Cabozantinib (s)-Malate

整理者：Leizi审核人：李慧教授、鹰版快速阅读指引：EGFR/MET双抗不是简单把两个单抗“绑在一起”，凭什么实现1+1大于2？目前已获批哪些适应症？除肺癌外，它还在哪些瘤种中显示活性？不良反应可分为几类，其中哪些最需警惕？为何用药后前4个月是“关键窗口期”？三类高风险反应该如何提前预防？皮下注射与静脉输注，在疗效与安全性上有何差别？在肺癌靶向治疗领域，EGFR突变一直是大家关注的重点。但耐药，始终是绕不开的话题。尤其是三代药奥希替尼耐药后，患者常常面临“无靶向药可用”的困境。不过，这几年一个全新的治疗思路正在改变这个局面——那就是EGFR/MET双特异性抗体，能同时“锁定”EGFR和MET两个靶点。目前以埃万妥单抗为代表的EGFR/MET双抗，已经在EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗、EGFR 20外显子插入突变以及奥希替尼耐药后治疗等多个场景中取得了重要进展。8月28日，南京天印山医院李慧教授在科普直播中，围绕“EGFR/MET双特异性抗体在肺癌中的应用”这一主题，帮助大家更好、更准确的认识这类创新药。专家科普答疑1什么是EGFR/MET双特异性抗体双特异性抗体，即“双表位、双靶点”。所谓双特异性抗体，并不单指EGFR与MET这一组合——凡针对两个不同抗原或表位形成的抗体都可称为双抗，例如病友较为熟悉的PD-1与VEGF双抗。今天讨论的EGFR/MET双抗，针对的是EGFR与MET这两条通路上的靶点。它要解决EGFR突变晚期肺癌长期存在的两个难题。EGFR/MET双抗的研发并非简单的1+1=2，它主要针对两个难题：一是三代TKI（如奥希替尼）治疗后常见的MET旁路扩增；二是EGFR 20号外显子插入突变，该类突变虽有靶点，但对TKI类药物天然耐药，预后相对较差。这部分患者在整体人群中占比不高，但我国人口基数大，绝对数并不少；既往能接受靶向治疗者比例低，进入后线后，耐药问题愈发迫切。除已获批的埃万妥单抗外，还有一批同类药物在研。此外还有多项在研EGFR/MET双靶药物：MCLA-129已推进至II期临床研究，TQB2922处于早期临床研究阶段，SHR-9839、EMB-01覆盖瘤种较多，另有一款同类药物已完成注册、尚未开始入组患者。今天主要分享数据相对成熟、临床已有一定经验的埃万妥单抗。2为什么要同时锁住两个靶点EGFR通路被抑制后，MET会“另建旁路”。EGFR通路被抑制后会激活旁边的MET通路；MET通路活化后又能绕过EGFR，即不再循原通路传导，而是自建一条旁路，重新刺激下游信号，使肿瘤细胞再度快速生长。与其等耐药出现后再打，不如同时阻断两个位点。因此我们的设想是同时抑制两条通路，而非抑制一条、待其再生后再处理。经过层层筛选与不断改造，最终优化出EGFR与MET的结合臂，把两个靶点捆绑在一起。这并非“把两个东西绑上就行”，其中涉及大量工程学上的特殊机制与改造，必须保证二者结合稳定。两个药同时吃，与做成一个双抗，效果并不相同。常有病友问：既然都是两个作用叠加，我手上既有一代EGFR抑制剂、又有MET抑制剂，同时服用不就一样了？其实不同。两个靶点在空间构象上存在差异，而构象不同就可能带来不同效果。此外，经改造后，该双抗不仅阻断这两条通路，还产生一个重要作用，即专业术语所称的ADCC效应——抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。3它通过哪三条途径杀伤肿瘤第一条途径：阻断信号通路。