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点击蓝字 关注我们 陈洛海，陈洁（复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032） 专家简介 陈洁 教授 主任医师、教授、博士研究生导师 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任 欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员 国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委 中国抗癌协会理事 中国胰腺病学会理事 上海市抗癌协会常务理事 ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委 Journal of Pancreatology编委 中国癌症杂志编委 【摘要】  神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目，其中2项来自中国的肽受体放射性核素治疗结果，显示出此类治疗在中国NET患者人群中的有效性。日本一项依维莫司联合兰瑞肽一线治疗胃肠胰NET的研究结果，提示联合治疗具有更佳疗效；针对晚期NEC的治疗，尽管缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的基于新的免疫治疗靶点的1期或2期研究结果公布。本文将回顾并总结2025年度NENs药物治疗的进展。 【关键词】  神经内分泌肿瘤；药物治疗；肽受体放射性核素治疗；靶向治疗；免疫治疗 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。另外，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（pheochromocytoma or paraganglioma, PPGL）以及皮肤Merkel细胞癌也属于神经内分泌肿瘤疾病范畴。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目；针对晚期NEC的治疗，尽管仍缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的1期或2期研究结果公布。本文将对2025年度NENs药物治疗领域重要研究结果进行总结。 1 分子靶向治疗 帕唑帕尼是一种靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）2型及3型、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor, PDGFR）α和β亚型、及c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），一项多中心、随机、双盲的2期临床研究（Alliance A021202）对比了帕唑帕尼与安慰剂在低、中级别胰腺以外NET中的疗效及安全性，该研究共纳入了171例患者（97例帕唑帕尼和74例安慰剂），帕唑帕尼和安慰剂组的中位无进展生存期（progress-free survival, PFS）为11.8个月和7.6个月（P<0.001），治疗组间的总体生存率无显著差异。但很遗憾的是，与安慰剂相比，帕唑帕尼治疗的3级及以上不良事件发生率显著升高（84% vs 47%; P<0.001），并且，帕唑帕尼治疗还出现了7例死亡事件（8% vs 0%，P=0.017）。该研究的积极意义在于进一步证实了在胰腺以外NET中，以抗VEGF信号通路作为主要治疗靶点的有效性。但鉴于帕唑帕尼治疗的潜在风险较高，不支持帕唑帕尼开展后续临床试验及应用于临床。 近年，靶向缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α）的药物贝组替凡在Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肿瘤，包括肾细胞癌、胰腺NET和中枢神经系统（central nerve system, CNS）血管母细胞瘤的治疗上取得较大突破（LITESPARK-004研究）[1-3]。