Hib-DTP-acellular poliovirus vaccine(Sanofi)

▲2004页2025 WCLC摘要集免费领取！摘要：百日咳作为一种严重的呼吸道传染病，虽在全细胞疫苗（wP）问世后发病率大幅下降，但随着无细胞疫苗（aP）的广泛应用，其发病率却出现回升。本文从百日咳疫苗的发展现状出发，详细介绍了现有疫苗的抗原成分、联合疫苗的种类，深入分析了疫苗效果不佳的原因，重点探讨了新型佐剂在提升疫苗免疫效果方面的作用，包括不同类型佐剂的作用机制、临床前研究成果等，同时还涉及疫苗稳定性及未来发展方向，为新一代百日咳疫苗的研发提供全面且易懂的参考。 一、百日咳与疫苗的 “前世今生” 百日咳是由百日咳杆菌引起的一种严重传染性呼吸道疾病，对婴儿、儿童和成人都有威胁。回顾历史，1948 年全细胞百日咳（wP）疫苗的研发是一个重要里程碑。在这之前，1940 年百日咳的发病率为每 10 万人 157 例，而到了 1973 年，这一数字降至每 10 万人 1 例，足见 wP 疫苗的显著效果。 然而，wP 疫苗虽有效，但安全性方面存在不足。相比之下，无细胞百日咳（aP）疫苗凭借更好的安全记录逐渐占据主导地位。但近年来，百日咳疫情的反弹令人担忧。2020 - 2022 年期间，由于新冠疫情期间广泛的公共卫生措施，百日咳报告病例数和发病率有所下降，2022 年全球报告病例为 62646 例。但 2023 年，全球百日咳病例数增至 158910 例，截至 2024 年 11 月 30 日，美国报告的百日咳病例数是 2023 年同期的六倍多。 百日咳卷土重来的原因众多。首先是疫苗覆盖率存在地区差异；其次，自然感染或接种疫苗获得的免疫力会随时间逐渐下降；再者，一些百日咳杆菌菌株不再产生某些疫苗抗原（如 PRN），这使其在接种aP疫苗的人群中更易存活；另外，疫苗中缺乏像腺苷酸环化酶毒素这样能诱导保护性免疫反应的毒力因子，且某些抗原（如丝状血凝素）的免疫调节活性有限，会促进免疫抑制性细胞因子的产生等。还有一个关键因素是，aP 疫苗替代 wP 疫苗后，无法提供最佳的免疫增强效果和长期保护，这与两种疫苗使用铝佐剂所引发的不同免疫刺激密切相关。二、无细胞百日咳疫苗的抗原成分 百日咳杆菌是一种感染呼吸道的人类病原体，在宿主的黏膜表面会产生多种毒力因子，这些毒力因子常被纳入 aP 疫苗，在预防百日咳感染中发挥关键作用。（一）百日咳毒素（PT） PT 是一种分泌到细胞外的毒素，也是百日咳杆菌的关键毒力因子，在百日咳的发病机制中处于核心地位，被广泛认为是导致百日咳临床症状的主要因素。疫苗诱导产生的血清中 PT 特异性 IgG 水平与对百日咳的保护作用密切相关，因此 PT 是目前所有 aP 疫苗中最具代表性的抗原。 PT 遵循经典的细菌毒素 A/B 模型，A 组分具有酶活性，B 组分负责与靶细胞受体结合。在小鼠鼻内感染模型中，PT 会特异性地靶向气道驻留巨噬细胞，促进百日咳杆菌在呼吸道的早期定植，同时还会抑制中性粒细胞的募集，帮助细菌逃避早期免疫攻击。多项研究表明，抗 PT 抗体能有效保护小鼠免受脑内（IC）攻击。1997 年，丹麦批准了一种含过氧化氢灭活 PT 的单组分 aP 疫苗，该疫苗用于婴儿初次接种（DTaP - IPV）和儿童加强剂量接种（TdaP 和 TdaP - IPV），尽管仅以 PT 为唯一抗原，但丹麦的百日咳负担与使用多组分 aP 疫苗的邻国相当。（二）丝状血凝素（FHA） 与细菌毒素 PT 不同，FHA 主要参与细菌对气管上皮细胞的黏附，它是一种螺旋状蛋白质，可释放到细胞外环境中。FHA 内的多个结构域有助于其与巨噬细胞和呼吸道上皮细胞结合。 木村等人的研究显示，通过腹腔或肌肉注射 FHA 免疫小鼠后，小鼠会产生 FHA 特异性抗体，气管和肺部的细菌定植量减少。在一项人体研究中，日本的一种含 PT 和 FHA 的双组分疫苗在 3 年多的时间里提供了比单组分 PT 疫苗更好的长期保护。瑞典的一项临床试验评估了单组分（仅 PT，JNIH - 7）和双组分（PT + FHA，JNIH - 6）疫苗在 5 - 11 个月大婴儿中的疗效。在第二次接种后 30 天开始的 15 个月随访中，单组分疫苗组有 27 人确诊百日咳，双组分疫苗组有 18 人，估计保护效力分别为 54% 和 69%。重要的是，进一步的随访表明，与单独使用 PT 相比，加入 FHA 能显著降低百日咳杆菌感染的发生率。（三）百日咳黏附素（PRN） PRN 是一种与细菌表面相关的蛋白质，通过其精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸基序和富含脯氨酸的结构域促进对气管上皮细胞的吸附。在小鼠模型中，PRN 通过抑制中性粒细胞介导的清除作用促进发病，并引发炎症，从而增加细菌的脱落和传播。研究表明，用 PRN 免疫可抑制肺部细菌增殖，有助于感染的早期清除。（四）菌毛（FIM） FIM 是细菌表面表达的丝状聚集蛋白质结构，作为黏附素促进细菌与宿主组织的黏附。主要有两种血清型，FIM2 和 FIM3，代表不同的菌毛结构。 Holuboval 等人证明，FHA 和 FIM 介导的共黏附对于鼻定植、分泌物诱导、脱落以及随后的宿主间传播至关重要。小鼠研究显示，增加 aP 疫苗中 FIM 的含量可增强保护作用，且不会增加反应原性。瑞典的临床试验比较了双组分、三组分和五组分 aP 疫苗与全细胞百日咳（wP）疫苗的效果，发现双组分疫苗的效力显著较低。五组分、三组分 aP 疫苗以及 wP 疫苗在预防至少持续 21 天的阵发性咳嗽的培养确诊百日咳方面具有相当的保护作用，但三组分疫苗对轻度疾病的保护作用相对较弱，这表明 FIM 在减少感染和传播方面有一定作用。 图 1：百日咳杆菌及其毒力因子的示意图百日咳杆菌产生多种毒力因子，包括百日咳毒素（PT）、腺苷酸环化酶毒素（ACT）、气管细胞毒素（TCT）、皮肤坏死毒素（DNT）、丝状血凝素（FHA）、菌毛（FIM）、百日咳黏附素（PRN）、博德特氏菌抗杀伤抗原（BrkA）和气管定植因子（TCF）。三、无细胞百日咳联合疫苗 这些百日咳抗原通常与破伤风和白喉毒素联合使用。FDA 批准的人类联合疫苗包括用于儿童的 INFANRIX（葛兰素史克生物制品公司）和 DAPTACEL（赛诺菲巴斯德公司），以及用于青少年和成人的 BOOSTRIX（葛兰素史克生物制品公司）和 Adacel（赛诺菲巴斯德公司）。青少年和成人疫苗中百日咳抗原和白喉类毒素的含量低于儿童疫苗，而破伤风类毒素的含量大致相同。 DAPTACEL（赛诺菲巴斯德公司）和 Adacel（赛诺菲巴斯德公司）是五组分疫苗制剂，含有磷酸铝佐剂；而 INFANRIX（葛兰素史克生物制品公司）和 BOOSTRIX（葛兰素史克生物制品公司）是三组分疫苗制剂（不含 2 型和 3 型 FIM）。Susanna Esposito 和 Nicola Principi 对 Greco 和 Gustafsson 的研究总结指出，三组分和五组分疫苗的效力似乎相似。然而，Carvalho 等人报告称，接种三抗原（aP3）aP 疫苗的儿童比接种 wP 疫苗的儿童更易感染百日咳，而在初次接种中接种五抗原（aP5）aP 疫苗的儿童感染百日咳的风险与接种 wP 疫苗的儿童相似。 除了传统的破伤风 - 白喉 - 百日咳疫苗外，联合疫苗还可能包含其他抗原。例如，FDA 批准的疫苗 KINRIX（葛兰素史克生物制品公司）和 Quadracel（赛诺菲巴斯德公司）与脊髓灰质炎病毒抗原联合使用，分别使用氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂。PEDIARIX（葛兰素史克生物制品公司）与乙肝抗原和脊髓灰质炎病毒抗原联合使用，白喉和破伤风类毒素以及百日咳抗原（PT、FHA 和 PRN）吸附在氢氧化铝上，乙肝成分吸附在磷酸铝上。为预防 B 型流感嗜血杆菌（Hib）引起的侵袭性疾病，VAXELIS（MCM 疫苗公司）和 Pentacel（赛诺菲巴斯德公司）中添加了蛋白质结合的多核糖基核糖醇磷酸（PRP）以增强免疫原性。PRP 是侵袭性 Hib 疾病的主要毒力因子，是一种具有良好保护效果的高度免疫原性抗原。VAXELIS 中包含 PRP 与 B 群脑膜炎奈瑟菌外膜蛋白复合物（OMPC）的共价结合物，吸附在无定形羟基磷酸铝硫酸盐上，乙肝也吸附在无定形羟基磷酸铝硫酸盐上，而白喉和破伤风类毒素以及百日咳抗原分别吸附在磷酸铝上。Pentacel 中包含 PRP 与破伤风类毒素的共价结合物，以及吸附在磷酸铝上的白喉、破伤风类毒素和百日咳抗原。 表 1：FDA 批准的含百日咳抗原的人用疫苗 四、无细胞百日咳联合疫苗的佐剂 为增强免疫原性，aP 疫苗通常会添加佐剂。佐剂用于灭活疫苗、亚单位疫苗和重组疫苗中，以刺激先天和适应性免疫反应，从而获得最佳且持久的免疫原性。 过去人们认为百日咳杆菌是一种特殊的胞外病原体，含铝盐佐剂的 aP 疫苗诱导的强大体液免疫足以预防百日咳杆菌感染。但后来发现，百日咳杆菌能感染并存活于人类肺泡巨噬细胞和小鼠支气管肺泡灌洗液细胞中，细胞免疫在预防百日咳中可能起着至关重要的作用。