Cabozantinib (s)-Malate

多组学驱动的精准医学iMeta主页：http://www.imeta.science研究论文● 期刊：iMeta (宏，IF 44.4,双一区Top)● 英文题目:  Multi-omics-driven precision medicine● 中文题目:多组学驱动的精准医学● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70165● 2026年8月25日，澳门科技大学朱依谆、北京大学第三医院赵荣生、清华大学闾海荣、北京大学第三医院陈龙、北京大学郑乐民、北京大学钟超、北京大学第三医院付卫、英国埃克塞特大学Matthew Whiteman等在iMeta在线发表了题为“Multi-omics-driven precision medicine”的文章。● 本综述提出“多组学驱动的精准医学”（multi-omics-driven precision medicine，MODPM）这一整合框架，将基因组学、表观遗传组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学以及病理、影像和临床信息纳入同一多尺度决策体系。文章系统梳理了多组学技术及其生物学贡献，讨论了人工智能、基础模型、跨模态建模、扰动预测与人工智能虚拟细胞的进展，进一步分析了多组学在靶点发现、药物研发，以及在肿瘤、自身免疫疾病、心血管代谢和肾脏—代谢等疾病精准诊疗中的转化价值，并提出了数据标准化、隐私和公平性等现实挑战。●  第一作者：李慧博、赵喆、张逸帆、马鹞、胡高飞、曾珉、杨占群、赵梓轩●  通讯作者：朱依谆（yzzhu@must.edu.mo）、赵荣生（zhaorongsheng@bjmu.edu.cn）、闾海荣（lvhairong@tsinghua.edu.cn）、陈龙（lcchenlong@163.com）、郑乐民（zhengl@bjmu.edu.cn）、钟超（zhongc@pku.edu.cn）、付卫（fuwei@bjmu.edu.cn）、Matthew Whiteman（M.Whiteman@exeter.ac.uk）● 合作作者：周鑫、胡葳、孙予璇、苏蒙、李军● 主要单位：澳门科技大学、北京大学第三医院、北京大学、清华大学、天津大学儿童医院、美国路易斯安那大学门罗分校、英国埃克塞特大学、北京大学第一医院、复旦大学、珠海市人民医院 亮 点● 构建多尺度决策框架：MODPM并非简单叠加多种组学数据，而是将分子特征、组织环境和患者轨迹纳入同一框架，推动精准医学从静态分子分型走向动态、可持续更新的临床决策；● 明确人工智能的整合与推理作用：AI通过表征学习、跨模态融合、情境建模和扰动预测，帮助连接不同尺度的多组学与临床信息，使复杂生物学状态能够被整合、比较和预测；● 连接药物研发与临床应用：多组学贯穿靶点发现、机制验证、患者筛选、疗效与安全性评价以及动态监测，并在肿瘤、自身免疫、心血管代谢和肾脏代谢疾病中展现出机制分层与精准干预的应用价值；● 强调临床转化的必要条件：MODPM真正进入临床，还需要解决数据标准化、队列代表性、外部和前瞻性验证、AI可解释性、成本与监管、隐私保护及伦理治理等问题。 摘 要精准医学面临的关键问题，正在从“能否获得更多分子数据”转向“如何把多维生物学信息转化为可解释、可执行的临床决策”。多组学驱动的精准医学（multi-omics-driven precision medicine，MODPM）正是在这一背景下提出：通过整合基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组以及临床信息，连接分子机制、组织环境与患者轨迹，形成跨尺度的精准医学框架。本综述系统梳理了主要组学技术及其在疾病研究中的功能定位，并进一步探讨人工智能、基础模型、跨模态学习和扰动预测如何帮助组织和解释复杂的多组学信息。在转化层面，文章重点讨论多组学贯穿药物研发全流程的作用，并结合肿瘤、自身免疫性疾病、心血管代谢疾病和肾脏代谢疾病，分析其在靶点发现、疾病分型、治疗反应预测和动态监测中的应用。这些不同疾病虽然临床表现和治疗策略各异，却共享免疫失调、代谢重编程、慢性炎症、组织微环境改变以及基因-环境互作等复杂机制。多组学的意义，正是在这些层级之间建立联系，从而更准确地解释患者异质性并支持机制导向的治疗决策。与此同时，MODPM距离常规临床应用仍有明显距离。数据异质性、队列代表性不足、多基因疾病的复杂性、临床工作流、成本，以及隐私、伦理和数据治理等问题，都可能限制其实际价值。因此，MODPM的核心并不是继续增加数据层，而是将不同尺度的生物学信息组织成能够解释机制、预测结局、支持临床行动，并在真实世界反馈中持续更新的决策体系。视频解读Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1b5tg6DEft/Youtube：https://youtu.be/4MPnkFKpwvs中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载请访问期刊官网：http://www.imeta.science/imetaomics/全文解读引  言精准医学希望回答一个看似简单、实际上非常困难的问题：面对同一种疾病，为什么不同患者会症状不同，对同一种治疗产生不同反应，我们又能否据此选择更合适的治疗？个体化治疗并不是一个全新的理念，但2015年美国精准医学倡议的提出，使精准医学迅速从局部探索发展为全球性的医学研究方向。与传统面向“平均患者”的诊疗模式相比，精准医学更加关注患者自身的遗传背景、分子状态、环境暴露、生活方式以及疾病进程，希望据此实现更加合理的疾病预防、诊断和治疗。这一转变背后的科学基础，是我们对复杂疾病认识的不断深入。多数复杂疾病并不是由一个基因、一种蛋白或一条通路单独决定的。遗传变异可能首先改变表观调控，进而影响RNA表达；RNA水平的变化又未必与蛋白丰度和功能完全一致，而蛋白信号还会进一步重塑代谢、免疫状态、细胞命运和组织微环境。单细胞和空间组学的发展，让这种复杂性变得更加清晰。即使来自同一名患者、同一处病灶，不同细胞群、克隆结构以及空间位置，也可能对应不同的疾病状态、治疗敏感性和耐药机制。临床上看似相同的疾病，背后可能存在完全不同的生物学过程。这也是为什么单一组学通常难以完整解释复杂疾病。多组学的价值也由此显现：多组学的意义并不是简单地“测得更多”，而是让不同生物层级的证据彼此连接和相互验证。例如一个疾病风险位点是否真正改变了染色质调控？这种调控变化是否进一步影响RNA、蛋白和代谢状态？某个分子亚型是否对应特定的细胞状态、组织结构和临床结局？当这些证据能够跨层级相互印证时，我们才更有可能判断哪些变化真正参与疾病发生和进展，哪些只是伴随现象或治疗后的继发反应，并进一步找到具有干预价值的关键节点。然而，随着测序和组学技术快速发展，精准医学面临的问题也发生了变化。今天，我们已经拥有UK Biobank等大型人群队列、癌症多组学图谱，以及规模不断扩大的单细胞和空间组学数据。真正的瓶颈不再只是“数据不够”，而是如何把如此庞杂的数据组织起来，并进一步转化为可靠的临床信息。不同研究中心、检测平台和样本处理流程会产生批次效应；不同患者的数据模态并不完整；组学层级增加以后，数据维度、稀疏性和计算复杂度随之迅速上升。与此同时，临床多组学研究往往面临一个典型矛盾：变量数量极大，而真正独立的患者数量有限。这些因素都会增加模型过拟合和外部失效的风险。人工智能为解决这些问题提供了新的工具。从早期的潜变量整合，到深度多模态学习、基础模型、跨模态翻译和扰动预测，AI正在帮助研究者从高维组学数据中学习更加稳定的生物学表示，并尝试回答更进一步的问题：如果改变某个基因、给予一种药物或调整某条通路，细胞和疾病状态可能如何变化？但AI并没有消除精准医学原有的困难，反而提出了新的要求。模型在一个研究队列中获得较高预测性能，并不意味着能够直接用于另一家医院、另一种检测平台或不同祖源人群；从观察性数据中学习到的关联，也不能自动转化为因果机制。更重要的是，模型最终进入临床，还必须面对检测周转时间、电子病历和药房系统衔接、临床审核、成本效益、监管责任以及隐私保护等现实问题。因此，本文提出的多组学驱动精准医学（MODPM），并不是把尽可能多的组学数据组合起来，而是试图建立一个从分子机制出发，经由组织和疾病状态，最终连接到患者治疗决策和临床结局的多尺度框架。这一框架关注遗传和表观调控如何沿分子网络向下游传递，如何改变细胞状态和组织微环境，如何形成不同的疾病内型并影响治疗反应；同时也强调患者的真实临床结局应当重新反馈到模型中，使精准医学从一次性的静态分型，逐步走向能够持续校准和更新的动态决策。围绕这一思路，全文依次讨论MODPM的概念框架和主要多组学技术，梳理AI驱动的多组学建模及基础模型的发展，进一步分析多组学如何贯穿药物研发全过程，并结合肿瘤、自身免疫性疾病、心血管代谢疾病和肾脏代谢疾病讨论其临床应用，最后回到数据、算法、工作流、成本、公平和伦理治理等真正决定临床转化的问题。多组学驱动的精准医学概念框架从还原论走向系统生物学传统还原论在识别单个致病基因、关键蛋白和异常通路方面取得了重要进展，但对于肿瘤、自身免疫性疾病、心血管代谢疾病和肾脏代谢疾病等复杂疾病，仅凭单一分子异常往往难以解释患者之间显著的临床差异。同样的疾病诊断，背后可能对应不同的免疫回路、代谢程序或组织微环境；同一个治疗靶点，也可能只在特定分子亚群中具有真正的治疗价值。因此，MODPM更强调从整体的“系统状态”来理解疾病。一个风险位点是否具有真正的生物学意义，不能只看它与疾病是否存在统计学关联，还需要结合其发生的细胞类型、组织环境、疾病阶段以及外部因素进行判断。同样，一个差异表达基因也未必就是疾病的直接驱动因素，它可能只是细胞组成变化或疾病进展后的继发结果。将遗传、表观遗传、转录、蛋白、代谢、微生物以及临床信息放在同一条生物学链条中分析，有助于进一步区分疾病的驱动因素、伴随变化和治疗后的继发反应，并从中寻找真正具有干预价值的关键节点。这种认识也推动精准医学发生三个转变：从依赖单一标志物转向跨层级证据整合，从静态诊断标签转向动态疾病状态，从关注人群平均疗效转向基于机制的患者分层。多组学的目标，并不是寻找一个能够解释所有患者的“万能标志物”，而是识别一组能够反映疾病状态、解释个体差异并预测疾病轨迹的生物学特征。连接分子与患者的决策架构在本文提出的MODPM框架中，不同层次的信息被组织成一个彼此衔接的决策体系。生物数据层：整合基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组等分子信息，同时纳入临床特征、病理图像、影像检查、用药历史以及真实世界结局，为后续分析提供完整的数据基础。AI整合层：利用多模态融合、共享表征学习、跨组学对齐与翻译、网络推断、情境建模及预测分析等方法，连接不同来源、不同尺度的生物医学数据，并从中提取具有生物学意义的模式和关联。中间表型层：将高度复杂的分子信号进一步归纳为更接近疾病机制、也更容易临床解释的状态，例如免疫细胞状态、组织微环境变化、细胞外基质重塑、代谢重编程以及代谢—表观遗传耦合等。临床决策与反馈层：将上述信息用于诊断优化、风险分层、治疗选择、疗效与毒性预测以及纵向监测，并通过患者的真实临床结局反向修正模型。这一架构的关键，在于把“组学发现”和“临床决策”之间连接起来。分子层面的发现如果不能进一步影响患者分层、治疗选择或随访监测，其临床转化价值仍然有限；而临床结局如果不能反过来用于检验和更新模型，整个系统也很难适应疾病状态和治疗环境的持续变化。人工智能：从整合到预测在MODPM框架中，AI并不只是处理高维数据的分析工具，更承担着连接不同数据层、提取稳定表征并支持预测的重要作用。不同模型承担的任务并不相同。描述性模型用于识别分子模式和疾病亚型；预测模型关注疾病风险、预后、治疗反应和毒性；机制模型试图解释不同分子层之间的调控关系；扰动模型则进一步探索基因、药物、免疫或环境干预后，生物状态可能如何变化。近年来，基础模型和人工智能虚拟细胞又把这一方向向前推进了一步。研究重点开始从“当前状态是什么”，进一步转向“如果发生干预，状态可能如何变化”。但这种能力并不意味着AI可以直接替代临床判断。模型能否真正进入临床，仍取决于其解释性、校准、不确定性评估、外部验证以及临床审核。因此，AI在MODPM中的价值，不只是提高预测准确率，而是帮助把分散的多组学信息组织成可以比较、预测并用于形成机制假设的生物学状态表示。原文也明确将AI定位为连接分子表征、预测、模拟和适应性临床决策的“智能层”。从概念框架走向临床实施MODPM并不把一次检测和一次分型视为终点。疾病本身是动态变化的，患者在治疗前、治疗早期、缓解期和耐药阶段，可能呈现完全不同的分子特征和细胞状态。因此，MODPM更关注患者随时间变化的“疾病轨迹”：哪些分子和细胞状态在治疗后被重塑，是否出现新的耐药克隆或毒性信号，风险是否发生变化，以及治疗是否需要相应调整。真实世界数据使这种动态管理成为可能。模型可以最初建立于研究队列，但真正进入临床后，还需要不断比较预测结果与患者实际结局，识别不同人群、不同医疗中心和不同检测平台上的偏差，并据此持续校准。临床实施也必须是一个分步、可追溯、可审核的过程。首先根据临床问题筛选真正可能从多组学检测中获益的患者，再选择最合适的样本和组学组合，而不是简单追求检测越多越好。完成质量控制、数据整合和模型分析后，模型可以输出风险分层、分子亚型、潜在靶点以及疗效或毒性预测等结果，最终仍需由临床、病理、药学、检验和数据科学等多学科团队共同解释。对于可能改变治疗的模型输出，还需要结合指南、病理和影像证据、既往治疗、患者偏好以及治疗可及性综合判断。因此，AI在这一框架中的定位始终是辅助临床决策，而不是替代临床责任。