抗体属大分子药物，作用靶位在细胞外而非细胞内。在EGFR与MET靶位上，通过抗原抗体结合阻断驱动肿瘤细胞增殖的下游信号通路，通路封死后肿瘤细胞随之坏死。第二条途径：被细胞内吞，交由溶酶体降解。结合细胞膜表位后，抗体会被细胞内吞，随后由溶酶体将其降解。溶酶体在细胞内类似垃圾处理器与回收站，负责清除人体衰老或损伤的细胞，也通过酶解清除侵入的病原体。经由这一过程，EGFR与MET的细胞水平得以下降，进一步削弱信号通路的刺激。第三条途径：ADCC效应，招募免疫细胞协同攻击。双抗结构的一端结合两个抗原，另一端经Fc端改造，可与免疫细胞中的NK细胞（自然杀伤细胞）结合，相当于把体内的自然杀伤细胞招募过来；NK细胞到达后识别出异常细胞，释放干扰素γ，对肿瘤细胞进一步攻击，起到协同作用。癌变过程中免疫细胞并非“偷懒”，只是肿瘤细胞会伪装成正常细胞，使免疫细胞误以为它是“自己人”而不予杀伤，同时分泌特殊因子导致部分T细胞耗竭、杀伤能力减弱。形成ADCC效应后，相当于调动免疫细胞共同攻击肿瘤，因此能起到1+1大于2的作用——这也是未来还可能出现三抗、四抗的原因。此外，它是大分子，与TKI联合是“内外搭配”。埃万妥单抗联合三代TKI兰泽替尼的方案正是基于这一思路：兰泽替尼属TKI、是小分子，在细胞内起作用；双抗是大分子，在细胞外起作用，二者内外结合可能取得更好疗效。4目前已用于哪些场景一线治疗已获批两个适应症。一是联合兰泽替尼，用于EGFR敏感突变的局部晚期或晚期非小细胞肺癌；二是联合化疗（培美曲塞加标准铂类），用于EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。后线治疗也已获批。该药研发之初针对的正是EGFR耐药后的治疗选择。后线也已获批：联合卡铂与培美曲塞，用于敏感突变患者经TKI治疗进展后的情况；20号外显子插入突变患者经含铂方案治疗进展后，也可后线单药使用。除肺癌外，其他瘤种也已有结果。结直肠癌方面开展了OrigAMI-1研究，用于化疗难治、RAS与BRAF野生型的转移性结直肠癌，此阶段可选方案十分有限。研究显示，埃万妥单抗单药治疗有效率可达19%~29%；在此基础上，相关II期、III期研究正在探索，同时把治疗线数前移。头颈部鳞癌方面，对HPV阴性、既往接受过标准治疗（含铂类与免疫治疗）的患者，102例中客观缓解率接近50%，其中15%达到完全缓解；基于这一结果，该药已联合其他标准治疗开展III期探索。食管癌、胃癌方面，前期单药治疗已显示部分疗效，尤其对MET高表达的肿瘤效果更突出。腺样囊性癌、脑胶质瘤及其他晚期实体瘤的探索也在进行。5不良反应可分为三类按来源可归为三类。与EGFR抑制剂相关的一类，包括常见的皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、口腔黏膜炎等；与MET抑制剂相关的，包括外周水肿、低蛋白血症、肝肾功能异常及血液学毒性；另一类与其大分子双抗属性相关，如输液相关反应、间质性肺炎以及较为特殊的静脉血栓风险。皮肤毒性：皮疹发生率超过80%，指甲毒性达70%。有人认为皮疹关系不大，只要疾病控制得好就能耐受；甲沟炎忍一忍也能过去。其实不然——不良反应在整个治疗过程中可能反复，虽有总体减轻的趋势，但皮疹、瘙痒、甲沟炎都严重影响生活质量。我印象很深：早年西妥昔单抗用于晚期结直肠癌时，有位患者疗效很好，但满头满脸及躯干的痤疮样皮疹非常明显；他起初勉强耐受，后来实在无法忍受，瘙痒难忍又没有特效药可以改善。输液反应：发生率较高，处理后可以恢复。