Cabozantinib (s)-Malate

洛布替尼是麓鹏制药自主研发的国内新获批四代BTK一类创新药，凭借共价 + 非共价双重结合机制，可克服伊布替尼、泽布替尼等前代药物常见 C481位点突变耐药，现阶段获批用于经多线治疗失败的复发难治套细胞淋巴瘤，临床客观缓解率可观，心脏相关不良反应发生率远低于传统BTK抑制剂，同时多项淋巴瘤适应症仍处在临床研发阶段。 基本信息 获批适应症：用于既往接受≥2种系统治疗（含BTK抑制剂）的复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人。 适用人群：伊布替尼/泽布替尼/奥布替尼等1~3代BTK耐药进展后的患者。 在研适应症 复发难治非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB DLBCL）：国内获突破性疗法认定，全球首个BTK获该适应症BTD资格； CLL/SLL（慢淋/小淋）：全球Ⅲ期头对头（对比匹妥布替尼）临床进行中； 边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症同步临床推进。 作用机制：区别于前代单共价/单非共价BTK抑制剂，双重结合模式破解耐药： 共价结合：不可逆封闭野生型BTK，阻断B细胞恶性增殖； 非共价可逆结合：针对C481S/R/F、T474I、L528W等前代最常见耐药突变 BTK 起效。 用法与剂型：口服片剂，每日1次空腹/随餐均可，半衰期约17h，一天单次给药。 上市情况 洛布替尼片（商品名：麓可达®，Rocbrutinib，研发代号LP-168）为广州麓鹏制药国产1类创新药，于2026-06-04由NMPA附条件批准上市，是全球首款共价 + 非共价双机制第四代BTK靶向药。 注册与受理信息 临床试验信息 专利情况 洛布替尼（麓可达®）专利权利人为广州麓鹏制药，化合物核心专利于 2020.02.24申请（CN202080030888.7）、2024年12月国内授权，发明专利法定20年保护至2040年，可申请新药专利补偿，国内核心专利壁垒稳固、无原研专利纠纷风险。 核心化合物专利：全球PCT同步申报，中、美、欧、日韩等主流医药市场全覆盖，独家保护共价 + 非共价双结构BTK母核，封锁同类结构仿制，是四代BTK独有分子专利，规避伊布替尼/泽布替尼等前代专利范围。 衍生配套专利：晶型、制剂、合成工艺、联合用药、适应症（肿瘤+自免）多项专利分层布局，国内多件已授权；LP-168全项目海内外已授权+在审专利超70件，美国、欧洲均落地授权专利。 立项仿制壁垒：母核 + 晶型 + 工艺多层专利合围，2040年前国内无法合规仿制；无专利漏洞，不存在简单改结构绕开专利路径。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 5%外用溶液【药品分享】马来酸依那普利口服溶液【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物【药品分享】舒沃替尼片【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL））【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 【药品分享】苯磺酸美洛加巴林片——治疗周围神经病理性疼痛（PNP）的第三代钙离子通道调节剂 【药品分享】Iberdomide胶囊——一款新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD）化合物 【药品分享】酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂——一种用于治疗干眼症的西药 【药品分享】赛沃替尼片——中国首个获批的高选择性 MET 酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸阿夫唑嗪缓释片——一种用于治疗良性前列腺增生（BPH） 的 α1 - 受体阻滞剂 【药品分享】索格列净片——全球首个获批的SGLT1/SGLT2 双重抑制剂 【药品分享】奥吡卡朋胶囊——新一代的儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT） 【药品分享】奎扎替尼片——一种口服高选择性 FLT3 抑制剂 【药品分享】硫酸拉罗替尼胶囊 / 口服溶液——全球首个高选择性口服 TRK 抑制剂 【药品分享】司帕生坦片——成人IgA肾病领域首个非免疫抑制疗法 【药品分享】黄体酮阴道栓剂/阴道缓释凝胶剂——主要用于辅助生殖技术（ART）中的黄体支持 【药品分享】替戈拉生片——首款国产钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB） 【药品分享】拉坦前列烯酯滴眼剂——一种新型眼科用药 【药品分享】布比卡因脂质体注射液——一种长效局部麻醉药 【药品分享】甲磺酸加诺沙星片——一种喹诺酮类抗菌药 【药品分享】磷酸芦可替尼乳膏——中国首款且唯一获批的白癜风治疗靶向药 【药品分享】甲磺酸洛美他派胶囊——全球唯一口服MTP抑制剂 