真正能够进入临床的模型，不应只在内部测试集上表现良好，还需要经过独立外部验证、校准、临床效用评价和真实工作流程验证。只有当患者真实结局能够不断反馈并修正模型时，MODPM才有可能从一次性的科研工具，逐步发展为可持续更新的临床决策支持体系。图1. 多组学驱动精准医学（MODPM）的概念框架框架由四个相互连接的功能层组成：第一，生物数据层整合基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组以及临床与真实世界数据；第二，AI整合层承担多模态融合、共享表征、网络推断、情境建模和预测分析；第三，中间表型层将高维信号映射为免疫、组织、代谢及代谢—表观遗传等可解释状态；第四，临床决策与反馈层面向诊断、风险分层、治疗选择、疗效预测和纵向监测。真实世界结局持续反馈到数据与模型层，使MODPM由静态分型发展为可迭代、可校准的连续学习体系。精准医学中主要的多组学技术不同组学观察的是疾病的不同层面。基因组更接近相对稳定的遗传基础，表观遗传组和转录组反映基因调控及细胞状态，蛋白质组和代谢组更接近功能执行，微生物组则进一步连接宿主、环境、免疫、代谢和药物反应。与此同时，同一种组学还可以在bulk、单细胞、空间和纵向等不同分辨率下进行测量。因此，多组学研究不仅要回答“测什么”，还要考虑“在哪个时间、什么组织、什么细胞以及什么空间尺度上测量”。真正有价值的整合，并不是尽可能增加检测层级，而是根据具体科学问题选择能够相互补充和验证的数据。基因组学基因组学是精准医学中发展最早、应用最成熟的组学技术之一，其研究已经从候选基因测序逐步扩展至全基因组尺度。全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）覆盖编码区和非编码区，可系统识别单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数改变和结构变异，提供较为完整的遗传信息；全外显子组测序（whole-exome sequencing，WES）聚焦蛋白编码区域，在成本和信息量之间取得平衡；靶向基因面板则凭借较高测序深度、较短检测周期和相对明确的临床解释，已广泛用于肿瘤精准诊疗、遗传病诊断和药物基因组学等场景。传统短读长测序具有高通量和较低错误率，适合大规模常规变异检测，但在长重复序列、复杂结构变异和单倍型重建方面存在局限。PacBio HiFi、Oxford Nanopore等长读长测序技术可以跨越更长的基因组区域，在复杂结构变异、大片段插入缺失、基因组重排以及部分DNA修饰检测方面具有优势。随着参考基因组、群体变异数据库和分析算法不断完善，基因组学关注的问题也逐渐从“能否发现变异”转向“变异是否具有功能和临床意义”。这一区别十分重要。大量疾病相关位点位于非编码区域，并受到连锁不平衡等因素影响，因此GWAS发现的“相关位点”并不等同于真正的因果基因。将GWAS与eQTL、sQTL、染色质可及性、DNA甲基化、单细胞表达以及蛋白功能等信息结合，可以进一步判断某个遗传变异是否真正改变了特定细胞中的调控活动，并由此连接到疾病机制和潜在干预靶点。因此，在MODPM框架中，基因组学更多提供的是相对稳定的遗传起点和因果线索，而其最终意义仍需要其他组学和功能实验共同验证。表观遗传组学表观遗传组学研究不改变DNA碱基序列的前提下，动态调控基因表达与染色质结构的分子修饰状态。DNA甲基化是经典的表观遗传学标志之一，在哺乳动物中主要以CpG位点上的5-甲基胞嘧啶（5mC）形式存在；在TET酶介导的主动去甲基化过程中，5-甲基胞嘧啶（5mC）会被依次催化氧化产生5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）等中间产物。这些复杂的动态网络与细胞命运决定、胚胎发育及肿瘤等疾病状态的病理改变密切相关。全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）可在单碱基分辨率上检测DNA甲基化，但可能造成DNA损伤并受到转化效率的影响。近些年来涌现的酶促甲基化测序（EM-seq）、TAPS等非亚硫酸氢盐方法以及UBS-seq、UMBS-seq等优化策略降低了 DNA 损伤的同时显著提升了低起始量样品的检测灵敏度。此外，表观基因组学不仅局限于 DNA 甲基化，组蛋白翻译后修饰（如甲基化、乙酰化等）及其他新型染色质修饰，共同通过招募特定转录因子、协同抑制复合物或激活增强子活性，在多层次上精细调控基因的转录网络。ChIP-seq用于描绘组蛋白修饰和染色质结合蛋白的基因组范围分布，而新兴的CUT&RUN和CUT&Tag降低了样本量要求并提高灵敏度；ATAC-seq用于测量染色质可及性；以Hi-C为代表的技术则用于研究染色质三维空间结构。单细胞和多模态表观基因组学正迅速将这些图谱的分辨率推进至单细胞类型与动态细胞状态层面。表观状态具有动态性、可逆性和情境依赖性。年龄、炎症、饮食、药物和微环境都可能改变表观图谱。因此，特定的表观遗传标记既可能是驱动疾病发病的致病机制，也可能是疾病进展或药物治疗后的伴随结果。在临床转化应用中，需要严格控制组织来源、细胞异质性组成、采样时间窗口及治疗状态，并与转录组、蛋白组和功能学证据进行多维联合解释。转录组学早期转录组研究主要依赖表达序列标签和基因芯片。RNA测序（RNA sequencing，RNA-seq）的出现，使研究者能够在全转录组范围内同时分析基因表达、可变剪接、等位基因特异性表达、非编码RNA、异常转录本和基因融合等信息。目前，bulk RNA-seq仍然是疾病分型、差异表达分析、通路研究和药效评价的重要工具。它的优势是技术成熟、成本相对可控、适用于较大规模队列；局限则在于测量的是组织内多个细胞群的平均信号。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）改变了这种“平均化”的观察方式。它能够识别稀有细胞亚群、过渡状态以及疾病相关免疫细胞，从而判断一个表达变化究竟来自细胞比例改变，还是特定细胞内部真正发生了转录重编程。空间转录组学则进一步保留组织中的位置信息，使研究者不仅能够知道“哪些细胞发生了变化”，还能够观察“这些细胞位于哪里、与哪些细胞相邻以及如何相互作用”。目前，相关技术主要包括基于空间条形码和高通量测序的方法，以及依赖原位测序或原位杂交与成像的方法。长读长RNA测序提供了另一种补充。传统短读长RNA-seq的读长通常为几十至数百个碱基，复杂可变剪接和完整转录本重建仍存在困难。长读长技术可以直接覆盖完整转录本，在识别全长异构体、复杂剪接和融合转录本方面具有优势。除mRNA之外，tRNA转录组也是近年来受到关注的方向。tRNA具有丰富而复杂的转录后修饰，不同细胞、组织和疾病状态中的tRNA组成及tRNA来源片段（tRNA-derived fragments，tRFs）可能发生变化，并进一步影响蛋白翻译、应激反应和疾病表型。ARM-seq、Nano-tRNAseq等技术正在提高tRNA检测能力，但单细胞和空间tRNA测序仍处于早期阶段。乳腺癌、帕金森病和糖尿病等研究中已经发现部分tRNA及其衍生片段发生异常，但其作为临床标志物或治疗靶点的价值仍需要进一步标准化和验证。总体而言，转录组学的优势在于能够捕捉动态细胞状态，但RNA变化本身并不等于蛋白功能变化，更不能自动证明疾病因果，因此仍需与下游功能组学和实验验证结合。蛋白质组学蛋白质是多数生物过程和药物作用的直接执行者，其丰度、亚细胞定位、高级结构和催化活性受转录后修饰等多重调控，无法单纯由 mRNA 水平进行精准预测。因此，蛋白质组学构成了连接基因调控网络与宏观功能表型的重要桥梁。现代蛋白质组学依托于高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，通过多肽分离、碎裂和数据库检索，可以在复杂生物样本中同时鉴定和定量大量蛋白。在定量策略上，基于同位素标记（如 SILAC、iTRAQ、TMT）与无标记定量各具应用场景；而在质谱采集模式方面，数据依赖采集（DDA）侧重于高丰度前体离子的选择性碎裂，而数据非依赖采集（DIA）则通过系统性窗口全景扫描，在复杂样本检测中展现出更优异的重现性、定量准确度及更低的缺失值率。与质谱发现平台并行发展的还有基于亲和反应的靶向蛋白检测。邻近延伸分析（proximity extension assay，PEA）通过成对抗体和DNA寡核苷酸把蛋白检测转化为核酸信号读出，Olink等平台由此实现了少量体液中大规模蛋白标志物检测。两类技术各有侧重：质谱更适用于无偏倚的广泛发现与翻译后修饰深入剖析，而 PEA 则高度契合预定义靶向标志物 Panel 及超大规模临床队列研究。蛋白质组还包括磷酸化组、糖基化组、泛素化组等翻译后修饰研究，以及蛋白互作和亚细胞定位研究。BioID、APEX等邻近标记技术可以进一步描绘特定细胞区域中的蛋白互作网络。单细胞与空间蛋白质组学虽然在不断突破细胞与组织分辨率的极限，但仍受限于质谱或成像技术的灵敏度、蛋白质覆盖深度及标准化等问题。在临床转化研究中，必须严格区分“基于计算的蛋白序列/结构预测模型”与“患者临床样本中的实体蛋白浓度实测值”，后者才能更直接、真实地反映疾病进展、药物干预及宿主生理状态。代谢组学代谢组学测量内源性和外源性小分子代谢物，涵盖氨基酸、脂质、糖、有机酸、核苷酸和药物相关代谢物。由于代谢物位于基因、蛋白、饮食、药物、微生物和器官功能的交汇处，因此往往比上游组学更接近当前功能状态。目前常用的检测平台主要包括核磁共振（NMR）和质谱。核磁共振（NMR）具有重复性好、定量稳定且对样本无损等优势但其灵敏度相对有限；液相色谱-串联质谱（LC-MS）覆盖范围广，适合极性和非极性代谢物的全局分析；气相色谱-质谱（GC-MS）适合挥发性或可衍生化化合物。靶向代谢组对预定义分子进行高精度定量，非靶向代谢组用于广泛发现，但会面临大量未知峰和异构体注释问题。人类代谢物数据库（HMDB）提供人类代谢物结构、通路和疾病关联信息，全局天然产物社会分子网络（GNPS）利用分子网络和共享质谱帮助未知代谢物注释。稳定同位素示踪和代谢流分析能够从“代谢物丰度”进一步走向“代谢通量”，从而判定特定代谢通路是否真正处于激活状态。尽管单细胞与空间代谢组学正逐步揭示不同细胞及组织微区间的代谢异构性，但仍受制于检测灵敏度、样本前处理挑战及化学空间覆盖度。代谢组极易受生理与外部采样条件干扰。饮食结构、昼夜节律、体力运动、药物治疗、肠道菌群波动和肝肾功能状态均可能导致代谢图谱的漂移。临床模型不能把单一代谢物变化孤立解释为疾病机制，而必须规范记录采样时间点、空腹状态、伴随用药及基础器官功能，并与多组学数据及传统临床指标进行综合联合解析。微生物组学人体微生物组位于宿主与外界环境的交界面，能够通过营养代谢、免疫调节、屏障功能和药物生物转化等多种途径影响疾病发生和治疗反应。16S rRNA扩增子测序适合低成本分析细菌群落多样性与组成，但分类和功能分辨率有限；鸟枪宏基因组测序可获得菌种、菌株、基因和代谢通路信息，并支持宏基因组组装基因组分析。宏转录组、宏蛋白组和微生物代谢组能够多维度回答“哪些基因在转录、哪些蛋白在执行功能、哪些代谢物在产生”。微生物组可通过免疫调节、宿主营养代谢、肠道上皮屏障维护、胆汁酸修饰、短链脂肪酸合成及药物生物转化等途径，影响人类疾病的发生发展与临床治疗反应。因此，整合宿主基因组、免疫组、代谢组与微生物组的多维互作分析比单纯孤立的菌群丰度具有更强的生物学意义。微生物组学研究的核心难点在于其个体间差异与多维混杂因素干扰。地域差异、长期饮食习惯、抗生素使用、质子泵抑制剂（PPIs）暴露、疾病所处阶段、样本保存及测序平台偏好均可影响测序结果；单纯观察到某特定菌属与疾病的统计学关联，并不能证实其因果作用。未来的突破方向需依赖于菌株级动态追踪、多维功能组学、靶向分离培养与前瞻性干预实验。目前，空间微生物组学、单细胞宏基因组学以及结合微流控技术与机器学习优化高通量培养条件的“可培养组学”（Culturomics），正推动对既往难以体外培养的微生物类群的深入研究。bulk、单细胞、空间、纵向和扰动数据的互补各种组学技术与维度的设计各有其独特的优势与局限性：传统bulk数据成本较低、样本量大、临床历史队列丰富等优势适合宏观标志物发现、临床结局关联分析和人群风险预测模型的构建，但会抹平细微的细胞异质性。单细胞组学能够高分辨率解析稀有细胞亚群及动态状态转换，却面临数据矩阵高稀疏性、批次效应校正及‘细胞数量与患者例数严重失衡’的统计学挑战；空间组学完整保留了组织的微观拓扑结构与细胞邻域微环境，但不同技术平台在分辨率、分子覆盖广度及测量通量上差异明显。纵向多组学设计用于动态追踪疾病演进与治疗应答轨迹，而扰动组学则精准记录基因编辑、药物靶向、免疫刺激或环境干预前后的多维状态跃迁。这两种设计对于推动多组学研究从单纯的“静态相关性描述”向“动态因果与干预推理”跨越至关重要。高水平的多尺度整合分析绝非简单的多数据矩阵拼接，而是必须深刻剖析并明确每一层数据所对应的真实生物层级、严格对齐采样时间窗口、量化测量误差，并在这些约束下构建能够学习跨层级耦合关系的计算模型。图2. 精准医学中的主要多组学技术基因组学关注单核苷酸变异、拷贝数改变、结构变异和药物基因组信息；表观基因组学刻画DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性及三维基因组；转录组学覆盖bulk RNA测序、单细胞RNA测序和空间转录组；蛋白质组学通过质谱或亲和检测分析蛋白丰度、修饰和相互作用；代谢组学反映小分子代谢和功能终点；微生物组学连接宿主、环境、免疫、代谢和药物反应。不同组学还可在bulk、单细胞和空间分辨率下测量，并共同支持患者分层、生物标志物发现、靶点识别和治疗监测。PTMs，翻译后修饰；WES，全外显子组测序；WGS，全基因组测序。