摘要：Hexaxim®是一种全液体的六联疫苗，可提供针对白喉、破伤风、百日咳（百日咳）、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的免疫保护。像Hexaxim这样的联合疫苗减少了所需的注射次数，提高了疫苗接种的依从性和操作效率。
涵盖领域：通过使用PubMed搜索至2023年4月，审查了涉及约7200名婴儿/幼儿的25多项临床试验中的安全性和免疫原性数据。这些试验评估了一系列不同的基础系列和加强剂接种时间表，包括抗体持续性、Hexaxim与其他常规儿童疫苗的联合接种，以及特定人群（出生自Tdap接种疫苗的女性、早产儿和免疫受损婴儿）。最后，评估了市场后监测和实际效果数据。
专家意见：在批准上市之前的广泛临床开发计划显示了疫苗的安全性和每个抗原的良好免疫原性，Hexaxim于2012年首次获得批准。自批准上市以来的10年中，Hexaxim已被广泛采用，全球分发了超过1.8亿剂。这种六联疫苗的广泛使用是全球持续和未来控制六种儿童传染病的关键工具。
文章亮点
● Hexaxim是一种全液体的六联疫苗，用于6周大婴儿和幼儿的基础和加强免疫接种，针对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病。
● Hexaxim于2012年首次获得批准，广泛的临床试验计划支持其在多种基础系列和加强剂接种时间表中的使用，包括与其它常规儿童疫苗的联合接种，并描述了其在特定人群（早产儿和免疫受损婴儿）中的使用。
● 对所有Hexaxim抗原的抗体持续性已证明可维持至学龄期，乙型肝炎的持续免疫记忆至少可持续9-10年。
● 在一项实际研究中，证明了Hexaxim中包含的无细胞百日咳抗原的疫苗效果，保护作用持续至儿童计划接受学龄加强剂接种。
● 自批准上市以来的10年中，全球已分发了超过1.8亿剂Hexaxim，市场后监测在全球大规模疫苗接种计划后确认了Hexaxim的有利安全概况，这与其他类似的多价儿童疫苗一致。
● Hexaxim制造的可靠性确保了疫苗免疫原性和安全性方面的批次一致性。
● Hexaxim中包含的无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎病毒抗原与现代儿童疫苗接种策略一致，有助于公平获得控制儿童疾病和防止疫情爆发的途径。
1.引言
Hexaxim®（DTaP-IPV-HB-Hib）是一种联合疫苗，提供针对六种儿童疾病的免疫保护：白喉（D）、破伤风（T）、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎（HB）和由b型流感嗜血杆菌（Hib）引起的侵袭性疾病。根据不同的地理区域，它也被称为Hexacima®、Hexyon®和Hexarium®。白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎是严重疾病，可能导致幼儿出现严重并发症甚至死亡。由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病包括脑膜炎和肺炎。乙型肝炎是一种病毒感染，可能导致慢性肝病和肝癌。Hexaxim含有白喉、破伤风、无细胞百日咳（aP）、灭活脊髓灰质炎病毒（IPV）、HB和Hib（纯化荚膜多糖与破伤风毒素结合[PRP~T]）抗原。该疫苗基于之前的四联DTaP-IPV（Tetraxim）和五联DTaP-IPV/Hib（Pentaxim）疫苗，这些疫苗已经过广泛研究并在全球使用。Hexaxim还包括在酵母中生产的重组乙型肝炎表面抗原（HBsAg），专门为包含在此疫苗中而开发。Hexaxim的组成如表1所示。其制造遵循严格的质量控制措施，其可靠性确保了疫苗免疫原性和安全性方面的批次一致性。为满足特定国家的要求和公共卫生需求，提供瓶装和预填充注射器两种包装。
首个市场授权于2012年12月在秘鲁获得（基于欧洲药品管理局[EMA]第58条程序）。Hexaxim于2013年4月在欧盟（EU）获得批准，现在已在全球120个国家获得批准（Sanofi，文件数据）。瓶装已获得世界卫生组织（WHO）的预认证。Hexaxim是为在美国以外全球使用而开发的。广泛的临床评估显示了一致且良好的安全概况，并证明了Hexaxim能够诱导针对每个目标病原体的强大免疫反应，在广泛的临床环境中观察到高水平的保护。自批准上市以来，临床评估继续支持不同环境中的安全性和免疫原性，包括特定人群中的安全性和免疫原性。从2013年6月首次使用至2023年4月截止日期，全球已分发了超过1.8亿剂Hexaxim。图1显示了2013年6月至2023年4月全球临床实践中Hexaxim的使用情况。
图1. 过去十年（2013 - 2023）全球临床实践中Hexaxim的使用情况。2013年6月至2023年4月期间在临床实践中使用Hexaxim的国家以紫色显示。根据国家的不同，Hexaxim可能作为国家免疫计划的一部分获得资助/报销，或者仅作为自费疫苗提供。
随着Hexaxim上市后10年的经验，本文回顾了临床研究和实际环境中积累的广泛证据，反思Hexaxim在确保公平获得可靠安全和有效疫苗以促进疾病控制和脊髓灰质炎根除方面的作用。相关数据是使用PubMed搜索至2023年4月确定的。
