纳武利尤单抗皮下/静脉群体药代动力学模型并确定先验信息的分析数据集合并后进行建模分析；（2）使用NONMEM中的PRIOR子程序进行预测，在预定的模型种仅使用上文模拟浓度-时间数据。 2 结果（1）群代模型模拟的临床试验结果模拟结果显示，与静脉给药相比，纳武利尤单抗皮下给药的药物浓度分布更宽。考虑到与静脉给药后的药代特征相比，纳武利尤单抗皮下吸收药代动力学参数（如KA和F）存在额外的变异性和不确定性，以上结果也是可预期的。此外，纳武利尤单抗皮下的预测Cmax,ss远低于其10 mg/kg静脉q2w给药方案的Cmax,ss。鉴于10 mg/kg静脉q2w已在临床种被证明安全且耐受性良好，因此将10 mg/kg静脉q2w给药后的Cmax,ss用于确定纳武利尤单抗单药治疗的暴露安全边际。图3 模型预测的纳武利尤单抗皮下及静脉给药后的药时曲线（2）基于NCA及模型分析的结果的对比进一步评估了使用基于模型（PRIOR子程序和合并分析）和NCA方法对纳武利尤单抗皮下与静脉暴露量（如Cavgd28、Cmax1、Cmind28和Cminss）的几何均值估计值的偏差和精确度。研究结果显示：NCA法与两种模型分析方法计算的药代参数具有可比性，使用PRIOR子程序与合并群体药代动力学分析获得的PK参数也具有相似性，具体到各个参数，Cavgd28、Cmax1和Cmind28的几何均值差异<2%，Cminss的差异<5%。图4 NCA法和两种模型方法比较的药代参数比较由于PK参数作为主要终点进行对比桥接试验时，常使用几何均值进行比较。因此，对每个暴露量指标的预测的几何均值及其分布进行了比较。首先比较了不同采样方案获得的血药浓度使用NCA法计算的暴露参数的几何均值，结果表明：密集采样（每间隔12h采集一个样品和每间隔24h采集一个样品）的NCA计算的暴露参数显示出与两种模型方法相似的结果，而常规采样方案因在会高估静脉给予纳武利尤单抗后的快速分布相的AUC，使得Cavgd28的几何均值比相对较小。当比较使用PRIOR子程序与合并群体药代动力学分析的两种基于模型的分析时，纳武利尤单抗皮下和静脉给药的Cavgd28和Cminss几何均值值的暴露量分布相似。图5 不同方法计算得到的暴露参数的几何均值比（皮下/静脉）及其分布范围该分析证明了采用基于群体药代动力学模型的方法可以稳健地确定纳武利尤单抗皮下和静脉暴露量，以支持CheckMate 67T研究中评估的共同主要药代动力学终点，其可靠性及稳健性等同于传统的基于NCA法计算的药代参数进行相似性分析。但在采用PRIOR子程序等模型方法进行PK参数分析时需要考虑先验数据的相关性、稳健性和一致性，确保其与目标人群和场景一致。PRIOR的类型，无论是固定值还是随机效应，应反映信息的不确定性和可靠性，并且需要证明预设的参考模型的稳健性，以及需要仔细监测PRIOR信息对模型稳定性和收敛性的影响。在纳武利尤单抗的案例中，研究人员使用广泛的临床药代动力学数据建立了皮下/静脉给药的纳武利尤单抗的参考药代动力学模型，并经过验证以提供可靠的先验信息。如果参考模型的稳健性不够或人群与目标人群不一致，则需要考虑使用模型方法预估药代参数的准确性及合理性。对未来的参考价值纳武利尤单抗皮下制剂开发种开展的桥接试验设计为今后类似项目的开发提供了借鉴意义，也是MIDD工具在促进临床快速、高效开发中应用的又一成功案例。特别对于在患者中开展的桥接研究，借用模型方法弥补患者脱落造成的数据缺失对于研究的成功具有重要意义。在生存期较短的晚期肿瘤患者，或是因疾病本身因素造成患者易脱落的情况下，提前预设群体药代动力学模型，通过纳入收集的桥接试验数据对目标人群的药代参数及暴露值进行模拟，可以更高效推进项目的开发。但也应看到，在采用模型预估的PK参数和暴露量参数作为主要终点时，应考虑到以下要点：（1）既有模型的稳健性及与拟开展的临床试验的目标人群的相关性。稳健的且与目标人群相关的模型能输出更可靠的结果，也更为监管所认同。纳武利尤单抗的静脉注射给药的群代模型时基于丰富的临床试验数据建立的，且经过了内外部验收，模型稳健性和可靠性较高；既往模型建立的过程中，也纳入了较多的CheckMate 67T研究中拟入组的ccRCC患者，模型具有代表性。（2）在开展临床试验数据分析前，应确定参考模型。用于支持上市申请的桥接试验应控制人为因素对分析结果和结论的影响。因此，在开展临床试验数据分析前，应该在相应的数据分析计划中明确确定模型结构及相关变量。（3）虽然PK参数作为主要终点，但也应明确桥接试验可能不单纯仅考虑达到主要终点，也应考虑有效性及安全性的因素。如果仅考虑主要终点，纳武利尤单抗桥接试验可以在100例患者中开展，但申办方仍基于ORR这一次要有效性终点计算了样本量，最终选择了454例患者开展试验，显示出了申办方团队从项目整体开发出发的考量以及对有效性、安全性及免疫原性等信息的关注。