数据资源与分析工具本文系统整理了基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组、单细胞和空间组学等领域具有代表性的数据资源，同时汇总了多组学整合分析工具。这些资源覆盖不同类型的研究需求。例如，TCGA、GTEx和cBioPortal等可用于肿瘤和人群多组学分析；ENCODE和MethBank提供表观调控相关信息；CELLxGENE、Tabula Sapiens等支持单细胞数据检索和比较；PRIDE、CPTAC和Olink覆盖不同类型的蛋白质组数据；HMDB、GNPS等则服务于代谢物注释和代谢组研究。在多组学整合方面，MOFA/MOFA+、DIABLO、SNF、iCluster等代表了不同的潜变量、监督学习和网络融合思路，近年来也出现了更多深度学习和跨模态整合工具。表1.代表性多组学资源与工具多组学建模人工智能方法的演进人工智能在MODPM中的作用，不只是把多个数据矩阵输入模型、提高某项预测指标。更重要的是，它需要把来自不同平台、不同分辨率和不同临床情境的碎片化测量，组织为可复用、可比较、可预测且能够支持干预推理的生物状态表征。一个真正有价值的模型既要保留各组学层的生物含义，也要让不同层之间相互约束；既要追求性能，也要报告不确定性、适用范围和失败模式。数据分辨率：从分子到多尺度输入模型输入的分辨率决定了可提取病理信息的深度，也由此划定了治疗干预的精度上限。论文将AI模型的输入数据的分辨率概括为五个相互衔接的层级。分子与原子分辨率这一层以核苷酸、氨基酸序列或原子坐标为主要输入。DNABERT-2、Evo2、RNABERT、ESM系列和AlphaFold等模型从大规模DNA、RNA或蛋白序列中学习进化约束和生物物理规律，可用于变异效应预测、蛋白结构推断、靶点识别和结构导向药物设计。它们能够提供分子层先验，但通常不直接包含患者组织、临床状态和治疗历史。bulk与人群分辨率bulk组学描述组织或样本中所有细胞的平均状态，长期以来是临床多组学研究的主要数据来源。其优势是成本相对可控、历史样本和结局数据丰富，适合构建人群风险模型、预后签名和大规模生物标志物研究；局限是细胞组成变化与细胞内变化容易混杂，稀有耐药细胞和局部免疫状态可能被平均信号掩盖。单细胞分辨率scRNA-seq、scATAC-seq、CITE-seq等技术让模型能够观察每个细胞的表达、染色质或蛋白状态。scGPT等模型可将细胞表示为高维嵌入，用于细胞类型注释、状态比较、批次整合和扰动预测。单细胞数据提升了细胞分辨率，但“细胞很多”并不等于“患者很多”；模型若只在大量细胞上训练，却缺乏足够独立患者，仍可能高估泛化能力。空间与微环境分辨率空间转录组通常同时包含组织图像、二维物理坐标和局部基因表达。保留分子测量的物理坐标后，模型可借助拓扑维度捕获组织层面结构。空间情境对于理解组织微环境和细胞间通讯至关重要；通过绘制免疫浸润与恶性细胞的空间分布，空间多模态框架可解码与患者预后和治疗反应相关的空间组织，使分析从"有哪些细胞"推进到"其空间组织如何决定疾病进展"。跨尺度联合表征跨尺度模型试图连接bulk、单细胞、空间甚至蛋白序列。scTranslator先利用配对bulk数据学习广泛调控关系，再在单细胞数据上微调，用RNA推断单细胞蛋白组；OmniCell同时整合单细胞和空间信息；PULSAR则将单细胞转录组与蛋白序列嵌入连接，并逐层形成供体层表征。跨尺度建模把分子机制、细胞状态、组织拓扑和患者结局连接起来。通过桥接多层次数据，AI 为构建机制模拟器奠定基础，增强对细胞扰动反应的计算机预测能力，弥合分子谱与临床决策之间的鸿沟。多组学AI的历史演进第一阶段：统计整合和潜变量模型iCluster利用联合潜变量模型寻找多组学共享结构；相似性网络融合（SNF）先为每个组学构建患者相似网络，再进行网络融合；MOFA/MOFA+用因子模型分离共享和模态特异信号，并扩展到单细胞情境；DIABLO则引入监督信息，使共享结构同时服务于表型预测。这类方法的优势是结构清晰、参数相对有限、结果容易解释，尤其适合高维小样本的临床队列。它们的局限是难以充分捕捉高度非线性的跨模态关系，也很难直接利用未标注的大规模数据进行预训练。但这些方法并没有因深度学习出现而失去价值，在样本有限、需要严格解释和变量选择的场景中，它们仍是重要基线乃至首选方案。第二阶段：深度学习和图方法深度学习使不同组学可以分别编码，再进入共同潜空间。MOGONET等方法使用多视图图卷积网络，totalVI以生成模型联合RNA和蛋白数据，WNN分析则提出一个重要见解——每个模态的贡献无需在所有细胞中固定，其本身即可被学习。深度模型能够学习非线性关系，但也更依赖样本规模、超参数和训练策略，并面临黑箱、过拟合和批次效应放大等问题。第三阶段：跨模态对齐、翻译和扰动建模随着单细胞多组学的发展，研究问题从如何融合扩展到如何对齐、补全和预测状态转换。MultiVI、GLUE、multiDGD和TMO-Net学习不同模态的共享表示；BABEL和scButterfly将跨模态翻译从副产品变为核心问题；scGen、CellOT、GEARS和CINEMA-OT等方法则尝试预测基因、药物或环境扰动后的细胞状态。这一阶段的重要变化，是模型不再只描述静态样本，而开始学习状态如何变化。但预测得到的缺失模态不能被当作真实实验测量，扰动预测也容易在未见细胞类型、未见药物剂量和复杂组合干预上失效。第四阶段：基础模型与人工智能虚拟细胞当前阶段由两个相关进展定义：一是基础模型横跨分子组学、空间组学、病理和多模态生物医学数据的兴起；二是AIVC视角的出现，它重新定义了领域的更广目标——构建生物状态的通用多尺度表征，以及可在计算机内查询、扰动和模拟该状态的虚拟仪器。从这个角度看，基础模型是可表征基底，更广义的虚拟实验程序可在此之上建立。该方向把多组学AI从数据整合推进到虚拟实验，但目前仍处在快速发展和严格验证并存的阶段。需要特别强调的是，AIVC的出现并未使前几代方法过时。基础模型应被视为补充当前统计与经典机器学习方法的新兴范式，而非对既有整合方法的完全替代。临床多组学通常患者数量有限、模态缺失严重且终点复杂，经典统计方法、机器学习、深度模型和基础模型更可能形成互补工具箱。方法选择应由问题、数据规模、解释要求和验证条件决定，而不是由模型参数量决定。图3.多组学建模中人工智能方法的演进Gen 1依赖统计整合方法；Gen 2引入深度多模态学习架构，通过神经网络与图方法建模跨组学关系；Gen 3扩展至高表达潜空间，支持跨模态翻译、缺失模态恢复及干预下的扰动感知状态转换；Gen 4以大规模生物基础模型作为表征基底，支撑虚拟细胞框架，走向跨生物情境的可迁移分子表征与计算机实验。AI驱动多组学建模架构本研究将AI驱动的多组学系统概括为三个彼此衔接的层次。数据基底分子层包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和微生物组学；宏观侧包括病理、影像和临床记录。空间组学横跨两个尺度：它既有分子读数，也保留组织结构。数据基底不仅要完成格式统一，还应记录样本来源、时间、处理流程、平台、质量指标和缺失情况，否则模型可能学习到的是技术差异而非生物差异。统一表征与情境建模跨模态关系建模用于对齐不同组学、识别共同和特异信号、完成模态翻译；情境建模用于整合空间拓扑、疾病阶段、治疗历史和临床轨迹。统一表征只有同时包含“分子之间的关系”和“这些分子在什么组织、什么时间、什么患者中出现”，才可能具有临床意义。干预导向建模在共享表征之上，模型进一步分析药物、基因、免疫或环境干预引起的状态转换与对系统性扰动的响应。这些能力由因果传输、扰动预测和基于流与扩散的转换模型实现，最终汇聚为用于计算机实验的人工智能虚拟细胞。整个模拟核心旨在驱动精准医学应用，将计算洞见转化为患者分层、治疗选择、反应预测和临床决策支持。图4. AI 驱动多组学建模的架构框架框架包括数据基底、AI 建模与模拟以及精准医学应用。数据基底整合分子测量层面和宏观/表型层面；统一生物表征在跨模态关系建模与情境建模的共同作用下形成可复用基底；干预导向建模支持状态转换和扰动预测，并建立用于体外计算实验的 AI 虚拟细胞；应用层支持患者分层、治疗选择、疗效预测和临床决策支持等。分子基础模型基因组学基础模型DNABERT将DNA片段表示为类似语言中的词元，使用Transformer学习序列语法；DNABERT-2改进了跨物种和长序列建模；HyenaDNA、Evo等架构尝试扩大上下文长度，以学习远距离调控和基因组结构。基因组基础模型可用于启动子、增强子、剪接和变异效应预测，但训练数据中的物种、祖源和注释偏倚会限制其临床泛化。表观遗传组基础模型表观基因组学数据具有高稀疏、强细胞类型依赖和平台差异。相关模型试图同时利用DNA序列、染色质可及性、甲基化和组蛋白修饰，学习调控元件与细胞状态之间的关系。与基因组相比，表观状态更动态，也更受组织和疾病阶段影响，因此模型需要更丰富的情境信息，不能把某个表观标记机械解释为稳定遗传特征。转录组和单细胞基础模型单细胞转录组基础模型发展最快。scBERT、Geneformer、tGPT、scGPT、scFoundation、CellFM、CellPLM、scMulan、STAcK和Cell2Sentence等模型采用不同的表达编码、排序、生成或语言化策略，用于细胞类型注释、批次整合、跨组织迁移、基因网络推断和扰动预测。Geneformer通过大规模单细胞转录组学习基因上下文；scGPT采用生成式预训练框架，将基因和表达状态共同建模；scFoundation利用大规模人类单细胞数据预训练，并探索细胞注释、药物反应和基因网络等任务；CellFM、CellPLM等进一步强调跨数据集和细胞关系；Cell2Sentence则尝试将细胞状态转换为语言可处理的序列形式。这些模型显示了预训练的潜力，但也存在表达值连续、零膨胀、基因集合不统一、批次与组织偏倚，以及“细胞级样本量很大但患者级多样性不足”等问题。基础模型在细胞注释上的良好表现，也不必然意味着其能够可靠预测临床疗效。蛋白基础模型与实测蛋白组学模型ESM系列等蛋白语言模型从海量序列中学习进化约束，AlphaFold和ESMFold将序列表征用于结构预测，生成模型进一步探索蛋白设计。这些模型为靶点结构、功能和变异解释提供强大先验。但蛋白序列模型与患者样本中的蛋白质组并不是同一问题。实测蛋白组受到组织、疾病、药物、翻译后修饰和技术平台影响，常有缺失值和动态范围限制。将蛋白语言模型与患者蛋白丰度结合，可能提高功能解释和跨模态推断，但目前实测蛋白组的标准化语料和基础模型生态仍落后于基因组和转录组。代谢组学与微生物组学基础模型代谢组基础模型可利用分子结构、质谱碎片、反应网络和通路知识，辅助代谢物注释和性质预测。但代谢物化学空间巨大，异构体和未知物多，平台差异明显；饮食、药物和器官功能又会产生强混杂。因此，代谢组模型必须与采样情境和临床信息结合。微生物组模型需要处理组成性数据、菌株差异、功能冗余和宿主-环境混杂。模型可用于群落表征、功能模块和疾病预测，但跨地区、饮食和实验流程的泛化仍然脆弱，微生物组基础模型整体上仍相对早期。跨模态对齐与翻译跨模态对齐的目标，是将不同组学映射到可比较的共同空间，使同一细胞、同一患者或相似状态在表示空间中接近。它常用于批次整合、样本配对、亚型发现、联合聚类和部分模态缺失情况下的共同分析。MultiVI联合RNA和ATAC信息，GLUE通过图连接基因和调控元件，multiDGD利用生成模型学习多组学分布，TMO-Net则面向肿瘤多任务分析。跨模态翻译具有明确方向，例如从染色质可及性预测RNA，从RNA推断蛋白丰度，或从病理图像预测空间表达。BABEL展示了单细胞分辨率下转录组与染色质状态的可翻译性，scButterfly扩展了跨模态生成，scTranslator尝试从RNA推断蛋白状态。二者虽然都可以缓解数据不完整，但临床含义不同。对齐主要回答不同数据是否描述同一状态，翻译回答能否从一种测量推断另一种测量。无论哪一种，模型补全都不能在报告中伪装为真实实验数据。应明确区分观测值和预测值，并报告不确定性、校准和独立验证。病理、影像和临床记录分子数据描述细胞和通路，但诊断和治疗还依赖组织结构、器官负荷和患者历史。病理图像能够呈现细胞形态、组织架构、坏死、纤维化和免疫浸润；放射影像描述病灶范围、空间异质性和动态变化；电子病历记录既往治疗、合并症、毒性和结局。多模态扩展的目的是为分子状态提供情境。相同转录特征在不同组织位置可能代表不同生物意义，相同影像表型也可能由不同分子机制驱动。视觉-组学模型可从病理图像预测表达或空间状态，但图像预测的组学信息仍需要真实分子测量验证。扰动建模药物、基因敲除、免疫干预和代谢压力很少只影响一个分子层。一次扰动可能同时改变染色质可及性、转录程序、蛋白信号、代谢流、细胞组成和组织微环境。多组学扰动模型希望学习这些跨层级联变化，用于提出靶点、耐药和联合治疗假设。scGen在潜空间中学习扰动向量，CellOT使用最优传输描述扰动前后细胞分布，GEARS引入基因图先验以提高组合基因扰动预测，CINEMA-OT尝试分离处理效应与混杂。PerturbNet、STAMP、CellFlow和Squidiff进一步探索更一般的扰动、任务分解、连续流和扩散式状态传播；Scouter利用语言来源先验；Tahoe-x1等大模型探索零样本迁移，STAcK尝试通过上下文学习减少任务特异微调。扰动建模的主要风险是分布外推断。模型可能在已见细胞系和药物上表现良好，却无法可靠预测新剂量、新组织、新组合或临床患者。细胞状态、时间点和实验平台也可能与处理效应混杂。因此，扰动预测更适合作为实验优先级和机制假设，而不是替代湿实验和临床试验。人工智能虚拟细胞人工智能虚拟细胞（AIVC）的愿景，是构建跨模态、跨尺度的生物状态表示，并配套能够查询、扰动和模拟状态的虚拟工具。在这一框架中，基础模型提供可迁移表示，扰动模型提供状态转换，空间和临床信息提供情境，最终用于虚拟实验和机制推理。