2.正文
2.1.Hexaxim的临床开发
Hexaxim得益于赛诺菲在开发含DTaP-IPV疫苗方面的悠久历史以及数十年的四价疫苗（Tetraxim [DTaP-IPV]）和五价疫苗（Pentaxim [DTaP-IPV//Hib]）的经验。Hexaxim包含了在Pentaxim（DTaP-IPV//Hib）中使用的成熟抗原加上HBsAg，并以无防腐剂、含氢氧化铝佐剂的液态、即用型悬浮液形式呈现。
在纳入Hexaxim之前，HB抗原在两项针对青少年和成人的随机对照试验（RCTs）中进行了评估，证明了其与单独许可的HB疫苗相比具有非劣效的免疫原性和相似的安全性。然后，包括10微克这种HB抗原的六价组合疫苗Hexaxim在一项全面的国际临床开发计划中进行了评估，评估其在不同环境下对婴儿和幼儿的使用。已完成超过25项临床试验，涉及大约7200名婴儿/幼儿。
以下部分提供了免疫原性和安全性评估的概述。所有针对健康婴儿/幼儿的试验总结在表2中，血清转化率（百日咳抗原：百日咳毒素[PT]和丝状血凝素[FHA]）/血清保护率（其他抗原）数据在图2（初免系列）和图3（加强剂）中展示。评估的初免计划包括6、10、14周龄，2、3、4月龄，2、4、6月龄，以及3、5月龄，加强剂从11个月龄评估至第二年，每个计划的血清转化率/血清保护率数据在补充图S1-4中展示。
图2. 在初次接种2剂或3剂Hexaxim后1个月的血清保护/血清转换率。
图3. 在生命中第二年接种Hexaxim加强剂后1个月的血清保护/血清转换率。
2.1.1.免疫原性
2.1.1.1. 6、10、14周龄初免系列和15-18月龄加强剂。6、10、14周初免系列和15-18月加强剂计划在南非的一项试验和印度的上市后试验（表2）中进行了评估。
在南非的试验（补充图S1）中，接受Hexaxim（出生时未接种HB疫苗）的组和对照组（DTwP/Hib、HB和OPV）的初免后血清保护率（抗D、抗T、抗Polio1,2,3、抗PRP、抗HBs）均≥95.4%，这些Hexaxim抗原（出生时未接种HB疫苗的队列）与对照疫苗（DTwP/Hib、HB和OPV）相比显示出非劣效的免疫原性。初免后，无论是否在出生时接种HB疫苗，抗HBs血清保护率（≥10 mIU/mL）均较高（接种HB疫苗为99.0%，未接种为95.7%），但出生时接种HB疫苗后的抗HBs几何平均浓度更高（1913 mIU/mL与330 mIU/mL）。加强疫苗接种在每组中对所有抗原都引起了强烈反应（血清转化率[PT, FHA]>83%和血清保护率[其他抗原]>90%），组间无显著差异。在印度的试验是非比较性的，显示出在6、10、14周初免系列后，单独在出生时接种HB疫苗的Hexaxim对每个抗原都具有高免疫原性，疫苗反应率（PT, FHA）/血清保护率（其他抗原）>93%。总之，无论是在出生时接种还是不接种乙肝疫苗，按照扩大免疫规划（EPI）计划接种的Hexaxim与对照疫苗相比具有高度免疫原性。
2.1.1.2. 2、3、4月龄初免系列和11-17月龄加强剂。2、3、4月初免系列和11-17月加强剂计划在土耳其的一项试验中进行了评估，以及在德国和捷克共和国、越南（在出生时接种HB疫苗后）和芬兰的三项上市后试验中进行了评估（表2和补充图S2）。从6周龄开始的EPI计划和2、3、4月计划都被认为是最具挑战性的初免系列计划，因为它们在生命早期开始（在免疫系统未完全成熟时）并且剂量间隔只有1个月。在土耳其的试验中，与单独接种HB疫苗的同时接种Pentaxim相比，Hexaxim的HB抗原在初免后血清保护率（≥10 mIU/mL）方面显示出非劣效性（Hexaxim为94.0%，HB疫苗为96.1%）。其他抗原的免疫原性在初免后对Hexaxim和对照疫苗（Pentaxim）来说都是相似的，血清转化率（PT, FHA）>81%和血清保护率（其他抗原）>90%。加强剂反应，血清转化率（PT, FHA）>91%和血清保护率（其他抗原）>97%，对每种抗原来说都是高且相似的，无论在接种Hexaxim还是Pentaxim和HB疫苗后。在三项上市后试验中，有一项是与另一种六价疫苗（Infanrix hexa [DTPa-HBV-IPV/Hib; GSK]）的随机对照试验。初免系列对所有抗原的免疫反应都很高，两组相似，疫苗反应率（PT, FHA）>94%和血清保护率（其他抗原）>90%。所有测试抗原（HB, PRP, PT, FHA）的初免后免疫反应显示出非劣效性。描述性地，Hexaxim的加强免疫原性与Infanrix hexa对所有抗原相似。其余两项试验证实了无论在出生时是否接种HB疫苗剂量，Hexaxim都具有良好的免疫原性。
2.1.1.3. 2、4、6月龄初免系列和12-24月龄加强剂。2、4、6月初免系列和12-24月加强剂计划在墨西哥和秘鲁、阿根廷、墨西哥、泰国、秘鲁、哥伦比亚/哥斯达黎加的六项试验中进行了评估，以及在韩国的一项上市后试验（表2和补充图S3）。对于墨西哥和秘鲁的试验，主要目标是安全性。