此外，纳武利尤单抗的案例也表明，两种给药途径的桥接并不一定做到暴露量的完美匹配。在安全范围较宽的前提下，为达到非劣效标准，给药剂量及均值暴露量可以比原有制剂更高。如本案例中，基于模型预估的纳武利尤单抗皮下1200 mg q4w给药后的Cavg, D28和Cmin, ss的均值比及90%CI分别为2.098（2.001，2.200）和1.774（1.633，1.927），其下限均高于0.8。模型引导的药物研发（MIDD）范例已完成的文章：模型引导的药物研发（MIDD）范例——长效奥氮平注射剂TV-44749的3期临床试验剂量选择模型引导的药物研发（MIDD）范例——MIE应用案例之群代模型支持氯吡格雷仿制药BE评价模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理支持利格利珠单抗（ligelizumab）慢性自发性荨麻疹全人群的开发模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理指导反义寡核苷酸（ASO）3期临床优化设计模型引导的药物研发（MIDD）范例——定量药理加速反义寡核苷酸（ASO）的FIH至2期临床研发模型引导的药物研发（MIDD）范例——乌帕替尼开发中的模型加速器

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经内分泌肿瘤	英国	Ipsen SA	2025-09-26
高分化胰腺内分泌肿瘤	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	挪威	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
胰腺外神经内分泌肿瘤	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2018-01-19
胰腺神经内分泌肿瘤	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2018-01-19
分化型甲状腺癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肾细胞癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肝细胞癌	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	挪威	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
晚期肾细胞癌	美国	Exelixis, Inc.	2016-04-25
甲状腺髓样癌	美国	Exelixis, Inc.	2012-11-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	申请上市	中国	江苏豪森药业集团有限公司	2020-09-28
难治性分化型甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
难治性甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
转移性骨肉瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2023-03-03
转移性骨肉瘤	临床3期	澳大利亚	National Cancer Institute	2023-03-03
转移性骨肉瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2023-03-03
转移性骨肉瘤	临床3期	新西兰	National Cancer Institute	2023-03-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_SRC2026	N/A	尤文肉瘤末线	10	Cabozantinib 60 mg	襯窪壓壓鏇夢觸鏇糧積(獵選鑰憲範願範憲鹽醖) = 憲齋糧艱製膚選衊膚鏇構鬱鬱餘鑰積鹹鏇遞鬱 (範餘遞膚顧築憲鏇製艱 ) 更多	积极	2026-03-09
ESMO_SRC2026	N/A	琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤	19	imatinib	艱鏇願窪鏇壓構襯範糧(築築憲齋糧醖顧製繭廠) = 壓衊築鹽憲膚廠獵醖構廠廠膚鏇廠鹽鏇繭壓選 (鑰廠鏇壓簾鹹範網蓋糧, 50.7 ~ NR)	积极	2026-03-09