Mills 等人发现，即使没有可检测到的血清抗体反应，CD4 + T 细胞也能介导细菌清除，且自然百日咳感染诱导的主要 T 细胞是分泌 IL - 2 和 IFN - γ 的 CD4 + T 细胞，IFN - γ 可激活巨噬细胞以清除细胞内的百日咳杆菌。 在小鼠中，Th1 细胞介导的细胞免疫反应对于抵抗呼吸道感染引起的百日咳至关重要（图 2）。Ross 等人在自然感染百日咳的小鼠肺部发现了大量百日咳杆菌特异性 Th17 细胞，他们发现过继转移百日咳杆菌特异性 Th1 或 Th17 细胞能有效保护小鼠免受百日咳杆菌感染，尤其是当这两种细胞群一起转移时。Th1 和 Th17 免疫都有助于小鼠对百日咳杆菌感染的自然免疫（图 2）。wP 疫苗也能刺激 Th1 和 Th17 细胞，在小鼠中提供由 IFN - γ 介导的保护性免疫，IL - 17A 也有一定作用，尽管程度较轻。然而，IL - 17A 在 aP 疫苗诱导的保护性免疫中很重要，它通过募集巨噬细胞和中性粒细胞来增强肺部百日咳杆菌的清除。 在狒狒模型中也证实了 Th1 和 Th17 反应的重要性，能刺激 Th1 和 Th17 记忆反应的 wP 疫苗能更快地清除感染。与在小鼠中诱导 Th2/Th17 免疫反应不同，在狒狒中诱导 Th1/Th2 反应的 aP 疫苗清除感染较慢，且无法有效预防百日咳杆菌在呼吸道的定植和传播。这是因为 wP 疫苗含有大量抗原和潜在佐剂，而 aP 疫苗仅使用单一佐剂和有限的抗原组合，从而引发不同且更局限的免疫反应，这与近年来百日咳的复发有关。因此，除了铝盐佐剂外，旨在诱导 Th1 和 Th17 反应的新型佐剂，如 MF59、AS04、AS01、CpG ODN、Poly（I:C）、TLR7 激动剂、脂蛋白、脂质体等，在新型百日咳疫苗中也显示出发展潜力（图 3），且在临床前研究中取得了一定成果（表 2）。 图 2：小鼠对百日咳杆菌自然免疫的机制示意图百日咳杆菌初次呼吸道感染后，局部树突状细胞（DCs）捕获百日咳杆菌抗原，迁移至引流淋巴结，在特定细胞因子的作用下刺激初始 CD4 + T 细胞分化为 Th1 和 Th17 细胞。分泌 IFN - γ 的 Th1 细胞激活肺泡巨噬细胞，清除呼吸道中的百日咳杆菌。Th17 细胞释放的 IL - 17 有助于中性粒细胞募集到肺部。初始 CD4 + T 细胞也可分化为效应记忆 T（TEM）细胞，迁移至鼻组织和肺部，并作为组织驻留记忆 T（TRM）细胞保留在那里。再次感染时，IL - 17 + CD4 + TRM 细胞扩增并募集唾液酸结合 Ig 样凝集素（Siglec）- F + 中性粒细胞，这些中性粒细胞在鼻咽部形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）（NETosis）的潜力更高，有助于细菌清除。B 细胞在 DCs 和辅助性 T 细胞的刺激下分化为浆细胞并分泌抗体。分泌的二聚体 IgA 与 polymeric 免疫球蛋白受体结合，以分泌型 IgA 的形式释放到受感染的呼吸道组织中。 图 3：百日咳疫苗中具有免疫潜力的佐剂多种佐剂可用于百日咳疫苗，包括明矾、脂质体、MF59、CpG ODN、TLR7 激动剂、Poly（I:C）、脂蛋白、AS04 等。（一）铝盐佐剂 铝盐佐剂被选用于百日咳疫苗，是因为其历史悠久、符合监管要求，且在联合疫苗的应用中具有后勤优势。传统上认为，铝盐佐剂具有 depot 效应，能在注射部位持续释放抗原。铝盐与抗原的结合可促进抗原呈递细胞（APCs）的摄取和呈递。此外，铝佐剂还能激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL - 1β 和 IL - 18 的产生。铝佐剂可促进抗体产生和 Th2 反应，这与体液免疫有关。 研究表明，铝佐剂的类型会影响免疫反应，氢氧化铝和磷酸铝均常被用于增强免疫反应。在无细胞百日咳疫苗中，三组分疫苗 InfanrixTM 或 PediarixTM（抗原吸附在氢氧化铝上）以及五组分疫苗 PediacelTM 或 PentacelTM（抗原吸附在磷酸铝上）被广泛使用（表 1）。Morel 等人比较了含有 PT、PRN 和 FHA 三种抗原的 DTaP3 与 DTaP5 的效果，发现 DTaP3 比 DTaP5 制剂提供更好的保护和持久性。PediacelTM 在启动体液反应方面不如 InfanrixTM 有效，这可能与佐剂类型有关。疫苗抗原与磷酸铝的结合较松散，会影响抗原反应。Denoël 等人还证明，PRN 更容易从磷酸铝佐剂上解吸，影响 PRN 抗原反应和小鼠肺部清除活性。这表明制剂工艺在刺激免疫反应中很重要。 在吸附疫苗的生产中，除了铝佐剂的类型外，多种因素会影响抗原与佐剂的吸附。溶液的 pH 值决定了被吸附抗原和佐剂的表面电荷，当 pH 值介于佐剂和抗原的等电点之间时，可通过静电相互作用发生吸附。溶液中离子的存在，如磷酸盐和柠檬酸盐，容易导致抗原解吸。对于 aP 疫苗这类多抗原吸附疫苗，吸附顺序（如顺序吸附、竞争性吸附和单独吸附）也会影响吸附行为。（二）TLR9 激动剂 含胞嘧啶-硫代磷酸酯-鸟嘌呤（CpG）基序的寡脱氧核苷酸（ODN）可通过 TLR9 直接刺激抗原呈递细胞，从而加速免疫反应。CpG ODN 作为一种强效佐剂，可诱导 Th1 反应，促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的大量产生和 IFN-γ 的分泌，增强对抗原的特异性体液和细胞免疫反应。 CpG ODN 1018 被批准用于乙肝疫苗 HEPLISAV-B，CpG ODN 2006 被批准用于炭疽疫苗 CYFENDUS。Sugai等人将 CpG-ODN 加入白喉-百日咳-破伤风（DPT）疫苗中，评估明矾和 CpG-ODN 联合佐剂的免疫效果。接种含 CpG-ODN 的 DPT 疫苗（DPT-明矾/ODN）的小鼠血清总 IgE 水平显著降低，血清抗 PT 特异性 IgG2a 滴度升高。此外，还研究了接种后对口服卵清蛋白（OVA）的抗体反应，在接受 DPT-明矾/ODN 的组中，血清中 OVA 特异性 IgE 的产生减少。 DeJong 等人将 CpG 1018 添加到 Tdap 中，诱导更多的 Th1 抗体，增强下呼吸道的保护作用和细菌清除率。此外，无论百日咳杆菌菌株是否表达 PRN，Tdap + CpG 1018 都能提供保护，缓解了人们对 PRN 突变体可能抵抗疫苗介导的免疫反应的担忧。Dynavax 进行的 1 期试验评估了试验性破伤风/白喉/无细胞百日咳疫苗与 CpG 1018 佐剂联合在成人和青少年中的安全性和免疫原性，结果显示安全性和耐受性良好。Tdap-1018 3000μg 诱导的免疫反应与目前市售的成人和青少年用 Boostrix 相当或更强。 尽管 CpG 未用于特殊人群的百日咳疫苗，但与三剂铝佐剂乙肝疫苗相比，两剂含 CPG1018 的乙肝疫苗在老年人中产生更高的血清保护水平，且在怀孕期间未观察到不良妊娠结局增加。（三）TLR7 激动剂 TLR7 激动剂具有佐剂活性，可在多种传染病中诱导 Th1/Th17 反应。小分子 TLR7 激动剂与铝佐剂联合使用可减轻全身炎症，减少细胞因子释放到血液中，提高其作为佐剂的安全性。 Misiak 等人将 TLR7a（Toll 样受体 7 激动剂）添加到含明矾佐剂的 aP 疫苗中，可将其从诱导 Th2 反应的疫苗转变为诱导 Th1/Th17 反应的疫苗，从而具有更强的保护能力。明矾 - TLR7a 佐剂疫苗比明矾佐剂疫苗更有效，可促进 Th1 极化反应，且抗原剂量显著降低。铝 - TLR7a 佐剂增加了 PT 中和抗体的产生，抑制了 FHA 与肺上皮的结合，并增强了小鼠气溶胶攻击模型的保护性免疫。（四）TLR4 激动剂 TLR4 激动剂 LPS 是百日咳杆菌外膜的天然成分，存在于 wP 疫苗中，可作为天然佐剂帮助诱导保护性免疫。3'- O - 脱酰基单磷酰脂质 A（MPL）是一种脱毒的 LPS 衍生物，可与 TLR4 结合并促进先天免疫反应。MPL 与氢氧化铝佐剂的组合形成 AS04，已被批准用于乙肝病毒疫苗 FENDRIX 和人乳头瘤病毒疫苗 CERVARIX。 Geurtsen 等人使用两种 LPS 类似物（MPL 和脑膜炎奈瑟菌 LpxL2LPS）替代 DTaP 疫苗中的铝佐剂，发现将 LPS 类似物纳入疫苗可减少肺部定植，诱导更高的 Ptx 特异性 IgG 水平，使反应更具 Th1 型反应特征，并减少Ⅰ型超敏反应。Agnolon 等人评估了乳剂佐剂 MF59 和 TLR4 激动剂单磷酰脂质 A（MPLA）与氢氧化铝（明矾）的组合，添加 MPLA 和 MF59 可增加 IgG2a 抗体滴度，刺激 IgG2a/Th1 反应，增强 DT 的中和活性，并阻断 FHA 与人类肺上皮细胞的结合。 Mitchell 等人认为，百日咳杆菌的 TLR4 刺激功能是 wP 疫苗转变为内毒素含量极低的 aP 疫苗时丢失的特性之一，而 TLR4 对免疫至关重要。MPL 具有改良百日咳疫苗可能需要的佐剂特性，包括抑制反应性、提供更持久的免疫力和减少 Th2 偏向。此外，AS04 具有良好的安全性，在受孕前 60 天至分娩期间接种 AS04 - HPV - 16/18 疫苗不会增加致畸风险，AS04 佐剂非常适合用于百日咳疫苗。