2025年，LITESPARK-004研究发布了贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤治疗中的长期随访数据（中位随访时间49.9个月）[4]，共纳入了22例、41例和24例胰腺NET、肾细胞癌和CNS血管母细胞瘤患者，客观缓解率（objective response rate, ORR）分别达到91%、67%和48%，其中，完全缓解率分别为50%、11%和8%，中位PFS均未达到，且安全性较高，3级以上不良反应主要为贫血（11%）和疲乏（5%）。该研究进一步证实了贝组替凡作为VHL综合征相关肿瘤系统治疗的卓越疗效及较高的安全性，可能降低VHL综合征患者对外科手术的需求。 鉴于贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤中取得的疗效，一项2期国际多中心单臂研究（LITESPARK-015研究）进一步探索了贝组替凡在晚期PPGL以及晚期胰腺NET中的疗效，主要研究终点为ORR，该研究的PPGL队列结果已于2025年发表于新英格兰医学杂志[5]，胰腺NET队列的结果则在2025年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology, ESMO）年会上发布[6]，需要重点指出的是，该研究对入组患者的VHL基因胚系突变情况未作要求。其中，PPGL队列共纳入了72例无法手术根治的局部晚期或转移性PPGL患者，在中位30.2个月的随访期间，ORR为26%，中位PFS为22.3个月，24个月的总生存（overall survival, OS）率为76%，主要3级不良反应也是贫血（22%）；胰腺NET队列共纳入了70例晚期G1/G2级胰腺NET，在中位30.9个月随访期间，ORR仅10%，均为部分缓解（包括2例VHL综合征患者），中位PFS仅3.9个月，主要不良反应也是贫血。从LITESPARK-004和LITESPARK-015两项研究的数据综合来看，不进行VHL基因胚系突变筛选而应用贝组替凡，其疗效大打折扣。对于PPGL，接近50%的的患者肿瘤存在缺氧相关信号通路基因突变或表达异常（SDHx、VHL、EPAS1等）[7]，这解释了贝组替凡仍有相对较好的疗效。而在pNET中，VHL基因突变和缺氧相关信号通路异常的比例仅占比约20%[8]，可能与贝组替凡疗效欠佳相关。后续研究应探索贝组替凡疗效预测标志物，以指导患者选择，尤其是对于胰腺NET患者。 2 核素治疗 肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）是近年来神经内分泌肿瘤治疗领域的研究热点。在中国，多项PRRT的3期研究也在如火如荼地开展，部分研究已经完成患者入组并公布了结果。 一项来自中国的177Lutetium (177Lu)-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（XT-XTR008-3-01研究）结果已于近期发表于肿瘤学年鉴[9]，该研究入组近1年发生疾病进展的无法手术切除的生长抑素受体表达阳性的G1/G2级胃肠胰NET，主要研究终点为PFS。共纳入了196例患者，1:1随机进入试验组和对照组，分别采用177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽（60 mg q4w）治疗，中位随访期分别为11.1个月和10.2个月，中位PFS分别为未达到和5.8个月，此外，177Lu-DOTATATE治疗组的ORR也显著高于长效奥曲肽治疗组（分别为43.4%和1.0%）。在不良反应方面，177Lu-DOTATATE治疗相关的3级以上不良反应发生率为51%，主要集中于骨髓抑制，以淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少多见，不良反应总体可控。