Sibeprenlimab

导言 美国食品药品监督管理局正就武田制药旗下罕见病药物 Adzynma 的安全信号展开调查；大塚制药一款创新药物获 FDA 批准，正式跻身竞争激烈的 IgA 肾病治疗领域；第一三共在与辉瑞旗下 Seagen 公司的专利纠纷中逆转不利裁决，此外还有更多行业动态如下： 一周药闻 01 FDA 对武田制药 Adzynma 启动调查 FDA 在接到一例儿童死亡报告后，已对武田制药的药物 Adzynma 展开调查。该药物此前获批用于治疗罕见血液疾病 —— 先天性血栓性血小板减少性紫癜，此次遭审查的原因是上市后收到报告称，部分患者体内出现了针对该药物中 ADAMTS13 蛋白成分的中和抗体。武田制药表示，目前尚未确认死亡案例与药物之间存在因果关联。 02 大塚制药 Voyxact 获 FDA 批准，系同类首款 大塚制药宣布其药物 Voyxact 获 FDA 加速批准，用于治疗 IgA 肾病。这款每月一次的自我给药生物制剂，是首个获批用于治疗该肾病的生物药，同时也是首款能够阻断 APRIL 蛋白的药物。在进入竞争激烈的市场前，Voyxact 在 3 期临床试验中表现亮眼，与安慰剂相比，用药 9 个月后患者的蛋白尿水平降低了 51%。 03 第一三共在 ADC 专利持久战中上诉胜诉 第一三共在与辉瑞旗下 Seagen 公司长期的抗体偶联药物专利纠纷中取得胜利。美国联邦上诉法院撤销了此前的一项裁决 —— 该裁决曾认定第一三共的药物 Enhertu 侵犯了 Seagen 的专利。此次新判决使得德克萨斯州法院此前的裁定失效，该裁定曾要求第一三共就这款热门 ADC 药物向 Seagen 支付相关专利许可费。 04 Crescent Biopharma 与科伦博泰达成 8000 万美元合作 Crescent Biopharma 与科伦博泰生物达成一项 upfront 8000 万美元的合作协议，获得后者整合素 β6 靶向 ADC 候选药物的中国以外地区权益。克睿基因计划将这款新 ADC 药物与其自主研发的 PD-1×VEGF 双特异性抗体联合使用，开展实体瘤相关临床试验。作为交换，科伦博泰将支付 2000 万美元 upfront 费用，获得克睿基因这款双特异性抗体的中国地区权益。 05 默克合作方科伦博泰宣布 ADC 联合 Keytruda  一线治疗肺癌 3 期试验成功 科伦博泰还宣布，其与默沙东合作开发的 TROP2 靶点 ADC 药物 —— 芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，简称 sac-TMT）联合可瑞达（Keytruda，通用名：帕博利珠单抗）的 3 期临床试验取得成功。据科伦博泰透露，在针对中国一线 PD-L1 阳性非小细胞肺癌患者的试验中，该联合疗法相比单独使用可瑞达，显著改善了患者的无进展生存期。 06 FDA 批准 Padcev 联合 Keytruda 用于膀胱癌围手术期治疗 安斯泰来与辉瑞合作开发的 Padcev 联合可瑞达（Keytruda）获 FDA 批准，用于治疗不适合接受顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌患者的围手术期治疗。该疗法在手术前后使用，是首个在该患者群体中相比单纯手术显著提高生存率的治疗方案 ——3 期临床试验显示，其可将患者的死亡风险降低 50%。 07 FDA 追责 “虚假 / 误导性” 药物营销 第一三共、 SK 生命科学各涉违规情形 FDA 就 “虚假或误导性” 药物营销问题，分别向第一三共与 SK 生命科学发出无标题函。针对第一三共的信函指出，其 Turalio（培西达替尼）药物的患者大使视频存在夸大治疗效果的问题；而针对 SK 生命科学的信函则聚焦于其抗癫痫药物 Xcopri（苯巴那酯）的电视广告，指出该广告遗漏了主要风险警告，且未以音频和文本形式同时同步呈现风险信息。 原文链接： https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-safety-probe-takeda-drug-otsuka-kidney-disease-nod-adc-patent-fight -End- 点赞在看 转发 留言 欢迎您与我们互动