				sunitinib	願顧壓襯顧獵襯製鹽淵(廠衊襯製膚蓋艱鏇顧壓) = 糧鏇鏇壓鏇簾繭獵鬱餘網繭簾構膚繭積簾衊襯 (憲繭夢繭蓋淵願鹽艱鏇 )
ASCO_GU2026	N/A	转移性肾细胞癌一线	244	ICI-based combinations (pre-CDL)	願鹽選鑰廠鑰膚窪鏇築(糧製艱鏇鏇簾壓廠獵顧) = 範簾膚醖壓膚憲膚顧積窪艱範築鬱鬱壓淵鏇壓 (襯衊構廠餘選顧鑰齋夢 ) 更多	积极	2026-02-26
				ICI-based combinations (post-CDL)	願鹽選鑰廠鑰膚窪鏇築(糧製艱鏇鏇簾壓廠獵顧) = 憲餘壓鹹鏇窪衊遞衊鏇窪艱範築鬱鬱壓淵鏇壓 (襯衊構廠餘選顧鑰齋夢 )
ASCO_GU2026	N/A	晚期肾细胞癌二线	356	Cabozantinib	鑰淵窪顧壓選窪淵壓構(廠繭壓夢餘繭繭襯願齋) = 觸憲憲壓壓廠淵願鹹夢網鹹齋簾製艱構範夢獵 (顧淵簾鏇壓製醖蓋築觸, 20.7 ~ 55.3) 更多	积极	2026-02-26
				Other therapies	鑰淵窪顧壓選窪淵壓構(廠繭壓夢餘繭繭襯願齋) = 鏇構築築範壓壓蓋壓獵網鹹齋簾製艱構範夢獵 (顧淵簾鏇壓製醖蓋築觸, 10.1 ~ 21.9) 更多
NCT07028125 (CANIQOL, ASCO_GU2026)	临床4期	肾细胞癌一线	83	CabozantinibNivolumabnib + CabozantinibNivolumab (Advanced clear-cell renal cell carcinoma)	鏇夢齋鬱壓廠積糧糧製(廠憲憲廠遞衊夢壓鏇膚) = 構艱鹹積範顧範製艱遞觸網簾襯鬱膚艱顧壓鏇 (齋願鑰壓網膚顧構糧齋, 6.0) 更多	积极	2026-02-26
NCT05048212 (ASCO_GU2026)	临床2期	脑转移瘤	11	Nivolumab+Ipilimumab+Cabozantinib	衊廠願廠顧醖網鹽構齋(獵鏇壓築艱廠膚醖獵築) = 遞遞醖鏇糧壓廠範構願壓衊簾壓廠膚範選衊範 (憲繭網糧顧繭糧鏇簾範 ) 更多	积极	2026-02-26
ASCO_GU2026	N/A	乳状状肾细胞癌一线	115	Cabozantinib	簾糧鏇夢網糧積選觸繭(壓繭積獵糧觸鹽艱夢夢) = 願鹹範觸簾餘夢獵範選獵窪憲淵簾夢餘淵鬱蓋 (製鬱鹽網網選蓋獵繭選, 13 ~ 31) 更多	积极	2026-02-26
				Cabozantinib + Nivolumab	簾糧鏇夢網糧積選觸繭(壓繭積獵糧觸鹽艱夢夢) = 廠觸膚鑰鏇積獵淵網觸獵窪憲淵簾夢餘淵鬱蓋 (製鬱鹽網網選蓋獵繭選, 14 ~ NR) 更多
NCT05502315 (CANOPY, ASCO_GU2026)	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	24	Cabozantinib 40 mgNivolumab 480 mgmg + Cabozantinib 40 mgNivolumab 480 mg	積鹽範夢餘憲製鏇鬱艱(鑰願淵夢製壓廠壓鏇鬱) = 願艱製蓋襯壓鬱糧簾醖顧衊範獵齋衊鏇獵製顧 (網遞構鬱壓網廠遞簾觸, 3.6 ~ NR) 更多	积极	2026-02-26
NCT04413123 (CAN-I, ASCO_GU2026)	临床2期	转移性透明细胞性肾细胞癌 KIM-1	43	cabozantinib+nivolumab+ipilimumab	製壓齋積鏇夢衊膚範襯(糧齋願蓋觸繭襯蓋鏇廠) = 蓋廠蓋廠膚構窪選範膚壓夢願鹽顧醖憲醖艱鹹 (繭餘淵壓餘鹹獵衊衊遞 ) 更多	积极	2026-02-26
				cabozantinib+nivolumab+ipilimumab (chromophobe RCC)	製壓齋積鏇夢衊膚範襯(糧齋願蓋觸繭襯蓋鏇廠) = 簾願憲餘積鏇餘餘簾衊壓夢願鹽顧醖憲醖艱鹹 (繭餘淵壓餘鹹獵衊衊遞 ) 更多
ASCO_GU2026	临床2/3期	肾细胞癌 MET \| FH \| mTOR ... 更多	1,100	Cabozantinib	獵獵鬱淵窪鬱簾醖築築(觸膚網糧顧鑰顧鹹餘餘) = frequently harbored mTOR-pathway alterations (TSC1/2, MTOR) in 20-25%, with reported responses to everolimus 淵鹹範蓋築夢鬱糧築鑰 (廠壓鑰夢醖觸網鑰網餘 ) 更多	积极	2026-02-26
				Bevacizumab plus erlotinib (FH-deficient RCC)