另外，在2025年ESMO年会上，该研究更新了后续疗效及安全性数据[10]，177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽治疗的中位PFS分别为24.8个月和5.8个月，ORR分别为55.6%和2.1%。在不良反应方面，3级以上不良反应发生率分别为63.3%和28.1%。 另外一项来自中国的采用177Lu-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（LUMINET-1研究）在ESMO亚洲年会上公布了中期分析结果，该研究的研究设计及入组人群与XT-XTR008-3-01研究类似，对照组也是大剂量长效奥曲肽60 mg，共纳入了209例患者并进行1:1随机，其结果提示，177Lu-DOTATATE治疗显著提升晚期G1/G2级胃肠胰NET患者的PFS（未达到对比5.5个月），ORR也得到显著提升（40.0%对比2%）。安全性上，177Lu-DOTATATE治疗的3级以上不良反应发生率为42.9%，以淋巴细胞减少为主（29.5%）。上述这两项来自中国的研究的结果均证实，177Lu-DOTATATE治疗在G1/G2级胃肠胰NET中的有效性及安全性，更重要的是，这两项研究的试验设计与既往已发表的NETTER-1研究（针对中肠NET）[11]和NETTER-2研究（针对G2/G3级胃肠胰NET）[12]显著不同（表1），这两项中国的研究更多纳入了中国人群常见的G1/G2级胰腺和直肠NET，并且试验组采取177Lu-DOTATATE单药治疗，未联合长效奥曲肽，对于中国人群胃肠胰NET患者的意义更为重要。 2025年ESMO年会上公布了COMPETE研究的结果数据，该3期随机对照多中心研究对比了177Lu-edotreotide和依维莫司在不可手术切除的进展性的表达生长抑素受体的G1/G2级胃肠胰NET的疗效及安全性[13]，共纳入了309例患者，以2:1的比例入组试验组（177Lu-edotreotide）和对照组（依维莫司），主要研究终点为中心评估的PFS。结果提示，177Lu-edotreotide和依维莫司的中位PFS分别为23.9个月和14.1个月（P=0.022），在多个亚组分析中可以观察到177Lu-edotreotide治疗提升患者PFS。另外，177Lu-edotreotide对比依维莫司的ORR分别为19.3%和3.9%。在安全性方面，177Lu-edotreotide治疗的主要不良反应为胃肠道反应（47.9%）和全身性反应（乏力或疲劳，共42.9%），骨髓抑制以淋巴细胞减少多见（16.1%）。该研究证实了177Lu-edotreotide相较于依维莫司具有更佳的疗效，且具有良好安全性。 对于PPGL，2025年也有一项177Lu-DOTATATE治疗的2期单臂临床试验公布了研究结果[14]。该研究纳入了36例进展性晚期PPGL患者，6个月PFS率、中位PFS及中位OS分别为86.1%、19.9个月及51.7个月。与散发患者相比，SDHx基因突变的患者PFS更短，6个月PFS率分别为100%和72%；中位PFS分别为24.3个月和12.9个月；中位OS分别为未达到及31.2个月。3级以上儿茶酚胺释放综合征（catecholamine release syndrome, CRS）发生率为17%。该研究还发现血浆嗜铬粒蛋白A和甲氧基去甲肾上腺素（又名去甲变肾上腺素，为去甲肾上腺素代谢产物）水平与肿瘤治疗反应相关，治疗后肿瘤直径及68Ga-DOTATATE PET/CT上肿瘤总体摄取量（total tumor lesion uptake）变化与这两个标志物水平变化呈正相关。这项研究提示177Lu-DOTATATE在晚期PPGL的有效性并且总体安全，CRS可通过预先使用控制血压药物或入住重症监护病房监护并静脉应用控制血压药物来缓解。 上述177Lu-DOTATATE和177Lu-edotreotide主要都是通过释放β粒子发挥杀伤肿瘤细胞的作用，而α粒子具有更短射程和更高的线性能量转化，理论上对双链DNA破坏能力更强，有望具有更强杀伤肿瘤细胞的能力[15]。