Sibeprenlimab

2025年10月17日，天广实生物宣布其APRIL靶向单抗MIL116向NMPA提交临床试验申请，拟开发用于治疗IgA肾病（IgAN），这标志着MIL116正式加入了该靶点的竞争行列，成为继Sibeprenlimab和Zigakibart之后又一款备受行业关注的APRIL靶向药。这些在研疗法共同聚焦于APRIL这一关键信号通路，旨在通过精准干预B细胞分化及抗体的产生，为IgA肾病等自身免疫性疾病提供新的治疗选择。APRIL属于肿瘤坏死因子（TNF）家族，与其同家族的BAFF类似，他们在免疫系统中密切相关，尤其在B细胞功能调控中具有核心地位，两者因在调节体液免疫和抗体生成的关键作用而成为重要的药物靶点。 经典靶点APRIL、BAFF APRIL即A Proliferation-Inducing Ligand，也称TNFSF13，是一种关键B细胞存活因子，核心功能是促进成熟B细胞的存活并分化为浆细胞，并刺激这些浆细胞大量生产抗体。APRIL对维持生发中心B细胞及长寿命浆细胞的存活至关重要，这直接影响长效体液免疫。 BAFF即B cell activating factor，也称BLyS（B Lymphocyte Stimulator）、TNFSF13B、CD257，核心功能是作为B细胞的生存信号，主导了成熟B细胞的筛选、存活与稳态维持。与APRIL更侧重于终末分化阶段不同，BAFF的作用更上游，它决定了过渡期B细胞能否成功进入外周B细胞库，并维持成熟B细胞亚群的存活。APRIL和BAFF及其相关信号通路共同构成B细胞功能调控的关键网络。 APRIL和BAFF均是同型三聚体II型蛋白，经蛋白水解酶切割后可产生可溶形式，这些可溶形式被检测为同源或异源三聚体分子，另外BAFF在某些条件下也以更复杂的20-三聚体组装体的形式存在。BAFF的主要受体是BAFFR，其次是TACI（transmembrane activator and CAML interactor，也称TNFRSF13B）。APRIL的主要受体是BCMA，其次是TACI，而不结合BAFFR。APRIL还可与硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的多糖侧链结合，但不影响APRIL与BCMA和TACI的相互作用。 BAFF和APRIL与受体BAFF-R、BCMA、TACI间的相互作用[1] 作为B细胞存活的核心开关，BAFF和APRIL的异常表达可能破坏免疫耐受，促进癌症发展。当过度激活时，会放任病态B细胞存活，产生攻击自身的抗体。因此，和APRIL、BAFF有关的适应症集中在B细胞相关自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）、IgA肾病（IgAN）、狼疮肾炎（LN）、类风湿性关节炎（RA）、原发性干燥综合征、视神经脊髓炎谱系疾病等。除了自免疾病，APRIL-BAFF系统在血液癌症、感染、移植、过敏和免疫缺陷中也发挥重要作用。目前，针对自免的靶向BAFF-APRIL通路的药物有： APRIL单靶点抑制剂 APRIL是半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）产生的关键驱动因子，而Gd-IgA1是IgAN的核心致病因子，APRIL通过激活B细胞分化和浆细胞存活，促进这种致病性IgA的产生，因此靶向APRIL的药物大多针对IgAN。代表药物： 1. Sibeprenlimab Otsuka的Sibeprenlimab（即Visterra、VIS649）是首个单靶点针对APRIL的人源化IgG2单克隆抗体，也是目前临床进展最快的APRIL靶向药。在3期VISIONARY研究中，与安慰剂相比，Sibeprenlimab在治疗9个月后实现了具有统计学意义和临床意义的蛋白尿降低（uPCR-24h＜51.2%，P<0.0001），且安全性良好。2025年3月31日，Otsuka已向FDA提交BLA申请并获得了优先审查资格，另外也于2025年9月2日在中国提交了上市申请，有望成为APRIL的第一个破局者。 Sibeprenlimab 3期数据披露[2] 2. Zigakibart Novartis的Zigakibart（BION-1301）是一种人源化IgG4单克隆抗体。在一项100周的长期研究显示，Zigakibart可显著降低Gd-IgA1水平、减少血尿发生频率、大幅降低蛋白尿，并在整个观察期间稳定患者的肾功能。在第100周，蛋白尿较基线下降了60%，超过一半的患者达到<500mg/24小时，31%达到<300mg/24小时，同时各亚组的eGFR保持稳定。Zigakibart目前已处于3期国际多中心研究。 3. MIL116 上文提及的MIL116（即CLYM116）是一款长效型APRIL单抗抑制剂，采用Fc区长效化改造和pH依赖性清除的双重策略，不仅可阻断APRIL和受体的结合，还可降低其体内的循环水平。2025年1月10日，天广实生物近9亿美元授权Climb Bio使用MIL116的相关专利和专有技术，并授权其在大中华区以外的全球范围内开发、生产和销售的权利。 