（五）TLR2 激动剂 百日咳杆菌表达多种脂蛋白，作为 TLR2 激动剂，同时也具有抗原特性。Dunne 等人从百日咳杆菌中纯化出一种新型 TLR2 激活脂蛋白 BP1569，表明相应的合成脂肽 LP1569 能有效刺激免疫系统，具有佐剂特性，可诱导 Th1 和 Th17 反应。在预防小鼠百日咳杆菌定植方面，它比铝基疫苗更有效。（六）MF59 MF59 由角鲨烯、聚山梨酯 80、山梨糖醇三油酸酯和脱水柠檬酸三钠组成，已在 30 个国家的许可产品中使用，主要用于流感疫苗。MF59 促进抗原在注射部位的吸收和免疫细胞的募集，增强抗原向引流淋巴结的运输，并加强 Th1 和 Th2 的免疫反应。 Agnolon 等人发现，MF59 与 MPLA 和明矾的组合相似，均能增加 IgG2a 抗体滴度，刺激 Th1 反应，并通过血清抗体阻断 FHA 与人类肺上皮细胞的结合。与 MPLA 和明矾的组合相比，MF59 被证明是 TT 和 PRN 抗原最有效的佐剂。 MF59 已用于 65 岁以上人群的 Flaud® 流感疫苗，在诱导老年人强烈免疫反应方面显示出巨大潜力。对接受 Focetria®（MF59 佐剂 A/H1N1 大流行性流感疫苗）的孕妇的研究表明，MF59 佐剂 A/H1N1 大流行性流感疫苗在怀孕期间是安全的。这表明 MF59 也可能在成人百日咳疫苗的加强接种中发挥作用。 表 2：aP 疫苗中新型佐剂的临床前研究 五、aP 疫苗的黏膜佐剂 百日咳影响上呼吸道，因此呼吸道黏膜免疫在预防百日咳感染中至关重要。人类百日咳感染会在鼻腔分泌物中产生 IgA，尽管没有证据表明 IgA 缺乏与百日咳感染有关，但恢复期患者鼻腔洗液中的抗百日咳分泌型 IgA（sIgA）和血清 IgA 已被证明能抑制百日咳杆菌对人类呼吸道上皮细胞的黏附。 除了 IgA，组织驻留记忆 T（TRM）细胞在黏膜免疫中也起着关键作用。在小鼠模型中，分泌 IL - 17 的 CD4 + TRM 细胞在初次感染时迁移至鼻组织，随后介导 Siglec - F + 中性粒细胞的募集。此外，再次感染时 IL - 17 - CD4 + TRM 细胞在局部扩增，有助于从鼻腔清除百日咳杆菌（图 2）。肌肉注射含铝佐剂的 aP 疫苗可诱导 Th2 免疫，但不会促进呼吸道中的 sIgA 或 TRM 细胞。因此，黏膜免疫可能在预防鼻腔定植和感染方面更有效。开发新型佐剂的目的是促进鼻内免疫，以预防细菌在鼻腔定植和肺部感染。 霍乱毒素（CT）、大肠杆菌热不稳定肠毒素（LT）及其基因解毒突变体常用作黏膜佐剂。Ryan 等人将 aP 疫苗与无毒突变体 LKT63 或部分酶活性 LTR72 突变体联合用于鼻内免疫，发现两者都能增强抗原特异性血清 IgG 和分泌型 IgA，并加速肺部细菌清除。无毒突变体 LTK63 可增强 Th1 和 Th2 反应，而部分酶活性 LTR72 突变体更倾向于 Th2 反应。 尽管 LT 可以增强鼻内 aP 疫苗的免疫反应，但 CT 作为百日咳疫苗佐剂的免疫效果并不理想。Herland Berstad 等人发现，CT 与百日咳杆菌联合鼻内免疫未能增强 IgA 反应，反而显著降低了它，这可能是由于 CT 与鼻上皮相互作用，与百日咳杆菌制剂的成分竞争所致。Isaka 等人还发现，当重组霍乱毒素 B 亚单位（rCTB）与 DPT 疫苗联合用于鼻内免疫时，对百日咳类毒素（PTd）和福尔马林处理的丝状血凝素（fFHA）的黏膜佐剂作用不显著。 Orr 等人研究了百日咳杆菌的腺苷酸环化酶毒素（CyaA）作为黏膜佐剂经鼻内给予小鼠时的免疫效果。具有酶活性的 CyaA 和缺乏腺苷酸环化酶活性的 CyaA（CyaA*）与 Prn 共同给药可显著增强血清 IgG 反应。与 Prn 和 CyaA 相比，Prn 和 CyaA * 免疫导致肺部抗 Prn IgA 反应显著改善。然而，这两种佐剂都不如 LKT63 有效。 尽管 CT 和 LT 的佐剂活性已被广泛研究和认可，但它们可能导致贝尔氏麻痹，这限制了它们在人类疫苗中的使用。目前正在开发更安全有效的黏膜佐剂。Shi 等人将基于食品级乳酸乳球菌的新型细菌样颗粒（BLP）黏膜佐剂引入百日咳抗原（如 PT、FHA 和 PRN）中，进行腹腔和鼻内免疫，发现与明矾相比，鼻内免疫 BLPs 在鼻冲洗液中产生显著的抗 PT IgA 和抗 FHA IgA，在预防细菌定植和肺损伤方面更有效。 Boehm 等人配制了含 curdlan 佐剂（一种来自粪产碱菌的 1,3β 葡聚糖）的 DTaP 疫苗，curdlan 佐剂促进 DTaP 颗粒在上呼吸道的定位。与原始 DTaP 疫苗相比，curdlan 佐剂虽然没有增强对 FHA 和 PT 的抗体反应，但经鼻内免疫的含 curdlan 佐剂的疫苗在肺匀浆中诱导 IL - 17A 显著增加。无论腹腔还是鼻内给予含 curdlan 佐剂的疫苗，肺中都没有观察到 TRM 细胞的显著扩增。经鼻内给予的 DTaP 疫苗联合 curdlan 佐剂也能从呼吸道清除百日咳杆菌。 Galeas - Pena 等人开发了一种由 aP 抗原和 T - vant（一种来自细菌外膜囊泡的新型佐剂）组成的鼻内疫苗，该疫苗经鼻内给药时可促进 Th1 和 Th17 免疫反应，扩增 CD4 + T 细胞（可能是常规 TRM 细胞），并清除肺和鼻咽部的百日咳杆菌，此外，它还能诱导黏膜 IgA 和血清 IgG。 脂质体佐剂、STING 和 TLR 激动剂及其组合也可作为黏膜佐剂。Asokanathan 等人证明，当氢氧化铝与 CpG - ODN 联合使用时，百日咳疫苗可增加血清 PT、FHA 和 PRN 特异性 IgG 抗体。巨噬细胞或脾脏上清液中 NO 和 IFN - γ 的水平显著增加，表明免疫反应转向 Th1。 基于合成脂肽 LP1569 的研究，Allen 等人随后继续使用一种新的佐剂 LP - GMP，其中包含 LP1569 和 c - di - GMP。c - di - GMP 作为细胞内干扰素基因受体刺激因子（STING）。LP - GMP 能够激活小鼠和人类的 DCs，促进有效的 Th1 和 Th17 免疫。当与百日咳抗原共同免疫时，LP - GMP 可预防百日咳杆菌引起的鼻腔定植和肺部感染，并且在鼻内接种时比腹腔免疫诱导更多的呼吸道 TRM 细胞，其中很大一部分是分泌 IL - 17 的肺组织驻留 CD4 + 细胞。 Jiang 等人发现，鼻内给予激动剂 c - di - GMP 作为 aP 疫苗的佐剂可诱导 Th1 和 Th17 免疫，并显著增加肺中的 CD4 + TRM 细胞。含 c - di - GMP 佐剂的 aP 疫苗组比其他组（包括含氢氧化铝的 aP 疫苗）表现出更好的保护效果。此外，肺部炎症细胞浸润减少，呼吸道细菌负荷也减少。 Aibna 等人将 PRN、FHA 2/3 和百日咳毒素突变体与三重佐剂（包括 Toll 样受体（TLR）- 3 激动剂 poly（I:C）、宿主先天防御肽（IDR - 1002）、聚磷腈载体系统（PCEP）和阳离子 DDAB/DOPE 脂质体）联合用于鼻内免疫。这种疫苗可促进 Th1 型免疫，产生高 IgG2a 和 IgA 血清抗体滴度，单次给药后产生鼻腔分泌的 sIgA 抗体。六、百日咳联合疫苗的稳定性 如上所述，百日咳联合疫苗通常包括白喉、破伤风类毒素、百日咳杆菌纯化亚单位蛋白、灭活脊髓灰质炎病毒抗原等。这种联合疫苗通常需要多次注射，且制成液体制剂，这对疫苗在长期储存过程中的稳定性提出了很高的要求。 联合疫苗的稳定性相当复杂，取决于各组分之间的相互作用。当疫苗中含有佐剂时，百日咳抗原、白喉类毒素和乙肝抗原会竞争佐剂上的结合位点，导致其他抗原经常取代白喉类毒素，从而降低白喉类毒素的效力。 Kalbfleisch 等人研究表明，近 90% 的单价抗原 DT、TT 和 FHA 可吸附在磷酸铝上，而 PRN、PT 和 FIM 的吸附率较低。与磷酸铝吸附后，DT 和 TT 比其他抗原表现出更明显的结构变化。Duprez 等人对含基因修饰百日咳毒素（gdPT）和 TLR 激动剂（E6020 和 CpG）且吸附于 AlOOH 佐剂的无细胞百日咳疫苗 Tdap 进行了表征，与 Tdap-AlOOH 和 Tdap-E6020（TLR4 激动剂）-AlOOH 相比，Tdap-CPG-AlOOH 表现出更好的热稳定性，且 FTIR 分析表明，与 PT 相比，gdPT 被 AlOOH 吸附后其二级结构基本保持不变。 抗原在铝佐剂上的解吸动力学会影响储存稳定性。以 Al (OH)₃为基础的 Infanrix 疫苗在 4°C 下储存长达 3 年时，所有批次的 PT、FHA 和 PRN 解吸率分别低于 3%、0.8% 和 0.1%。当抗原吸附在 AlPO₄上时，18-24 个月后 PT 的最大损失为 11-12%，而 PRN 在 2 年后逐渐解吸至 60% 的水平。吸附在磷酸铝上可能导致对小鼠鼻内百日咳攻击的保护效果较差。 此外，防腐剂的存在和极端温度会影响百日咳联合疫苗的稳定性。白喉和破伤风类毒素在较高温度下往往相对稳定，而疫苗效力在冷冻条件下更易降低。高温和冷冻温度都会对百日咳疫苗产生影响，但冷冻的影响更为显著。