点击上方蓝字关注我们 JASN36:1844–1857,2025. 摘要 自身耐受的丧失以及体液免疫系统产生自身反应性抗体是许多肾小球疾病发病机制的核心。这些抗体由浆母细胞和浆细胞产生，它们是B细胞谱系在骨髓和次级淋巴组织中发育的终末产物。除了产生抗体，B细胞还能向T细胞呈递抗原并产生促炎细胞因子。 非靶向性免疫抑制在肾小球疾病中已显示出疗效，但与多种副作用相关，且仍有很高比例的患者表现为耐药性。 在本文中，我们将回顾分泌抗体的细胞生物学，并重点关注特异性靶向B细胞和浆细胞的治疗方法。我们将回顾B细胞清除策略，包括抗CD20单克隆抗体、B细胞活化因子和增殖诱导配体抑制以及B细胞受体抑制，重点介绍它们在不同肾小球疾病中的作用，并概述治疗耐药性的原因。 我们还将回顾针对浆细胞的疗法，包括蛋白酶体抑制和抗CD38疗法，并讨论包括嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器在内的新型疗法。 引言 适应性免疫系统对自身抗原耐受性的丧失在自身免疫性肾小球疾病的发展中起着核心作用。非靶向性免疫抑制（如糖皮质激素、抗代谢药物和钙调神经磷酸酶抑制剂）一直是治疗的基石，但伴随着高副作用率。随着分子生物学的进步，已鉴定出多种导致肾小球疾病病理发生的自身抗体（表1）。 表1. 肾小球疾病中的自身抗体示例 疾病 自身抗体 参考文献 弥漫性足细胞病 (MCD/FSGS)  抗nephrin, 抗-UCHL1, 抗-PSMA1, 抗-annexin A2 86-90 膜性肾病 抗-PLA2R, 抗-NELL-1, 抗-THSD7A (其他)  91 IgA肾病 抗-Gd-IgA1  92 免疫复合物MPGN C3NeF 93 冷球蛋白血症 类风湿因子 (IgM anti-IgG)  94 C3肾小球病 C3NeF, C4NeF, 抗-CFH  93 系统性红斑狼疮 增殖性LN (抗-dsDNA, 抗-染色质) 95,96 膜性LN (抗-exostosin1/2, NCAM1, 其他) 95 感染后肾小球肾炎  抗-B因子 97 AAV 抗-MPO, 抗-PR3, 抗-LAMP-2  98,99 抗-GBM病 抗-COL4A3 (罕见其他) 100 AAV, ANCA相关性血管炎; C3NeF, C3肾炎因子; CFH, 补体因子H; COL4A3, IV型胶原蛋白α3链; GBM, 肾小球基底膜; Gd-IgA1, 半乳糖缺陷型IgA1; LAMP-2, 溶酶体相关膜蛋白-2; LN, 狼疮性肾炎; MCD, 微小病变肾病; MPGN, 膜增生性肾小球肾炎; MPO, 髓过氧化物酶; NCAM1, 神经细胞粘附分子1; NELL-1, 神经表皮生长因子样蛋白1; PLA2R, 磷脂酶A2受体; PR3, 蛋白酶-3; PSMA1, 抗蛋白酶体亚基α1型; THSD7A, 血小板反应蛋白1型结构域含7A蛋白; UCHL1, 泛素羧基末端水解酶L1。 更新的肾脏病改善全球预后（KDIGO）指南优先推荐在肾小球病（如ANCA相关性血管炎（AAV）、狼疮性肾炎和膜性肾病）中使用靶向疗法。¹ 在这篇综述中，我们讨论了特异性靶向体液免疫应答以治疗肾小球疾病的疗法。 