MIL116（CLYM116）设计原理[3] BAFF单靶点抑制剂 代表药物有： 1. Belimumab Belimumab（也即Benlysta, HGS1006, GSK1550188）由HGS开发并与GSK合作完成临床与商业化的IgG1型单抗，也是首个靶向BAFF的治疗性单抗。3期临床（BLISS-52、BLISS-76）证实可降低系统性红斑狼疮活动度，2011年获FDA批准上市。随后GSK于2012年收购HGS，并扩展至肾炎、支气管疾病、血小板减少症等更多适应症。 2. Tabalumab Tabalumab（LY2127399）由Eli Lilly开发的一款全人IgG1型单抗，3期临床试验主要在SLE患者中进行，初期的试验显示其安全性较好，但在关键的疗效终点上未能显著改善SLE患者的疾病活动性（如SLEDAI评分）或减少临床症状，最终止步于3期。 值得注意的是，Blimumab和Tabalumab都设计为可以结合膜结合型的BAFF[4][5]。以Belimumab为例，Belimumab与膜结合型BAFF的首次结合可能较为容易，但不足以抑制BAFF的生物活性，只有在抗体的第二臂与膜结合型的BAFF结合后，才会发生真正的抑制，这个过程依赖于BAFF近膜端的Stalk区。研究发现，如果敲除Stalk，BAFF位置将会过于靠近细胞膜，那么作为大分子抗体的Belimumab在到达其第二个结合位点的过程可能会因空间阻碍而受阻，难以完成对BAFF的有效抑制，说明了抗体空间构型和抗原表位适配的重要性。 Belimumab与膜结合型BAFF结合的假设模型[4] 双靶点BAFF/APRIL抑制剂 通过同时阻断BAFF和APRIL信号，全面抑制B细胞和浆细胞活化，适用于系统性自身免疫病及抗体介导的肾病。代表药物： 1. Telitacicept Telitacicept（泰它西普）是荣昌生物开发的一种TACI和Fc的融合蛋白，能同时结合可溶形式和膜结合形式的BAFF和APRIL，阻止它们与B细胞膜受体TACI、BCMA、BAFF-R之间的相互作用，不仅可防止B细胞继续成熟，也可阻断成熟B细胞向产生抗体的浆细胞转化，有效减少致病性抗体的产生。 Telitacicept的结构[6] 2021年3月9日，Telitacicept获NMPA附条件上市批准，成为全球首款治疗系统性红斑狼疮的双靶点生物制剂。2023年11月由附条件批准转为完全批准。2024年7月获批用于类风湿关节炎治疗。2025年5月27日，NMPA又批准其新适应症上市，即与常规治疗药物联合用于治疗抗乙酰胆碱受体抗体阳性的成人全身型重症肌无力患者。三种适应症的获批验证了Telitacicept在自免领域的地位。 2. Atacicept Atacicept（阿赛西普）由Vera Therapeutics研发，一项针对IgAN的ORIGIN 3期临床显示，与安慰剂组相比，接受Atacicept治疗的患者在第36周时，蛋白尿水平降低了42%（p<0.0001），这一结果具有统计学意义和临床相关性[7]。Vera计划在2025年第四季度提交生物制品许可申请（BLA），申请加速审批。 3. Povetacicept Povetacicept（也称为ALPN-303、Pove、波维塔西普）是Vertex Pharmaceuticals开发的工程化TACI-Fc变体，对BAFF和APRIL的亲和力显著提升。一项RUBY-3的2期临床结果显示，Povetacicept 80mg治疗24周后，蛋白尿降低52.6%，同时Gd-IgA1显著降低，且耐受性良好，大多数不良事件为低级别[8]。另外相比Telitacicept和Atacicept的每周皮下一次给药，Povetacicept延长至每月1次，提高了依从性，目前处于3期临床。2025年1月10日，再鼎医药和Vertex达成独家合作和许可协议，获得Povetacicept在大中华区和新加坡的开发和商业化权益。 4. CS2013 CS2013是基石药业于2025年7月3日首次披露的针对BAFF和APRIL的双特异性抗体药，临床前研究显示其可触发高效协同效应，同时较融合蛋白类药物具备更优的药代动力学特性，例如较长的半衰期、潜在更长的给药间隔、支持皮下给药等。拟开发适应症包括SLE、RA、IgAN等多种B细胞相关自身免疫性疾病。目前处于临床前候选化合物确认阶段，并计划于2025年下半年启动IND准备工作。 无论是单靶还是双靶抑制剂，均体现了对APRIL和BAFF相关通路复杂性日益深入的了解，靶点的选择取决于疾病的具体驱动机制和患者的耐受性。一般来讲，如果免疫异常主要由单一靶点（如BAFF或APRIL）驱动，且需要较为精准的治疗，选择单靶抑制剂更合适；如果免疫异常较为复杂，涉及BAFF和APRIL共同作用，且患者能耐受较高的免疫抑制，双靶抑制剂可能会提供更强的疗效。 恺佧生物BAFF-APRIL相关通路蛋白系列产品 自免疾病患者基数庞大且日益年轻化，传统治疗无法阻止器官不可逆损伤（如肾衰竭、肌无力），创新药可显著降低致残或致死率并减少激素依赖，临床与经济价值重大。