它的发生率同样很高：前期研究中发生概率可达50%~60%，多发生在首次输注过程中，表现为胸闷、气促、发热，血压也可能改变；经对症处理后可恢复，不留后遗症，后续再次使用时发生率也会明显下降。使用大分子单抗时，我们通常会备好吸氧装置、心电监护乃至急救措施；一旦发生输液反应，首先中断输注，治疗以对症为主——发热则退热，胸闷气促则吸氧，必要时使用小剂量激素，并根据严重程度决定后续是加强预防、减量还是永久停药。另有部分反应发生率也较高，如口腔黏膜炎、水肿、骨骼肌肉酸痛、疲劳、恶心，概率在20%左右甚至更高。静脉血栓：被称为“沉默的杀手”，最需重视。静脉血栓在前期研究中发生率可达30%多，各研究汇总约25%。它悄无声息、可无任何表现，若导致肺栓塞，或引起心梗、脑梗等重要脏器血管堵塞，后果严重——肺栓塞起病极快，危及生命的风险较高。它不仅发生率高，3级发生率也可达10%，4级亦有0.5%。当然，出现毒性并不意味着这个药不能用，采取措施后其发生率是可以降下来的。间质性肺病：发生率约3%，但一旦发生较为棘手。间质性肺病在所有不良反应中相对少见，发生率约3%；但临床非常重视，因为一旦发生，后续处理比较麻烦、可能反复，且分级程度高时无法继续用药。6前4个月是“关键窗口期”用药4个月之内，不良反应发生率明显更高。看了这么多不良反应，有病友可能顾虑重重。再看时间维度上的变化：4个月之内，上述不良反应的发生率确实较高，多数在20%以上，部分甚至超过40%；4个月以后明显下降，用药超过一年程度更轻。因此，只要通过预防把前4个月安稳度过，后续的发生率与严重程度都会明显下降，耐受性也会逐步改善。7三类高风险反应如何预防输液反应：提前两天使用激素，可降至22%。不做任何预处理时，输液反应发生率达67.4%，非常突出。若做预处理——提前两天口服地塞米松，8mg每日两次、连用两天；用药当日加用抗组胺药，如常用的异丙嗪或同类抗过敏药物；同时为预防发热尤其是高热，提前使用退热药——可明显降至22%。静脉血栓：抗凝与用药同步开始，重点覆盖前4个月。静脉血栓发生率不如输液反应高，但一旦发生并发症有可能危及生命，因此更需重视。血栓以预防为主。不少病友会遇到“高凝状态”，表现为D-二聚体偏高；若合并血脂偏高等基础疾病，血栓风险会显著增加。因此抗凝治疗应放在重要位置——防胜于治：一旦形成血栓，肺栓塞、心梗、脑梗风险明显上升，而此后抗凝疗程往往很长。前期经验提示，应在埃万妥单抗治疗开始的同时给予抗凝，尤其在开始治疗的前4个月内伴随使用；除非患者同时有出血倾向，或高龄患者脑血管脆性较大，此时需在血栓风险与出血风险之间充分权衡。药物选择上，常规预防性抗凝目前推荐半量，常用阿哌沙班或利伐沙班，安全性相对较好；不推荐华法林类药物，因为它需要反复监测凝血功能，治疗剂量与出血剂量之间差距很小，容易出现严重出血。做好抗凝后，血栓发生概率约可降低一半。皮肤毒性：分“已发生”与“未发生”两套思路。一是已经发生皮疹，按对症处理；二是尚未出现皮疹、但预估发生率高，或既往用药时曾出现过明显皮疹，则需高度警惕，通过预防处理降低其发生概率与程度。已出现皮疹者，需联合局部涂药；全身治疗上有一点较为特殊——β受体阻滞剂。它在心血管科非常常见，既能降压，也能降低偏快的心率。但它有自身禁忌，并非看了科普就可以自行服用，例如合并哮喘者即为禁忌。局部药膏推荐他克莫司，但不限于此类；激素类软膏如艾洛松临床也有使用；还有含中成药制剂者，如部分病友用过的黄芩素软膏、尿素软膏。β受体阻滞剂可以口服——前期从个案处理中发现它有效，有患者服用普萘洛尔后皮疹明显收敛、好转。皮肤保湿、甲沟炎预防、预防性抗生素：三件很可及的日常功课。