在阿根廷的试验中，对于每个抗原，相较于Pentaxim和单独的乙肝疫苗（血清转化率[PT, FHA]≥90%，其他抗原的血清保护率>94%），在基础免疫系列后显示出非劣的免疫原性。同样，在基础免疫系列后，所有抗原相较于Pentaxim和单独的乙肝疫苗（韩国，血清转化率[PT, FHA]>89%，其他抗原的血清保护率>96%）也显示出非劣性。对于所有抗原，与Infanrix hexa相比，在基础免疫系列后的基础免疫反应显示出非劣性（哥伦比亚和哥斯达黎加：疫苗反应率[PT, FHA]>97%，其他抗原的血清保护率>94%）。在墨西哥（抗D）、泰国（抗HBs, 抗PRP）和秘鲁（抗HBs）的试验中，Infanrix hexa的非劣性得到了证实。在所有试验中，Hexaxim与对照疫苗对每个抗原的免疫原性描述相似。作为加强剂量，Hexaxim在基础系列为Hexaxim或Infanrix hexa后（墨西哥，哥伦比亚/哥斯达黎加）显示出高度免疫原性，并且在作为加强剂使用时，其免疫原性与Infanrix hexa描述相似（哥伦比亚/哥斯达黎加）。
2.1.1.4. 3个月和5个月大时的基础系列和11个月大时的加强剂（2+1计划）。在芬兰和瑞典的一项上市后试验中评估了3个月和5个月大时的2剂基础系列计划，并在11个月大时进行加强剂（表2和补充图S4），与Infanrix hexa相比，在第三剂后所有抗原的血清保护率（≥85%）和疫苗反应率（≥98%）显示出非劣性。
2.1.1.5. 与其他儿童疫苗的联合接种。在几项临床试验中评估了与其他儿童疫苗的联合接种（表2），无论联合接种的疫苗是与Hexaxim还是对照疫苗一起给予，都显示出相似的免疫原性，这导致了Hexaxim与肺炎球菌结合疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）和含有水痘的疫苗（以及Sanofi，文件中的数据）、轮状病毒（RV）疫苗、脑膜炎球菌C（MenC）和脑膜炎球菌ACWY结合疫苗的联合接种获批。此外，一项评估Hexaxim与MenB疫苗（Bexsero [GSK]）联合接种的临床试验正在进行中（EudraCT编号：2019-002585-12）。
2.1.1.6. 混合六价-五价-六价基础系列计划在2、4、6个月大时。在西班牙的一项上市后试验中评估了在出生后单独乙肝疫苗剂量后的混合六价-五价-六价基础疫苗接种计划（表2）。每个抗原的基础系列免疫反应强烈（血清转化率[PT, FHA]>89%，其他抗原的血清保护率>99%），Pentaxim加强剂显示出免疫原性，基础系列和加强剂反应与六价基础系列后跟五价或六价加强剂疫苗接种一致。这些数据支持在出生后乙肝疫苗剂量后使用Hexaxim进行六价-五价-六价基础系列。
2.1.1.7. 免疫持久性。在南非和哥伦比亚评估了所有抗原的抗体持久性，直到学龄（3.5岁和4.5岁），并且在泰国（9-10岁）和芬兰（6岁）对乙肝进行了更长期的评估。在南非和哥伦比亚的后续研究中，Hexaxim在4.5岁之前为每个抗原诱导了良好的抗体持久性，特别是在南非具有挑战性的6, 10, 14周基础疫苗接种计划之后，其中抗HBs抗体（≥10 mIU/mL）的持久性在73%（没有出生时的乙肝疫苗）到96%（有出生时的乙肝疫苗）的个体中观察到，抗D, 抗T, 抗脊髓灰质炎1, 2, 3和抗PRP的血清保护水平在≥97%的儿童中。对于百日咳，Hexaxim与对照疫苗的抗PT和抗FHA GMCs通常相似。
泰国的试验提供了一个独特的机会，评估在出生后乙肝疫苗剂量后，按照2, 4, 6个月计划接种后，没有乙肝加强疫苗（根据泰国的国家疫苗接种日历）的抗HBs抗体（图4）。抗HB抗体在12-18个月大时下降到类似的程度，Hexaxim（90.8% ≥10 mIU/mL）或Infanrix hexa（96.5% ≥10 mIU/mL），并在9-10岁时继续以类似的程度下降（分别为Hexaxim和Infanrix hexa的49.3%和42.9%）。在9-10岁时接受乙肝挑战剂量（即，作为评估对乙肝暴露反应的临床研究的一部分给予的乙肝重新疫苗接种）后，每个组的抗HBs抗体水平都有所增加，Hexaxim和Infanrix hexa的血清保护率分别为92.8%和98.7%。这些数据证实，对乙肝的长期保护似乎更依赖于免疫记忆（记忆T和B细胞）的持久性，而不是高水平抗体的持久性。这一点进一步得到了芬兰试验数据的支持，在6岁时，按照3, 5和11个月疫苗接种计划的Hexaxim的HB血清保护率低于Infanrix hexa（53.8%对73.5% ≥10 mIU/mL），但在HB挑战疫苗接种后增加到类似的水平（分别为96.7%和95.9%），证实了持久的免疫记忆。
图4. 在接种Hexaxim基础系列疫苗后的2、4、6个月，对乙型肝炎(HB)的持久免疫记忆，且未进行加强剂接种。
2.1.2.安全性