为满足自免疾病药物的开发需求，恺佧生物供应高质量APRIL、BAFF及其受体等相关通路蛋白，涵盖活性三聚体、BAFF Stalk区等不同形式和不同Domain产品，所有产品均采用哺乳动物细胞表达，且生物学活性经过严格验证，适应于动物免疫、抗体筛选及亲和力分析等不同的使用场景。 数据举例： Immobilized Human APRIL Trimer, His Tag at 0.1 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Human BCMA, hFc Tag with the EC50 of 0.9 ng/ml determined by ELISA (QC Test). Loaded Human TACI, hFc Tag on ProA-Biosensor can bind Human APRIL Trimer, His-Flag Tag with an affinity constant of 0.76 nM as determined in BLI assay (QC Test). Immobilized Human BAFF Trimer, His Tag at 2 μg/ml (100 μl/well) on the plate. Dose response curve for Human TACI, hFc Tag with the EC50 of 3.5 ng/ml determined by ELISA (QC test). Loaded Biotinylated Human BAFFR, His-Avi Tag on Streptavidin-Biosensor can bind Human BAFF Trimer, His-Flag Tag with an affinity constant of 0.20 nM as determined in BLI assay (QC test). 产品列表： 货号 名称 APRIL： APR-HM110 Human APRIL Trimer, His-Flag tag APR-HM110-UL Human APRIL Trimer, Ultra Low Endotoxin, His-Flag tag APR-HM410B Biotinylated Human APRIL Trimer, His-Avi-Flag tag APR-CM410 Cynomolgus APRIL Trimer, His-Avi-Flag tag APR-CM410-UL Cynomolgus APRIL Trimer, Ultra Low Endotoxin, His-Avi-Flag tag APR-CM410B Biotinylated Cynomolgus APRIL Trimer, His-Avi-Flag tag APR-CM410B-UL Biotinylated Cynomolgus APRIL Trimer, Ultra Low Endotoxin, His-Avi-Flag tag APR-MM113 Mouse APRIL, His-Flag tag APR-MM113-UL Mouse APRIL, Ultra Low Endotoxin, His-Flag tag APR-MM110 Mouse APRIL, hFc tag BAFF： BAF-HM13D Human BAFF (68-133), His tag BAF-HM23D Human BAFF (68-133), hFc tag BAF-HM214 Human BAFF, monomeric hFc tag BAF-HM4AFB Biotinylated Human BAFF, His-Avi tag BAF-HM112 Human BAFF Trimer, His-Flag tag BAF-HM213 Human BAFF Trimer, Monomeric hFc-Flag tag BAF-HM213-UL Human BAFF Trimer, Ultra Low Endotoxin, Monomeric hFc-Flag tag BAF-CM412 Cynomolgus BAFF Trimer, His-Avi tag BAF-CM412B Biotinylated Cynomolgus BAFF Trimer, His-Avi-Flag tag BAF-MM301 Mouse BAFF, mFc tag BAFFR： BAF-HM10R Human BAFFR, His tag BAF-HM40RB Biotinylated Human BAFFR, His-Avi tag BAF-HM201 Human BAFFR, hFc tag BAF-CM10R Cynomolgus/Rhesus macaque BAFFR, His tag BAF-CM20R Cynomolgus/Rhesus macaque BAFFR, hFc tag BAF-MM10R Mouse BAFFR, His tag BAF-MM20R Mouse BAFFR, hFc tag BCMA： BCM-HM107 Human