AIVC当前仍是一个愿景性框架，尚未成为成熟的临床工具。其发展受到多组学覆盖不完整、配对扰动数据稀缺、时间和空间分辨率不一致、细胞间通讯和组织微环境建模不足、计算成本高、外部验证有限等约束。预测模型还可能缺少可核查的机制解释。患者数据的隐私、代表性和可及性，以及监管与责任边界，也必须同步解决。因此，AIVC当前最现实的价值，是帮助组织跨尺度生物数据、提出虚拟扰动和实验验证优先级，并推动从静态表征向可干预状态模型演进。其输出应被视为假设生成，必须经过不确定性评估、实验验证和临床审核。从表征学习走向精准医学共享和多模态表征可支持患者分层。当单一检测无法区分机制内型时，分子状态、病理、影像和治疗历史的联合表示可能揭示更稳定的亚群。治疗选择同样很少由单一组学决定：转录组提示通路活性，病理说明组织和免疫结构，影像反映病灶负荷，EHR记录既往反应和毒性。扰动感知模型可用于探索治疗反应和耐药。它们把“描述患者当前状态”进一步推进到“在假设干预下状态可能如何变化”。纵向多模态系统则有望把治疗结果反馈到同一表示空间，使预测、治疗、监测和真实世界证据不再是割裂的分析步骤。但从表示到临床需要一个严格的验证关口。模型应在独立中心、不同平台和不同人群上进行外部验证；输出需要校准和不确定性估计；对治疗建议类任务，还应证明其相对于现有临床流程的增量价值，并由医生和多学科团队审核。可解释与可验证AI多组学模型可能同时处理数以万计甚至更多的基因、调控元件、蛋白、代谢物、微生物特征、图像区域和临床变量。复杂神经网络和超大规模基础模型在提高预测性能的同时，也容易形成黑箱，限制生物学验证、医生信任和监管接受。现有解释方法可分为两类。第一类是后验解释，包括集成梯度、特征归因、注意力可视化和反事实分析，用于追溯哪些输入影响了输出。第二类是结构透明模型，将基因本体、通路、调控网络和细胞层级嵌入模型。DrugCell等可见神经网络按生物通路组织内部结构，使模型激活能够对应已知功能模块；"生物世界模型"等新方向则尝试把结构化知识和语言模型推理结合，生成可追踪的机制解释。在MODPM中，有效解释必须超越简单的特征排名，明确连接到底层疾病机制、细胞情境和治疗靶点，以形成可执行的临床假设。模型应说明预测是否由特定免疫细胞状态、组织位置、代谢程序、药物历史或多个层面共同驱动，并说明这些因素如何连接到潜在靶点和临床假设。可解释性也不等于因果性。特征归因会受到相关性、预处理、队列和模型结构影响，同一数据在不同模型中可能得到不同解释。解释结果仍需通过通路分析、独立队列、基因或药物扰动、专家审核和前瞻性研究验证。未来多组学AI必须同时考虑预测性能、校准、不确定性、生物合理性和外部可重复性。本章小结多组学AI已经从潜变量整合发展到深度多模态、基础模型、扰动预测和AIVC，但真正决定临床价值的是其状态表示能否在不同组学、组织、平台和人群中保持生物一致性。配对多模态临床队列仍然稀缺，蛋白、代谢和微生物数据的标准化语料明显落后于基因组和转录组，病理、影像和EHR又引入新的标注和混杂问题。一个在基准任务上表现优异的模型，仍可能在扰动模拟、治疗优先级或跨人群外推中产生生物学误导。下一阶段的重点，应从能否整合更多模态转向能否形成可迁移、可预测、可干预并经验证的生物状态表示。只有满足这一标准，多组学AI才可能成为精准医学的可信计算基础。多组学在新药研发全流程中的应用药物研发长期面临成本高、周期长和失败率高的问题。研究估算显示，一个新药从发现推进至上市，平均研发投入可接近22.3亿美元，而临床开发的总体成功率仍低于10%。所谓“Eroom定律”，指的是一种反常现象：尽管测序、计算、自动化和实验技术持续进步，单位研发投入带来的新药产出效率在较长时期内反而下降。其深层原因包括安全性问题、疗效不足、患者异质性，以及对疾病生物学理解不完整。多组学的价值，是把药物研发从单一靶点和少数终点，扩展为跨时间、跨组织和跨分子层的系统评价。药代动力学（PK）描述药物如何被吸收、分布、代谢和排泄，即“机体如何影响药物”；药效学（PD）描述药物如何作用于靶点、通路、细胞和临床表型，即“药物如何影响机体”。传统PK/PD通常依赖有限浓度和效应指标，多组学则可补充靶点丰度、通路反应、代谢酶、组织暴露、免疫变化和毒性信号，帮助解释相同剂量为何在不同患者中产生不同疗效和不良反应。靶点识别基因组学：寻找病因和因果线索遗传证据支持的药物靶点，整体上更有可能成功进入临床。GWAS能够在不依赖既有病理假设的情况下发现疾病相关位点。以BAG3为例：大规模遗传研究将罕见BAG3突变与扩张型心肌病联系起来，推动了相应候选基因治疗药物RP-A701进入临床研究阶段。然而，GWAS位点常位于非编码区，连锁不平衡又使“相关位点”不等于“因果基因”。eQTL、sQTL、染色质可及性和DNA甲基化数据可以把风险位点连接到基因表达或剪接；孟德尔随机化可在特定假设下强化因果方向判断；单细胞数据则能进一步回答：这种遗传效应究竟发生在哪些细胞、哪些疾病状态中。转录组学：定位疾病相关细胞和通路转录组可显示哪些基因和通路在疾病中被激活或抑制。bulk数据适合大队列比较，但可能把细胞比例变化误判为细胞内表达改变；scRNA-seq能够识别真正承载疾病程序的细胞群。将scRNA-seq与eQTL、sQTL和表观组结合，可优先选择在疾病相关细胞中受遗传调控、且与临床表型一致的候选靶点。转录变化仍然只是中间环节。某个RNA升高，不代表对应蛋白一定增加或具有活性，也不代表该变化是疾病驱动。因此，转录组更适合用于形成候选列表和细胞情境，后续需要蛋白、代谢和扰动证据验证。蛋白质组学：验证靶点是否具备可成药性蛋白质是绝大多数药物的直接作用对象。蛋白质组能够确认候选靶点是否在目标组织和细胞中表达，是否发生磷酸化或其他修饰，是否参与特定互作网络，以及是否存在可结合结构。结构蛋白质组、化学蛋白质组、亲和富集和邻近标记可帮助识别药物-靶点结合及脱靶作用。蛋白丰度和结构信息还能评估“可药性”。一个在遗传和转录层面重要的分子，如果在目标组织中表达极低、缺乏可结合口袋或广泛分布于关键正常组织，其开发风险可能很高。蛋白质组因此是从疾病关联走向药物工程的重要关口。代谢组学：功能输出和组织暴露代谢物处于通路末端的输出环节，可显示候选靶点是否真的改变能量、氧化还原、脂质和氨基酸代谢。肿瘤中的糖酵解增强提示糖代谢相关节点，心脏高能量需求则使线粒体和脂质代谢成为心血管研究的重要方向。代谢组还可以观察药物本身及其代谢产物，连接靶点作用、组织暴露和毒性。需要注意的是，代谢物很大程度上受饮食、微生物和器官功能影响，必须结合采样情境和上游组学解释。多组学整合：形成靶点证据链最有价值的靶点通常同时获得多层支持：遗传变异与疾病方向一致；调控数据指出其在特定细胞中被激活；蛋白质组确认其表达和功能网络；代谢或表型显示下游效应；基因编辑、药物扰动或自然变异提供干预证据。多组学整合的意义，是减少把继发变化、细胞比例差异或技术噪声误判为靶点。靶点验证靶点识别提出候选，靶点验证则需要证明对该分子的干预能够产生预期生物效应，并且作用方向、治疗窗口和安全性可接受。多组学可以比较干预前后的RNA、蛋白、代谢和细胞状态，判断一个靶点的影响是局部还是系统性的。时间序列数据尤为重要。若表观或信号变化先于转录、蛋白和表型变化，可能更接近上游驱动；若某一标志物只在组织损伤后升高，则更可能是结果。基因敲除、CRISPR干预、药理抑制、救援实验和剂量梯度可增强机制证据，但不同模型中的结论仍需在人类组织或患者来源系统中验证。空间和单细胞组学可以判断靶点作用发生在哪些细胞和区域。例如，同一免疫通路在肿瘤细胞、T细胞和巨噬细胞中的功能可能不同；全组织平均结果可能掩盖相反效应。患者来源类器官、共培养和异种移植模型可提供更接近人类疾病的环境，多组学则用于评估这些模型的保真度。先导化合物设计与优化结构导向药物设计蛋白结构、结合口袋、构象变化和翻译后修饰是结构导向药物设计的基础。结构蛋白质组与蛋白语言模型能够帮助预测靶点构象和变异影响，AI模型可用于虚拟筛选、对接和分子生成。但结构预测并不等于真实结合，尤其对于柔性区域、膜蛋白、复合物和疾病特异构象，仍需要生物物理和化学实验验证。疾病组学可以为结构设计提供背景。某个靶点在疾病中是否形成特定复合物，是否因磷酸化改变构象，是否在耐药亚群中出现特定突变，都会影响候选化合物设计。多组学因此把“结构能否结合”与“疾病中是否值得结合”联系起来。配体导向与表型筛选在靶点结构不明确时，可利用已知活性分子、化学指纹和表型筛选进行先导发现。传统高通量筛选常以单一读数为终点，多组学表型筛选则可以比较处理后细胞的转录、蛋白、代谢和形态变化，判断候选化合物是否真正逆转疾病状态。单细胞和空间读数能够识别“总体有效但某个耐药细胞群未被清除”的情况，也可以区分药物对肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞的不同作用。虚拟筛选工具可降低候选数量，但最终需要实验确认结合、功能、选择性和细胞内作用。先导优化：同时观察效力、选择性、ADME和毒性先导优化需要在药效、溶解性、稳定性、组织分布、代谢、毒性和制剂性质之间寻找平衡。蛋白质组可识别脱靶结合，转录组和代谢组可检测应激、炎症和线粒体毒性，药物代谢组可观察代谢途径和活性/有毒代谢物。多组学并不能替代传统药代、毒理和药物化学，而是提供更全面的系统响应。在候选化合物之间进行选择时，除了比较靶点抑制强度，还可比较它们是否产生预期通路变化、是否激活补偿性耐药网络、是否引起早期毒性信号。临床前研究疾病模型的保真度临床前失败的重要原因之一，是动物、细胞系或类器官并未充分再现人类疾病。仅依据表型相似或少数标志物验证模型，可能忽视物种差异、免疫环境和代谢背景。以CDC7抑制剂SGR-292为例：其在急性髓系白血病小鼠异种移植模型中显示疗效和安全性，但在人类研究中出现严重免疫抑制，最终停止开发。多组学可将模型与患者疾病在通路层面进行比较。阿尔茨海默病研究中，研究者通过血浆和脑脊液的转录、蛋白和代谢组，评估2型糖尿病猕猴模型是否再现人类早期分子事件；卵巢癌患者来源异种移植模型的蛋白组比较，则揭示细胞外基质和免疫功能偏移，为疗效外推提供警示。CRISPR等基因编辑模型还可能存在脱靶和克隆选择。多组学能够识别不符合预期的表达、蛋白和代谢变化。当现有模型不理想时，可从大规模细胞系库中筛选突变和表达特征更接近患者样本的模型。类器官与替代模型在替代、减少和优化动物使用的3R原则推动下，患者来源类器官、器官芯片和共培养系统受到重视。但“来自患者”并不自动意味着能够再现疾病。单细胞转录组、蛋白组和空间代谢组可以评估类器官的细胞组成、成熟度和功能状态。将类器官分子特征与真实世界治疗反应对照，有助于检验其预测价值。论文提到，结直肠癌肝转移类器官中KRAS通路上调可能提示对瑞戈非尼等下游通路抑制策略的敏感性，但此类结果仍需临床和机制验证。多组学的优势，是使用更少模型获得更丰富信息，同时更早识别模型偏差。疗效、安全性和生物标志物空间多组学可原位观察药物对肿瘤微环境中不同细胞区域的影响，单细胞多组学可识别免疫治疗后被激活的T细胞亚群。毒理评价中，代谢组对内源性扰动敏感，能够在组织病理改变出现前发现氧化应激、炎症或器官损伤信号；微生物组则可揭示药物-菌群互作对疗效和毒性的影响。跨组学验证可以提高标志物可信度。一个代谢物若同时对应上游酶表达、蛋白活性和通路变化，其解释更为稳固。克罗恩病研究中，S100A8和IGFBP5先通过转录数据库和机器学习被识别，随后在患者血液和动物模型中验证，展示了从数据发现到临床样本和功能模型的完整路径。表观组还可以提供早期药效标志。靶向IDH1的ivosidenib能够降低表观调节代谢物2-羟基戊二酸，其变化既是作用机制的一部分，也可作为药效读出。但候选标志物与真实临床获益之间仍需严格验证。制剂与递送制剂会改变药物在体内的分布和免疫反应。转录、蛋白和代谢组可比较不同剂型引发的系统变化；对于纳米制剂，蛋白质组能够分析血浆蛋白和膜蛋白形成的“蛋白冠”，它会影响颗粒的清除、组织分布和细胞摄取。若制剂引发免疫激活，多组学还可用于识别相关通路和安全风险。临床评价患者分层和临床试验富集在高度异质的疾病中，单一生物标志物和临床病理特征可能不足以确定真正获益人群。多组学通过共同分子模式定义亚型，为临床试验富集提供依据。非负矩阵分解可把高维表达和蛋白数据投影到低维特征，相似性网络融合（SNF）整合不同组学的患者相似网络，基因集变异分析（GSVA）把分子信息转换为通路活动评分，生成模型和深度学习则尝试识别更复杂亚群。患者分层还必须考虑年龄、性别、饮食、微生物组、合并症和既往治疗等外部因素。一个在分子层面看似一致的亚型，在不同临床背景下可能具有不同疗效和毒性。因此，分层标准需要在预设方案和独立队列中验证，避免根据同一数据反复探索后夸大结果。临床试验中的疗效、安全和PK/PD多组学可以在临床试验中用于入组、基线分层、早期药效、机制验证、耐药监测和毒性预测。药物浓度与代谢组、蛋白组、转录组联合，可更全面理解暴露-反应关系。药物基因组学位点，如影响代谢酶的CYP变异，可能解释个体间暴露差异，但其临床应用仍需结合剂量、合并用药和器官功能。纵向采样尤其重要。治疗前、治疗早期、最佳反应和进展时点的多组学可以显示哪些通路被抑制、哪些细胞状态被选择、何时出现耐药。临床试验不应只以平均终点评价治疗，还应分析异常应答者和失败者，识别可能被总体结果掩盖的机制亚群。上市后监测和药物再利用临床试验样本量和随访时间有限，罕见不良反应和长期效应往往在上市后才出现。将真实世界EHR、实验室、药物暴露和多组学数据连接，可用于药物警戒、耐药机制和长期获益评估。多组学还可支持药物再利用。若一种已上市药物能够逆转另一疾病的分子状态，或其靶点在新疾病亚群中被激活，便可形成再利用假设。但这种计算匹配仍需剂量、组织暴露、安全性和前瞻性试验支持。本章小结多组学正在重塑靶点发现、先导设计、临床前模型、制剂、临床试验和上市后评价。