【药品分享】依达拉奉口服混悬液——肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻人症）新药 【药品分享】依达拉奉右莰醇舌下片——全球卒中领域首个获FDA突破性疗法认定的舌下脑保护剂 【药品分享】马来酸氟诺替尼片——JAK2/FLT3/CDK6 三靶点抑制剂 【药品分享】普拉替尼胶囊——国内首个获批的高选择性 RET（转染重排）酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】右美托咪定舌下膜——新型 α₂肾上腺素受体激动剂舌下膜剂 【药品分享】卡匹色替片——全球首个获批上市的AKT抑制剂 【药品分享】库莫西利胶囊——全球首个CDK2/4/6抑制剂 【药品分享】赛贝曲司他片——全球首个HAE急性发作口服疗法 【药品分享】KYGEVVI（Doxecitine/Doxribtimine）——全球首款且唯一获批的TK2d针对性治疗药物 【药品分享】Forzinity（Elamipretide）注射剂——全球首个用于治疗Barth综合征的药物 【药品分享】Brinsupri（Brensocatib, 布伦索卡替布）片——全球首个获批上市的二肽基肽酶1（DPP-1）抑制剂 【药品分享】维立西呱片——全球首个心衰适应症的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂 【药品分享】盐酸哌罗匹隆片——非典型抗精神病药 【药品分享】盐酸托泊替康胶囊/注射用盐酸托泊替康——经典的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类抗肿瘤药 【药品分享】阿普昔腾坦片——全球首个获批用于难治性高血压的口服双重内皮素受体拮抗剂（ERA） 【药品分享】注射用盐酸依拉环素——全球首个氟环素类抗生素 【药品分享】奥洛格列净胶囊——国内首款抑制SGLT1与SGLT2的1类创新药 【药品分享】盐酸匹米替尼胶囊——国内首个、全球首个获批的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）系统性靶向药，高选择性CSF-1R抑制剂 【药品分享】布地奈德肠溶胶囊——全球首个、中国唯一获批用于原发性IgA肾病对因治疗的靶向药物 【药品分享】艾拉莫德片——中国原研、全球首个上市的小分子抗风湿药（csDMARD） 【药品分享】索托克拉片——新一代BCL2抑制剂 【药品分享】利奈昔巴特片——口服、选择性、可逆性回肠胆汁酸转运体（IBAT/ASBT）抑制剂 【药品分享】多替诺雷片——高选择性URAT1抑制剂 【药品分享】瑞普泊肽片——口服GLP‑1/GIP双靶点激动剂 【药品分享】硫酸索西美雷塞片——口服、强效的KRAS G12C共价抑制剂 【药品分享】罗伐昔替尼片——全球首创JAK/ROCK双靶点口服小分子抑制剂 【药品分享】埃诺格鲁肽注射液——全球首个获批上市的cAMP偏向型长效GLP-1受体激动剂 【药品分享】维培那肽注射液——长效GLP-1受体激动剂 【药品分享】普乐司兰钠注射液——全球首个靶向APOC3 mRNA的siRNA降脂药 【药品分享】玛仕度肽注射液——全球首个GCG/GLP-1双激动剂 【药品分享】瑞米布替尼片——全球首个获批用于CSU的口服靶向药 【药品分享】溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液——α₂受体激动剂与非选择性 β 受体阻滞剂组成的复方降眼压药 【药品分享】吡洛西利片——国内首个CDK2/4/6多靶点抑制剂 【药品分享】奥氟格列隆片（Orforglipron） ——中国首个、全球首批上市的口服小分子 GLP-1受体激动剂 【药品分享】Copper Histidine注射液（Zycubo）——全球首个、唯一用于治疗儿童门克斯病（Menkes disease）的铜替代注射剂 【药品分享】依来格列隆片（Elecoglipron）——口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂 【药品分享】阿利奈普仑（Aleniglipron）——口服小分子、非肽类、偏向性GLP-1受体激动剂 【药品分享】甲磺酸阿美替尼片——中国首个原研三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】甲磺酸达麦利替尼片——口服高选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸Acoramidis片——转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂 【药品分享】阿莫西林伏诺拉生胃漂浮片——3D打印胃漂浮片 【药品分享】盐酸伊可白滞素片——全球首创口服IL‑23受体拮抗剂 【药品分享】马来酸吡咯替尼片——中国首个自研的HER1/HER2/HER4不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】本维莫德乳膏——全球首创芳香烃受体（AhR）调节剂（TAMA）类皮肤病外用药 【药品分享】盐酸莫托咪酯注射液——化药1类静脉麻醉新药 