BCMA, His tag BCM-HM117B Biotinylated Human BCMA, His-Avi tag BCM-HM117F FITC-labeled Human BCMA, His-Avi tag BCM-HM1D2 Human BCMA (P33S), His tag BCM-HM1D3 Human BCMA (P34del), His tag BCM-HM1D4 Human BCMA (R27P), His tag BCM-HM1D1 Human BCMA (S30del), His tag BCM-HM417 Human BCMA Trimer, His-Avi tag BCM-HM417B Biotinylated Human BCMA Trimer, His-Avi tag BCM-HM417P PE-labeled Human BCMA Trimer, His-Avi tag BCM-HM217 Human BCMA, hFc tag BCM-HM217-UL Human BCMA, Ultra Low Endotoxin, hFc tag BCM-CM117 Cynomolgus/Rhesus macaque BCMA, His tag BCM-CM217 Cynomolgus/Rhesus macaque BCMA, hFc tag BCM-MM417 Mouse BCMA, His-Avi tag BCM-MM417B Biotinylated Mouse BCMA, His-Avi tag BCM-MM217 Mouse BCMA, hFc tag TACI： TAC-HM213 Human TACI, hFc tag 点击货号查看产品详情，更多产品欢迎查询官网：https://www.kactusbio.cn/ 参考资料（上下滑动查看）： [1] Transmembrane Activator and CAML Interactor (TACI): Another Potential Target for Immunotherapy of Multiple Myeloma? doi: 10.3390/cancers12041045 [2] https://www.otsuka-us.com [3] https://climbbio.com [4] Inhibition of Membrane-Bound BAFF by the Anti-BAFF Antibody Belimumab. Front Immunol. 2018 Nov 20:9:2698. doi: 10.3389/fimmu.2018.02698. [5] Generation and characterization of tabalumab, a human monoclonal antibody that neutralizes both soluble and membrane-bound B-cell activating factor. J Inflamm Res. 2014 Aug 20:7:121-31. doi: 10.2147/JIR.S67751. [6] Telitacicept, a novel humanized, recombinant TACI-Fc fusion protein, for the treatment of systemic lupus erythematosus. doi: 10.1358/dot.2022.58.1.3352743. [7] https://ir.veratx.com [8] Updated results from the RUBY-3 study of povetacicept, an enhanced dual BAFF/APRIL antagonist, in autoantibody-associated glomerulonephritis. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 39, Issue Supplement_1, May 2024, gfae069-0431-1342, doi.org: 10.1093/ndt/gfae069.431 [9] The BAFF/APRIL system: Emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity. doi: 10.1016/j.cytogfr.2013.04.003. [10] The BAFF-APRIL System in Cancer. doi: 10.3390/cancers15061791. [11] B-cell activating factor in the pathophysiology of multiple myeloma: A target for therapy? doi: 10.1038/bcj.2015.3. KACTUS 400-614-0008 www.kactusbio.cn support@kactusbio.com