百日咳成分在 22-25°C 下储存 2-8 周仍能保持 80% 的初始效力，而疫苗在 - 20°C 下保存 15 天，百日咳成分的效力会降低约 50%。 研究表明，疫苗的冷冻损伤与铝盐佐剂有关。铝盐佐剂的存在增加了疫苗对冷冻温度的敏感性。冷冻铝盐会破坏疫苗，且冷冻引起的铝佐剂表面羟基损伤会减少铝颗粒之间的排斥力，促进聚集体的形成，从而导致疫苗效力下降。Xue 等人发现，在 DTaP 和 DTwP 疫苗中添加丙二醇赋形剂可以保护疫苗免受冷冻损伤，且不影响疫苗的 pH 值、粒径分布和效力。 总体而言，在百日咳联合疫苗中，破伤风和白喉的成分比百日咳的成分更稳定，疫苗的整体稳定性受温度、赋形剂、佐剂等多种因素的影响。由于联合疫苗的复杂性，目前尚未得出明确的结论。七、结论与展望 本文全面概述了当前含百日咳抗原的联合疫苗，探讨了通过加入促进 Th1 和 Th17 反应的佐剂来增强 aP 疫苗免疫原性的方法，讨论了百日咳联合疫苗中一些有前景的佐剂（如 CpG-ODN、MPL 和 LPS）的实例，为 aP 疫苗制剂中新佐剂的选择提供了见解。此外，从肌肉注射转向鼻内接种百日咳疫苗可能进一步提高效力，本文总结了各种黏膜佐剂在百日咳疫苗中的应用，强调了它们增强免疫反应的潜力。 理想的佐剂应具有广泛的安全性，易于制造和施用，能有效激活体液和细胞免疫反应，并将不良反应降至最低。本文概述了各种在临床前动物试验中显示出保护作用的新型 aP 疫苗佐剂。其中，CpG、TLR7a、LP1569 和 MPL 在肌肉注射或腹腔注射时可防止百日咳杆菌在肺部或气管定植，而鼻内施用的黏膜佐剂如 LP-GMP 和 c-di-GMP 甚至可诱导鼻腔黏膜免疫并减少细菌负荷。在 Tdap 疫苗中对 MF59 与氢氧化铝 + MPLA 的比较表明，氢氧化铝 + MPLA 诱导的免疫反应起效更快。 此外，新型佐剂在百日咳疫苗中尚未直接进行比较。然而，先前的研究表明，大多数 TLR 激动剂可诱导抗原特异性 CD4 T 细胞，但只有更强的 TLR7/8 和 TLR3 激动剂可诱导 CD8 细胞毒性 T 细胞。除免疫效果外，佐剂生产的复杂性、稳定性以及诱导免疫耐受的可能性都需要进一步评估，以避免临床限制。在临床试验和市售疫苗中测试的 TLR 激动剂表现出稳定的化学性质和较低的生产成本，使其成为有前景的开发候选物。与传统的铝佐剂不同，TLR 激活剂不需要与抗原吸附，这似乎降低了开发复杂性。然而，对抗原 - 佐剂相互作用产生的稳定性和免疫原性的研究仍然至关重要。多种佐剂的联合使用为未来 aP 疫苗的开发提供了另一条有前景的途径。我们认为，在百日咳疫苗中使用 TLR 激动剂，特别是已证明安全的 CpG 和 AS04，将成为一种普遍趋势。值得注意的是，虽然新型佐剂有助于诱导免疫增强和长期保护，但尚不清楚它是否能克服抗原缺陷菌株的选择压力，这方面还需要更多的研究。 传统上，新型佐剂的发现和选择依赖于对候选化合物的经验性筛选和优化，对其免疫机制的理解有限。此外，必须仔细考虑新型佐剂与其他疫苗成分的相互作用。这些传统方法通常成本高昂、耗时，并且在对佐剂机制和毒性缺乏清晰了解的情况下，难以符合疫苗安全性和有效性标准。因此，开发含新型佐剂的 aP 联合疫苗仍然是一个复杂而漫长的过程。 人工智能（AI）的最新进展为佐剂的发现和选择开辟了新途径。AI 利用虚拟评估，根据候选化合物的化学结构评估其生物活性，并预测它们与特定靶点的相互作用，从而能够快速识别活性佐剂。此外，AI 可以通过定量结构 - 活性关系（QSAR）模型研究佐剂的理化性质与生物活性之间的关系，促进佐剂制剂的合理优化。尽管 AI 技术尚未广泛应用于 aP 疫苗新型佐剂的开发，但其改变这一领域的潜力是不可否认的。AI 的整合必将推动 aP 疫苗设计和优化的重大进展。 此外，必须努力提高发展中国家的百日咳疫苗覆盖率，降低婴儿死亡率。在资源有限的偏远地区维持百日咳疫苗的稳定性需要对冷链基础设施进行大量投资。通过赋形剂、佐剂和制剂技术的进步来提高疫苗稳定性，有助于确保资源受限的发展中国家更好地获得有效的疫苗。 理想的百日咳疫苗应具有优异的安全性和稳定性，能引发体液和细胞免疫，提供长期保护，且不干扰其他疫苗成分的效力。深入了解百日咳联合疫苗中佐剂的成分、机制和类型，可以加速改进型百日咳疫苗的开发和临床应用。通过应对这些挑战，我们可以更接近实现高效且全球可及的百日咳疫苗。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

摘要：Hexaxim®是一种全液体的六联疫苗，可提供针对白喉、破伤风、百日咳（百日咳）、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的免疫保护。像Hexaxim这样的联合疫苗减少了所需的注射次数，提高了疫苗接种的依从性和操作效率。 涵盖领域：通过使用PubMed搜索至2023年4月，审查了涉及约7200名婴儿/幼儿的25多项临床试验中的安全性和免疫原性数据。这些试验评估了一系列不同的基础系列和加强剂接种时间表，包括抗体持续性、Hexaxim与其他常规儿童疫苗的联合接种，以及特定人群（出生自Tdap接种疫苗的女性、早产儿和免疫受损婴儿）。最后，评估了市场后监测和实际效果数据。 专家意见：在批准上市之前的广泛临床开发计划显示了疫苗的安全性和每个抗原的良好免疫原性，Hexaxim于2012年首次获得批准。自批准上市以来的10年中，Hexaxim已被广泛采用，全球分发了超过1.8亿剂。这种六联疫苗的广泛使用是全球持续和未来控制六种儿童传染病的关键工具。 文章亮点 ● Hexaxim是一种全液体的六联疫苗，用于6周大婴儿和幼儿的基础和加强免疫接种，针对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病。 ● Hexaxim于2012年首次获得批准，广泛的临床试验计划支持其在多种基础系列和加强剂接种时间表中的使用，包括与其它常规儿童疫苗的联合接种，并描述了其在特定人群（早产儿和免疫受损婴儿）中的使用。 ● 对所有Hexaxim抗原的抗体持续性已证明可维持至学龄期，乙型肝炎的持续免疫记忆至少可持续9-10年。 ● 在一项实际研究中，证明了Hexaxim中包含的无细胞百日咳抗原的疫苗效果，保护作用持续至儿童计划接受学龄加强剂接种。 ● 自批准上市以来的10年中，全球已分发了超过1.8亿剂Hexaxim，市场后监测在全球大规模疫苗接种计划后确认了Hexaxim的有利安全概况，这与其他类似的多价儿童疫苗一致。 ● Hexaxim制造的可靠性确保了疫苗免疫原性和安全性方面的批次一致性。 ● Hexaxim中包含的无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎病毒抗原与现代儿童疫苗接种策略一致，有助于公平获得控制儿童疾病和防止疫情爆发的途径。 1.引言 Hexaxim®（DTaP-IPV-HB-Hib）是一种联合疫苗，提供针对六种儿童疾病的免疫保护：白喉（D）、破伤风（T）、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎（HB）和由b型流感嗜血杆菌（Hib）引起的侵袭性疾病。根据不同的地理区域，它也被称为Hexacima®、Hexyon®和Hexarium®。白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎是严重疾病，可能导致幼儿出现严重并发症甚至死亡。由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病包括脑膜炎和肺炎。乙型肝炎是一种病毒感染，可能导致慢性肝病和肝癌。Hexaxim含有白喉、破伤风、无细胞百日咳（aP）、灭活脊髓灰质炎病毒（IPV）、HB和Hib（纯化荚膜多糖与破伤风毒素结合[PRP~T]）抗原。该疫苗基于之前的四联DTaP-IPV（Tetraxim）和五联DTaP-IPV/Hib（Pentaxim）疫苗，这些疫苗已经过广泛研究并在全球使用。Hexaxim还包括在酵母中生产的重组乙型肝炎表面抗原（HBsAg），专门为包含在此疫苗中而开发。Hexaxim的组成如表1所示。其制造遵循严格的质量控制措施，其可靠性确保了疫苗免疫原性和安全性方面的批次一致性。为满足特定国家的要求和公共卫生需求，提供瓶装和预填充注射器两种包装。 首个市场授权于2012年12月在秘鲁获得（基于欧洲药品管理局[EMA]第58条程序）。Hexaxim于2013年4月在欧盟（EU）获得批准，现在已在全球120个国家获得批准（Sanofi，文件数据）。瓶装已获得世界卫生组织（WHO）的预认证。Hexaxim是为在美国以外全球使用而开发的。广泛的临床评估显示了一致且良好的安全概况，并证明了Hexaxim能够诱导针对每个目标病原体的强大免疫反应，在广泛的临床环境中观察到高水平的保护。自批准上市以来，临床评估继续支持不同环境中的安全性和免疫原性，包括特定人群中的安全性和免疫原性。从2013年6月首次使用至2023年4月截止日期，全球已分发了超过1.8亿剂Hexaxim。图1显示了2013年6月至2023年4月全球临床实践中Hexaxim的使用情况。 图1. 