其核心贡献，是把药物作用放到系统生物学和患者异质性的背景下理解，而不是只观察单一靶点或终点，为精准医学提供了多维证据基础。随着技术标准化、生物信息学成熟和真实世界数据的积累，多组学驱动的药物研发正从前沿走向主流，有望弥合科学进步与临床转化之间的鸿沟。但必须明确：多组学和AI可以帮助缩小候选范围、提高靶点优先级并形成更有依据的机制假设，但它们本身不能自动证明因果关系，也不能替代药理学、毒理学和临床试验。最稳健的路径依然是先由多组学排出优先次序、形成机制假设，再通过结构、生化、细胞、动物、类器官、患者样本和前瞻性临床研究逐层验证。图5. 多组学贯穿药物研发全链条靶点识别阶段，遗传、转录、蛋白、代谢和细胞类型信息共同提高候选靶点优先级；先导化合物设计与优化阶段，多组学和AI可辅助结构—功能分析、表型筛选、机制解析、ADME和毒性评估；临床前阶段，类器官、动物模型和多组学读数用于评价疾病模型保真度、疗效、安全性和制剂递送；临床评价阶段，多组学支持患者富集、伴随诊断、PK/PD分析、治疗反应预测及上市后监测。AI在各阶段提供候选排序和可检验假设，但不能替代功能实验、药理学验证和临床试验。该图使用Microsoft PowerPoint绘制。多组学在肿瘤精准治疗中的应用肿瘤是多组学精准医学最成熟、也最能体现其必要性的临床领域之一。肿瘤并不是由单一驱动基因决定的均一细胞群，而是由不同克隆、免疫细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质和代谢环境共同构成的动态生态系统。治疗本身又会不断重塑这一系统：敏感细胞被清除，耐药克隆可能被选择出来，局部免疫和基质环境也会随之改变。因此，肿瘤研究不仅需要回答“这个样本有哪些突变”，还需进一步追问“这些突变位于哪些克隆、在何种细胞和空间区域中发挥作用、是否影响蛋白信号和代谢、能否用于预测治疗反应，以及如何在治疗过程中被持续监测”。论文将精准肿瘤学中的多组学应用概括为两条相互连接的路径：一条路径用于解析肿瘤发生、进展和耐药的生物学机制；另一条路径将这些机制转化为诊断与风险预测、分子分型、治疗选择，以及疗效预测与动态监测。组织活检与液体活检组织活检能够保留肿瘤细胞、免疫细胞、基质和空间结构，是研究肿瘤微环境和组织异质性的核心材料。通过基因组、转录组、蛋白组和代谢组分析，可以在同一组织中描绘突变、表达、信号和功能状态；而单细胞与空间技术则进一步显示这些变化发生在哪类细胞、位于何种区域，以及细胞之间如何相互作用。液体活检则依托血液、胸腹水、脑脊液、尿液或其他体液获取循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、外泌体、蛋白、代谢物和微生物信号。其优势是创伤小、可重复采样，适合纵向监测和发现多个病灶共同释放的信号；局限是低丰度、来源混杂和空间信息缺失。组织活检更适合机制定位，液体活检更适合动态观察，二者结合比任何一种单独使用更接近真实疾病过程。图6. 用于解析肿瘤生物学的多组学方法肿瘤组织活检保留病灶结构和局部微环境，血液、脑脊液、尿液和粪便等液体活检则适合低创、重复和动态监测。基因组学识别驱动突变、克隆结构和基因组不稳定性；转录组学刻画肿瘤和免疫细胞状态；蛋白质组学反映信号活性、翻译后修饰与药物靶点；代谢组学揭示能量代谢、脂质和氧化还原重塑。多种组学和样本来源相互补充，用于理解肿瘤起始、进展、微环境、治疗反应和耐药。基因组结构与克隆进化癌症在治疗、免疫和微环境压力下持续进化，基因组不稳定性不断产生新变异，使不同区域、不同转移部位乃至同一患者不同时间点的肿瘤呈现不同分子特征。对570例黑色素瘤整合全基因组和DNA甲基化数据后发现，不同黑色素瘤亚型具有显著不同的肿瘤突变负荷和扩增模式：葡萄膜黑色素瘤突变负荷最低，皮肤黑色素瘤最高，黏膜和肢端雀斑样黑色素瘤则更常见CCND1、CDK4、MDM2和TERT等癌基因的局灶扩增。这样的差异意味着，按解剖名称笼统称为“黑色素瘤”并不足以确定治疗策略。结直肠癌同样表现出明显的时空异质性，原发灶、淋巴结和肝转移之间可以存在不同的线粒体突变和拷贝数变化。对5526例结直肠癌测序数据的分析还显示，发生脑转移的患者更常出现KRAS、BRAF、SMAD4以及TP53、MYC等异常。这些结果提示，将首次原发灶检测结果作为全病程决策依据存在风险，转移部位和时间变化可能带来新的可操作信息。表观基因组数据为突变分析提供了额外维度。胃癌中，ChIP-seq、ATAC-seq和转录组整合揭示了间质型与非间质型肿瘤的亚型特异增强子，TEAD1在间质型胃癌中发挥关键调控作用，并可能形成选择性脆弱点。同一患者的低分化与高分化胃癌细胞还可呈现不同DNA甲基化状态。转移性前列腺癌也显示器官特异的突变负荷和DNA错配修复差异。这些研究共同说明，肿瘤基因组不是静态突变清单，而是与细胞状态、表观调控、解剖部位和治疗史相联系的动态结构。肿瘤微环境与细胞状态肿瘤微环境包括恶性细胞、巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、细胞外基质及多种信号分子。单细胞和空间多组学把研究重点从“肿瘤细胞平均表达”推进到“哪些细胞在什么位置组成了怎样的生态位”。在转移性结直肠癌中，单细胞转录组发现MSLN与浸润前缘的肿瘤出芽相关，而肿瘤核心区域呈现更强干性。对1670例结直肠癌样本的单细胞与空间转录组分析更是划分出免疫荒漠、B细胞富集、T细胞富集和髓系细胞富集四类免疫表型，并识别出由IL-1介导的中性粒细胞—成纤维细胞生态位。这样的结果比“免疫浸润高或低”更加精细，也为不同免疫和基质靶点的组合干预提供了线索。乳腺癌研究发现，肿瘤细胞与脂质相关巨噬细胞之间可通过CBX3-SNX10-ANO6信号轴形成融合细胞并促进转移，这类细胞对辛伐他汀表现出较高敏感性。胰腺癌中，未受侵袭的神经周围存在较多三级淋巴结构，而被侵犯神经周围则富集NLRP3阳性巨噬细胞和癌相关肌成纤维细胞，显示空间邻域与神经侵袭之间的联系。微环境异质性也直接关联治疗反应。接受免疫治疗的肺癌患者中，获得主要病理缓解者表现出更高的FGFBP2、NK/NK样T细胞、记忆B细胞和效应T细胞，而未达到主要病理缓解者中CCR8阳性调节性T细胞更高。胰腺癌化疗耐药生态位由SNCG基底样肿瘤细胞、SPP1肿瘤相关巨噬细胞和耗竭T细胞共同构成；胃癌中的THBS2阳性基质型癌相关成纤维细胞则与免疫治疗耐药相关。由此可见，疗效不是单一药物与单一肿瘤细胞之间的关系，而是治疗与整个细胞生态系统之间的相互作用。蛋白和代谢重塑蛋白质组及代谢组分别从不同维度反映肿瘤的功能状态，前者能够观察蛋白丰度、修饰、互作和信号网络，后者则揭示营养利用、能量生成和氧化还原状态。相较于DNA和RNA所携带的遗传和转录信息，蛋白质和代谢物更直接地体现了肿瘤当前的生物学行为，因此在发现治疗脆弱点、非侵入性标志物和解析耐药机制方面有独特的价值。结直肠癌蛋白质组研究发现USP48过表达与自噬抑制相关，并通过与SQSTM1互作改变其泛素化。膀胱癌中，中性粒细胞胞外诱捕网可经MAPK-FosL1通路上调STC1，促进肿瘤免疫逃逸。非小细胞肺癌患者血浆外泌体蛋白组则显示，CD147随肿瘤分期升高，相关外泌体可增强肿瘤细胞增殖和转移能力。蛋白质组还可直接连接体内环境与靶点发现。论文引用的体内蛋白标记研究揭示了不同组织和细胞来源的可药物靶蛋白网络，为疾病情境中的靶点优先级排序提供依据。代谢层面，肿瘤常通过糖酵解、脂肪酸代谢、氨基酸和核苷酸通路重编程满足增殖和应激需要；不同肿瘤区域和免疫细胞群还可形成不同代谢生态位。多组学的价值，是把代谢变化与上游酶、蛋白信号、转录调控和空间细胞组成连接起来，避免把一个代谢物变化孤立解释为治疗靶点。诊断与风险预测多组学可从组织和体液中发现更具互补性的诊断与预后标志物。其价值不在于无限增加变量，而在于构建稳定、可复现、能够改善现有临床模型的组合。利用蛋白质组、代谢组或核酸特征，可以区分肿瘤与非肿瘤、识别高风险患者并评估预后。肝内胆管癌研究整合蛋白和转录数据，并结合Cox回归与五种机器学习算法构建风险评分，其预后表现优于传统血清指标CA19-9。转移性前列腺癌中，游离雄激素受体和增强子改变与更差的无进展生存相关。一个新的多组学标志物能否真正进入临床，还要回答四个问题：是否在独立队列中重复；是否优于或补充现有检测；是否具有可接受的周转时间和成本；是否真正改变患者管理。仅在训练队列中得到较高AUC，不足以证明临床价值。分子分型多组学分型可以把组织学上相似的肿瘤划分为具有不同信号、微环境和治疗脆弱点的亚群。胆管癌整合基因组和转录组后识别出胆管细胞样、基质型、代谢型和侵袭性炎症—增殖型四个内在亚型。胆管细胞样亚型在白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨—顺铂治疗中显示较好的预后，而侵袭性炎症—增殖型预后较差，可能更需要探索免疫治疗与化疗的联合策略。胆囊癌基因组、转录组、蛋白组和代谢组整合得到MO1至MO4四类亚型：免疫激活型可能适合化疗与免疫调节策略；癌基因信号激活型可能对受体酪氨酸激酶抑制更为敏感；代谢依赖型可考虑代谢或MYC相关靶向治疗；免疫抑制型则提示ErbB2靶向与免疫联合的可能性。胶质母细胞瘤多组学图谱也识别出神经样、肿瘤驱动、早期演化、热肿瘤和经典型等不同分子类型。肝细胞癌研究根据脂肪酸降解活动划分F1、F2和F3亚型，分别对应不同免疫环境和潜在治疗方案。HER2阴性乳腺癌整合多组学后分为雌激素信号活跃、血管生成活跃和高增殖三类，分别提示内分泌、抗血管生成和HER2相关治疗的研究方向。小细胞肺癌112例多组学数据则识别出四个亚型：高增殖/E2F活跃型对ATR和TOP1抑制可能更敏感；DLL3高表达型适合探索DLL3靶向；受体酪氨酸激酶相关信号活跃型可能对多靶点酪氨酸激酶抑制剂敏感；MYC高表达型提示AURKA/B靶点。需要强调的是，任何新分型必须经独立队列、预设阈值和前瞻性试验验证。示意图中的分型并不是适用于所有癌种的统一分类，而是用来说明多组学如何把分子状态与治疗策略连接起来。疗效预测与动态监测治疗前预测的目标，是估计患者接受某种治疗后是否可能获益；治疗后评价则关注疗效是否已经发生。两者需要不同的样本时间、终点和验证设计。多组学预测模型可以整合体细胞突变、拷贝数、表达程序、表观状态、蛋白信号、免疫细胞组成、微环境和临床变量，用于免疫治疗、靶向治疗、化疗或联合方案的反应预测。三阴性乳腺癌患者的血浆蛋白和转录数据分析显示，ARG1、NOS3和CD28水平与新辅助免疫治疗反应相关，并据此构建血浆评分模型。scCURE等单细胞框架则尝试识别与免疫治疗反应相关的细胞类型，并将机制分析与结局预测结合。对44例非小细胞肺癌患者的粪便和血浆进行宏基因组与代谢组分析后，包含Clostridium sp. M62/1、Eisenbergiella tayi、亚油酸、吲哚-3-乙酸和喹啉酸等特征的模型，对新辅助免疫治疗反应预测的AUC超过0.85。纵向监测更强调低创、可重复和可校准。胆道肿瘤研究整合97例患者尿液蛋白组和肿瘤单细胞空间转录组，构建基于四种尿蛋白的免疫检查点抑制剂反应预测与监测模型。小细胞肺癌中，血清代谢组、脂质组和蛋白组联合形成由五种代谢物、六种脂质和三种蛋白组成的动态监测模型。这样的组合读数有望比单一标志物更早反映治疗和耐药，但真正走向临床，仍需经过前瞻性、跨中心验证，并明确何时触发治疗调整。耐药机制多组学研究正在改变我们对耐药的传统理解: 耐药不应被简单理解为某个基因或通路的开关，而是DNA修复、铁死亡、代谢、基质、免疫和信号旁路共同变化的过程。目前的多项研究已从多个角度揭示了这种复杂性。鼻咽癌中，野生型IDH1在化疗下重编程核苷酸代谢，通过DHODH把DNA损伤修复与铁死亡耐受连接起来。胰腺癌模型中，细胞外基质诱导的鸟苷积累可减轻奥沙利铂造成的DNA损伤。对60例肌层浸润性膀胱癌进行基因组、转录组和蛋白组整合后，ATAD1及RAF家族短异构体与化疗耐药相关，GSK3B-S9磷酸化介导的Wnt信号和JAK/STAT通路可能成为克服耐药的方向。子宫内膜癌中，血浆单核细胞/巨噬细胞动员相关的CCL23和CSF1/M-CSF水平与纳武利尤单抗联合卡博替尼耐药相关。这些案例说明，耐药研究不应只比较治疗前后一个基因的变化，而应观察通路和细胞生态如何重新组织。多组学生成的是可检验的机制假设，真正的治疗改变仍需功能实验和临床试验确认。图7.整合多组学在精准肿瘤学中的作用多组学可以支持生物标志物发现、诊断和风险预测，将组织学上相似的患者进一步划分为不同分子状态，并将分型与潜在治疗策略连接；纵向组织或液体活检还可用于治疗反应和耐药监测。论文正式图注以增殖主导、血管生成主导、免疫活跃和代谢主导等代表性状态说明多组学分层思路。这些亚型属于概念示意，并非适用于所有癌种的统一临床分型，任何治疗匹配均需要癌种特异和前瞻性验证。多组学在免疫介导炎性疾病精准治疗中的应用自身免疫病的核心特征为临床异质性高，同时不同疾病之间存在共享免疫机制。具有相似关节、皮肤、肠道或神经症状的患者，可能由不同T细胞、B细胞、髓系细胞、细胞因子和代谢程序驱动；不同疾病之间又可能共享MHC相关抗原呈递机制，以及CTLA-4、JAK-STAT、NF-κB、I型干扰素和IL-23/IL-17等免疫调控网络。因此传统的自身抗体、炎症指标虽具备临床价值，但不足以实现早期诊断、疾病内型划分以及治疗应答预测。该章节重点阐述多组学技术在分子分型构建、免疫回路与通路模块重构、治疗反应标志物挖掘中的应用，并将炎症性肠病、类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、哮喘、多发性硬化和1型糖尿病纳入同一免疫介导炎症性疾病视角。图8.多组学技术解码免疫介导炎症性疾病并支持精准干预基因组、表观基因组、转录组、微生物组、蛋白质组和代谢组可共同解析免疫细胞异质性、细胞因子网络、代谢编程及组织微环境，并用于炎症性肠病、类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、哮喘、多发性硬化和1型糖尿病等疾病。