【药品分享】注射用罗哌卡因微晶——长效缓释局部麻醉药 【药品分享】盐酸伊立替康脂质体注射液——一款针对吉西他滨治疗失败的转移性胰腺癌的二线标准脂质体化疗药 【药品分享】甲磺酸氟马替尼片——Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂 【药品分享】注射用阿加糖酶β——国内获批的首个用于治疗法布雷病的药物 【药品分享】甲苯磺酸尼拉帕利胶囊——高选择性PARP1/2抑制剂 【药品分享】帕米帕利胶囊——强效、选择性PARP1/2抑制剂 【药品分享】苯环喹溴铵鼻喷雾剂——选择性M胆碱能受体拮抗剂 【药品分享】注射用拉罗尼酶浓溶液——MPS Ⅰ型的特异性酶替代治疗药物 【药品分享】海博麦布片——国产自主原研的胆固醇吸收抑制剂 【药品分享】盐酸可洛派韦胶囊——直接抗病毒药物（DAA）→ NS5A抑制剂 【药品分享】克拉考特酮乳膏——外用、非甾体、选择性雄激素受体（AR）抑制剂 【药品分享】非卢替尼片——全球首个用于多发性硬化的口服BTK抑制剂 【药品分享】Brenipatide注射液——GLP-1R/GIPR双受体激动剂（继替尔泊肽之后的第二款） 【药品分享】罗赛促红素α注射液——国产首个长效重组促红细胞生成素（EPO）创新药 【药品分享】贝组替凡片——全球首个口服小分子HIF-2α抑制剂 【药品分享】那米司特片——口服选择性PDE4B抑制剂 【药品分享】富马酸立康可泮胶囊——一款针对罕见病PNH的口服补体B因子抑制剂 【药品分享】醋酸索乐匹尼布片——高选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂 【药品分享】甲磺酸艾多替尼片——全球首款专为肺癌脑转移设计的第三代EGFR-TKI 【药品分享】安瑞克芬注射液——全球首个获批镇痛适应症的高选择性外周κ-阿片受体（KOR）激动剂 【药品分享】Difelikefalin注射液——全球首个获批的外周选择性κ-阿片受体（KOR）激动剂 【药品分享】Obefazimod——口服、靶向 CBC、特异性增强miR-124的首创小分子 【药品分享】拉尼兰诺片——口服泛PPAR激动剂 【药品分享】舒洛地特注射液——抗血栓药、血管保护剂 【药品分享】贝普若韦生注射液——反义寡核苷酸（ASO）类乙肝新药 【药品分享】氨酚右敏口服溶液（奥肯能®）——中国内地唯一获批的氨酚右敏口服溶液 【药品分享】佩玛贝特片——新型过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ双重激动剂 (PPARα/δ) 【药品分享】盐酸依匹斯汀乳膏——外用第二代非镇静抗组胺抗过敏药膏 【药品分享】注射用双羟萘酸帕瑞肽微球——一款用于治疗肢端肥大症的第二代长效生长抑素类似物（SRL）微球制剂 【药品分享】埃拉菲布拉诺片——治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的口服靶向新药 【药品分享】泽卢克布仑钠注射液——新一代皮下注射型C5补体抑制剂 【药品分享】依达拉奉右莰醇注射用浓溶液——一款复方神经保护类注射剂 【药品分享】醋酸戈那瑞林注射液——促性腺激素释放激素（GnRH）类药物 【药品分享】甲磺酸贝舒地尔片——全球首个选择性ROCK2激酶抑制剂 【药品分享】伊托法替布软膏——外用JAK抑制剂（JAK1/JAK3） 【药品分享】注射用华卟啉钠——新型肿瘤光动力治疗（PDT）专用光敏剂 【药品分享】优替德隆胶囊——口服埃博霉素类微管抑制剂 【药品分享】艾普美妥司他片——EZH1/2双靶创新药 【药品分享】精氨酸艾曲莫德片——新型选择性鞘氨醇1-磷酸受体（S1P₁）调节剂 【药品分享】磷酸芦可替尼乳膏——全球/国内首款、唯一获批用于非节段型白癜风复色的外用JAK1/JAK2选择性抑制剂 【药品分享】盐酸右哌甲酯缓释胶囊——治疗6岁及以上注意缺陷多动障碍（ADHD）的一线药物 【药品分享】抗菌肽PL-3301口腔凝胶——中国首创的抗菌肽类抗口腔真菌感染药物 【药品分享】Zasocitinib (TAK-279) 胶囊——新一代高选择性口服 TYK2 抑制剂 【药品分享】注射用Abelacimab——一款全人源IgG1单克隆抗体，靶向凝血因子XI（FXI） 【药品分享】Duvakitug注射液——首创性人源化IgG1-λ2单克隆抗体，靶向TL1A（TNFSF15） 【药品分享】醋酸氟轻松/氢醌/维A酸乳膏——治疗中重度黄褐斑疗效明确的外用复方 【药品分享】富马酸伏诺拉生氯化钠注射液——钾离子竞争性酸阻滞剂（P‑CAB）||东阳光药业研发的2.2,2.4类改良新型新药 【药品分享】盐酸阿曲生坦片——诺华研发的高选择性内皮素 A（ETA）受体拮抗剂||中国首个获批用于IgA 肾病的非免疫性口服靶向药 【药品分享】RGT-274-CR胶囊——上海齐鲁锐格医药研发的口服小分子GLP-1受体激动剂 【药品分享】酒石酸西尼必利片——高选择性5-HT₄受体激动剂类胃肠动力药 【药品分享】石杉碱甲控释片——采用双相控释/渗透泵技术的2.2类改良型新药 【药品分享】塞伐艾替尼片——口服、可逆、选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】Admilparant片——口服小分子LPA₁受体拮抗剂 