过去十年（2013 - 2023）全球临床实践中Hexaxim的使用情况。2013年6月至2023年4月期间在临床实践中使用Hexaxim的国家以紫色显示。根据国家的不同，Hexaxim可能作为国家免疫计划的一部分获得资助/报销，或者仅作为自费疫苗提供。 随着Hexaxim上市后10年的经验，本文回顾了临床研究和实际环境中积累的广泛证据，反思Hexaxim在确保公平获得可靠安全和有效疫苗以促进疾病控制和脊髓灰质炎根除方面的作用。相关数据是使用PubMed搜索至2023年4月确定的。 2.正文 2.1.Hexaxim的临床开发 Hexaxim得益于赛诺菲在开发含DTaP-IPV疫苗方面的悠久历史以及数十年的四价疫苗（Tetraxim [DTaP-IPV]）和五价疫苗（Pentaxim [DTaP-IPV//Hib]）的经验。Hexaxim包含了在Pentaxim（DTaP-IPV//Hib）中使用的成熟抗原加上HBsAg，并以无防腐剂、含氢氧化铝佐剂的液态、即用型悬浮液形式呈现。 在纳入Hexaxim之前，HB抗原在两项针对青少年和成人的随机对照试验（RCTs）中进行了评估，证明了其与单独许可的HB疫苗相比具有非劣效的免疫原性和相似的安全性。然后，包括10微克这种HB抗原的六价组合疫苗Hexaxim在一项全面的国际临床开发计划中进行了评估，评估其在不同环境下对婴儿和幼儿的使用。已完成超过25项临床试验，涉及大约7200名婴儿/幼儿。 以下部分提供了免疫原性和安全性评估的概述。所有针对健康婴儿/幼儿的试验总结在表2中，血清转化率（百日咳抗原：百日咳毒素[PT]和丝状血凝素[FHA]）/血清保护率（其他抗原）数据在图2（初免系列）和图3（加强剂）中展示。评估的初免计划包括6、10、14周龄，2、3、4月龄，2、4、6月龄，以及3、5月龄，加强剂从11个月龄评估至第二年，每个计划的血清转化率/血清保护率数据在补充图S1-4中展示。 图2. 在初次接种2剂或3剂Hexaxim后1个月的血清保护/血清转换率。 图3. 在生命中第二年接种Hexaxim加强剂后1个月的血清保护/血清转换率。 2.1.1.免疫原性 2.1.1.1. 6、10、14周龄初免系列和15-18月龄加强剂。6、10、14周初免系列和15-18月加强剂计划在南非的一项试验和印度的上市后试验（表2）中进行了评估。 在南非的试验（补充图S1）中，接受Hexaxim（出生时未接种HB疫苗）的组和对照组（DTwP/Hib、HB和OPV）的初免后血清保护率（抗D、抗T、抗Polio1,2,3、抗PRP、抗HBs）均≥95.4%，这些Hexaxim抗原（出生时未接种HB疫苗的队列）与对照疫苗（DTwP/Hib、HB和OPV）相比显示出非劣效的免疫原性。初免后，无论是否在出生时接种HB疫苗，抗HBs血清保护率（≥10 mIU/mL）均较高（接种HB疫苗为99.0%，未接种为95.7%），但出生时接种HB疫苗后的抗HBs几何平均浓度更高（1913 mIU/mL与330 mIU/mL）。加强疫苗接种在每组中对所有抗原都引起了强烈反应（血清转化率[PT, FHA]>83%和血清保护率[其他抗原]>90%），组间无显著差异。在印度的试验是非比较性的，显示出在6、10、14周初免系列后，单独在出生时接种HB疫苗的Hexaxim对每个抗原都具有高免疫原性，疫苗反应率（PT, FHA）/血清保护率（其他抗原）>93%。总之，无论是在出生时接种还是不接种乙肝疫苗，按照扩大免疫规划（EPI）计划接种的Hexaxim与对照疫苗相比具有高度免疫原性。 2.1.1.2. 2、3、4月龄初免系列和11-17月龄加强剂。2、3、4月初免系列和11-17月加强剂计划在土耳其的一项试验中进行了评估，以及在德国和捷克共和国、越南（在出生时接种HB疫苗后）和芬兰的三项上市后试验中进行了评估（表2和补充图S2）。从6周龄开始的EPI计划和2、3、4月计划都被认为是最具挑战性的初免系列计划，因为它们在生命早期开始（在免疫系统未完全成熟时）并且剂量间隔只有1个月。在土耳其的试验中，与单独接种HB疫苗的同时接种Pentaxim相比，Hexaxim的HB抗原在初免后血清保护率（≥10 mIU/mL）方面显示出非劣效性（Hexaxim为94.0%，HB疫苗为96.1%）。其他抗原的免疫原性在初免后对Hexaxim和对照疫苗（Pentaxim）来说都是相似的，血清转化率（PT, FHA）>81%和血清保护率（其他抗原）>90%。加强剂反应，血清转化率（PT, FHA）>91%和血清保护率（其他抗原）>97%，对每种抗原来说都是高且相似的，无论在接种Hexaxim还是Pentaxim和HB疫苗后。在三项上市后试验中，有一项是与另一种六价疫苗（Infanrix hexa [DTPa-HBV-IPV/Hib; GSK]）的随机对照试验。初免系列对所有抗原的免疫反应都很高，两组相似，疫苗反应率（PT, FHA）>94%和血清保护率（其他抗原）>90%。所有测试抗原（HB, PRP, PT, FHA）的初免后免疫反应显示出非劣效性。描述性地，Hexaxim的加强免疫原性与Infanrix hexa对所有抗原相似。其余两项试验证实了无论在出生时是否接种HB疫苗剂量，Hexaxim都具有良好的免疫原性。 2.1.1.3. 2、4、6月龄初免系列和12-24月龄加强剂。2、4、6月初免系列和12-24月加强剂计划在墨西哥和秘鲁、阿根廷、墨西哥、泰国、秘鲁、哥伦比亚/哥斯达黎加的六项试验中进行了评估，以及在韩国的一项上市后试验（表2和补充图S3）。对于墨西哥和秘鲁的试验，主要目标是安全性。 在阿根廷的试验中，对于每个抗原，相较于Pentaxim和单独的乙肝疫苗（血清转化率[PT, FHA]≥90%，其他抗原的血清保护率>94%），在基础免疫系列后显示出非劣的免疫原性。同样，在基础免疫系列后，所有抗原相较于Pentaxim和单独的乙肝疫苗（韩国，血清转化率[PT, FHA]>89%，其他抗原的血清保护率>96%）也显示出非劣性。对于所有抗原，与Infanrix hexa相比，在基础免疫系列后的基础免疫反应显示出非劣性（哥伦比亚和哥斯达黎加：疫苗反应率[PT, FHA]>97%，其他抗原的血清保护率>94%）。在墨西哥（抗D）、泰国（抗HBs, 抗PRP）和秘鲁（抗HBs）的试验中，Infanrix hexa的非劣性得到了证实。在所有试验中，Hexaxim与对照疫苗对每个抗原的免疫原性描述相似。作为加强剂量，Hexaxim在基础系列为Hexaxim或Infanrix hexa后（墨西哥，哥伦比亚/哥斯达黎加）显示出高度免疫原性，并且在作为加强剂使用时，其免疫原性与Infanrix hexa描述相似（哥伦比亚/哥斯达黎加）。 2.1.1.4. 3个月和5个月大时的基础系列和11个月大时的加强剂（2+1计划）。在芬兰和瑞典的一项上市后试验中评估了3个月和5个月大时的2剂基础系列计划，并在11个月大时进行加强剂（表2和补充图S4），与Infanrix hexa相比，在第三剂后所有抗原的血清保护率（≥85%）和疫苗反应率（≥98%）显示出非劣性。 2.1.1.5. 与其他儿童疫苗的联合接种。在几项临床试验中评估了与其他儿童疫苗的联合接种（表2），无论联合接种的疫苗是与Hexaxim还是对照疫苗一起给予，都显示出相似的免疫原性，这导致了Hexaxim与肺炎球菌结合疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）和含有水痘的疫苗（以及Sanofi，文件中的数据）、轮状病毒（RV）疫苗、脑膜炎球菌C（MenC）和脑膜炎球菌ACWY结合疫苗的联合接种获批。此外，一项评估Hexaxim与MenB疫苗（Bexsero [GSK]）联合接种的临床试验正在进行中（EudraCT编号：2019-002585-12）。 2.1.1.6. 混合六价-五价-六价基础系列计划在2、4、6个月大时。在西班牙的一项上市后试验中评估了在出生后单独乙肝疫苗剂量后的混合六价-五价-六价基础疫苗接种计划（表2）。每个抗原的基础系列免疫反应强烈（血清转化率[PT, FHA]>89%，其他抗原的血清保护率>99%），Pentaxim加强剂显示出免疫原性，基础系列和加强剂反应与六价基础系列后跟五价或六价加强剂疫苗接种一致。这些数据支持在出生后乙肝疫苗剂量后使用Hexaxim进行六价-五价-六价基础系列。 2.1.1.7. 免疫持久性。在南非和哥伦比亚评估了所有抗原的抗体持久性，直到学龄（3.5岁和4.5岁），并且在泰国（9-10岁）和芬兰（6岁）对乙肝进行了更长期的评估。在南非和哥伦比亚的后续研究中，Hexaxim在4.5岁之前为每个抗原诱导了良好的抗体持久性，特别是在南非具有挑战性的6, 10, 14周基础疫苗接种计划之后，其中抗HBs抗体（≥10 mIU/mL）的持久性在73%（没有出生时的乙肝疫苗）到96%（有出生时的乙肝疫苗）的个体中观察到，抗D, 抗T, 抗脊髓灰质炎1, 2, 3和抗PRP的血清保护水平在≥97%的儿童中。对于百日咳，Hexaxim与对照疫苗的抗PT和抗FHA GMCs通常相似。 泰国的试验提供了一个独特的机会，评估在出生后乙肝疫苗剂量后，按照2, 4, 6个月计划接种后，没有乙肝加强疫苗（根据泰国的国家疫苗接种日历）的抗HBs抗体（图4）。