在墨西哥和秘鲁对大约2000名受试者（其中1422名受试者接受了Hexaxim）进行了大规模安全性试验。在这个随机对照试验（RCT）中，使用了含全细胞百日咳（wP）的复方五联疫苗（DTwP-HB/Hib）作为对照疫苗，与口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）一起使用。Hexaxim和对照疫苗按照2、4、6个月的基础免疫计划进行接种。这项试验达到了其主要目标，证明了Hexaxim接种后高热（≥39.6°C）的发生率与对照疫苗相比没有更高的优越性（分别为4.0% [95% CI 3.0–5.1]和5.5% [95% CI 4.0–7.5]），然而，研究不能得出Hexaxim引起的高热发生率低于对照疫苗的结论。此外，在接种后7天内评估的征集反应的发生率，对照疫苗始终高于Hexaxim（例如，报告发热（≥38.0°C）的参与者比例为92.7%对比74.8%）。在严重的注射部位和全身反应上也观察到了相同的趋势。这些数据与含无细胞百日咳（aP）疫苗相比含全细胞百日咳疫苗更好的安全性概况非常一致，这一点在文献中已有充分记录。在一名受试者接受Hexaxim第一剂大约7小时后发生了一次低张力无反应性事件（HHE），尽管根据接种后HHE的记录发生率，在两个组中的一个发生HHE并不意外，考虑到试验中的整体样本量和接种的剂量（大约6000剂Hexaxim或对照疫苗）。在任何其他Hexaxim试验中没有观察到其他HHE事件。在南非的试验中（其中622名受试者中有380名接受了Hexaxim），也包括了含wP的对照疫苗（DTwP/Hib）加上乙肝和OPV疫苗。在这个试验中，在6, 10, 14周的基础免疫系列和15-18个月大时的加强剂之后，接受Hexaxim的受试者注射部位反应的发生率一致低于接受含wP疫苗的受试者，尽管每个组中征集的全身反应发生的程度相似。需要注意的是，这个试验没有能力评估含aP和含wP疫苗之间的安全性概况差异，但总体结果被认为与上述大规模安全性试验一致。在Hexaxim试验中使用的所有其他对照疫苗都含有aP而不是wP成分（Pentaxim和单剂乙肝疫苗或Infanrix hexa）（见表2）。在所有这些试验中，Hexaxim的安全性概况与含aP的对照疫苗一致。表3提供了6项使用Infanrix hexa作为对照的随机对照试验的安全性综合分析结果。对于基础免疫系列接种，两种疫苗的所有征集的注射部位和全身反应（任何等级和3级）报告的程度相似，除了注射部位疼痛（任何等级，3级）和烦躁（3级），这些反应在Hexaxim中报告的频率略高，基于不重叠的95%置信区间。值得注意的是，3级发热（≥39.6°C）在Hexaxim（1.2% [95%CI: 0.9; 1.7]）和Infanrix hexa（1.3% [95%CI: 0.8; 2.1]）中报告的频率相似。其他作者使用不同的方法（聚合数据元分析），得出结论，与Hexaxim相比，使用Infanrix hexa进行基础免疫接种后分析的局部和全身征集不良反应的几率比似乎略低。
两项试验比较了Hexaxim与Infanrix hexa的完整基础系列和加强剂计划，并报告了两种疫苗的征集反应总体发生率相似。总体而言，Hexaxim和Infanrix hexa之间的安全性概况没有临床意义上的差异。
2.2.Hexaxim在特定人群中的使用
2.2.1.早产儿
自许可以来，使用Hexaxim在早产儿中没有禁忌，许多国家推荐在早产儿（根据实际年龄）和足月婴儿中使用相同的基础免疫计划。意大利的一项上市后监测研究报告了339名早产儿的良好安全性概况，其中包括13%（n = 44）在妊娠28-32周之间出生的（非常早产）和0.3%（n = 1）在妊娠28周之前出生的（极度早产）。接种Hexaxim后，注射部位疼痛是最常征集的反应（35.7%的婴儿），大约25%的婴儿报告了红斑、肿胀和硬结。这些发现与足月婴儿的安全性概况一致。一项前瞻性观察性研究包括了一组在比利时8, 12, 16周龄接受Hexaxim的早产儿（N = 105）（基础系列）和13个月大时（加强剂），以及对照组的足月婴儿（N = 127）。在这项研究中，早产儿和足月婴儿对所有抗原的基础免疫反应相似，除了乙肝和PRP，这两种抗原的反应在加强剂后在足月和早产婴儿中相似，表明在3剂基础计划后有足够的启动。这些数据与Infanrix hexa在早产儿中的审查结果相似，并支持在早产儿中使用Hexaxim作为基础和加强免疫接种。一项评估Hexaxim在妊娠24至36周出生的早产儿中的使用的研究目前正在西班牙进行（EudraCT编号：2018–004581–34）。
2.2.2.孕期接种Tdap疫苗的妇女的婴儿
一项前瞻性、观察性研究在比利时进行，评估了出生于接种Tdap疫苗的妇女（N = 199）或过去5年内未接种Tdap疫苗的妇女（N = 33）的婴儿对初级系列和加强疫苗接种的免疫反应。正如预期，接种Tdap疫苗的妇女的婴儿在接种前具有更高水平的抗D、抗T、抗PT和抗FHA抗体。在初级系列和加强疫苗接种后，血清保护率（抗D、抗T、抗脊髓灰质炎1、2、3、抗HBs和抗PRP）或具有抗PT/抗FHA抗体≥8 EU/mL的婴儿百分比通常只有小幅差异。这些数据支持在接种Tdap疫苗或未接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿中使用Hexaxim。
2.2.3.免疫受损婴儿