【药品分享】瑞拉可兰胶囊——全球首个选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂 【药品分享】盐酸依特卡肽注射液——全球首个、国内唯一获批的静脉注射型拟钙剂 【药品分享】Avacincaptad pegol玻璃体内注射液——全球首批用于AMD继发地图样萎缩（GA）的靶向药物 【药品分享】盐酸达利雷生片——新一代非管制、非苯二氮䓬类抗失眠药物 【药品分享】甲磺酸瑞索利塞片——高选择性PI3Kα小分子靶向抑制剂 || 全球首个获批用于特定卵巢癌的靶向新药 【药品分享】富马酸西他沙星注射液——新型喹诺酮类抗菌药物 【药品分享】Icotrokinra——全球首个获批的口服 IL-23 受体（IL-23R）选择性拮抗多肽 【药品分享】氘可来昔替尼片（Deucravacitinib）——全球首个口服、选择性 TYK2 变构抑制剂 【药品分享】柯美奇拜单抗注射液——鼻用糖皮质激素治疗后症状控制不佳的成人中重度季节性过敏性鼻炎患者的福音 【药品分享】吉诺昔替尼——口服小分子JAK1/TYK2双重抑制剂 【药品分享】洛替拉纳（Lotilaner）——GABA 门控氯离子通道非竞争性拮抗剂 || 兼具兽医驱虫与人用眼科两大用途 【药品分享】CagriSema——由卡格列肽（cagrilintide）2.4 mg与司美格鲁肽（semaglutide）2.4 mg组成的强效减重复方药 【药品分享】苹果酸卡博替尼——口服、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】迪高替尼（Delgocitinib）——一款外用泛JAK抑制剂 【药品分享】拉氟莫司(Laflunimus)——口服免疫抑制剂 || 兼具免疫抑制与抗炎双重活性 【药品分享】伏昔尼布片——全球首个IDH1/IDH2双重突变抑制剂靶向药 【药品分享】盐酸奥昔布宁片——M受体抗胆碱药 【药品分享】贝泽昔替尼片——国内首款获批的高选择性JAK2单靶点抑制剂 【药品分享】苯甲酸安达艾替尼胶囊——新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂（EGFR-TKI） 【药品分享】伏欣奇拜单抗注射液——全人源抗IL‑1β单克隆抗体 || 用于急性痛风性关节炎的1类创新生物药 【药品分享】利多卡因丁卡因乳膏 【药品分享】伐米奇拜单抗注射液——玻璃体内注射用抗IL-6人源化单抗 【药品分享】依赛弗酶α注射液（Efzimfotase alfa 注射液）——第二代重组组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）酶替代疗法 【药品分享】格达托利西布（Gedatolisib）——first‑in-class 泛 PI3K/mTORC1/2 双重抑制剂 【药品分享】伯瑞替尼肠溶胶囊——中国原研、高选择性c-MET小分子抑制剂 || 首个获批MET扩增NSCLC单药治疗的靶向药 【药品分享】力胜克拉片——中国首个申报上市的原研Bcl-2抑制剂、全球第二款Bcl-2抑制剂 【药品分享】BGM0504注射液——GLP-1/GIP 双受体激动剂 【药品分享】塞利尼索片——全球首个口服选择性核输出蛋白XPO1抑制剂 【药品分享】Seltorexant薄膜包衣片——选择性食欲素2受体（OX2R）高选择性拮抗剂 【药品分享】盐酸埃克替尼片——国内首个自主研发的一代EGFR-TKI 【药品分享】盐酸伊普可泮胶囊——全球首个口服补体B因子抑制剂 【药品分享】恩考芬尼胶囊——靶向BRAF V600突变的口服激酶抑制剂 【药品分享】Enpatoran——口服、选择性TLR7/8小分子抑制剂 【药品分享】硝酸异康唑阴道片——抗真菌外用药物 【药品分享】Zorevunersen注射液——全球独家ASO上调蛋白表达技术 【药品分享】妥拉美替尼胶囊——全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的MEK抑制剂 【药品分享】盐酸替那帕诺片——全球首创NHE3抑制剂类新型降磷药物 【药品分享】注射用莱古比星——新型蒽环类抗肿瘤药 【药品分享】优替德隆胶囊——口服埃博霉素类微管抑制剂 【药品分享】伊那利塞片——中国首个PIK3CA突变乳腺癌精准靶向药 【药品分享】呋喹替尼胶囊——中国首个自主研发VEGFR-TKI || VEGFR靶点靶向抗癌药 【药品分享】琥珀酸瑞波西利片——CDK4/6抑制剂 【药品分享】盐酸替那帕诺片——全球首个且唯一获批的肠道磷吸收抑制剂 【药品分享】芬布替尼片——口服、可逆、可透过血脑屏障的BTK抑制剂 【药品分享】炔丙基半胱氨酸胶囊——全球首个进入临床的硫化氢（H₂S）供体I类创新药 【药品分享】Balcinrenone达格列净胶囊——选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）+SGLT-2抑制剂 【药品分享】诺拉西班（Nolasiban）分散片——选择性口服催产素受体拮抗剂 || 早产二线/辅助治疗药物 【药品分享】塞多明基注射液——国内首款裸质粒基因治疗药物 【药品分享】鲁兹诺雷钠片——国产首个高选择性URAT1抑制剂 【药品分享】玛伐凯泰胶囊——全球首创、中国唯一获批的心肌肌球蛋白抑制剂 【药品分享】依托芬那酯凝胶——外用非甾体抗炎镇痛药 【药品分享】聚卡波非钙片——国际指南首选容积性缓泻剂 【药品分享】Mezigdomide胶囊——新一代IMiDs/cereblon E3泛素连接酶调节 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。