抗HB抗体在12-18个月大时下降到类似的程度，Hexaxim（90.8% ≥10 mIU/mL）或Infanrix hexa（96.5% ≥10 mIU/mL），并在9-10岁时继续以类似的程度下降（分别为Hexaxim和Infanrix hexa的49.3%和42.9%）。在9-10岁时接受乙肝挑战剂量（即，作为评估对乙肝暴露反应的临床研究的一部分给予的乙肝重新疫苗接种）后，每个组的抗HBs抗体水平都有所增加，Hexaxim和Infanrix hexa的血清保护率分别为92.8%和98.7%。这些数据证实，对乙肝的长期保护似乎更依赖于免疫记忆（记忆T和B细胞）的持久性，而不是高水平抗体的持久性。这一点进一步得到了芬兰试验数据的支持，在6岁时，按照3, 5和11个月疫苗接种计划的Hexaxim的HB血清保护率低于Infanrix hexa（53.8%对73.5% ≥10 mIU/mL），但在HB挑战疫苗接种后增加到类似的水平（分别为96.7%和95.9%），证实了持久的免疫记忆。 图4. 在接种Hexaxim基础系列疫苗后的2、4、6个月，对乙型肝炎(HB)的持久免疫记忆，且未进行加强剂接种。 2.1.2.安全性 在墨西哥和秘鲁对大约2000名受试者（其中1422名受试者接受了Hexaxim）进行了大规模安全性试验。在这个随机对照试验（RCT）中，使用了含全细胞百日咳（wP）的复方五联疫苗（DTwP-HB/Hib）作为对照疫苗，与口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）一起使用。Hexaxim和对照疫苗按照2、4、6个月的基础免疫计划进行接种。这项试验达到了其主要目标，证明了Hexaxim接种后高热（≥39.6°C）的发生率与对照疫苗相比没有更高的优越性（分别为4.0% [95% CI 3.0–5.1]和5.5% [95% CI 4.0–7.5]），然而，研究不能得出Hexaxim引起的高热发生率低于对照疫苗的结论。此外，在接种后7天内评估的征集反应的发生率，对照疫苗始终高于Hexaxim（例如，报告发热（≥38.0°C）的参与者比例为92.7%对比74.8%）。在严重的注射部位和全身反应上也观察到了相同的趋势。这些数据与含无细胞百日咳（aP）疫苗相比含全细胞百日咳疫苗更好的安全性概况非常一致，这一点在文献中已有充分记录。在一名受试者接受Hexaxim第一剂大约7小时后发生了一次低张力无反应性事件（HHE），尽管根据接种后HHE的记录发生率，在两个组中的一个发生HHE并不意外，考虑到试验中的整体样本量和接种的剂量（大约6000剂Hexaxim或对照疫苗）。在任何其他Hexaxim试验中没有观察到其他HHE事件。在南非的试验中（其中622名受试者中有380名接受了Hexaxim），也包括了含wP的对照疫苗（DTwP/Hib）加上乙肝和OPV疫苗。在这个试验中，在6, 10, 14周的基础免疫系列和15-18个月大时的加强剂之后，接受Hexaxim的受试者注射部位反应的发生率一致低于接受含wP疫苗的受试者，尽管每个组中征集的全身反应发生的程度相似。需要注意的是，这个试验没有能力评估含aP和含wP疫苗之间的安全性概况差异，但总体结果被认为与上述大规模安全性试验一致。在Hexaxim试验中使用的所有其他对照疫苗都含有aP而不是wP成分（Pentaxim和单剂乙肝疫苗或Infanrix hexa）（见表2）。在所有这些试验中，Hexaxim的安全性概况与含aP的对照疫苗一致。表3提供了6项使用Infanrix hexa作为对照的随机对照试验的安全性综合分析结果。对于基础免疫系列接种，两种疫苗的所有征集的注射部位和全身反应（任何等级和3级）报告的程度相似，除了注射部位疼痛（任何等级，3级）和烦躁（3级），这些反应在Hexaxim中报告的频率略高，基于不重叠的95%置信区间。值得注意的是，3级发热（≥39.6°C）在Hexaxim（1.2% [95%CI: 0.9; 1.7]）和Infanrix hexa（1.3% [95%CI: 0.8; 2.1]）中报告的频率相似。其他作者使用不同的方法（聚合数据元分析），得出结论，与Hexaxim相比，使用Infanrix hexa进行基础免疫接种后分析的局部和全身征集不良反应的几率比似乎略低。 两项试验比较了Hexaxim与Infanrix hexa的完整基础系列和加强剂计划，并报告了两种疫苗的征集反应总体发生率相似。总体而言，Hexaxim和Infanrix hexa之间的安全性概况没有临床意义上的差异。 2.2.Hexaxim在特定人群中的使用 2.2.1.早产儿 自许可以来，使用Hexaxim在早产儿中没有禁忌，许多国家推荐在早产儿（根据实际年龄）和足月婴儿中使用相同的基础免疫计划。意大利的一项上市后监测研究报告了339名早产儿的良好安全性概况，其中包括13%（n = 44）在妊娠28-32周之间出生的（非常早产）和0.3%（n = 1）在妊娠28周之前出生的（极度早产）。接种Hexaxim后，注射部位疼痛是最常征集的反应（35.7%的婴儿），大约25%的婴儿报告了红斑、肿胀和硬结。这些发现与足月婴儿的安全性概况一致。一项前瞻性观察性研究包括了一组在比利时8, 12, 16周龄接受Hexaxim的早产儿（N = 105）（基础系列）和13个月大时（加强剂），以及对照组的足月婴儿（N = 127）。在这项研究中，早产儿和足月婴儿对所有抗原的基础免疫反应相似，除了乙肝和PRP，这两种抗原的反应在加强剂后在足月和早产婴儿中相似，表明在3剂基础计划后有足够的启动。这些数据与Infanrix hexa在早产儿中的审查结果相似，并支持在早产儿中使用Hexaxim作为基础和加强免疫接种。一项评估Hexaxim在妊娠24至36周出生的早产儿中的使用的研究目前正在西班牙进行（EudraCT编号：2018–004581–34）。 2.2.2.孕期接种Tdap疫苗的妇女的婴儿 一项前瞻性、观察性研究在比利时进行，评估了出生于接种Tdap疫苗的妇女（N = 199）或过去5年内未接种Tdap疫苗的妇女（N = 33）的婴儿对初级系列和加强疫苗接种的免疫反应。正如预期，接种Tdap疫苗的妇女的婴儿在接种前具有更高水平的抗D、抗T、抗PT和抗FHA抗体。在初级系列和加强疫苗接种后，血清保护率（抗D、抗T、抗脊髓灰质炎1、2、3、抗HBs和抗PRP）或具有抗PT/抗FHA抗体≥8 EU/mL的婴儿百分比通常只有小幅差异。这些数据支持在接种Tdap疫苗或未接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿中使用Hexaxim。 2.2.3.免疫受损婴儿 在南非进行了一项试验，对象为接受6、10、14周初级系列疫苗接种和15-18个月加强疫苗接种的HIV感染（N = 14）和HIV暴露但未感染的婴儿（N = 50）。由于普遍的产前和围产期抗逆转录病毒治疗，招募感染婴儿较为困难，但尽管婴儿数量较少，初级系列和加强免疫反应强烈，除了抗HBs≥10 mIU/mL，在感染婴儿中低于未感染婴儿（HIV感染队列中初级系列后78.6%和加强后75.0%，与未感染队列中初级系列后和加强后100%相比）。两组均无安全问题，两组之间没有临床上有意义的差异。免疫反应以及征集的不良事件（AEs）的发生率与之前在健康婴儿中进行的试验数据大致可比，特别是南非在种族和疫苗接种时间表方面与当前试验相似的人群中进行的试验。 2.3.市场后监测 2.3.1.许可证后自发不良事件报告概述 从2013年6月1日至2023年4月17日，从赛诺菲全球安全数据库中提取的自发数据的审查和分析确定了全球范围内在Hexaxim疫苗接种后有18,320份自发AE报告，Hexaxim已分发了超过1.8亿剂。根据良好药物警戒实践指南（GVP）第VI模块，所有这些自发报告默认与Hexaxim疫苗接种有关。其中14,958份（81.6%）为非严重，3,362份（18.4%）为严重。报告AE最多的五个国家是：意大利（7,611份报告[41.5%]）、马来西亚（2,513份报告[13.7%]、德国（1,206份报告[6.6%]、南非（1,039份报告[5.7%]）和法国（759份报告[4.1%]）（表4）。报告频率最高的十个事件（非严重和严重）为：发热、注射部位红斑、哭闹、注射部位肿胀、皮疹、易激惹、注射部位疼痛、腹泻、呕吐和食欲下降，频率在每10万剂分发的0.36至5.14之间（表4）。在严重报告的事件中，最常见的五个为：发热、有无发热的惊厥、哭闹、低张力/低反应性发作/低张力和呕吐。这些发现与Hexaxim已知的安全概况一致。 2.3.2.特别关注的不良事件 自Hexaxim推出以来，对广泛肢体肿胀、过敏性反应、有无发热的惊厥和HHE进行了密切监测。对于这些特别关注的不良事件，报告率的计算采用了保守的方法，包括所有病例，无论是否临床确认。自2017年以来，这些不良事件的报告率一直保持稳定。过敏性反应的报告率在每10万剂分发的0.08至0.11例之间，广泛肢体肿胀在0.16至0.3之间，有无发热的惊厥在0.27至0.33之间，HHE在0.08至0.14之间（图5）。 