图中同时概括I型、II型和III型免疫相关细胞与通路，强调从临床疾病标签进一步走向机制内型、患者分层、靶点发现和治疗反应预测。遗传、表观和环境共同塑造疾病异质性目前已鉴定出数十种自身免疫性及免疫介导炎症性疾病，常规依据受累器官进行分类，但器官定位无法完全解释发病机制。GWAS已经识别大量免疫相关易感位点，其中许多在不同疾病间共享。大规模GWAS已经鉴定出数百个IBD风险位点，并发现部分风险位点参与宿主免疫防御和感染应答相关通路。对超过12万病例和对照的跨疾病分析进一步显示，部分免疫疾病之间存在显著遗传相关性，其中部分共享风险位点由共同风险等位基因和多效性调控机制介导；RGS1相关遗传区域在乳糜泻和多发性硬化等疾病中均被发现，提示跨疾病治疗靶点的可能性。遗传只能解释部分风险，表观状态、微生物组、生活方式和环境暴露同样重要。系统性红斑狼疮CD4阳性T细胞中，LFA-1相关调控区域低甲基化与其表达升高以及自身反应性T细胞活化状态相关；SLE B细胞低甲基化与异常自身抗体产生相关。银屑病和类风湿关节炎也存在与免疫失调和慢性炎症相关的DNA甲基化改变。表观修饰具备可逆性、环境依赖性。表观改变既可参与疾病起始，也可以是炎症、药物干预、细胞组成变化带来的继发结果。只有与细胞类型、表达、蛋白和功能证据结合，才能判断其临床意义。单细胞和空间组学揭示致病细胞与免疫生态位多发性硬化慢性活动性病灶的单细胞空间转录组显示，疾病相关小胶质细胞状态以及脂质代谢重编程参与持续性神经炎症。对少突胶质细胞异质性的研究发现，病灶和影像学正常白质中存在不同细胞亚群，为理解脱髓鞘与再髓鞘化失败提供线索。SLE单细胞RNA测序识别出扩增的记忆CD4阳性T细胞和功能异常调节性T细胞，这些状态可能参与异常免疫反应和疾病进展。类风湿关节炎患者的关节滑膜则是T细胞、B细胞、巨噬细胞和成纤维细胞共同组成的免疫-基质生态系统。不同RA免疫分子状态的主要通信枢纽并不相同：部分患者以T-B细胞交流为主，另一些患者则以巨噬细胞—成纤维细胞回路为主，这可能解释同一药物在不同患者中的疗效差异。炎症性肠病中，空间组学可显示固有淋巴细胞、上皮细胞和基质之间的通信如何破坏屏障并维持黏膜炎症。结肠炎的多组学与多重抗错荧光原位杂交（MERFISH）分析还揭示了成纤维细胞极化、募集及免疫与非免疫细胞之间的动态相互作用。这类信息无法被传统的批量转录组测序所捕获。代谢组和微生物组扩展免疫病的机制边界对209例类风湿关节炎患者的代谢组分析发现，S-腺苷甲硫氨酸、肌酐以及与甲基化和氧化还原失衡相关的代谢物与疾病进展相关，提示代谢信号可用于早期风险和疗效评价。多胺代谢物（如精胺）可通过影响免疫细胞代谢状态、氧化还原稳态和炎症信号网络调节免疫功能，显示代谢物可能既是标志物，也是潜在干预节点。微生物组可通过黏膜屏障、代谢物和免疫调节影响疾病。论文举例指出，肺微生物组改变可能通过免疫调节和远程器官通信影响中枢神经系统炎症状态。炎症性肠病中，微生物、代谢和免疫模块可把患者划分为炎症主导、微生物相关或代谢相关亚型。但菌群关联受到饮食、药物和地区强烈影响，必须通过功能组学和干预实验验证。免疫回路自身免疫病涉及T细胞、B细胞、调节性T细胞、固有淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞之间的动态通信。NF-κB、JAK-STAT和I型干扰素是多个疾病共享的核心信号，但不同疾病和器官中的耦合方式不同。SLE中，CD4阳性T细胞过度活化与I型干扰素和JAK-STAT信号相关。综合数据还显示，I型干扰素、IL-6和TNF-α可形成与疾病活动和器官损伤相关的炎症枢纽，而皮肤表现可能更接近IL-17轴。银屑病和强直性脊柱炎以IL-23/IL-17通路为突出特征，RA则常呈现TNF-α、IL-6和IL-1β的协同升高。反调节回路同样重要。RA部分患者存在IL-10和TGF-β等免疫调节网络失衡，提示持续炎症不仅源于促炎信号过强，也可能源于制动机制失效。对网络进行定量评分，比单独测量一种细胞因子更能描述患者的免疫状态。组织特异性免疫在多发性硬化中，小胶质细胞—少突胶质细胞通信失衡会影响再髓鞘化并加剧神经炎症。炎症性肠病中，IL-23驱动的Th17/ILC3相关炎症网络参与黏膜炎症过程，IL-22主要参与上皮修复和屏障维持，其长期异常调控可能影响慢性组织重塑。单细胞研究发现，ILC3表达免疫调节分子（如CTLA-4）可能参与限制IL-23相关炎症反应，体现保护与炎症之间的平衡。这意味着，某个细胞因子或受体不能脱离细胞和组织微环境解释。同样的通路在一个器官中可能促进修复，在另一个时间或细胞中可能推动病理。多组学需要与空间定位和临床阶段结合，才能支持精准干预。从自身免疫到过敏性疾病多组学同样用于解析过敏性疾病。哮喘气道壁的单细胞与空间转录组揭示了具有空间特异性的促炎细胞生态系统，为不同炎症内型和局部靶点提供依据。食物过敏研究显示，丁酸可能通过恢复上皮屏障和抑制氧化应激相关Notch信号减轻过敏反应。转录调控网络可影响NK细胞功能状态，并参与严重药物超敏反应。这些结果提示，过敏性疾病也不能只按症状或总IgE分类，而应进一步区分上皮屏障、免疫细胞、微生物和代谢主导的机制亚型。治疗反应预测自身免疫病患者对TNF抑制剂、JAK抑制剂和IL-17拮抗剂的反应差异明显。多组学可以在治疗前整合遗传易感、黏膜或组织表达、免疫细胞组成、细胞因子和代谢状态，寻找敏感与耐药特征。炎症性肠病研究显示，遗传变异、基线黏膜炎症表达和系统代谢特征与TNF阻断疗效相关；持续NF-κB激活或药物转运相关异常可能提示原发耐药。治疗后重复采样则可通过通路和细胞因子变化，更早评价药物是否作用于预期机制。临床标志物不应局限于自身抗体、C 反应蛋白；部分早期代谢变化、循环非编码RNA、免疫细胞亚群和细胞因子模块可能在临床表现明显之前发生改变，并有助于更准确评估疾病活动状态。不过，任何预测模型都需要在独立队列和真实临床流程中验证，明确其能否改变用药选择并改善患者结局。本章小结多组学将自身免疫病重新描述为由遗传易感、表观重塑、细胞失调、细胞因子网络、代谢和微生物共同驱动的动态网络疾病。临床目标不是盲目增加检测项目，而是识别稳定可重复的机制内型，预测药物应答，挖掘可干预的信号节点，并在治疗后验证是否实现预期的分子和免疫学改变。多组学在心脏–代谢疾病精准治疗中的应用心血管代谢疾病包括糖尿病心肌病、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、肥胖和胰岛素抵抗相关心脏损伤等。此类疾病往往长期无明显症状，遗传、代谢、炎症和器官间互作在临床事件发生前已经积累。传统血糖、血脂、血压和影像指标虽仍是诊疗基础，但难以完整解释患者疾病发展过程、对同一治疗反应不同，以及哪些靶点最适合早期干预。糖尿病心肌病：从单一通路到协同网络糖尿病心肌病是指在缺乏冠心病、高血压等传统因素时，糖尿病患者出现的心肌结构和功能异常，可表现为肥厚、纤维化以及舒张和收缩功能受损，并可能进展为心力衰竭。其机制涉及高血糖损伤、线粒体功能障碍、脂毒性、慢性炎症和胰岛素信号异常，因此单一通路往往难以解释这些信号如何协同发展。一项2025年的多组学研究，该研究整合2型糖尿病小鼠模型和患者心脏样本的转录、蛋白和代谢数据，不仅验证了高血糖介导的代谢重编程与心肌纤维化之间的联系，还识别出酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）这一关键信号分子。ACBP通过调节心脏脂质代谢和线粒体功能参与心肌损伤。该案例展示了多组学如何从“找到一个差异分子”推进到“重建上游代谢、核心靶点、下游信号和组织结局”。肠—心轴肠道微生物通过代谢物、炎症和屏障功能影响心肌代谢和线粒体状态。短链脂肪酸、硫化氢和色氨酸来源吲哚类代谢物可能通过相应受体、抑制炎症和氧化应激、改善线粒体功能发挥保护作用；TMAO和脂多糖等则与纤维化、脂毒性和能量代谢障碍相关。微生物组失衡还可能重塑葡萄糖、脂质、酮体和支链氨基酸代谢，并通过表观调控影响纤维化基因。图9将“有益或致病微生物—循环代谢物—线粒体功能障碍、纤维化和巨噬细胞浸润—心脏重塑”连接起来。这里的关键并不是给每种菌贴上固定的“好”或“坏”标签，而是明确其功能、代谢产物、宿主受体、剂量和患者情境。图9.心血管代谢疾病精准研究中的多组学与肠—心轴宏基因组和靶向代谢组可识别有益或致病微生物及其循环代谢物，包括短链脂肪酸、色氨酸来源吲哚衍生物、三甲胺N-氧化物（TMAO）和支链氨基酸等。这些分子信号可能通过线粒体功能障碍、能量代谢、氧化应激、纤维化和巨噬细胞浸润参与心脏重塑。该图强调微生物功能、代谢物、宿主通路和组织结局之间的链条，而不是给单一菌种贴上固定的“有益”或“致病”标签。更高分辨率的机制研究心血管代谢研究正在从平均表达向功能和空间分辨率推进。脂质组和胆汁酸代谢组可聚焦脂毒性和胆汁酸失衡；磷酸化组和乙酰化组能够观察蛋白功能，而不仅是表达量；宏转录组和宏蛋白组可以显示肠道微生物“在做什么”，空间蛋白和空间代谢则可定位不同心肌区域的调控特征。单细胞多组学能够识别稀有细胞和相互作用。未来的研究应在立足患者、独立队列和临床终点基础上，结合单细胞和空间数据解释机制，而不是只在少量样本中构建复杂模型。风险预测传统风险模型主要依赖年龄、血压、血糖、血脂、吸烟和病史。多组学的目标是识别传统指标之外的残余风险指标，并在临床症状出现前发现分子异常。基因组学可支持家族性高胆固醇血症等单基因或强效变异的识别，如LDLR和APOB异常。对常见复杂疾病，多基因风险评分可提供遗传倾向，但其跨祖源迁移和临床增益需要谨慎验证。代谢组在支链氨基酸、脂质和微生物相关代谢物方面积累了较多证据。多个前瞻队列显示，血浆支链氨基酸升高与2型糖尿病发生相关，结合芳香族氨基酸的代谢评分可提高传统风险模型性能。胆固醇酯、磷脂酰胆碱和TMAO等特征也与冠心病和心力衰竭风险相关，尤其可用于识别传统血脂已控制、但仍存在残余风险的人群。急性冠脉综合征研究发现，患者血清代谢和肠道菌群存在联合异常：某些梭菌科菌种减少，并与麦角硫因等潜在保护代谢物正相关，与对甲酚、硫酸吲哚酚和苯乙酰谷氨酰胺等代谢物负相关。这里的临床价值在于建立菌群功能、代谢暴露和事件风险之间的链条，而不是把某一种菌直接作为诊断结论。蛋白质组可捕捉功能调节。包含生长分化因子15（GDF‑15）等蛋白的风险模型，可在稳定性冠心病中提高事件预测。脂质组发现神经酰胺、鞘脂和甘油磷脂等亚型与心血管死亡和斑块脆弱性相关。论文指出，在一些研究中，加入脂质和蛋白标志物后，模型AUC和净重分类指数明显改善。但这些结果仍需统一平台、独立验证和成本效益分析。分子分型与个体化治疗多组学可以把糖尿病心肌病划分为PI3K-AKT-mTOR失调、AGE-RAGE激活、炎症主导和代谢重编程等机制亚型。PI3K-AKT-mTOR异常患者可能需要探索通路调节策略；AGE-RAGE活跃型可关注氧化应激和RAGE相关干预；代谢重编程型则需评估支链氨基酸、胆汁酸和饮食代谢方案。这里的“可能”必须由前瞻性治疗交互效应验证，不能仅凭通路富集直接决定用药。动脉粥样硬化斑块的单细胞转录和蛋白数据可区分炎症不稳定与纤维化稳定类型。前者富集TREM2高表达泡沫巨噬细胞、CSF1响应巨噬细胞和缺失CD28的CD4阳性T细胞，提示斑块破裂风险和炎症靶向需求；后者以特定平滑肌细胞和修复型巨噬细胞为主，更接近脂质控制和斑块稳定策略。高血压也可从简单的由原发/继发分类扩展到盐敏感、肾素依赖、内皮功能障碍和交感兴奋等功能亚型。UMOD变异、MTHFR C677T等基因背景可能影响利尿或叶酸干预的反应。对于难治性高血压，内皮素-1通路高活跃亚群可能对双重内皮素受体拮抗剂反应更明显。此类精准用药证据需要严格区分观察关联、探索性亚组和已验证临床适应证。疗效和安全性监测治疗后可以联合观察磷酸化AKT1、miRNA、纤维化标志物、支链氨基酸、TMAO和其他代谢变化，判断治疗是否影响预期机制。基因和蛋白信息还可用于识别对SGLT2抑制剂代谢反应异常或对他汀肌肉不良反应更易感的个体。动态监测不应演变成频繁、昂贵且难以解释的检测。应选择与机制和临床行动相关、能够稳定测量、在治疗后按预期方向变化的标志物，并预先规定其如何触发剂量调整或方案更换。本章小结心血管代谢多组学的价值，是构建从遗传风险、代谢表型、蛋白功能、微生物信号到临床事件的完整网络，并把风险预测与可干预机制连接起来。下一步不是盲目增加AUC，而是证明模型在不同人群中校准良好，能够改变筛查和治疗，并以可接受成本改善结局。多组学在肾脏-代谢疾病精准治疗中的应用糖尿病、肥胖、代谢综合征、血脂失衡和高尿酸可通过代谢重编程、线粒体损伤、氧化应激、慢性炎症和纤维化推动肾脏损伤。糖尿病肾病、肥胖/代谢综合征相关慢性肾病和高尿酸相关肾病，是典型的肾脏—代谢疾病。估算肾小球滤过率和白蛋白尿仍是临床核心指标，但它们往往在损伤已持续一段时间后变化，而且相似临床分期可由不同细胞和通路驱动。多组学精准肾脏病学试图从组织和体液中发现更早的分子变化，识别高风险轨迹，按通路选择治疗，并在治疗后动态更新患者状态。图10.肾脏—代谢疾病精准研究中的多组学高血糖、肥胖、血脂失衡和高尿酸等代谢异常，可通过代谢重编程、线粒体损伤、氧化应激、慢性炎症和纤维化等相互连接的过程推动肾脏损伤。基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观基因组和单细胞/空间组学用于识别疾病细胞状态、组织生态位、体液标志物和通路节点，进一步支持早期诊断、风险轨迹预测、机制导向治疗和连续监测。临床转化需要把组织中的机制发现映射为血液或尿液中可稳定测量的标志物，并通过纵向结局验证。bulk组学：建立核心疾病通路bulk转录组反复发现炎症信号、细胞外基质重塑、氧化应激和代谢通路异常。