B细胞的发育与分化 骨髓分化 在成人中，B细胞发育始于骨髓，多能造血干细胞在此分化为B细胞谱系，经过B祖细胞（pro-B cells）和前B细胞（pre-B cells）阶段，最终发育为不成熟B细胞（图1）。 [图片1：B细胞发育] 此图描绘了B细胞从骨髓到外周淋巴器官再回到骨髓的发育过程。在骨髓中，干细胞发展为B祖细胞和前B细胞，期间发生基因重排以表达IgM B细胞受体。不成熟B细胞离开骨髓进入脾脏/淋巴结，成为初始成熟B细胞。它们遇到抗原后被激活，并有两条主要途径：(1) 快速的滤泡外应答，分化为产生低亲和力抗体的浆母细胞；(2) 进入生发中心，在T细胞帮助下进行亲和力成熟。存活的B细胞经历类别转换为IgG、IgA或IgE，并以记忆B细胞或高亲和力浆母细胞的形式离开生发中心，后者可定位于骨髓成为长寿命浆细胞。图中彩色条块表示不同阶段细胞表面标志物的表达：CD19（从B祖细胞到浆母细胞）、CD20（从前B细胞到记忆B细胞）、BAFF-R（不成熟B细胞到浆母细胞）、TACI和BCMA（活化B细胞到长寿命浆细胞）、CD38（除记忆B细胞外全程表达，在浆细胞上最高）。 在此期间，细胞经历编码重链和轻链的基因的顺序重排，以形成独特的IgM Ig，后者作为B细胞受体在细胞表面表达。自身反应性B细胞要么被删除（负向选择），要么经历轻链重排（受体编辑）以修改其B细胞受体，从而阻止自身反应性克隆的发育。不成熟B细胞离开骨髓，前往脾脏和淋巴结，在那里分化为过渡性B细胞。包括B细胞活化因子（BAFF）在内的刺激信号促进其进一步成熟为成熟B细胞（边缘区B细胞或滤泡B细胞）。在自身免疫性疾病中，已破坏耐受的自身反应性B细胞会进入滤泡外或生发中心途径，分化为分泌抗体的细胞。 滤泡外应答 滤泡外B细胞活化可在B细胞受体与重复性抗原（与Toll样受体信号相关，T细胞非依赖性）交联后发生，但在自身免疫性疾病中，B细胞受体被持续的自身抗原激活与T细胞共刺激相关。活化的细胞迅速分化为短寿命的浆母细胞，可以增殖并产生自身抗体。这种应答速度快（几天），但持续时间短（几天到几周），主要产生低亲和力的IgM或IgG抗体。² 生发中心应答 初始滤泡B细胞循环至次级淋巴组织（脾脏、淋巴结、扁桃体、肠道相关淋巴组织等），并遇到由树突状细胞呈递的抗原，随后它们将抗原与MHC II类分子一起呈递给T辅助细胞（T细胞依赖性应答）。活化的B细胞进入生发中心，在那里它们增殖并激活体细胞高频突变，即随机突变（单核苷酸变化）被插入到编码可变（V）域的序列中，从而发展出具有不同亲和力的细胞克隆。这些B细胞竞争滤泡树突状细胞呈递的抗原，只有高亲和力的B细胞才能吸引同源滤泡T细胞的帮助并存活下来（亲和力成熟）。 存活的B细胞经历类别转换重组，交换其重链，从IgM转换为IgG、IgA或IgE。经过选择和亲和力成熟后，活化的B细胞以短寿命浆细胞（浆母细胞）或记忆B细胞的形式离开生发中心。浆母细胞迁移到骨髓（或较少见的炎症组织壁龛），在那里它们可以作为终末分化的长寿命浆细胞存活多年。 记忆B细胞可能多年保持休眠状态，但一旦再次接触到其特异性抗原，会迅速转化为短寿命浆母细胞，引发快速、通常是高亲和力的IgG抗体应答。在整个B细胞发育过程中，细胞表面标志物的表达使得能够识别B细胞亚型，并为治疗干预提供了靶点（表2）。³ 表2. B细胞表面标志物³ 标志物 功能 B细胞表达 BCR B细胞抗原受体 (IgM分子) 不成熟B细胞至记忆B细胞 (在浆母细胞中表达较低，浆细胞中缺失) CD19 免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白。CD19/CD21/CD81复合物的信号成分，作为BCR的共受体 。 B祖细胞至记忆B细胞 (+/- 浆母细胞，大多数浆细胞中缺失） CD20  四次跨膜域蛋白，有两个胞外环 (MS4A蛋白家族成员)。