在南非进行了一项试验，对象为接受6、10、14周初级系列疫苗接种和15-18个月加强疫苗接种的HIV感染（N = 14）和HIV暴露但未感染的婴儿（N = 50）。由于普遍的产前和围产期抗逆转录病毒治疗，招募感染婴儿较为困难，但尽管婴儿数量较少，初级系列和加强免疫反应强烈，除了抗HBs≥10 mIU/mL，在感染婴儿中低于未感染婴儿（HIV感染队列中初级系列后78.6%和加强后75.0%，与未感染队列中初级系列后和加强后100%相比）。两组均无安全问题，两组之间没有临床上有意义的差异。免疫反应以及征集的不良事件（AEs）的发生率与之前在健康婴儿中进行的试验数据大致可比，特别是南非在种族和疫苗接种时间表方面与当前试验相似的人群中进行的试验。
2.3.市场后监测
2.3.1.许可证后自发不良事件报告概述
从2013年6月1日至2023年4月17日，从赛诺菲全球安全数据库中提取的自发数据的审查和分析确定了全球范围内在Hexaxim疫苗接种后有18,320份自发AE报告，Hexaxim已分发了超过1.8亿剂。根据良好药物警戒实践指南（GVP）第VI模块，所有这些自发报告默认与Hexaxim疫苗接种有关。其中14,958份（81.6%）为非严重，3,362份（18.4%）为严重。报告AE最多的五个国家是：意大利（7,611份报告[41.5%]）、马来西亚（2,513份报告[13.7%]、德国（1,206份报告[6.6%]、南非（1,039份报告[5.7%]）和法国（759份报告[4.1%]）（表4）。报告频率最高的十个事件（非严重和严重）为：发热、注射部位红斑、哭闹、注射部位肿胀、皮疹、易激惹、注射部位疼痛、腹泻、呕吐和食欲下降，频率在每10万剂分发的0.36至5.14之间（表4）。在严重报告的事件中，最常见的五个为：发热、有无发热的惊厥、哭闹、低张力/低反应性发作/低张力和呕吐。这些发现与Hexaxim已知的安全概况一致。
2.3.2.特别关注的不良事件
自Hexaxim推出以来，对广泛肢体肿胀、过敏性反应、有无发热的惊厥和HHE进行了密切监测。对于这些特别关注的不良事件，报告率的计算采用了保守的方法，包括所有病例，无论是否临床确认。自2017年以来，这些不良事件的报告率一直保持稳定。过敏性反应的报告率在每10万剂分发的0.08至0.11例之间，广泛肢体肿胀在0.16至0.3之间，有无发热的惊厥在0.27至0.33之间，HHE在0.08至0.14之间（图5）。
图5. 对特殊关注不良事件报告率的演变。
2.3.3.婴儿猝死综合症/猝死
婴儿猝死综合症（SIDS）是指在出生后第一年内发生的、尸检后仍无法解释的死亡。优先使用SIDS和猝死这两个术语来搜索赛诺菲安全数据库，以识别所有猝死病例。累积报告了23例在接种Hexaxim疫苗后第一年内发生的SIDS/猝死病例，大多数是在第一剂后。其中，20例发病时间≤15天，且发生在欧洲经济区。进行了按发病时间分层的观察到的与预期比（O/E）分析，并进行了敏感性分析，以测试对接种剂量和漏报的假设。O/E分析显示，无论风险窗口和假设如何（接种剂量和报告率），欧洲国家的SIDS/猝死比率均未增加（表5）。0-3天、0-15天和0-63天风险窗口的O/E比率（95%置信区间）分别为0.34（0.19-0.60）、0.12（0.07-0.19）和0.04（0.02-0.05）。这些结果表明，报告的死亡人数没有超过偶然预期发生的人数。
2.3.4.2至6岁儿童的使用情况
在所有不良事件报告中，有431例（2.3%）来自2至6岁的儿童（210例报告来自2-3岁的儿童，221例报告来自>3-6岁的儿童），他们接触过Hexaxim。大多数病例（329/431 [76.3%]）是非严重的（表4）。报告最多的事件是发热和注射部位反应，与2岁以下婴儿报告的一致。
2.4.对百日咳的效力/效果
历史效力试验证实，注册的无细胞百日咳疫苗（aP疫苗）具有免疫原性，能有效预防百日咳，显示出一致的高效力，范围从71%到93%。Tetraxim、Pentaxim和Hexaxim（PT和FHA）中包含的aP抗原的效力在双盲随机对照试验（塞内加尔效力试验，1990-94年）中得到了证实，该试验针对DTaP组合疫苗（DTaP基础）。针对WHO定义的经典百日咳（≥21天的阵发性咳嗽）的疫苗效力（VE）为85%（95%CI：66, 93），针对DTwP疫苗为96%（95%CI：86, 99）（中位随访期为1.58年，范围从0.01到4.25年）。从那时起，来自国家监测计划的实际证据显示，aP疫苗在预防百日咳方面是有效的。瑞典的监测数据（1996-2022年）显示，1996年aP疫苗引入国家免疫计划后，婴儿百日咳的发病率下降。在最近对瑞典aP疫苗实际效果的评估中，自1996年以来使用的各种aP疫苗（包括Pentaxim和Hexaxim中使用的aP抗原）继续显示出高效果，在2007年至2018年之间保持在95-97%。同样，在墨西哥，自2008年以来独家使用2组分aP疫苗（Pentaxim然后是Hexaxim），覆盖11年的监测数据（2008-2019年）显示，Pentaxim和Hexaxim中使用的aP抗原有效地保护婴儿免受确诊的百日咳。