皮疹不单发生在面部与身体，相当一部分还发生在头皮。皮肤对EGFR表达非常高，这也是为什么有患者反映用了抑制剂后皮肤首先“受灾”——其实属于被误伤。推荐使用润肤霜，不一定要用神经酰胺，普通的身体润肤乳即可，脸部和身体都可大面积涂抹。男同志可能不太在意、嫌麻烦，但皮肤毒性若预防得当，就能降低发生概率、减轻程度，少受很多罪。甲沟炎方面，幻灯片建议用稀释的氯己定消毒液浸泡、每日一次；我个人认为每日坚持有难度。因此如果你用药前就反复出现过甲沟炎，尤其要在前4个月内认真预防；若本身没有这样的经历，隔一天、隔两天浸泡一次也可以。预防性抗生素方面，用药前3个月建议口服多西环素或米诺环素，每日两次、常规剂量，能有效预防皮肤反应；超过3个月后，头皮部位推荐外用克林霉素洗剂。不过女同志头发较长，使用起来会有一些困难，还需要更好的使用方法。8皮下注射与静脉输注如何选择皮下注射并非简单“改成打针”，它做过严格的头对头研究。除静脉制剂外，埃万妥单抗也有皮下制剂，患者常关心它与静脉注射的疗效差别。它上市时做过严格的头对头比较，证明疗效不劣于静脉给药，同时不良反应更低。不良反应明显下降。静脉输液反应改为皮下注射后不再需要静脉输注，风险理应低很多，数据也证实了这一点：其发生率不到1%；静脉血栓风险从26%降至7%左右；皮疹发生率也明显下降。当然，皮下制剂同样需要预处理，不是说改成皮下注射就可以不加管理。疗效不但没有打折扣，某些指标还更好。数据显示，12个月时皮下注射组的生存患者占65%，静脉输注组似乎还略低一些，因此可以认为疗效至少不劣于静脉输注。9三句话记住EGFR/MET双抗第一句：双靶点不是1+1=2。它同时阻断EGFR与MET两条通路，还额外调动免疫细胞共同攻击肿瘤。第二句：前4个月是最需要“盯紧”的窗口期。输液反应、静脉血栓、皮肤毒性恰好都集中在前4个月；提前做好预处理、预防性抗凝与皮肤护理，就能把风险明显降下来。第三句：不良反应不是“越来越重”，而是可以管理的。大多数反应可控、可逆、随时间减轻。真正要做的不是因怕不良反应而不敢用药，而是在用药前就把预防与监测做到位。常见问题答疑问：研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗的中位OS超过4年。从临床角度考虑，EGFR突变患者的一线治疗中，三代药单药、化疗联合三代药（FLAURA2模式）、埃万妥单抗联合兰泽替尼这三个方案，您更倾向哪个？分别适用于哪些特征的患者？李慧教授：这三个方案目前临床都已经确证有效，可以理解为从低到高的一种排序。单药TKI治疗相对温和，但存在瓶颈，后续才有了FLAURA2的探索。单药适合高龄、体质较弱、基础疾病较多、肿瘤负荷不太高，也没有肝转移、脑转移这类高危因素的患者。尤其是19外显子缺失突变的人群，早年讨论中认为19优于21，两者虽同属EGFR经典突变，但疗效确实存在差异；如果正好是19位点，也没有TP53突变，体质又较弱，考虑单药可能就够了。靶向联合化疗因加入了化疗，对患者体能状况一定有要求，适合合并TP53突变、肿瘤负荷较高、有肝转移或脑转移的患者，需要通过强有效的手段快速缩瘤、改善生活质量。只要身体能耐受，靶化联合完全可以选。也要看到，部分病友对化疗有非常根深蒂固的排斥。我认为要科学对待——所有治疗方案的问世都经过科学考究；用到真实世界时可能超出原设计范畴，那一定是我有充分证据、并与患者及家属充分讨论后共同确定的。埃万妥单抗联合兰泽替尼这一方案内外搭配可能取得更好疗效，但不良反应也比较明显。因此对年轻、体能状态好、追求长生存、能耐受不良反应且不愿化疗的人群，我会推荐这一方案，但静脉血栓、皮肤反应、输液反应都要做好全程管理。