GWAS和eQTL将非编码遗传位点连接到肾小管和血管细胞中的调控网络，提示高血压和肾功能风险并非孤立位点作用，而是收敛到特定细胞程序。将GWAS、转录组、蛋白组和代谢组与孟德尔随机化等因果推断结合，可提高候选靶点优先级。蛋白层的翻译后修饰、降解和信号复合物往往比RNA更接近功能。CKDdb等数据库整合不同组织和体液中的差异表达，为跨研究通路收敛和标志物假设提供资源。bulk数据建立了代谢负荷、慢性炎症和进行性纤维化这一中心疾病轴，但它无法区分不同细胞贡献，也可能把细胞比例变化误判为细胞内表达变化。单细胞和单核组学健康和病变人肾图谱显示，肾损伤不是统一过程，而是适应性修复、失适应性修复、细胞周期、退变和免疫激活等状态在不同肾单位和间质中转换。特定上皮状态与功能下降相关。肾脏精准医学计划（KPMP）整合RNA表达和染色质可及性，识别与持续损伤和进展相关的转录模块。糖尿病肾病的单核RNA-seq和ATAC-seq显示，近端肾小管细胞糖皮质激素受体结合位点的染色质可及性降低，与葡萄糖代谢和炎症程序异常相关，提示“代谢记忆”可能写入表观调控层。单细胞研究还将细胞死亡通路定位到具体细胞。糖尿病肾病肾小球中，足细胞TNFSF10（TRAIL）及其受体TNFRSF10B（DR5）上调，功能实验显示该轴可诱导同时涉及凋亡、焦亡和坏死性凋亡的PANoptosis，导致足细胞减少和白蛋白尿加重。这是“单细胞发现—机制验证—潜在靶点”的典型路径。时间分辨的转录、蛋白、磷酸化和分泌组研究则可重建TGF-β驱动纤维化从早期信号到细胞外基质沉积的顺序过程。疾病进展因此更适合被理解为细胞状态和信号网络的编排，而不是一条静态通路。空间多组学空间转录和空间代谢能够显示肾小球、免疫、肾小管和纤维化微环境的分布。研究发现，纤维化生态位构成一个相对一致的分子区域，其对疾病进展的分层能力可能优于传统病理分级。失适应性上皮细胞常聚集在免疫富集和基质致密的邻域，提示空间组织的炎症回路会维持损伤。空间代谢还显示，不同肾脏解剖区域具有不同代谢程序，结构异质性与代谢脆弱性相互耦合。慢性肾病和糖尿病肾病因此可被重新理解为“细胞邻域失调”：上皮、免疫和基质之间的异常互动，使局部损伤无法终止。早期诊断肾脏具有较强代偿能力，eGFR和白蛋白尿在早期可能缺乏敏感性。血液、尿液和组织多组学可寻找更早的肾小管损伤、炎症、代谢和纤维化标志物，并区分相似临床分期中的不同机制。理想的早期标志物应当可在低创样本中稳定测量，具有独立增量价值，并与未来进展相关。一个组织中发现的细胞状态若无法映射到血液或尿液，就很难直接用于常规筛查。研究因此需要在组织机制和体液替代标志物之间建立桥梁。风险预测多组学风险模型可联合遗传、蛋白、代谢、炎症和临床信息，预测慢性肾病进展、终末期肾病或心血管并发症。其优势是把“患者现在处于哪个分期”扩展为“患者未来可能沿哪条分子路径进展”。但肾病模型容易受到年龄、饮食、药物、糖尿病、心血管共病和当前肾功能的混杂。若训练模型只学到“eGFR越低，风险越高”，并没有真正提供新的分子信息。必须比较新模型与临床基线模型，评价校准、净获益和决策曲线，并在不同病因和人群中外部验证。通路引导的治疗SGLT2抑制剂在CREDENCE和DAPA-CKD等大型试验中证明肾脏保护作用，但患者获益并不完全相同。多组学提示，其作用可能超越降糖，涉及代谢和生物能量重塑、氧化应激、线粒体和炎症通路。代谢主导或生物能量异常的患者可能表现出更直接的通路匹配，而炎症或纤维化主导的患者可能需要联合或替代策略。在db/db小鼠中，肾脏与血清蛋白—代谢组显示，恩格列净可协调改变嘌呤、嘧啶、色氨酸和烟酰胺通路，并缓解氧化应激和线粒体障碍。这意味着治疗反应可被描述为代谢网络和肾小管能量稳态的恢复，而不只是eGFR或白蛋白尿的变化。细胞外囊泡等复杂生物治疗也需要多组学。其miRNA—蛋白货物可形成炎症、氧化还原和肾小管存活模块，用于优化囊泡来源、货物组成和剂量，并形成药效标志物。非应答和耐药同一药物对不同患者反应不同，可能源于主导病理机制不同，或治疗后出现代偿网络。若患者主要由炎症或纤维化驱动，而治疗主要改变代谢和生物能量，疗效可能有限。多组学可以识别“治疗靶向的通路”与“患者真正主导的通路”之间的不匹配。治疗后仍持续活跃的残余通路可能提示联合或序贯方案。由此，耐药不再只是有或没有，而是网络如何适应治疗的连续状态。动态监测在常规临床中，治疗反应主要依赖白蛋白尿和eGFR斜率，而分子反应可能更早出现。连续蛋白、代谢和炎症标志物可作为药效读数，例如肾小管损伤减轻、炎症降低或代谢压力恢复。CANVAS项目的事后分析显示，卡格列净可减缓TNFR1和TNFR2随时间升高，并早期、持续降低KIM-1，提示炎症和肾小管损伤通路与临床肾保护同步改变。这类标志物若经前瞻验证，可用于监测药物是否作用于预期机制。AI的作用在这里不是一次性分类，而是整合重复实验室检查、纵向组学和电子病历变量，持续更新风险。基于eGFR时间序列的循环神经网络已显示时间结构可改善短期进展预测；未来可在此基础上叠加药效组学信号。数字孪生则提出更进一步的目标：用持续更新的患者模型模拟不同治疗下的反事实结局。但肾脏数字孪生仍处于早期，需要标准化、多层和长期数据基础。KPMP等计划的重要性不仅在于建立图谱，还在于形成患者招募、肾活检、多组学测量、集中质量控制和数据协调基础设施。只有在此基础上增加连续采样和随访，静态图谱才可能发展为反馈驱动的临床系统。本章小结肾脏—代谢多组学从bulk通路、单细胞状态和空间生态位出发，连接早期检测、风险分层、通路治疗和动态管理。真正临床可用的路径，是组织中发现机制，在血液或尿液中建立可测标志物，再通过纵向结局和治疗交互验证其临床效用。多组学驱动精准医学的挑战与未来MODPM的挑战并不只来自数据和算法。即便模型在研究队列中表现优秀，如果医院无法在临床时限内完成检测，电子病历不能记录和审计建议，药房不能执行个体化剂量，监管责任不清，患者无法承担费用或不同人群没有同等数据代表性，精准医学仍无法成为常规医疗。因此，MODPM从研究走向临床，需要同时解决数据、模型、临床工作流和治理体系中的多个问题。图11.多组学驱动精准医学的挑战与未来方向实施障碍横跨科学、技术和医疗系统：传统单靶点药物研发与平均化临床试验可能掩盖机制亚群；数据存在异质性、模态缺失、样本量不足和多基因复杂性；医院信息系统、药房、个体化制造、监管与法律责任尚未充分衔接；知识产权、AI辅助决策治理、成本与公平、隐私、数据所有权和动态知情同意也需要同步解决。MODPM的未来不只取决于更强模型，还取决于高质量多样化队列、可信验证、可审核工作流和可持续治理体系。从“通用治疗”到机制分层传统医疗往往基于相对宽泛的疾病标签和平均疗效使用通用方案。随着疾病分类逐步细化，人们发现临床表现相似的患者可能具有不同病因和治疗需求。1999年世界卫生组织糖尿病分类及后续指南变化，是这一范式转变的早期体现。华法林是剂量个体化的经典例子。其治疗窗窄、药代差异大，需要长期监测；遗传和临床因素可以解释部分个体差异，并支持便捷检测和剂量优化。但精准医学不能只停留在少数药物基因组位点，复杂疾病需要重新审视药物研发、临床试验和反馈机制。从“靶点阻断”转向调节疾病网络所谓“理性药物设计”并非一成不变，也在随着疾病认识的深入而不断演进。多组学显示，疾病通常涉及多个通路，病理蛋白也可能以多种微构象存在，同一配体在不同情境中产生不同响应。对单靶点高亲和力的追求，未必能转化为体内疗效，还可能缩窄治疗窗、促进耐药。索拉非尼等多激酶抑制剂的疗效部分来自多个靶点共同调节；伊马替尼的临床作用也不只限于BCR-ABL。所谓“脱靶”有时可能参与疗效，有时则带来毒性。多组学可以帮助区分哪些网络效应是有益协同，哪些是危险的非预期作用，并为多靶点和组合策略提供机制依据。临床试验按症状或器官标签纳入分子异质患者，可能把不应答者和应答者混合，使有效治疗在总体分析中被稀释。依维莫司在未筛选的转移性尿路上皮癌队列中未显示总体优势，但个别患者获得持久缓解；后续多组学把异常应答与TSC1突变和蛋白功能异常联系起来，显示异常应答者分析可以发现被平均结果掩盖的亚群。这类案例推动篮式试验、自适应试验、交叉试验和N-of-1研究等设计，但也带来多重比较、样本量和证据碎片化问题。分子分层应在试验前预设，不能只在失败后无限寻找解释。Teplizumab也展示了“临床变异—组学研究—重新定义适应证”的循环。其在1型糖尿病III期试验中未达到降低胰岛素需求或糖化血红蛋白的主要终点，但后续研究显示免疫通路持续调节和C肽长期保留，结合确认性试验最终支持其用于延缓1型糖尿病进展。多组学的价值，不是为所有失败试验寻找事后理由，而是形成可验证的机制和更合理的患者选择。数据异质性多组学数据来自不同中心、仪器、试剂、样本处理和分析流程。技术差异会造成批次效应、缺失和噪声，并在高维小样本中放大过拟合。一项临床试验因转录分析不一致流程导致162名癌症患者风险分类错误，其中28人接受了不必要的化疗。这说明数据标准不是技术细节，而是患者安全问题。研究需要统一样本采集、处理、质量控制和统计流程，并保留足够元数据。跨中心验证不能只把多个中心数据混在一起随机划分，而应真正留出独立中心、平台和时间队列。数据稀缺高质量、纵向、配对且有完整临床注释的多组学数据仍集中于少数研究机构，且某些祖源人群被过度代表。配对数据稀缺使跨模态翻译和基础模型容易受到选择偏倚。并非每位患者都接受所有检测，缺失往往与病情、费用和医疗资源相关，因此不是随机缺失。大量候选标志物缺乏严格因果、特异性和临床效用验证。解决方案包括前瞻多中心队列、统一终点、共享阴性结果、联邦分析和真实世界证据，但数据扩张不能降低质量门槛。多基因疾病许多常见疾病由多个小效应变异、环境和动态通路共同驱动，也可能没有明确可靶向事件。肿瘤中多个突变并存会造成靶点选择困难；患者耐受性、器官功能、既往治疗和偏好同样影响决策。治疗目标也需明确：是治愈、延缓进展、缓解症状、预防事件，还是降低毒性？分子模式必须与临床现实结合，不能机械匹配。对常见多基因疾病，MODPM的增益可能低于存在明确靶点的肿瘤和单基因病，成本效益也需要疾病特异评价。技术提升临床可实施性微流控、自动化、单细胞和空间组学提高了有限样本的信息量；长读长测序和高通量蛋白平台拓展了可测范围；云计算、标准化数据模型、联邦学习和隐私保护分析为跨机构协作提供工具。小型化、标准化和自动化设备可降低技术门槛和周转时间。临床可操作性分级框架能够把分子改变按证据划分为已进入临床、需要进一步研究或缺乏获益证据等不同层级。临床采用需要同时证明分析有效性、临床有效性、临床效用和经济价值，而不是只证明“能够检测”。临床工作流论文用一个具体场景说明实施障碍：多组学和AI给出个体化联合剂量建议，但电子病历没有模块记录和审计AI建议；临床决策支持系统无法把复杂分子输出转换为规范处方；药房系统不接受可变剂量；制剂单元也无法在临床时限内生产合格的个体化制剂。最终，医生只能回到常规方案。这说明MODPM落地需要同步改造检测申请、样本物流、实验室信息系统、电子病历、决策支持、处方、药房、质量控制和随访。任何可能改变诊疗的输出都应能够追溯数据版本、模型版本、证据等级、人工审核和最终决定。AI治理AI可能因训练数据偏倚、数据漂移、模态缺失或不适用人群产生错误建议。多组学模型还可能给出看似合理但缺乏生物依据的输出。进入临床的系统必须报告不确定性、拒答或转人工条件，并持续监测实际表现。模型开发者、检测实验室、医疗机构、软件供应商和临床医生之间的责任边界需要明确。医生监督不能成为把所有责任简单转移给医生的借口，开发和部署机构也应承担验证、监测、更新和召回责任。个体化治疗即使剂量和组合已被确定，医院是否能够制备仍是问题。个体化制剂、半固体挤出和3D打印药物可支持不同剂量、释放和组合，但涉及原料、均匀性、稳定性、质量一致性、设备验证和监管标准。知识产权也可能限制组合、算法和制剂的实施。个体化制造需要既保证创新激励，也避免患者因专利和设备锁定无法获得治疗。成本与公平多组学检测、计算、解释和长期随访成本较高，可能使先进服务集中于少数中心。某些祖源人群在数据中的代表性不足，会降低模型泛化，使本就资源不足的人群得到更差的预测结果。成本应从不同利益相关方的角度来分析。支付方会看到前期检测成本，但减少试错用药、不良反应和住院可能带来后期节约；患者可能面临自付压力，却可减少无效治疗；医院需要投入实验室、信息系统和专业团队。论文引用的黑色素瘤研究中，多组学诊断成本可高于常规测序，但若提高疗效并减少试错，总医疗成本可能接近。这样的有利平衡在具有明确靶向治疗的肿瘤和罕见单基因病中更容易出现，在高血压等常见多基因病中仍不确定。健康技术评估、保险支付和集中采购等机制需要与临床效用证据同步。降低试剂消耗、优化CITE-seq抗体滴定、建立多祖源细胞图谱和标准化试剂盒，能够提高效率和可及性，但不能替代结构性公平政策。患者隐私多组学数据高度可识别。即使去除姓名，转录组可通过eQTL与基因组信息重新关联，毛发蛋白中的单氨基酸变异也可能用于个体识别。数据还包含疾病易感、药物反应和遗传信息，一次泄露可能影响本人和血亲。长期存储和跨机构共享放大了风险。隐私保护需要访问控制、加密、联邦分析、使用审计和最小必要原则。隐私工具必须与法律和机构治理结合，不能只依赖技术匿名化。数据所有权和动态知情同意患者常难以追踪数据后续被谁、为何使用，也难以实际行使删除和撤回权。有研究提出用区块链记录不可篡改的授权元数据和使用轨迹。GenShare结合区块链、同态和硬件加密支持基因数据共享，Governome尝试让数据主体动态授权、即时撤回并跟踪使用。区块链并不能自动解决治理问题。谁定义用途、谁验证参与者、如何纠正链上错误、如何处理临床紧急情况，仍需制度设计。多组学的规模和未来用途也超出传统一次性知情同意的预见能力。动态同意可以让患者持续管理授权，但也可能带来频繁通知、理解负担和偶然发现处理难题。