2011年至2014年，在墨西哥有192名<1岁的儿童因确诊的百日咳住院，≥2剂aP疫苗与百日咳病例数的减少相关，接受三剂疫苗的婴儿中没有检测到百日咳病例。此外，对墨西哥全国百日咳监测数据（2008-2019年）的分析表明，三剂Pentaxim或Hexaxim激发了97.2%的保护作用，对抗实验室确诊的百日咳，这一数值与wP疫苗（96.4%）相当。最近来自马来西亚的一项基于医院的监测研究，自2008年以来独家使用2组分aP疫苗（Pentaxim和Hexaxim），显示大多数确诊的百日咳病例（89.3%）发生在年龄太小而无法完全接种疫苗或未按年龄接种疫苗的婴儿。无论是由感染还是疫苗接种引起的对百日咳的保护作用都会随时间减弱。大多数现有的实际证据来自疾病监测和效力研究，表明无论疫苗类型如何，由初级系列和幼儿加强疫苗接种计划激发的保护作用到学龄期会减弱，需要定期加强以延长百日咳保护。
2.5.Hexaxim的接种策略和计划效益
2.5.1.从含wP疫苗向含aP疫苗过渡
一些作者建议，从含wP疫苗向含aP疫苗的过渡可能是近年来一些国家观察到的百日咳发病率回升的原因之一，包括澳大利亚和美国。常规婴儿和幼儿接种与随时间推移的抗体水平下降有关，这可能导致疫苗可预防疾病，包括百日咳的发病率增加，据推测百日咳的回升可能是由于aP疫苗接种后免疫力更快地减弱。然而，百日咳回升的原因是复杂的和多因素的，包括其他方面，如B. pertussis的基因修饰或由于疫苗犹豫导致的疫苗覆盖率降低，或包括青少年和成人在内的无症状传播，甚至可能是由于改进的诊断方法导致百日咳报告增加的假象。在使用wP疫苗的国家也观察到百日咳的回升，在一些国家百日咳的回升在含aP疫苗引入之前就开始了，尽管百日咳发病率随时间波动，如前所述，VE在墨西哥对使用wP疫苗（2000至2007年）和含aP疫苗（2008至2019年）的时期的百日咳显示出可比性。
其他国家的经验支持从全细胞百日咳疫苗（wP）成功过渡到无细胞百日咳疫苗（aP）。在瑞典，含有aP的疫苗（Pentaxim或Infanrix-IPV-Hib）在1997年被引入，按照3、5、12个月的年龄表接种，继1979年撤回wP疫苗之后。疫苗覆盖率迅速达到98-99%（在2-3个月内），并且在引入aP疫苗3年后，百日咳发病率下降了80-90%，与wP疫苗早期时期的历史悠久发病率相当。在其他国家，包括德国、日本和美国，引入含有aP的疫苗也被证明在减少百日咳疾病的发病率方面是有效的。
这些数据共同表明，含有aP的疫苗为婴幼儿提供了高水平的百日咳疾病保护，并且从wP过渡到含有aP的疫苗，包括Pentaxim和Hexaxim，在一系列国家和疫苗接种计划中成功地持续控制了百日咳。此外，过渡到含有aP的疫苗可能会提高家长对疫苗接种的满意度和接受度；在智利，2018年从DTwP-HepB/Hib +口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）转换到Hexaxim后，更多的家长报告说他们的日常生活没有变化，也没有干扰其他孩子的睡眠。最后，过渡到含有aP的疫苗可能会带来与减少不良事件（AE）发病率相关的经济效益，以及减少的物流和社会成本。
2.5.2.对脊髓灰质炎根除的贡献
从OPV过渡到IPV在全球根除脊髓灰质炎的努力中至关重要，计划停止使用OPV是全球脊髓灰质炎根除倡议（GPEI）2022-2026战略的一部分。使用OPV（在胃肠道水平上引起强烈的粘膜免疫反应）对于通过控制脊髓灰质炎病毒的广泛传播来减少全球脊髓灰质炎的发病率至关重要。然而，疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）和疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（VDPV）是与继续使用OPV相关的罕见但严重风险，自2016年以来，已有40多个国家受到VDPV引起的疫情影响。
灭活脊髓灰质炎病毒疫苗（引起强烈的体液免疫反应）在预防由所有三种脊髓灰质炎病毒引起的麻痹性疾病方面非常有效，并且与OPV相比具有几个功效和安全性优势，包括没有VAPP或VDPV的风险。自2022年以来，世界卫生组织（WHO）建议全世界所有儿童都应该完全接种脊髓灰质炎疫苗，包括至少两剂IPV在内的3-5剂脊髓灰质炎疫苗。与OPV相比，Hexaxim婴儿初免系列和幼儿加强疫苗接种后对IPV的免疫反应非劣效性已被证明。随着三价IPV抗原被纳入其完全液体形式，促进了对儿童疫苗接种计划的遵守，Hexaxim完全有能力支持GPEI规定的向IPV过渡的最终战略，以全球根除脊髓灰质炎。
作为最安全的脊髓灰质炎疫苗，IPV是全球脊髓灰质炎根除的最后阶段的基石，以消除所有类型的麻痹性脊髓灰质炎，包括疫苗衍生的脊髓灰质炎。在脊髓灰质炎传播率低的国家，完整的IPV方案可能比混合OPV和IPV方案更好，Hexaxim在这种情况下可能是一个有价值的选择，许多发展中国家最近根据医学社团的建议转向完整的IPV方案。
2.5.3.从五联疫苗过渡到六联疫苗