临床实践中最主要的仍是充分沟通利弊，根据肿瘤特性、患者身体状况与个人意愿共同制定一线治疗策略。最后还有一点不能否认：埃万妥单抗目前不在医保范围内，仅有慈善赠药，经济压力也是非常重要的考虑因素。问：埃万妥单抗与兰泽替尼均未进入医保，国内可及性较差。国内有很多三代TKI，如果患者想采用埃万妥单抗联合兰泽替尼，但买不到兰泽替尼，是否可以自行通过药厂赠药获取埃万妥单抗，再联合正在使用的奥希替尼或阿美替尼，也能达到与兰泽替尼接近的效果？李慧教授：理论上行得通。做这样的推荐与适应症选择，依据的是三期临床研究结果——临床研究起到导向作用。真实世界中会不会有一些微调？会有一些。但这时也存在一定风险，因为现在是讲究循证医学证据的时代，有人会比较较真，认为你没有这方面数据却做这样的推荐，属于不合规、治疗不规范。问：埃万妥单抗现有皮下注射与静脉输注两种方式，疗效是否一样？是否也需要像静脉剂型一样做用药前预处理？皮下注射剂型是否在日间门诊即可完成给药？李慧教授：理论上可以。设计皮下注射剂型就是为了方便给药，打一针5分钟之内就能完成。但皮下注射同样需要预处理，初次使用大家心里都没数。若还没有相关经验就直接在门诊使用，我多少会有些担心，因为很多医院目前难以做到门诊患者密切随访，往往要靠病友自己判断、自己调整。因此刚开始用，头一两次还是住院用药更安全，用下来没有明显不良反应，心里也更有底。后续从技术上讲，日间化疗门诊可以完成。问：真实世界中使用埃万妥单抗时，血栓、心衰等心血管问题的发生率可能比临床试验报告略高。请问准备用这个药之前，患者需要做哪些检查来评估心血管风险？用药期间又该重点留意哪些身体信号？李慧教授：血栓与心衰都属于心血管问题。心血管不良事件确实有一定发生率，平均发生时间可能在33天；血栓发生的概率较高，危害也很大。我们要关注的，是出现了哪些症状——要么是血栓，要么是心血管问题。血栓方面，稍加留意下肢有无肿胀即可。但这类药本身有水肿风险，很多人觉得脚有点肿很正常。若两腿肿胀对称、与原来一致，多考虑为外周水肿；若只是单侧肢体肿胀、且越来越明显甚至疼痛，就要警惕静脉血栓。另一种情况是患者没留意腿肿，却突然出现胸闷、气喘、喘不上气甚至胸痛，就要高度警惕肺栓塞——非常致命。心脏方面的不适也主要靠患者自己观察症状，可以对照心绞痛、心肌损伤的表现。比如出现心律失常、心跳忽快忽慢，或稍一活动就气促但歇一歇能好，往往提示心功能衰竭；尤其对基础有糖尿病、血脂异常或已有心血管疾病的病友更要注意。用药之前，常规心电图、心脏彩超一定要做，血压也要不时监测；血常规、凝血常规、血脂、肝肾功能等实验室检查同样要关注。尤其用药之后、抗凝治疗过程中，凝血常规与D-二聚体检测非常重要。归结起来，重点仍是单侧肢体肿胀、胸闷、呼吸困难与心脏这几方面。问：患者两年前有右下肢静脉血栓，近两年定期复查，静脉彩超提示“伴再通”，D-二聚体已恢复正常。现医生建议使用埃万妥单抗，患者很纠结——有过血栓病史还能用吗？“再通”算不算禁忌？如果必须使用，需要提前做哪些准备与预防？李慧教授：既往有过血栓属于高危人群，再次发生血栓的风险比普通人高很多；但这不是使用埃万妥单抗的绝对禁忌。既然医生建议使用，患者才会纠结。我认为取决于治疗是否只有这一个选择；权衡利弊，如果还有其他选择，我可能会暂时不用它。不可否认，任何方案治疗一段时间后都可能进展，那么埃万妥单抗在后线仍会遇到，那时是否使用？按照临床研究的入排标准，4周内有过血栓（深静脉血栓或肺栓塞）的患者是明确被排除的，因此若参照这一标准，就肯定不能用。