2025年ESMO年会上，ALPHAMEDIX 02研究更新了其长期随访数据[16]：纳入的35例既往未接受PRRT治疗的胃肠胰NET患者，在212Pb-DOTAMTATE（释放α粒子）治疗后的ORR达60.0%，36个月PFS率为72.3%，3级以上不良反应19例，5例患者出现严重不良反应，48.6%患者出现吞咽困难（仅1例为3级以上）。一项以212Pb-VMT-α-NET为研究药物的靶向α粒子治疗（targeted alpha-particle therapy, TAT）1/2a临床试验也在ESMO年会上公布了其安全性及初步疗效结果[17]，该研究纳入表达生长抑素受体的高分化神经内分泌瘤患者，安全性方面未见剂量限制性毒性、4/5级不良事件、治疗中止、严重肾脏并发症等，在9个月以上随访的25例患者中，初步疗效分析提示ORR为35%。这两项研究提示释放α粒子的PRRT可能具有不劣于释放β粒子的PRRT的疗效，但初步数据似乎并没有获得预想的疗效大幅度提升。 在增强PRRT治疗疗效方面，除了采用释放α粒子的PRRT治疗外，通过与其他药物联合以达到放射增敏是另外一种潜在策略。一项2期随机研究（LuCAP研究）对比了177Lu-DOTATATE联合卡培他滨与177Lu-DOTATATE单药在晚期G1/G2级胃肠胰NET中的疗效及安全性[18]，共纳入72例患者，1:1随机到2组，其结果提示，这两组在ORR、疾病控制率和PFS方面均无显著差异，联合用药的安全性与单药的不良反应总体类似。177Lu-DOTATATE联合卡培他滨并不能增强177Lu-DOTATATE在G1/G2级NET中的疗效，至于在G3级NET中，这种联合能否增加疗效，尚需进一步研究。另外，今年尚有2项177Lu-DOTATATE联合其他药物（PARP抑制剂奥拉帕利或核糖核苷酸还原酶抑制剂Triapine）的1期研究公布了初步安全性数据及疗效数据[19,20]，初步研究数据提示这两种联合用药的是安全的，至于疗效则有待后续数据支持。 3  免疫治疗 免疫治疗在神经内分泌肿瘤中的应用进展总体偏慢，过去数年的临床试验数据均提示针对程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）或者细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA-4）的免疫检查点抑制剂单药在神经内分泌肿瘤（除Merkel细胞癌外）中作用有限。2025年，一项2期多中心单臂研究探索了程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）单抗Avelumab在晚期高级别NET和NEC中的潜在价值[21]，该研究共纳入了60例患者，包括22例高级别NET和38例NEC患者，其结果提示Avelumab治疗的ORR仅5%，而中位PFS也仅仅1.9个月。这一结果再一次证实了单药免疫检查点抑制剂在神经内分泌肿瘤中很难有良好效果。 不同免疫检查点抑制剂的联合，在神经内分泌肿瘤中也未取得明显突破。一项2期篮式试验（SWOG 21609）探索了纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合低剂量伊匹木单抗（CTLA-4单抗）的双靶点抑制在少见肿瘤中的作用，该研究共纳入了19例胰腺NENs（包括NET和NEC）患者[22]，仅2例（11%）出现客观缓解，中位PFS和OS分别为3个月和24个月。而在标志物探索方面，该研究在3例高肿瘤突变负荷的患者中可见到1例患者出现肿瘤缓解，其它标志物的作用则价值未明。因此，目前比较成熟的免疫检查点抑制剂单药或联合治疗，在NENs中很少能取得较好疗效，尤其是未对患者进行免疫治疗疗效相关标志物筛选的情况下。 尽管针对PD-1/PD-L1或者CTLA-4的免疫检查点抑制剂在大部分NENs中未取得较好疗效，但在Merkel细胞癌中，免疫检查点抑制剂在近年取得了较多进展。一项2期研究探索了PD-L1单抗Retifanlimab在复发局部晚期或转移性Merkel细胞癌一线治疗中的作用[23]，该研究共纳入了101例患者，在中位22.2个月随访期间，ORR为54.5%，包括18例患者出现肿瘤完全缓解。中位PFS为16.0个月，3年OS率为63%。