世界卫生组织建议所有婴儿（包括低出生体重和早产儿）在出生后尽快接受第一剂乙型肝炎（HB）疫苗，理想情况下在24小时内，然后接受2或3剂额外剂量以完成初免系列。对于3剂HB疫苗接种计划，单剂HB疫苗的出生剂量可以随后由第二和第三剂单剂疫苗或作为联合疫苗的一部分，在第一剂和第三剂含有DTP的疫苗的同时给予。如果给予4剂HB疫苗，作为常规第二剂含有DTP的疫苗的额外HB疫苗剂量不会造成任何伤害。几项Hexaxim研究已经包括了HB疫苗的出生剂量（见表2）。
从五联疫苗和单剂HB疫苗过渡到六联疫苗意味着第二剂HB疫苗将在2个月大时给予，而不是1个月大时。最近对东南亚和西太平洋地区HB婴儿疫苗接种计划的系统综述报告了一项研究，该研究表明，当HB疫苗以0, 2个月方案相比0, 1个月方案给予时，没有证据显示免疫预防失败的风险更高（比值比：0.77）；此外，同一综述报告说，澳大利亚的HBV监测显示，自引入0, 2, 4, 6个月方案以来，儿童中的HB持续下降，与之前的0, 1, 6个月方案相比。保持三剂HB疫苗的一个可能选择可能是出生剂量的HB疫苗，随后是混合的六联-五联-六联方案，如前所述，并在西班牙的一项试验中进行评估，该试验显示在0, 2, 6个月大时HB疫苗接种后，抗-HB血清保护率超过99%。从五联疫苗过渡到六联疫苗已经在马来西亚和新加坡进行。
现成疫苗的好处使得从五联疫苗过渡到六联疫苗在医疗专业人员和家长满意度方面具有优势，支持广泛实施Hexaxim疫苗接种婴幼儿和幼儿。
2.6.现成疫苗的制造和好处
2.6.1.制造方面
与含有小化学实体的药物不同，疫苗含有大型复杂分子（例如，蛋白质，多糖）的抗原，这些抗原是从生物生产中获得的。因此，疫苗的制造是复杂的，疫苗的特点是其制造过程，而不是其化学成分，制造过程应该完全受控。在整个制造过程中进行的质量控制是证明制造过程的稳健性和可重复性的关键。
对于像Hexaxim这样的多价疫苗，有九种不同性质的抗原，以及包含佐剂（见表1），制造尤其具有挑战性。百日咳抗原（PT和FHA）是从B. pertussis的同一发酵过程中获得的，使用高度选择性的方法单独纯化，结果是残留的百日咳内毒素水平低，这些内毒素可以有助于wP疫苗的反应原性。当所有活性成分可用时，完全液体的六联疫苗是通过根据精确的操作协议逐个添加各个抗原来配制的，以实现均匀和一致的配方，允许一些抗原（例如，HBsAg）正确吸附到铝凝胶上，并限制其他抗原（例如，PRP~T）的相互作用。因此，强有力的质量控制至关重要，在Hexaxim的制造过程中，这占总周期时间的70%，包括超过1200个单独的质量测试（Sanofi，文件中的数据）。在整个制造周期中进行质量控制测试，包括对原材料、每个抗原、最终散装产品和填充产品的控制。质量控制测试是为了检查疫苗的安全性（例如，无菌性，百日咳毒素灭活控制）、质量（例如，一般参数如pH值，渗透压；每个抗原的鉴定和纯度）和效力（例如，血清学活性）。最后，在运往医疗专业人员之前，疫苗由制造商和外部国家控制实验室控制和放行。Hexaxim的严格制造是疫苗批次一致性的关键，这在墨西哥和哥伦比亚/哥斯达黎加的批次间一致性试验中得到了证明。这种一致性转化为可预测和可靠的临床性能（即，安全性，效力）在批次之间的时间，直到疫苗的保质期结束（即，48个月）。
2.6.2.现成疫苗的好处
Hexaxim的完全液体形态不需要在接种前重构Hib组分（像另一种六联疫苗那样），有助于简化医疗实践，通过消除重构所需的时间并减少免疫错误的风险。除了错过Hib组分的重构外，疫苗处理错误还包括疫苗摇动不充分、重构瓶的抽吸不完全以及在重构过程中的溢出或泄漏，这些错误在韩国接受调查的医生中有20-30%报告过，护士中有6-7%报告过。来自不同国家的医疗提供者对疫苗接种过程中的错误风险表示担忧，承认在重构疫苗时可能会出错，并对完全液体形态表示偏好。此外，使用完全液体疫苗所关联的时间效率可以有助于减少卫生中心的工作量，并可能节省成本。
3.讨论
包括Hexaxim在内的联合疫苗是许多婴儿免疫计划的关键，为全球儿童健康改善做出了贡献。与单独接种个别疫苗相比，它们提供了几个优势。首先，联合疫苗减少了所需的注射次数，最小化了婴儿和父母的不适和痛苦。其次，它们通过同时接种多个抗原，提高了疫苗的依从性和覆盖率。第三，联合疫苗通过减少与多次疫苗接种访问相关的医疗资源和物流挑战，为成本效益和操作效率做出了贡献。
Hexaxim是一种已建立的、完全液体的、现成的、六联疫苗，用于婴儿的主免疫和加强免疫，已开发用于美国以外的全球使用。它建立在已建立的D、T、aP、IPV和PRP~T抗原上，包括特别为Hexaxim开发的HB抗原，并且不含防腐剂。这种六联疫苗在首次许可前在临床试验中得到了广泛评估，并且在许可后的10年中持续进行了临床评估，代表了持续致力于将Hexaxim的好处扩展到新人群的承诺。总体而言，已完成超过25项临床试验，涉及超过7200名婴儿/幼儿。这些试验已定期发表，提供了大量与Hexaxim相关的临床数据，可在科学文献中找到。
临床数据一直显示与所有对照疫苗的免疫原性非劣效性，并已确认Hexaxim在作为主系列和加强免疫接种时的良好安全性，无论是在3+1还是2+1的时间表下。Hexaxim已被证明在广泛的主系列时间表中具有高度免疫原性，包括最具挑战性的6, 10, 14周（无论是否给予乙肝疫苗的出生剂量）和2, 3, 4个月的时间表，从生命早期开始，并且剂量间隔为1个月。