点击蓝字，关注我们 综述 胃肠胰神经内分泌癌治疗中的抗血管生成药物研究进展 晁亦凡, 王育生 （山西医科大学第一医院） 摘要 胃肠胰神经内分泌癌（gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinomas，GEP-NECs）是一类高度侵袭性、低分化的罕见恶性肿瘤，传统铂类化疗疗效有限，患者总体预后较差。近年来，随着对其血管生成特征及相关分子机制认识的不断加深，抗血管生成治疗逐渐成为重要研究方向。多种抗血管生成药物，包括抗血管内皮生长因子及其受体单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂以及抗血管生成融合蛋白，已在GEP-NECs中开展探索性研究，并在部分人群中显示出一定抗肿瘤活性和潜在生存获益。本文系统综述了抗血管生成治疗在GEP-NECs中的理论基础及主要临床研究进展，并对其疗效评价进行总结分析，以期为该类患者的个体化治疗提供参考，并为未来临床研究提供依据。 前言 神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NEC）是一种罕见、低分化的恶性肿瘤，具有侵袭性强和早期广泛转移的特点[1]。根据原发部位分为肺NEC和肺外NEC，其中肺外NEC约占全部NEC的8.7%，以胃肠胰神经内分泌癌（gastrointestinal pancreatic neuroendocrine carcinomas，GEP-NECs）最为常见[2–4]。GEP-NECs是神经内分泌肿瘤中分化最差、恶性程度最高的亚型[1]。由于临床表现常缺乏特异性，约85%的患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术机会[5]。对于晚期患者，全身化疗是目前的标准治疗，治疗策略主要借鉴于组织学和临床行为相似的小细胞肺癌[6]。一线标准方案为铂类（顺铂或卡铂）联合依托泊苷（EP方案）或伊立替康联合铂类，通常进行4～6个周期，尽管该方案可获得一定初始缓解，但疗效持续时间有限，多数患者在4～6个月内出现进展，总生存期（overall survival，OS）较短，中位OS仅为11～12个月[7]。同时，还存在毒性较大、易产生耐药等问题[8-9]。因此，临床迫切需要探索新的治疗策略以改善患者预后。近年来，抗血管生成药物的出现为GEP-NECs治疗提供了新模式。多项针对GEP-NECs的临床探索也为该类患者带来了新的希望。 01 抗血管生成治疗的理论基础 血管生成在肿瘤发生和转移中发挥关键作用，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信号通路是核心调控机制。VEGF/VEGFR-2信号通路已被公认为促进血管生成的最关键因素，因此针对该通路的抑制剂已成为抗肿瘤治疗的重要策略[10]。多项研究表明，VEGF家族［包括VEGF-A、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D］通过与其受体（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）结合，在多种恶性肿瘤中发挥促血管生成作用[11]。抗血管生成药通过抑制这些促血管信号通路，阻断肿瘤的血液供应，达到抑制肿瘤生长的目的。既往研究显示，与高分化神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）相比NEC表现出更为显著的血管生成活性，其肿瘤血管内皮细胞呈现高度增殖状态[12]，提示血管生成在NEC中可能发挥更为重要的作用。 02 抗VEGF/VEGFR单克隆抗体 2.1   贝伐珠单抗 贝伐珠单抗（bevacizumab）通过特异性中和VEGF-A抑制血管生成，是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，也是首个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体。在NET中已有一定循证基础，但其在GEP-NECs中的疗效尚缺乏明确结论。 PRODIGE41-BEVANEC随机Ⅱ期研究比较了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）与单用FOLFIRI作为铂类-依托泊苷治疗失败后晚期GEP-NECs二线治疗的疗效。结果显示，尽管联合治疗组达到预设主要终点（6个月OS率≥50%），但与单药组相比，在OS和无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）方面无明显优势（中位OS分别为6.6个月和8.9个月），且治疗相关毒性有所增加。