但首先要确定：是否仍在接受抗凝治疗，还是已经完全停用、连预防都不需要。如果埃万妥单抗非用不可，还是需要多学科MDT：可能需要血管外科、心血管科与肿瘤科共同评估——当前抗凝治疗下血栓风险究竟有多少？抗凝带来的出血风险有多少？必须做好全面平衡再考虑用药，过程中也要密切监测血常规、凝血常规，尤其警惕出血风险。临床上有的患者得过血栓后，在整个抗肿瘤治疗过程中一直口服利伐沙班这类预防性用药；若现在要再用药，是否要改为治疗剂量、剂量翻倍？长期使用治疗剂量的出血风险是否特别大？这些都需要充分评估后才能做选择。问：直播互动区有病友提到一个与MET有关、可能不是埃万妥单抗本身的问题：一型MET抑制剂一直吃到耐药太可惜，不妨偶尔让靶向药休息一下，用化疗压一压耐药靶点，或与卡博替尼轮换，以减少一型MET抑制剂的使用频率。请问这样有没有可能获得更好的生存时间？上化疗的时机怎么选择？李慧教授：从临床角度看，肯定不可取——治疗的规范性首先就不够。我们也确实遇到过这样的患者：他们做过大量专业学习，认为既然用药时间长了会有优势细胞的调整，敏感细胞被压下去、不敏感细胞长成气候，那我就赶在它出现之前先做这样的治疗，是不是更好？理论上好像很有道理，但你怎么知道什么时候该换？这是很难回答的问题。从治疗规范性来讲，现在很多治疗遵循的原则是：治疗有效时，若后续为缓慢进展、寡进展，不会轻易放弃，原靶点继续保留，在此基础上做加减与调整，而不是一味丢掉。丢掉之后停多久？细胞能不复燃吗？同样难回答。不少患者，尤其是有主见、有一定知识储备的，觉得这样尝试很有意义；但从长远看，这一技术远未成熟。万一错过机会，有可能两头都不占——既不是一型也不是二型，整个靶点都无法覆盖。还有一点类似放疗：为什么强调一次放疗的剂量必须给足？剂量不足就中断，反而会诱导肿瘤细胞耐药。吴一龙教授此前提到口服TKI后的“治疗假期”问题——治疗假期不是随意停药，它一定建立在非常密切的监测，或有一定证据的基础上，才可以停。未来还有很多方向需要探索。结束语李慧教授最后总结道，我们处在一个比较好的时代。新药层出不穷，四代EGFR TKI也已经进入问世阶段。未来耐药一定是永恒的话题——正如前面有患友提到的，耐药也是一个新的治疗起点。未来肯定会有更多治疗药物，帮我们走得更远，慢慢把这部分疾病变成真正的慢性病。李慧 教授副主任 主任医师 医学博士•南京天印山医院胸部肿瘤内科•中国药科大学硕士生导师•中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会 委员兼秘书•中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理 专家委员会委员•中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业 委员会委员•江苏省免疫学会中医药免疫学专委会委员•江苏省社会办医肿瘤康复专委会委员•江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会委员•南京自然医学会中西医整合肿瘤分会委员•《临床肿瘤学杂志》、《International Open Medical Journal》编委•以主要研究者参与国内外新药临床研究80 多项；以第一作者发表核心期刊和SCI 文章十余篇，参编专著 2 项；获院内和CSCO 基金多项；2022 年作为主要完成人之一获江苏省抗癌协会科学技术三等奖与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。与癌共舞帮您找到组织，入群交流