免疫相关副作用发生率为34.7%，以皮肤反应及甲状腺功能减低多见，3级以上免疫相关副作用仅10.9%。该研究进一步分析发现，PD-L1 TPS≥1%的患者，ORR可达84%；TPS<1%的患者，其ORR也可达到45.2%。而Merkel细胞多瘤病毒检测阳性与否与ORR无关。尽管该研究为2期研究，但鉴于Merkel细胞癌发病率极低，该研究结果对于指导临床上使用Retifanlimab之类的PD-L1单抗具有重要意义，即使PD-L1表达较低，Merkel细胞癌患者也可能从Retifanlimab治疗中获益。 除了上述“传统”免疫治疗研究外，近年在NENs免疫治疗中有一类药物备受关注，即靶向Delta样配体3（DLL3）/CD3的T细胞衔接器药物。其中，BI 764532的1期研究探索了其在经治疗的DLL3表达阳性的小细胞肺癌、肺外NEC及大细胞肺癌中剂量、安全性及初步疗效。该研究数据在2024年ENETS年会和ESMO年会已作公布，并于2025年发表于临床肿瘤学杂志[24]，其研究结果揭示了BI 764532的安全性，并且，在总计130例的NEC中，ORR为27%，尤其是大细胞肺癌中，ORR达到了70%，值得开展后续临床试验。国产的ZG006是另一种CD3/DLL3/DLL3的三特异性T细胞衔接器，其在晚期NEC中的1期[25]和2期[26]研究数据在2025年ASCO年会上公布了研究数据，总的来说，该药物安全性良好，2期研究纳入的17例既往经治疗的NEC患者，ORR和DCR分别达到33.3%和66.7%，显示了较好的开发前景。 4 药物联合治疗 将不同作用机制或靶点的药物进行联合，以期达到更佳的肿瘤控制效果，在NENs治疗领域也一直备受关注。 4.1 生物治疗与靶向治疗联合 2025年最重要的进展为来自日本的多中心随机对照3期研究（JCOG1901，又名STARTER-NET研究），该研究在2025年ASCO[27]、ENETS[28]及ESMO[29]年会上，均公布了其研究结果。研究共纳入了178例未经治疗的、无法切除或复发性、非功能性G1/G2级胃肠胰NET，并要求肿瘤Ki-67指数不低于5%，或Ki-67指数<5%但存在弥漫肝转移。按照1:1随机入组依维莫司+兰瑞肽组（EVE/LAN）和依维莫司单药组（EVE），主要研究终点为PFS。结果提示，EVE/LAN和EVE组的中位PFS分别为28.4个月和15.4个月（P=0.0004）[29]，亚组分析提示，胰腺NET、Ki-67 5%-10%组以及≥10%组均可在联合治疗中显著获益。EVE/LAN和EVE组的ORR 23.0%及8.3%（P=0.011）。在安全性方面，EVE/LAN组的非血液学毒性发生率高于EVE组（35.6% vs 14.9%），以高血糖、口腔粘膜炎多见，但两组均未观察到治疗相关死亡事件。该研究提示一线治疗联合依维莫司和兰瑞肽较依维莫司单药能显著提升患者PFS，联合治疗组的疗效令人惊叹，但建议谨慎对待这一结果。既往RADIANT-2研究在更大样本量患者群体中，对比了长效奥曲肽+依维莫司和长效奥曲肽单药在晚期高分化NET中的疗效，尽管联合治疗相对单药治疗PFS有所提升，但并没有如此明显的差距（共计429例，中位PFS：联合组16.4个月，单药组11.3个月，P=0.026）[30]，仅在结直肠亚组中观察到明显的疗效差距（中位PFS：联合组29.9个月，单药组6.6个月，P=0.011）[31]；并且，STARTER-NET研究无交叉设计，因此，该研究未能解答，在依维莫司单药组治疗失败后，序贯使用兰瑞肽单药、或者改为依维莫司联合兰瑞肽，总的PFS是否劣于一线依维莫司+兰瑞肽；另外，一线联合治疗最终能否切实转化为患者OS的显著提升尚存疑，但联合用药的不良反应却有明显增加。因此，临床上需谨慎对待STARTER-NET研究结果，而不是不加选择对所有患者均进行一线的依维莫司联合兰瑞肽治疗。 其它生物治疗与靶向治疗联合的研究主要为1期或2期研究。一项1/2期单臂研究（SCALET研究）纳入了42例既往靶向药物或化疗治疗进展的晚期NET患者，使用卡博替尼联合兰瑞肽作为试验药物。该研究确定了后续研究中卡博替尼的剂量（60 mg qd），初步疗效数据中，中位PFS为14.7个月，胰腺和非胰腺的中位PFS分别为未达到及9.3个月，比既往单药卡博替尼的PFS（中位PFS：胰腺组13.8个月，非胰腺组8.4个月）略有提升[32]，但提升有限。