图5. 对特殊关注不良事件报告率的演变。 2.3.3.婴儿猝死综合症/猝死 婴儿猝死综合症（SIDS）是指在出生后第一年内发生的、尸检后仍无法解释的死亡。优先使用SIDS和猝死这两个术语来搜索赛诺菲安全数据库，以识别所有猝死病例。累积报告了23例在接种Hexaxim疫苗后第一年内发生的SIDS/猝死病例，大多数是在第一剂后。其中，20例发病时间≤15天，且发生在欧洲经济区。进行了按发病时间分层的观察到的与预期比（O/E）分析，并进行了敏感性分析，以测试对接种剂量和漏报的假设。O/E分析显示，无论风险窗口和假设如何（接种剂量和报告率），欧洲国家的SIDS/猝死比率均未增加（表5）。0-3天、0-15天和0-63天风险窗口的O/E比率（95%置信区间）分别为0.34（0.19-0.60）、0.12（0.07-0.19）和0.04（0.02-0.05）。这些结果表明，报告的死亡人数没有超过偶然预期发生的人数。 2.3.4.2至6岁儿童的使用情况 在所有不良事件报告中，有431例（2.3%）来自2至6岁的儿童（210例报告来自2-3岁的儿童，221例报告来自>3-6岁的儿童），他们接触过Hexaxim。大多数病例（329/431 [76.3%]）是非严重的（表4）。报告最多的事件是发热和注射部位反应，与2岁以下婴儿报告的一致。 2.4.对百日咳的效力/效果 历史效力试验证实，注册的无细胞百日咳疫苗（aP疫苗）具有免疫原性，能有效预防百日咳，显示出一致的高效力，范围从71%到93%。Tetraxim、Pentaxim和Hexaxim（PT和FHA）中包含的aP抗原的效力在双盲随机对照试验（塞内加尔效力试验，1990-94年）中得到了证实，该试验针对DTaP组合疫苗（DTaP基础）。针对WHO定义的经典百日咳（≥21天的阵发性咳嗽）的疫苗效力（VE）为85%（95%CI：66, 93），针对DTwP疫苗为96%（95%CI：86, 99）（中位随访期为1.58年，范围从0.01到4.25年）。从那时起，来自国家监测计划的实际证据显示，aP疫苗在预防百日咳方面是有效的。瑞典的监测数据（1996-2022年）显示，1996年aP疫苗引入国家免疫计划后，婴儿百日咳的发病率下降。在最近对瑞典aP疫苗实际效果的评估中，自1996年以来使用的各种aP疫苗（包括Pentaxim和Hexaxim中使用的aP抗原）继续显示出高效果，在2007年至2018年之间保持在95-97%。同样，在墨西哥，自2008年以来独家使用2组分aP疫苗（Pentaxim然后是Hexaxim），覆盖11年的监测数据（2008-2019年）显示，Pentaxim和Hexaxim中使用的aP抗原有效地保护婴儿免受确诊的百日咳。2011年至2014年，在墨西哥有192名<1岁的儿童因确诊的百日咳住院，≥2剂aP疫苗与百日咳病例数的减少相关，接受三剂疫苗的婴儿中没有检测到百日咳病例。此外，对墨西哥全国百日咳监测数据（2008-2019年）的分析表明，三剂Pentaxim或Hexaxim激发了97.2%的保护作用，对抗实验室确诊的百日咳，这一数值与wP疫苗（96.4%）相当。最近来自马来西亚的一项基于医院的监测研究，自2008年以来独家使用2组分aP疫苗（Pentaxim和Hexaxim），显示大多数确诊的百日咳病例（89.3%）发生在年龄太小而无法完全接种疫苗或未按年龄接种疫苗的婴儿。无论是由感染还是疫苗接种引起的对百日咳的保护作用都会随时间减弱。大多数现有的实际证据来自疾病监测和效力研究，表明无论疫苗类型如何，由初级系列和幼儿加强疫苗接种计划激发的保护作用到学龄期会减弱，需要定期加强以延长百日咳保护。 2.5.Hexaxim的接种策略和计划效益 2.5.1.从含wP疫苗向含aP疫苗过渡 一些作者建议，从含wP疫苗向含aP疫苗的过渡可能是近年来一些国家观察到的百日咳发病率回升的原因之一，包括澳大利亚和美国。常规婴儿和幼儿接种与随时间推移的抗体水平下降有关，这可能导致疫苗可预防疾病，包括百日咳的发病率增加，据推测百日咳的回升可能是由于aP疫苗接种后免疫力更快地减弱。然而，百日咳回升的原因是复杂的和多因素的，包括其他方面，如B. pertussis的基因修饰或由于疫苗犹豫导致的疫苗覆盖率降低，或包括青少年和成人在内的无症状传播，甚至可能是由于改进的诊断方法导致百日咳报告增加的假象。在使用wP疫苗的国家也观察到百日咳的回升，在一些国家百日咳的回升在含aP疫苗引入之前就开始了，尽管百日咳发病率随时间波动，如前所述，VE在墨西哥对使用wP疫苗（2000至2007年）和含aP疫苗（2008至2019年）的时期的百日咳显示出可比性。 其他国家的经验支持从全细胞百日咳疫苗（wP）成功过渡到无细胞百日咳疫苗（aP）。在瑞典，含有aP的疫苗（Pentaxim或Infanrix-IPV-Hib）在1997年被引入，按照3、5、12个月的年龄表接种，继1979年撤回wP疫苗之后。疫苗覆盖率迅速达到98-99%（在2-3个月内），并且在引入aP疫苗3年后，百日咳发病率下降了80-90%，与wP疫苗早期时期的历史悠久发病率相当。在其他国家，包括德国、日本和美国，引入含有aP的疫苗也被证明在减少百日咳疾病的发病率方面是有效的。 这些数据共同表明，含有aP的疫苗为婴幼儿提供了高水平的百日咳疾病保护，并且从wP过渡到含有aP的疫苗，包括Pentaxim和Hexaxim，在一系列国家和疫苗接种计划中成功地持续控制了百日咳。此外，过渡到含有aP的疫苗可能会提高家长对疫苗接种的满意度和接受度；在智利，2018年从DTwP-HepB/Hib +口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）转换到Hexaxim后，更多的家长报告说他们的日常生活没有变化，也没有干扰其他孩子的睡眠。最后，过渡到含有aP的疫苗可能会带来与减少不良事件（AE）发病率相关的经济效益，以及减少的物流和社会成本。 2.5.2.对脊髓灰质炎根除的贡献 从OPV过渡到IPV在全球根除脊髓灰质炎的努力中至关重要，计划停止使用OPV是全球脊髓灰质炎根除倡议（GPEI）2022-2026战略的一部分。使用OPV（在胃肠道水平上引起强烈的粘膜免疫反应）对于通过控制脊髓灰质炎病毒的广泛传播来减少全球脊髓灰质炎的发病率至关重要。然而，疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）和疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（VDPV）是与继续使用OPV相关的罕见但严重风险，自2016年以来，已有40多个国家受到VDPV引起的疫情影响。 灭活脊髓灰质炎病毒疫苗（引起强烈的体液免疫反应）在预防由所有三种脊髓灰质炎病毒引起的麻痹性疾病方面非常有效，并且与OPV相比具有几个功效和安全性优势，包括没有VAPP或VDPV的风险。自2022年以来，世界卫生组织（WHO）建议全世界所有儿童都应该完全接种脊髓灰质炎疫苗，包括至少两剂IPV在内的3-5剂脊髓灰质炎疫苗。与OPV相比，Hexaxim婴儿初免系列和幼儿加强疫苗接种后对IPV的免疫反应非劣效性已被证明。随着三价IPV抗原被纳入其完全液体形式，促进了对儿童疫苗接种计划的遵守，Hexaxim完全有能力支持GPEI规定的向IPV过渡的最终战略，以全球根除脊髓灰质炎。 作为最安全的脊髓灰质炎疫苗，IPV是全球脊髓灰质炎根除的最后阶段的基石，以消除所有类型的麻痹性脊髓灰质炎，包括疫苗衍生的脊髓灰质炎。在脊髓灰质炎传播率低的国家，完整的IPV方案可能比混合OPV和IPV方案更好，Hexaxim在这种情况下可能是一个有价值的选择，许多发展中国家最近根据医学社团的建议转向完整的IPV方案。 2.5.3.从五联疫苗过渡到六联疫苗 世界卫生组织建议所有婴儿（包括低出生体重和早产儿）在出生后尽快接受第一剂乙型肝炎（HB）疫苗，理想情况下在24小时内，然后接受2或3剂额外剂量以完成初免系列。对于3剂HB疫苗接种计划，单剂HB疫苗的出生剂量可以随后由第二和第三剂单剂疫苗或作为联合疫苗的一部分，在第一剂和第三剂含有DTP的疫苗的同时给予。如果给予4剂HB疫苗，作为常规第二剂含有DTP的疫苗的额外HB疫苗剂量不会造成任何伤害。几项Hexaxim研究已经包括了HB疫苗的出生剂量（见表2）。 从五联疫苗和单剂HB疫苗过渡到六联疫苗意味着第二剂HB疫苗将在2个月大时给予，而不是1个月大时。最近对东南亚和西太平洋地区HB婴儿疫苗接种计划的系统综述报告了一项研究，该研究表明，当HB疫苗以0, 2个月方案相比0, 1个月方案给予时，没有证据显示免疫预防失败的风险更高（比值比：0.77）；此外，同一综述报告说，澳大利亚的HBV监测显示，自引入0, 2, 4, 6个月方案以来，儿童中的HB持续下降，与之前的0, 1, 6个月方案相比。保持三剂HB疫苗的一个可能选择可能是出生剂量的HB疫苗，随后是混合的六联-五联-六联方案，如前所述，并在西班牙的一项试验中进行评估，该试验显示在0, 2, 6个月大时HB疫苗接种后，抗-HB血清保护率超过99%。从五联疫苗过渡到六联疫苗已经在马来西亚和新加坡进行。 