因此，加用贝伐珠单抗未能带来额外获益，FOLFIRI单药可作为该人群的可选二线治疗方案[13]（表1）。目前，在全球范围内，FOLFIRI是应用最为广泛的GEP-NECs二线治疗方案之一，但其客观缓解率（objective response rate，ORR）仅约15%，疗效有限。近期，NCT04705519研究首次系统评估了白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐珠单抗在既往接受铂类化疗后进展的转移性肺外神经内分泌癌（extrapulmonary neuroendocrine carcinomas，EP-NECs）中的疗效与安全性。该研究共纳入79例患者，多为高增殖指数（Ki-67≥55%）且以消化道原发为主。结果显示，该方案取得了较高的ORR（55%）和疾病控制率（disease control rate，DCR，87%），中位PFS和OS分别为5.3个月和12.8个月，明显优于既往二线治疗的历史对照数据，尤其在胃及上消化道原发NEC患者中显示出较为突出的治疗反应[14]（表1）。此外，贝伐珠单抗联合免疫治疗及化疗的策略亦在探索中，一项评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗及白蛋白结合型紫杉醇在上消化道神经内分泌癌患者中的Ⅱ期单臂研究正在进行，目前尚无公开结果（ChiCTR2500096757）。贝伐珠单抗在GEP-NECs中的疗效呈现一定异质性，其疗效可能受治疗方案及人群特征影响。然而，现有证据主要来源于随机Ⅱ期研究及单臂探索性临床研究，尚缺乏Ⅲ期随机对照试验证据支持，证据等级相对有限，其临床价值仍有待进一步前瞻性随机研究加以验证。 2.2   雷莫芦单抗 雷莫芦单抗（ramucirumab，RAM）是完全人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体，选择性地与VEGFR2的胞外区域结合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已经上市的VEGFR2单克隆抗体。 Mishima等[15]在一项单中心回顾性研究中纳入17例既往治疗失败的转移性胃神经内分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）患者，评估RAM联合化疗的疗效。结果显示，含RAM化疗方案显著优于不含RAM的化疗，ORR达59%，PFS为7.7个月，OS为16.1个月。进一步的生物标志物分析显示，其疗效可能源于肿瘤血管中VEGFR2的高度表达。在此基础上，WJOG13420G研究进一步验证了RAM在GEP-NECs中的真实世界疗效，该研究纳入更大样本量（100例）的胃及结直肠神经内分泌癌患者，评估RAM联合化疗在铂类治疗失败或不耐受人群中的真实世界疗效。结果显示，与不含RAM的方案相比，RAM联合化疗显著提高了ORR（44% vs. 6%），并明显延长中位PFS（4.3个月vs. 1.8 个月）和OS（9.0个月vs. 5.6 个月）；亚组分析提示，该获益主要集中于G-NEC人群，而结直肠NEC中疗效有限[16]。现有证据表明，RAM在GEP-NECs中，尤其是在胃来源NEC的后线治疗中，显示出一定的抗肿瘤活性及潜在临床获益。然而相关证据主要来源于单中心回顾性研究及真实世界研究，尚缺乏前瞻性随机对照试验证据支持，证据等级相对有限，其疗效优势仍需在大样本前瞻性研究中进一步确认。 03 小分子酪氨酸激酶抑制剂 3.1   索凡替尼 索凡替尼（surufatinib）主要作用于VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）和集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R），具有抗血管生成及调节肿瘤免疫微环境的双重作用[17]。该药已在我国获批用于不可切除的局部晚期或转移NET单药治疗[18]，但其在NEC中应用仍处于探索阶段，相关临床研究正逐步开展。 在免疫联合治疗方面，索凡替尼联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂在NEC中显示出一定的抗肿瘤活性。NCT03879057 Ⅰ期研究首次评估了索凡替尼联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤（包括NEC）的安全性与初步疗效，结果表明该联合方案耐受性良好，并确定了Ⅱ期推荐剂量为索凡替尼250 mg每日1次联合特瑞普利单抗240 mg每3周1次[19]。在此基础上，NCT04169672 Ⅱ期研究进一步在15例晚期NEC患者中验证了该方案的抗肿瘤活性，ORR为33.3%，DCR为80.0%，中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为4.1个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为13.7个月。基于上述结果，目前一项比较索凡替尼联合特瑞普利单抗与FOLFIRI方案作为晚期NEC二线治疗的Ⅲ期随机对照研究正在开展中（NCT05015621）[20]，见表1。