另一项单臂2期研究探索了ramucirumab（一种VEGFR2抗体）联合长效生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽治疗胰腺以外NET的潜在疗效，纳入43例患者，中位PFS达到14.3个月，ORR为5%。实际上，既往一项阿昔替尼联合长效奥曲肽对照长效奥曲肽单药用于晚期胰腺以外NET的2/3期临床试验提示，联合用药中位PFS虽可达到17.2个月，但与长效奥曲肽单药12.3个月的中位PFS相比，差异并无统计学意义[33]。类似地，ramucirumab联合生长抑素类似物的方案，相较单药是否能切实提升PFS，仍有待解答。 4.2 免疫治疗为基础的联合治疗 目前以免疫治疗为基础的联合治疗方案也基本处于1期或2期临床试验阶段。一项2期单臂多中心篮式研究（CABATEN/GETNE-T1914）探索了阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合卡博替尼在晚期进展性内分泌肿瘤的疗效[34]，在纳入的93例患者中，包括了9例肺NET、13例PPGL和24例胃肠胰NET，ORR分别为0、15.4%和16.7%，中位PFS分别为8.4个月、8.6个月及13个月。高TMB和PD-L1阳性（CPS>1）可能与疗效相关。另一项1b/2期研究探索PD-1单抗帕博利珠单抗联合兰瑞肽在晚期进展性胃肠胰NET中的安全性及初步疗效，纳入了14例胃肠道NET和8例胰腺NET，就疗效而言，ORR分别为7.1%和0%，中位PFS分别8.5个月及2.7个月，提示该联合方案疗效欠佳。该研究还发现临床获益与治疗期间外周血效应记忆T细胞激活有关，而基线外周血调节T细胞激活与疾病进展有关。总的来说，目前在NET免疫联合治疗上，总体获益率依然很低，筛选疗效相关标志物以指导后续临床试验设计十分重要。 但对于NEC的免疫联合治疗，有数项比较有前景的试验结果在多个国际会议上公布。一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入49例肺外NEC患者，评估LBL-024（抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂/卡铂作为晚期EP-NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的ORR达到了77.6%，其中，经治疗后肿瘤消减>50%的患者比例超过57.7%，3级以上不良反应发生率为32.1%[35]。另外一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入39例NEC患者，评估ZG005（抗PD-1/TIGIT双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂作为晚期NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的联合治疗组ORR最高达61.1%（11/18），单纯化疗的ORR为28.6%（2/7），联合治疗组3级以上不良反应发生率为55.2%，但主要归因于依托泊苷和顺铂的化疗[36]。 4.3 其它联合治疗 2025年有2项2期单臂研究更新了数据，分别为不同靶向药物联合以及靶向药物联合化疗。一项2期依维莫司+仑伐替尼治疗胰腺以外NET在2025年ASCO年会上更新其研究数据[37]，入组的32例患者，ORR虽高达43.8%，但中位PFS仅为16个月，较既往单药研究结果并无显著提升（单药仑伐替尼在非胰腺NET中的中位PFS为15.7个月）[38]。并且，该联合方案3级以上副作用发生率较高，记录到23次3级不良反应及1次4级不良反应。另一项2期研究，索凡替尼与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案联合治疗晚期G2/G3级NET，也在2025年ENETS年会上更新了结果[39]。