在B细胞活化和BCR信号传导中起作用 前B细胞至记忆B细胞 (在早期前B细胞或分化的浆母细胞/浆细胞中不表达) CD21 补体受体 (CR2; 结合免疫复合物上的C3d)，CD19/CD21/CD81共受体复合物的一部分，增强BCR信号 不成熟B细胞至记忆B细胞 (在浆母细胞和浆细胞中丢失) CD22 哺乳动物凝集素受体，识别2,6-唾液酸。作为BCR信号的负向调节剂  B祖细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) CD27 肿瘤坏死因子受体超家族成员  记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞 CD38 环状ADP核糖水解酶。细胞粘附受体，也具有酶活性 B祖细胞至成熟B细胞，在浆母细胞和浆细胞中表达最高 (记忆B细胞不表达) CD40 与CD40L (CD154) 相互作用，用于T细胞依赖的B细胞活化 成熟B细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) CD81 四跨膜蛋白，CD19/CD21/CD81复合物的一部分 不成熟B细胞至记忆B细胞 CD138 Syndecan-1，在浆细胞粘附和接收存活信号中起作用 由浆细胞表达 (浆母细胞或更早的B细胞不表达) BAFF-R BAFF-R，在B细胞存活中起关键作用 不成熟B细胞至记忆B细胞 (浆细胞不表达) TACI BAFF和APRIL的受体。在B细胞分化和免疫球蛋白类别转换中起关键作用 成熟B细胞至记忆B细胞，以及浆细胞 BCMA APRIL和BAFF的受体，在浆细胞存活中起关键作用 主要在浆母细胞和浆细胞中 (在活化B细胞至记忆B细胞中表达较低) APRIL, 增殖诱导配体; BAFF, B细胞活化因子; BAFF-R, B细胞活化因子受体; BCMA, B细胞成熟抗原; BCR, B细胞受体; CAML, 钙调配体; MS4A, 膜跨越4域A; TACI, 跨膜激活剂和CAML相互作用因子。 B细胞靶向治疗 非靶向性免疫抑制（包括皮质类固醇、抗代谢药物、烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂）传统上用于抑制T细胞和B细胞功能以治疗肾小球疾病。⁴,⁵ 这些疗法通常有效，但与多种副作用相关（表3）。 随着对疾病发病机制的深入理解，靶向B细胞增殖、活化和存活的疗法已被证明能改善各种肾小球疾病的预后，通常能减少糖皮质激素的暴露，从而限制不良反应。 抗CD20疗法 CD20是一种四次跨膜的细胞表面蛋白，具有小的和大的胞外环，对B细胞受体信号传导和记忆B细胞发育至关重要。CD20从晚期前B细胞（pre-B cells）表达至记忆B细胞，但在浆母细胞或浆细胞上不表达。抗CD20疗法能清除B细胞，但由于其在早期B祖细胞（pro-B cells）上不表达，使得B细胞能够以非自身反应性的B细胞群体进行重建。未能完全清除记忆B细胞可能导致自身反应性抗体产生细胞的重新增殖。抗CD20疗法不直接靶向产生抗体的浆母细胞，但由于其半衰期短（数天至数周），这些细胞会衰减，抗体产生在几周内下降（IgG的半衰期约为21天）。长寿命浆细胞产生的抗体（例如，疫苗接种和抗HLA抗体）不受影响，但在自身免疫性疾病中，许多自身抗体是由响应持续自身抗原呈递的短寿命浆母细胞产生的。 值得注意的是，B细胞清除不仅损害抗体产生，还损害其他B细胞功能，包括抗原呈递和细胞因子产生。利妥昔单抗还可能具有非免疫学效应，保护足细胞的肌动蛋白细胞骨架。⁷ 其他抗CD20单克隆抗体包括奥法木单抗、奥妥珠单抗和乌利昔单抗。 利妥昔单抗 (Rituximab) 利妥昔单抗是一种I型嵌合鼠-人单克隆抗体，针对CD20大胞外环上的表位。