现成疫苗的好处使得从五联疫苗过渡到六联疫苗在医疗专业人员和家长满意度方面具有优势，支持广泛实施Hexaxim疫苗接种婴幼儿和幼儿。 2.6.现成疫苗的制造和好处 2.6.1.制造方面 与含有小化学实体的药物不同，疫苗含有大型复杂分子（例如，蛋白质，多糖）的抗原，这些抗原是从生物生产中获得的。因此，疫苗的制造是复杂的，疫苗的特点是其制造过程，而不是其化学成分，制造过程应该完全受控。在整个制造过程中进行的质量控制是证明制造过程的稳健性和可重复性的关键。 对于像Hexaxim这样的多价疫苗，有九种不同性质的抗原，以及包含佐剂（见表1），制造尤其具有挑战性。百日咳抗原（PT和FHA）是从B. pertussis的同一发酵过程中获得的，使用高度选择性的方法单独纯化，结果是残留的百日咳内毒素水平低，这些内毒素可以有助于wP疫苗的反应原性。当所有活性成分可用时，完全液体的六联疫苗是通过根据精确的操作协议逐个添加各个抗原来配制的，以实现均匀和一致的配方，允许一些抗原（例如，HBsAg）正确吸附到铝凝胶上，并限制其他抗原（例如，PRP~T）的相互作用。因此，强有力的质量控制至关重要，在Hexaxim的制造过程中，这占总周期时间的70%，包括超过1200个单独的质量测试（Sanofi，文件中的数据）。在整个制造周期中进行质量控制测试，包括对原材料、每个抗原、最终散装产品和填充产品的控制。质量控制测试是为了检查疫苗的安全性（例如，无菌性，百日咳毒素灭活控制）、质量（例如，一般参数如pH值，渗透压；每个抗原的鉴定和纯度）和效力（例如，血清学活性）。最后，在运往医疗专业人员之前，疫苗由制造商和外部国家控制实验室控制和放行。Hexaxim的严格制造是疫苗批次一致性的关键，这在墨西哥和哥伦比亚/哥斯达黎加的批次间一致性试验中得到了证明。这种一致性转化为可预测和可靠的临床性能（即，安全性，效力）在批次之间的时间，直到疫苗的保质期结束（即，48个月）。 2.6.2.现成疫苗的好处 Hexaxim的完全液体形态不需要在接种前重构Hib组分（像另一种六联疫苗那样），有助于简化医疗实践，通过消除重构所需的时间并减少免疫错误的风险。除了错过Hib组分的重构外，疫苗处理错误还包括疫苗摇动不充分、重构瓶的抽吸不完全以及在重构过程中的溢出或泄漏，这些错误在韩国接受调查的医生中有20-30%报告过，护士中有6-7%报告过。来自不同国家的医疗提供者对疫苗接种过程中的错误风险表示担忧，承认在重构疫苗时可能会出错，并对完全液体形态表示偏好。此外，使用完全液体疫苗所关联的时间效率可以有助于减少卫生中心的工作量，并可能节省成本。 3.讨论 包括Hexaxim在内的联合疫苗是许多婴儿免疫计划的关键，为全球儿童健康改善做出了贡献。与单独接种个别疫苗相比，它们提供了几个优势。首先，联合疫苗减少了所需的注射次数，最小化了婴儿和父母的不适和痛苦。其次，它们通过同时接种多个抗原，提高了疫苗的依从性和覆盖率。第三，联合疫苗通过减少与多次疫苗接种访问相关的医疗资源和物流挑战，为成本效益和操作效率做出了贡献。 Hexaxim是一种已建立的、完全液体的、现成的、六联疫苗，用于婴儿的主免疫和加强免疫，已开发用于美国以外的全球使用。它建立在已建立的D、T、aP、IPV和PRP~T抗原上，包括特别为Hexaxim开发的HB抗原，并且不含防腐剂。这种六联疫苗在首次许可前在临床试验中得到了广泛评估，并且在许可后的10年中持续进行了临床评估，代表了持续致力于将Hexaxim的好处扩展到新人群的承诺。总体而言，已完成超过25项临床试验，涉及超过7200名婴儿/幼儿。这些试验已定期发表，提供了大量与Hexaxim相关的临床数据，可在科学文献中找到。 临床数据一直显示与所有对照疫苗的免疫原性非劣效性，并已确认Hexaxim在作为主系列和加强免疫接种时的良好安全性，无论是在3+1还是2+1的时间表下。Hexaxim已被证明在广泛的主系列时间表中具有高度免疫原性，包括最具挑战性的6, 10, 14周（无论是否给予乙肝疫苗的出生剂量）和2, 3, 4个月的时间表，从生命早期开始，并且剂量间隔为1个月。 自初始注册以来，新的临床数据变得可用。对于每种抗原，当WHO推荐第二个百日咳、破伤风、白喉的加强剂量时，已证明抗体持续存在至4.5岁。对于HB，评估了长期至9-10岁的抗体持续存在，即使在抗体滴度低于保护水平的受试者中，也显示出强烈的抗HB反应，表明良好的启动和诱导持久的免疫记忆。 上市后研究已确认Hexaxim可能与脑膜炎球菌疫苗（MenC或MenACWY结合疫苗）同时接种，这也包括在几个国家免疫计划中；与MenB疫苗同时接种的数据将很快可用，并将引起兴趣，因为许多国家已在其婴儿计划中引入了MenB免疫。虽然最初的临床开发计划专注于健康的足月婴儿，但上市后研究提供了关于Hexaxim在特定人群中使用的数据显示，包括早产儿、免疫受损婴儿或接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿。 现实世界的数据已证实Hexaxim为婴儿和幼儿提供针对百日咳的保护，其有效性与wP疫苗相当。在临床试验期间，Hexaxim显示出良好的安全性，与许可疫苗相比没有临床意义的差异。 上市后安全监测对于检测和评估与疫苗接种暂时相关的任何安全问题至关重要。自2013年推出以来，Hexaxim的安全概况一直通过常规药物警戒和自发不良事件报告进行持续监测。尽管存在一些限制，例如报告不足、差异报告或药物警戒系统的成熟度，被动监测可能会在人群层面识别事件和安全问题。上市后监测已确认Hexaxim的良好安全概况以及接种Hexaxim后不良事件的频率和性质与产品信息中的相符。此外，过敏性反应、广泛的肢体肿胀、有或无发热的惊厥以及HHE的报告率在过去7年中一直保持稳定，并与另一种六联疫苗的已发表数据一致。对SIDS进行的O/E分析显示，在接种Hexaxim后报告的SIDS数量低于该人群中预期的数量，这与另一种六联疫苗一致。 作为一种包含aP和IPV抗原的现成疫苗，Hexaxim在提高儿童疫苗接种计划的依从性、促进脊髓灰质炎根除以及减少疫苗接种错误方面很重要，因为不需要重构。此外，其使用结果提高了家长和医疗工作者的满意度。 4.结论 在大约20年的时间里，广泛的临床试验计划结合持续的上市后监测一致表明，Hexaxim在广泛的主免疫和加强免疫接种时间表中具有良好的安全性和高免疫原性。作为一种完全液体的六联疫苗，Hexaxim在全球范围内持续和未来控制六种儿童传染病中发挥着关键作用。 5.专家意见 儿童联合疫苗对于持续控制一系列儿童传染病至关重要。这类疫苗通过单次注射接种多个抗原，减少了所需的注射次数，提高了对日益复杂的疫苗接种计划的依从性，并提高了操作效率。 Hexaxim是一种六联疫苗，它在同系列的前驱疫苗（包括Tetraxim和Pentaxim）的成功基础上，提供对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型肝炎和由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的保护。在包括扩大免疫计划时间表在内的多种时间表中，每种抗原在主免疫和加强接种后都显示出高免疫原性，使其成为众多国家免疫计划的合适选择。此外，每种抗原的抗体持续存在至学龄前，当儿童需要接种含有白喉、破伤风和百日咳的疫苗的加强剂量时，这是令人欣慰的。Hexaxim能够对乙型肝炎产生良好的启动和持久的免疫记忆，提供了与乙型肝炎疫苗单独接种的替代方案。 Hexaxim中含有的无细胞百日咳抗原的有效性和效力已经得到证实，该疫苗已被证明为婴幼儿提供了针对百日咳疾病的高水平保护。 虽然上市前的临床开发计划显示了良好的安全概况，但上市后的监测在全球大规模接种后继续支持疫苗的安全性，自推出以来已分发了超过1.8亿剂Hexaxim。 最近的数据描述了Hexaxim作为早产儿的主免疫和加强免疫接种的使用，这可能代表了出生队列的一个重要比例，具体取决于国家。对于免疫受损婴儿的数据也有限。在更多采用怀孕期间百日咳疫苗接种的背景下，在接种Tdap疫苗的妇女所生的婴儿中观察到的良好免疫原性是一个优势。 作为一种已建立的、完全液体的、现成的、六联疫苗，避免了与重构相关的错误，从而保证了所有抗原的传递，以提供对六种疾病的保护。Hexaxim的其他优点包括包含无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎病毒抗原。现代疫苗接种策略包括从全细胞百日咳疫苗转向无细胞百日咳疫苗，以及从使用口服脊髓灰质炎病毒疫苗转向灭活脊髓灰质炎病毒疫苗。使用无细胞百日咳抗原与改善的安全概况相关，导致对疫苗接种的更好接受和增加对疫苗接种计划的依从性；使用灭活脊髓灰质炎病毒抗原在全球根除脊髓灰质炎的最后阶段策略中很重要。 在未来5到10年，预计Hexaxim的使用将增加白喉-破伤风-百日咳疫苗接种的覆盖率，并改善对百日咳的控制。此外，在此时间范围内，Hexaxim的使用可能有助于全球根除脊髓灰质炎。在其首次许可后的10年，Hexaxim已经成为全球范围内针对几种儿童疾病保护的基石，预计未来将进一步得到加强。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。