该研究共纳入39例G2/G3级NET患者，包括13例胰腺NET和26例胰腺以外NET，中位PFS为23.1个月，胰腺NET的ORR和DCR分别为23.1%和92.3%，胰腺以外NET的ORR和DCR分别为3.8%和100%。从既往ECOG-ACRIN E2211的研究结果数据来看，CAPTEM方案在胰腺NET中的ORR和中位PFS分别为39.7%和23.2个月[40]，而这项联合CAPTEM和索凡替尼的方案，并未能显著提升ORR和PFS。 5 总结 2025年度NENs的药物治疗取得了一定进展，也给了我们很多启发。贝组替凡系列研究证实其对VHL综合征相关肿瘤的重要应用价值，但在未经VHL基因胚系突变筛选的胰腺NET中，贝组替凡的疗效明显变差。类似的，多项免疫治疗均显示在NET这类免疫冷肿瘤中的疗效欠佳，这些研究都在提醒我们，临床上需积极探索疗效相关生物标志物，指导后续临床试验的设计。另外，随着国内若干项PRRT三期临床试验结果的公布，PRRT在中国NET人群中进入临床应用的步伐也在加快。PRRT疗效是明确的，但如何选择恰当的用药时机，以最大化发挥PRRT的疗效、降低患者的经济负担并延长患者OS，是接下来临床需要探索的一个重要问题。在药物联合治疗方面，STARTER-NET研究数据提示依维莫司与兰瑞肽的联合治疗作为一线治疗具有更佳的疗效，而其它联合治疗均未取得显著结果。但需要关注，由于NET的治疗是一个长期的过程，即使联合治疗可能比单药治疗在某一阶段取得更长的PFS，但联合治疗是否能最终转化OS的提升是更加值得关注的问题。对于NEC的治疗，尽管几项新药研究仍处1/2期，但初步疗效数据非常有前景，希望能在未来数年内改变NEC患者的治疗格局。 参考文献 References 1.Else T, Jonasch E, Iliopoulos O, et al. 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当您或您的家人被诊断为晚期肾细胞癌（RCC）时，心中充满疑问和不安是完全正常的。幸运的是，在过去二十年里，肾癌的治疗领域发生了翻天覆地的变化。我们已经从一个“无药可医”的时代，迈入了一个拥有越来越多精准“武器”的新纪元。 肾癌治疗的基石：VHL-HIF通路 要理解现代肾癌疗法，首先需要了解一个关键的“信号通路”。在大多数透明细胞肾癌（最常见的肾癌类型）中，一个名为VHL的“刹车”基因失灵了。这导致另一个名为缺氧诱导因子（HIF）的“油门”被卡住，不断发出指令，刺激血管内皮生长因子（VEGF）等物质大量产生，从而为肿瘤修建“血管公路”，源源不断地输送养分，让其疯狂生长 1。 过去的化疗对肾癌效果不佳，正是因为它无法精准打击这个核心问题。而现代的靶向治疗和新药研发，几乎都围绕着如何切断这条“VHL-HIF-VEGF”信号通路展开。 第一代功臣：靶向治疗“老兵”（TKIs） 大约在2005年，第一代靶向药物——酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世，彻底改变了肾癌治疗格局。 它们如何工作？ 您可以将TKIs理解为“血管公路切断器”。它们主要通过抑制下游的VEGF信号，阻止肿瘤新建血管，从而“饿死”肿瘤。 代表药物： 舒尼替尼（Sunitinib）和培唑帕尼（Pazopanib）： 这两位是资格最老的“功勋老兵”，曾是十多年来晚期肾癌一线治疗的标准，为无数患者延长了生命。 阿昔替尼（Axitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等： 作为后起之秀，它们在疗效或耐受性上各有特点，丰富了医生的“武器库” 。国产的安罗替尼作为多靶点TKI药物，在肾癌治疗方面也有很好的表现，而且不良反应较同类产品少，易于管理，适合后线或者与免疫疗法联合应用。 虽然单药TKI的效果远超化疗，但它们也面临着原发和继发耐药和副作用（如高血压、手足皮肤反应、腹泻、乏力等）的挑战。医生和科学家们开始探索更强大的组合拳。 当今一线“王牌”：免疫疗法 + 靶向药物 近年来，晚期肾癌一线治疗已进入“免疫联合”时代。这是一种“1+1>2”的强效组合，将两种不同机制的药物结合在一起，协同作战。 它们如何工作？ 