伦理审查机构需要建立适用于多组学、AI和长期数据共享的标准流程，否则伦理不确定性本身会成为转化瓶颈。未来路线图MODPM下一阶段需要四方面同时推进。● 更高质量、更多样化的数据。建立多中心、多祖源、纵向、具有统一临床终点的队列，并系统记录失败和阴性结果。● 更有生物保真度和解释性的模型。让模型遵守细胞、空间、时间和干预约束，报告不确定性和失效条件，并接受外部与前瞻验证。● 可执行的临床工作流。将检测、解释、处方、药房、随访和审计连接起来，明确人机分工和责任。● 可负担、可治理的制度环境。通过支付、健康技术评估、隐私保护、动态同意和公平政策，让精准医学不仅在少数研究中心落地。结  论多组学驱动的精准医学正在改变我们认识疾病和制定治疗的策略，研究视角由单一分子、单一时间点逐步拓展到跨分子层级、跨组织尺度和纵向患者轨迹。MODPM的价值并不在于简单增加数据维度，而在于将不同层次的生物学信息组织起来，用于解释疾病异质性、识别关键机制、预测治疗反应，并在临床结局反馈中不断修正和完善决策。从药物研发到肿瘤、自身免疫、心血管代谢和肾脏代谢疾病，应用场景虽然不同，却指向同一个问题：多组学只有与疾病机制、组织情境和患者结局真正连接，才能从“描述差异”进一步走向“支持决策”。AI在其中提供了重要的整合、预测和模拟工具，但模型性能本身并不等同于临床价值。只有具备充分的可解释性、可靠的外部验证、不确定性评估以及必要的临床审核，AI才能成为值得信赖的决策支持工具。未来，MODPM的发展需要技术进步与临床体系建设同步推进。一方面，需要更高质量、更多样化的纵向队列，更规范的数据生成和验证标准，以及更加符合生物学规律的计算模型；另一方面，也需要建立能够承接多组学检测、模型解释、治疗执行、长期随访和持续反馈的临床工作流，同时妥善处理成本、公平、隐私和数据治理等问题。归根结底，精准医学的目标不是获得越来越多的数据，而是让合适的数据在合适的时间转化为可信、可解释、可执行的临床信息。当这一闭环逐步建立起来，MODPM才有可能从研究框架真正走向持续学习、动态适应患者变化的精准医疗实践。代码和数据可用性：本研究所未产生新的数据。补充材料（文本、图、表、中文翻译版本或视频）也可从线上（http://www.imeta.science/）获取。引文格式：Huibo Li, Zhe Zhao, Yifan Zhang, Yao Ma, Gaofei Hu, Min Zeng, Zhanqun Yang, et al. 2026. “Multi‐omics–driven precision medicine.” iMeta5: e70165. https://doi.org/10.1002/imt2.70165.作者简介李慧博（第一作者）● 青年学者，北京大学第三医院副主任药师，副教授。● 研究方向为炎症性肠病精准用药、人工智能赋能临床药学及创新药物转化。主持科技部新子课题、国家医保局、北京市自然科学基金等纵向课题18项，以第一作者/通讯作者在iMeta、Pharmaceuticals、Research in Social and Administrative Pharmacy等期刊发表论文50余篇，2篇入选ESI高被引论文，牵头及参与10余部指南的制订。入选2025年北京市医工领域“未来人才”培养计划。荣获中国药学会科学技术奖，中国医院协会医院科技创新奖，中国管理科学学会管理科学奖促进奖。赵喆（第一作者）● 青年学者，博士毕业于北京协和医学院（清华大学医学部），现就职于北京大学第三医院。● 研究方向为肠道菌群及其代谢物在疾病中的作用及机制。主持国家自然科学基金青年项目等十余项纵向科研项目，以第一作者在iMeta、Cell Reports Medicine、Microbiome、Acta Pharmaceutica Sinica B等期刊发表 SCI论文15篇。入选2025年北京科协“高创计划”青年人才托举工程、医工领域“未来人才”培养计划、北京大学第三医院青年学术骨干。张逸帆（第一作者）● 澳门科技大学医学院在读博士研究生。● 研究方向为分子药理和中药有效成分的开发研究，相关研究工作持续开展。马鹞（第一作者）● 北京大学第三医院在读博士研究生。● 研究方向为结直肠癌的微环境特征解析。以第一作者（含共同）在NPJ Precision Oncology、Translational Oncology等期刊发表SCI论文2篇。胡高飞（第一作者）●  北京大学基础医学院在读博士研究生。● 研究方向为肠道菌群经宿主代谢途径调控心血管疾病的作用机制，相关研究工作持续开展。曾珉（第一作者）● 德国亥姆霍兹感染研究中心在读博士研究生，硕士毕业于北京大学。● 研究方向为免疫调控与组学大数据，依托多组学技术结合机器学习解析疾病多层次调控规律。成果发表于iMeta、Developmental Cell等期刊。杨占群（第一作者）● 北京大学第三医院在读硕士研究生。● 研究方向为基于化学生物学和多组学分析的疾病靶点发现和创新药物研究。以第一作者在National Science Review、Cancer Biology & Medicine 等期刊发表论文。赵梓轩（第一作者）●  清华大学自动化系在读本科生。● 研究方向为人工智能，相关研究工作持续开展。                                      朱依谆（通讯作者）● 澳门科技大学讲座教授、副校长，药学院院长，澳门科大医院执业医师、澳科大第一附属医院心内科主任医师。欧洲科学与艺术院院士，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家重大研究计划（973）首席科学家，国家重大新药创制大平台首席科学家，国家药典委员会委员。● 研究方向为分子药理和中药有效成分的开发研究。发表论文470余篇（H-index = 77），入选全球前2%顶尖科学家及Scholar GPS 全球前0.5% 榜单。累计到位科研经费2.8亿元，实现专利转化2.51亿元。国家卫健委《中国临床用药》（第一版）主编，《药理学》国家规划教材（第七、第八版）及英文版（第一版）主编，国家精品课程《药理学》与国家一流课程《药理学》慕课主讲人。           赵荣生（通讯作者）●  北京大学第三医院药学部主任，教授、主任药师，博士生导师，澳门科技大学兼职教授，英国曼彻斯特大学荣誉教授。● 研究方向为临床药理、精准用药和药物制剂的开发研究。主持国家自然科学基金等各级课题40余项，发表论文380余篇（其中ESI高被引论文3篇），获授权发明专利26项，实现科研成果转化1000余万元。亚洲临床药学大会中国理事、药学实践委员会主席，国家药典委员会委员，中国医院协会药事专委会主任委员，中国医药创新促进会医药政策专委会主任委员，中国药学会医院药学专委会、循证药学专委会副主任委员。曾获吴阶平-保罗·杨森医学药学奖、中国药学发展奖临床医药研究奖突出成就奖、中国药学会科学技术奖、中国医院协会医院科技创新奖、中国管理科学学会管理科学奖等。闾海荣（通讯作者）● 清华大学自动化系副研究员，信息处理研究所副所长，生命基础模型实验室主任助理。●  研究方向为人工智能/机器学习（知识图谱、预训练模型等）与医疗健康领域的算法与应用，包括多模态基础模型、人机交互、计算病理、人工智能虚拟细胞等。在Nature Machine Intelligence、IEEE TPAMI、IEEE TNNLS、Medical Image Analysis、NeurIPS等期刊和会议发表80余篇论文，著有《人工智能与区块链》等多本十四五规划系列教材，主持多个国家自然科学基金和重点研发计划项目，并担任国际大科学计划大数据体系总师。陈龙（通讯作者）● 北京大学第三医院、北京大学临床医学高等研究院副研究员，助理教授，硕士生导师。● 研究方向为基于化学生物学和多组学分析的疾病靶点发现和创新药物研究。主持和作为骨干参与国家自然科学基金专项、“四大慢病”国家科技重大专项、省部级、校级和国家重点实验室开放课题等项目多项，完成专利成果转化超千万。在National Science Review、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Hematology & Oncology、Journal of the American Chemical Society等期刊发表论文30余篇。                                  郑乐民（通讯作者）● 北京大学心血管研究所副所长，北京大学基础医学院党委委员，北京大学博雅特聘教授。● 主要研究方向为代谢途径对心脑血管稳态的影响和疾病机制，发现内源性和肠道菌群来源的新活性因子及其代谢调控作用，并结合新材料新技术开展心脑血管相关诊断与治疗转化医学研究。入选2025年全球前2%顶尖科学家“年度影响力”榜单。作为第一完成人获得2022年北京医学科技奖一等奖和2022年度北京市科学技术奖二等奖。主持国自然血管重大专项培育基金等8项国自然基金，作为项目负责人等参加科技部重大专项6项，主持北京市重点基金等3项及京津冀联合基金。 钟超（通讯作者）●  北京大学长聘教授、博雅特聘教授，北京大学基础医学院免疫学系科研副主任、博士生导师。● 研究方向为组织区域免疫调控机制及重大疾病防治靶点挖掘，长期聚焦组织免疫稳态、微生态调控、免疫表观与代谢调控研究。主持国家自然科学基金优秀青年项目（A类）、区域创新联合基金重点项目、国家重点研发计划课题等多项国家级、省部级重点课题。在Immunity、Nature Immunology、Nature Metabolism、Developmental Cell、Nature Communications等高影响力期刊发表多篇研究成果。付卫（通讯作者）● 北京大学第三医院院长，肿瘤中心主任，普通外科教授、主任医师，博士生导师。● 研究方向为胃肠肿瘤多组学特征和精准诊疗。科技部重点研发计划项目负责人，主持多项国家级课题，以通讯作者在Science、Cancer Cell、Cell Metabolism等高影响力期刊上发表研究成果。                                  Matthew Whiteman（通讯作者）● 英国埃克塞特大学教授，医学院副院长，MitoRx Therapeutics联合创办人、首席战略官。● 研究方向为临床药理和创新药物研发，重点是免疫代谢疾病和原发性线粒体疾病。以第一作者或通讯作者在Circulation、Gastroenterology、Diabetologia等期刊发表研究成果（H-index = 75），发明了首个线粒体靶向的硫化物递送分子，累计科研经费逾600万英镑。共同主办单位更多推荐（▼ 点击跳转）高引文章 ▸▸▸▸iMeta | fastp 1.0：一款用于FASTQ数据质量控制与预处理的超快速全能工具高引文章 ▸▸▸▸iMeta | 兰州大学/西藏大学张东组-PhyloSuite v2：面向系统发育与分子定年的一体化高效可视化分析平台高引文章▸▸▸▸iMeta | 唐海宝/张兴坦-用于比较基因组学分析的多功能分析套件JCVIiMeta(宏)往期文章1卷1期1卷2期1卷3期1卷4期2卷1期2卷2期2卷3期2卷4期3卷1期3卷2期3卷3期3卷4期3卷5期3卷6期4卷1期4卷2期4卷3期4卷4期4卷5期4卷6期5卷1期5卷2期5卷3期5卷1期iMetaOmics(宏组学)往期文章1卷1期1卷2期2卷1期2卷2期2卷3期2卷4期3卷1期3卷2期iMetaMed(宏医学)往期文章1卷1期1卷2期2卷1期2卷2期期刊简介iMeta(宏)是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表生物、医学及前沿交叉学科高影响力(IF>30)的研究、方法和综述。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2026年6月影响因子44.4，一区Top，位列全球SCI期刊千分之二(47/22643)，中国期刊4/819！iMetaOmics(宏组学)主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任。iMetaOmics(宏组学)相继被PubMed、ESCI、DOAJ、Crossref和EZB等数据库收录，目标是成为IF>15的高水平生物医学综合期刊，欢迎投稿！iMetaMed(宏医学)专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为IF>15的医学综合类期刊，欢迎投稿！iMeta(宏)主页：http://www.imeta.scienceiMetaOmics(宏组学)主页：http://www.imeta.science/imetaomics/iMeta(宏)出版社主页：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596xiMetaOmics(宏组学)出版社主页：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/29969514iMetaMed(宏医学)出版社主页：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988xiMeta(宏)投稿：https://wiley.atyponrex.com/journal/IMT2iMetaOmics(宏组学)投稿：https://wiley.atyponrex.com/journal/IMO2iMetaMed(宏医学)投稿：https://wiley.atyponrex.com/submission/dashboard?siteName=IMM3邮箱：office@imeta.science