此外，Liu等[21]开展的一项回顾性研究纳入9例不可切除或转移性NEC患者（以消化系统原发为主），评估索凡替尼为基础治疗的疗效，结果显示ORR为44.4%，DCR为77.8%。按治疗线别分析发现，一线治患者的中位PFS为9.7个月，二线治疗的中位PFS为4.6个月，提示索凡替尼在早期应用时可能获得更长的疾病控制，但样本量较小，需在前瞻性研究中进一步验证。Wang等[22]报道1例晚期肝胆来源NEC患者，在一线治疗失败后接受索凡替尼联合奥沙利铂及抗PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）治疗，获得显著肿瘤缩小并达到部分缓解，最终转化为可手术切除状态，同时肿瘤标志物明显下降，且治疗相关不良反应可控。个案报道亦显示，索凡替尼联合抗PD-1单抗（卡瑞利珠单抗或信迪利单抗）在多线铂类化疗失败的GEP-NECs患者中可获得较持久的疾病控制，2例患者在接受联合治疗后分别实现约33个月和24个月的疾病控制，并伴随血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平恢复正常及生活质量改善，提示该联合策略在后线治疗中具有一定探索价值[23]。目前，一项评估索凡替尼联合信迪利单抗联合EP方案用于晚期G-NEC一线治疗的Ⅱ期临床研究正在招募中（NCT06102746）。现有证据提示索凡替尼联合免疫治疗在NEC人群中显示出一定抗肿瘤活性及疾病控制潜力。现有证据主要来源于Ⅰ/Ⅱ期单臂临床研究、小样本回顾性研究及个案报道，仍需Ⅲ期随机对照试验进一步验证。 3.2   舒尼替尼 舒尼替尼（sunitinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向VEGFR-1/2/3、血小板源性生长因子受体α/β（platelet-derived growth factor receptor α/β，PDGFR-α/β）、干细胞因子受体KIT、FMS样酪氨酸激酶3（FMMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）和重排转染基因受体（rearranged during transfection，RET）等通路，已获批用于胰腺神经内分泌肿瘤[24]，但在GEP-NECs中的应用证据相对有限。 Pellat等[25]开展了一项前瞻性Ⅱ期研究，评估了舒尼替尼在胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastrointestinal pancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）中的疗效及潜在预测性生物标志物。该研究共纳入31例患者，其中包括6例分化良好的G3级神经内分泌肿瘤（well-differentiated neuroendocrine tumor grade 3，NET-G3）和20例NEC，所有患者均接受舒尼替尼37.5 mg/d持续给药治疗。结果显示，整体DCR较为可观，总体人群DCR为58%（18/31），20例NEC患者中，11例实现疾病控制，DCR为55%。进一步的生物标志物分析显示，肿瘤组织中磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）高表达与较低的疾病控制率显著相关，提示其可能作为舒尼替尼疗效不佳或耐药的预测性生物标志物。尽管舒尼替尼显示出一定的肿瘤控制活性，但总体生存获益仍然有限，其中位PFS仅约1.4个月，OS约6个月，与既往二线化疗的历史对照数据总体相当，提示其单药治疗的长期获益仍存在明显局限。舒尼替尼在GEP-NECs中可实现一定比例的疾病控制，但生存获益有限（表1）。现有证据主要来源于小样本前瞻性Ⅱ期研究及探索性分析，尚缺乏随机对照研究支持，证据等级较低，其临床应用价值仍需进一步研究明确。 3.3   培唑帕尼 培唑帕尼（pazopanib）通过抑制VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、c-kit及FGFR-1/3等多种靶点发挥抗血管生成作用，现已广泛用于转移性肾细胞癌的治疗[26]。 NCT01099540 Ⅱ期早期临床试验纳入了13例GEP-NECs（按2010年WHO分类定义的GEP高级别神经内分泌癌）患者，经培唑帕尼单药治疗后，ORR为23%，PFS为5.8个月，但未能观察到持久的治疗反应，提示其抗肿瘤活性有限且疗效持续性不足[27]（表1）。此外，Alifieris等[28]在一项Ⅱ期探索性研究中评估了培唑帕尼联合卡培他滨作为维持治疗在GEP-NECs患者中的疗效与安全性。该研究共纳入19例GEP-NECs患者，所有患者先接受卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康联合贝伐珠单抗（CAPOXIRI-BEV）诱导治疗6个周期，对治疗有反应或达到疾病稳定的患者接受了培唑帕尼和卡培他滨的维持治疗。整体ORR为47.4%（3例完全缓解，6例部分缓解）。中位PFS为13个月，中位OS为29个月。