免疫检查点抑制剂（IO）： 这类药物（如帕博利珠单抗/“K药”、纳武利尤单抗/“O药”）的作用是“松开刹车”。肿瘤细胞非常狡猾，会利用人体自身的免疫“刹车”系统（如PD-1/PD-L1）来伪装自己，逃避免疫系统的攻击。免疫疗法就是通过阻断这个“刹车”，重新激活您体内的免疫细胞（T细胞），让它们去识别并消灭癌细胞。 TKI靶向药： 继续扮演“切断血管公路”的角色，限制肿瘤的营养供给。 这种“内外夹击”的策略——既调动自身免疫力，又抑制肿瘤生长环境——已被证明比单用TKI效果更好，能带来更高的肿瘤缓解率和更长的生存期 2。 目前国际指南推荐的一线标准组合包括： 帕博利珠单抗 + 阿昔替尼 纳武利尤单抗 + 卡博替尼 帕博利珠单抗 + 仑伐替尼（Lenvatinib） 在国内，由于进口免疫检查点抑制剂类药物高昂的价格，临床上也经常采用国产的同类药物进行替代，如替雷丽珠单抗，特瑞普利单抗，信迪利单抗等。 冉冉升起的“新星”：HIF-2α抑制剂（Belzutifan） 如果说TKI是切断下游的“枝叶”，那么科学家们一直在寻找能直击“树干”的药物。Belzutifan（商品名：Welireg）就是这样一颗备受瞩目的“新星”。 它如何工作？ Belzutifan不作用于下游的VEGF，而是直接靶向并抑制上游的“总开关”——HIF-2α。从源头上阻断肿瘤生长的信号，是一种更为直接和根本的策略 3。 临床进展： Belzutifan最初被批准用于治疗VHL遗传病相关的肾癌。 随后，在针对已经接受过免疫和靶向治疗的晚期肾癌患者的LITESPARK-005研究中，Belzutifan单药治疗显示出持久的疗效，为后线患者提供了全新的选择 4。 它的副作用也与TKI不同，最常见的是贫血和乏力，通常可以通过医疗干预得到良好管理 。 值得期待的未来：“三联疗法”及更多可能 基于Belzutifan的独特机制，研究者们正在探索更强大的“三联疗法”。 在近期的KEYMAKER-U03研究中，研究者们测试了“Belzutifan (HIF-2α抑制剂) + 仑伐替尼 (TKI) + 帕博利珠单抗 (IO)”这个“三药组合拳”作为一线治疗的效果 5。 结果令人振奋：与目前的标准“双药联合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）相比，三联疗法显示出更高的客观缓解率（ORR），并且缓解持续时间更长，无进展生存期（PFS）也得到改善。这意味着，这种从三个不同角度同时攻击肿瘤的策略，有潜力成为未来更强效的一线治疗方案。 如何选择适合您的治疗方案？ 面对这么多选择，医生会如何为您制定个体化方案呢？通常会考虑以下几个关键因素： IMDC风险分级： 医生会根据您的一些血液指标（如中性粒细胞、血小板、血红蛋白、钙离子水平）和诊断到治疗的时间，将疾病分为低、中、高危三组。这是决定一线治疗方案的最重要依据之一。 中高危患者： 通常首选“免疫+靶向”的联合疗法，因为它们在这些患者中显示出最佳的生存优势 2。 低危患者： 可以考虑“免疫+靶向”组合，或在某些情况下选用单药TKI。 治疗线数（是初次治疗还是后续治疗）： 一线治疗： 如上所述，主要根据风险分级选择。 二线及后线治疗： 选择取决于您之前用过什么药。 如果之前用的是单药TKI，后续可以选择含免疫的联合疗法，或者换用另一种TKI（如卡博替尼）。 如果之前用的是免疫联合疗法，后续的选择就更加多样，包括单药TKI（如卡博替尼）、仑伐替尼+依维莫司（mTOR抑制剂），以及最新的选择——HIF-2α抑制剂Belzutifan 4, 6。 病理类型和个人身体状况： 您的肿瘤具体是什么类型（如是否为透明细胞癌）、您的年龄、体力状况以及合并的其他疾病，都是医生需要综合考量的因素。 重要提示： 本文提供的信息仅供参考，不能替代专业医疗建议。每位患者的情况都是独特的，最佳治疗方案必须由您的主管医生根据您的具体病情和最新临床数据来决定。 结语 从单一的靶向药物，到强效的免疫联合疗法，再到直击源头的HIF-2α抑制剂，以及未来可期的三联方案，晚期肾癌的治疗正在以惊人的速度进步。我们拥有的“武器”越来越多，也越来越精准。 请保持信心，积极与您的医疗团队沟通，了解所有可能的选择。在这个充满希望的新时代，您不是一个人在战斗。