自初始注册以来，新的临床数据变得可用。对于每种抗原，当WHO推荐第二个百日咳、破伤风、白喉的加强剂量时，已证明抗体持续存在至4.5岁。对于HB，评估了长期至9-10岁的抗体持续存在，即使在抗体滴度低于保护水平的受试者中，也显示出强烈的抗HB反应，表明良好的启动和诱导持久的免疫记忆。
上市后研究已确认Hexaxim可能与脑膜炎球菌疫苗（MenC或MenACWY结合疫苗）同时接种，这也包括在几个国家免疫计划中；与MenB疫苗同时接种的数据将很快可用，并将引起兴趣，因为许多国家已在其婴儿计划中引入了MenB免疫。虽然最初的临床开发计划专注于健康的足月婴儿，但上市后研究提供了关于Hexaxim在特定人群中使用的数据显示，包括早产儿、免疫受损婴儿或接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿。
现实世界的数据已证实Hexaxim为婴儿和幼儿提供针对百日咳的保护，其有效性与wP疫苗相当。在临床试验期间，Hexaxim显示出良好的安全性，与许可疫苗相比没有临床意义的差异。
上市后安全监测对于检测和评估与疫苗接种暂时相关的任何安全问题至关重要。自2013年推出以来，Hexaxim的安全概况一直通过常规药物警戒和自发不良事件报告进行持续监测。尽管存在一些限制，例如报告不足、差异报告或药物警戒系统的成熟度，被动监测可能会在人群层面识别事件和安全问题。上市后监测已确认Hexaxim的良好安全概况以及接种Hexaxim后不良事件的频率和性质与产品信息中的相符。此外，过敏性反应、广泛的肢体肿胀、有或无发热的惊厥以及HHE的报告率在过去7年中一直保持稳定，并与另一种六联疫苗的已发表数据一致。对SIDS进行的O/E分析显示，在接种Hexaxim后报告的SIDS数量低于该人群中预期的数量，这与另一种六联疫苗一致。
作为一种包含aP和IPV抗原的现成疫苗，Hexaxim在提高儿童疫苗接种计划的依从性、促进脊髓灰质炎根除以及减少疫苗接种错误方面很重要，因为不需要重构。此外，其使用结果提高了家长和医疗工作者的满意度。
4.结论
在大约20年的时间里，广泛的临床试验计划结合持续的上市后监测一致表明，Hexaxim在广泛的主免疫和加强免疫接种时间表中具有良好的安全性和高免疫原性。作为一种完全液体的六联疫苗，Hexaxim在全球范围内持续和未来控制六种儿童传染病中发挥着关键作用。
5.专家意见
儿童联合疫苗对于持续控制一系列儿童传染病至关重要。这类疫苗通过单次注射接种多个抗原，减少了所需的注射次数，提高了对日益复杂的疫苗接种计划的依从性，并提高了操作效率。
Hexaxim是一种六联疫苗，它在同系列的前驱疫苗（包括Tetraxim和Pentaxim）的成功基础上，提供对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的保护。在包括扩大免疫计划时间表在内的多种时间表中，每种抗原在主免疫和加强接种后都显示出高免疫原性，使其成为众多国家免疫计划的合适选择。此外，每种抗原的抗体持续存在至学龄前，当儿童需要接种含有白喉、破伤风和百日咳的疫苗的加强剂量时，这是令人欣慰的。Hexaxim能够对乙型肝炎产生良好的启动和持久的免疫记忆，提供了与乙型肝炎疫苗单独接种的替代方案。
Hexaxim中含有的无细胞百日咳抗原的有效性和效力已经得到证实，该疫苗已被证明为婴幼儿提供了针对百日咳疾病的高水平保护。
虽然上市前的临床开发计划显示了良好的安全概况，但上市后的监测在全球大规模接种后继续支持疫苗的安全性，自推出以来已分发了超过1.8亿剂Hexaxim。
最近的数据描述了Hexaxim作为早产儿的主免疫和加强免疫接种的使用，这可能代表了出生队列的一个重要比例，具体取决于国家。对于免疫受损婴儿的数据也有限。在更多采用怀孕期间百日咳疫苗接种的背景下，在接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿中观察到的良好免疫原性是一个优势。
作为一种已建立的、完全液体的、现成的、六联疫苗，避免了与重构相关的错误，从而保证了所有抗原的传递，以提供对六种疾病的保护。Hexaxim的其他优点包括包含无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎病毒抗原。现代疫苗接种策略包括从全细胞百日咳疫苗转向无细胞百日咳疫苗，以及从使用口服脊髓灰质炎病毒疫苗转向灭活脊髓灰质炎病毒疫苗。使用无细胞百日咳抗原与改善的安全概况相关，导致对疫苗接种的更好接受和增加对疫苗接种计划的依从性；使用灭活脊髓灰质炎病毒抗原在全球根除脊髓灰质炎的最后阶段策略中很重要。
在未来5到10年，预计Hexaxim的使用将增加白喉-破伤风-百日咳疫苗接种的覆盖率，并改善对百日咳的控制。此外，在此时间范围内，Hexaxim的使用可能有助于全球根除脊髓灰质炎。在其首次许可后的10年，Hexaxim已经成为全球范围内针对几种儿童疾病保护的基石，预计未来将进一步得到加强。
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