与疾病稳定或进展患者（中位OS为14个月）相比，应答者的中位OS明显延长（30.5个月）。这表明基于培唑帕尼的维持治疗可能为对初始化疗反应良好的GEP-NECs患者带来额外生存获益。然而现有证据主要来源于小样本Ⅱ期临床试验及探索性联合治疗研究，缺乏随机对照研究验证，证据等级有限，其最佳应用模式仍需前瞻性研究进一步验证。 3.4   安罗替尼 安罗替尼（anlotinib）主要靶向VEGFR1/2/3、FGFR、PDGFR及c-Kit等多种受体，可同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖[29-30]。研究表明，安罗替尼的抗血管生成活性强于舒尼替尼、索拉非尼和尼达尼布等其他抗血管生成药物[31]。尽管目前尚无前瞻性临床试验评估安罗替尼在GEP-NECs中的疗效，但个案报道已初步显示其潜在临床价值。Zhang等[32]报道了1例晚期胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）患者，在一线EP化疗获得疾病稳定后，序贯采用安罗替尼维持治疗，PFS长达48个月，总OS接近60个月，显著优于既往转移性pNEC的历史生存数据。作为首例报道的EP化疗后序贯安罗替尼治疗pNEC的病例，该研究显示出较好的疾病控制效果，并为后续临床试验设计提供了依据。此外，亦有个案报道显示，安罗替尼联合PD-1抑制剂在多线治疗失败的转移性食管及胆囊NEC中可获得较为持久的疾病控制[33-34]。目前安罗替尼在GEP-NECs中的临床证据极为有限，主要来源于个案报道。尽管个别病例显示出较持久的疾病控制，但缺乏系统性临床研究数据支持，证据等级较低，其疗效及安全性仍有待前瞻性临床试验进一步验证。 3.5   卡博替尼 卡博替尼（cabozantinib）是主要作用于VEGFR、MET、AXL和RET等信号通路。CABINET Ⅲ期随机对照研究显示，卡博替尼在胰腺神经内分泌瘤中表现出显著疗效[35]，但在NEC中的疗效有待进一步验证。目前，多项临床试验正在开展，包括评估卡博替尼单药治疗既往接受过至少一线治疗后进展的G3级神经内分泌肿瘤（含GEP-NECs）的Ⅱ期研究（NCT04412629），以及卡博替尼联合阿维鲁单抗用治疗标准化疗失败的G3级神经内分泌肿瘤（含GEP-NECs）的Ⅱ期研究（NCT05289856）。卡博替尼在分化良好神经内分泌肿瘤中已获得Ⅲ期研究证据支持，但其在GEP-NECs中的疗效仍处于探索阶段。现有研究主要为正在开展的Ⅱ期临床试验，尚无成熟结果公布，证据等级有限，其临床价值仍需进一步前瞻性研究明确。 不同抗血管生成药物在GEP-NECs中的关键临床试验汇总，见表1。 04 抗血管生成融合蛋白 阿柏西普（aflibercept）是一种融合蛋白，由VEGFR-1/2胞外结合域与IgG1 Fc段构成，可通过拮抗VEGF抑制肿瘤血管生成[36]。目前尚缺乏公开发表的Ⅱ/Ⅲ期临床试验评估阿柏西普在GEP-NECs中的疗效及安全性，但临床前研究显示出较好的抗肿瘤活性。在小细胞肺癌及结肠来源的神经内分泌癌细胞系异种移植模型中，阿柏西普可显著抑制肿瘤生长，其抗肿瘤效果优于贝伐珠单抗，在结肠NEC模型（COLO320）中，阿柏西普的肿瘤生长抑制率为89.3%，而贝伐珠单抗为84%，并伴随肿瘤微血管密度下降及肿瘤坏死增加[12]。进一步研究发现，阿柏西普可通过高亲和力结合并中和半乳糖凝集素-1（galectin-1，Gal-1），从而阻断Gal-1介导的非VEGF依赖性血管生成、肿瘤侵袭及肿瘤微环境重塑。人类肿瘤样本分析显示，胰腺NEC中Gal-1表达水平较高，提示Gal-1可能作为预测阿柏西普疗效的潜在生物标志物[37]。然而现有证据主要来源于临床前研究及转化医学分析，缺乏临床试验数据支持，证据等级较低，仍需开展临床试验进一步验证其疗效与安全性，并建立基于Gal-1表达的患者分层模型，推动个体化治疗的实现。 03 结语与展望 GEP-NECs是一类高度侵袭、治疗选择有限且预后不良的恶性肿瘤。传统铂类化疗虽可获得一定初始缓解，但疗效难以持久，难以满足临床需求。现有研究表明GEP-NECs具有显著的血管生成活性，为抗血管生成治疗提供了重要理论基础。不同作用机制的抗血管生成药物在GEP-NECs中均显示出一定抗肿瘤潜力，其中雷莫芦单抗在胃来源NEC中的后线治疗中观察到一定疾病控制及生存获益趋势，但总体证据仍有限；索凡替尼及其联合免疫治疗方案在多项研究中展现出可观的疾病控制率，但相关结论目前主要基于Ⅰ/Ⅱ期单臂研究及个案报道，需等待Ⅲ期随机对照试验的结果，进一步验证其疗效与安全性；而阿柏西普通过同时阻断VEGF依赖与非依赖性血管生成通路，在临床前研究中显示出独特优势，但其在GEP-NECs中的临床疗效仍缺乏直接证据支持。总体来看，当前证据仍以Ⅰ/Ⅱ期临床研究、单臂试验、回顾性研究及个案报道为主，样本量普遍较小，缺乏Ⅲ期随机对照试验证据支持，整体证据等级仍有限。未来需开展大样本、多中心前瞻性随机对照研究，以明确不同抗血管生成策略的最佳联合模式、优势获益人群及生物标志物分层体系，从而推动GEP-NECs个体化治疗的发展。 （参考文献略） （来源：中国肿瘤临床） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。