利妥昔单抗将CD20聚集在脂筏上，通过C1q促进补体依赖性细胞毒性（CDC），⁸ 但聚集的复合物允许利妥昔单抗被FcγRIIb内化，这可能降低疗效。⁹ Fc区与自然杀伤（NK）细胞上的FcγIII受体结合，也允许抗体依赖性细胞毒性（ADCC¹⁰; 图2）。 [图片2：抗CD20单克隆抗体介导的B细胞死亡机制] 此图展示了四种B细胞死亡机制。(1) ADCC：抗体Fc区与NK细胞上的FcγRIII结合，释放穿孔素和颗粒酶。(2) 补体依赖的细胞毒性作用(CDC)：Fc区结合C1q，激活补体经典途径，形成C5b-9膜攻击复合物。(3) 抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)：Fc区与巨噬细胞上的FcγR受体结合，导致B细胞被吞噬。(4) 以及直接细胞死亡(DCD)：抗体直接结合CD20诱导B细胞凋亡。利妥昔单抗（1型mAb）将CD20聚集在脂筏上，促进CDC。奥妥珠单抗（2型mAb）不聚集CD20，但能促进更强的ADCC和DCD。 利妥昔单抗在AAV、¹¹ 膜性肾病、¹² 和难治性微小病变肾病（MCD）及局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）¹³,¹⁴ 的随机对照试验中是一种有效的疗法。令人惊讶的是，在狼疮性肾炎中，尽管dsDNA和C3/C4水平有所改善，但临床结果并未得到改善。¹⁵ 尽管在该研究中B细胞清除通常不完全。¹⁶ 利妥昔单抗在IgA肾病中也无效，其中半乳糖缺陷型IgA₁（Gd-IgA₁）和抗Gd-IgA₁抗体可能主要由浆细胞群体产生。¹⁷ B细胞清除（CD19计数<5个细胞/μl）通常迅速发生（几天内），而B细胞的重建是可变的（通常为6-12个月），在复发性疾病中，利妥昔单抗每6个月重新给药通常用作维持治疗。以初始B细胞和过渡性B细胞为主的再增殖以及CD27⁺记忆B细胞的缺乏与狼疮患者的长期缓解相关。¹⁸ 利妥昔单抗的临床反应在个体患者之间和不同疾病之间存在差异。与其它自身免疫疾病相比，狼疮中的B细胞清除效果较差且持续时间较短。¹⁹ 实现充分的B细胞清除是狼疮性肾炎¹⁶、AAV²⁰和膜性肾病²¹临床反应的重要预测指标。对利妥昔单抗治疗反应不足可能是由于未能充分清除循环和组织中的B细胞，或由于长寿命浆细胞产生的抗体所致（表4）。 值得注意的是，在肾病综合征中，可能会发生利妥昔单抗在尿液中的显著丢失。²² 奥妥珠单抗 (Obinutuzumab) 这是一种2型人源化IgG1单克隆抗体，靶向CD20大胞外环上的不同表位。Fc区经过糖基化工程改造，以增强与效应细胞上FcγRIII受体的亲和力，从而促进更强的ADCC和直接细胞死亡。²³ 2型抗CD20单抗与1型不同，它们不将复合物聚集成脂筏，因此补体依赖性细胞毒性有限，但通过ADCC和直接细胞死亡促进更强的B细胞杀伤。缺乏聚集也与CD20-奥妥珠单抗复合物的内化减少相关，并且对新生儿FcR的亲和力增加，增强了其再循环并延长了半衰期。净效应是与利妥昔单抗相比，B细胞清除效果更强。²⁴,²⁵ 在一项狼疮性肾炎的2期试验（NOBILITY）中，奥妥珠单抗导致了快速的B细胞清除（包括记忆B细胞和浆母细胞）²⁶，并改善了肾脏反应率（在霉酚酸酯和类固醇背景下）²⁷，这在随后的3期研究（REGENCY）中得到了证实。²⁸ 奥妥珠单抗在难治性膜性肾病中也有效，一项3期试验（MAJESTY）正在进行中。²⁹ 靶向其他B细胞表面抗原 抗CD19疗法 CD19靶向提供了更广泛的B细胞清除谱，从前B细胞到浆母细胞以及少数CD19低表达的浆细胞，但保留了大多数长寿命浆细胞。在一个小系列的膜性肾病病例中，budoprutug（一种抗CD19单克隆抗体）产生了高比例的血清学和临床缓解。³⁰ 抗CD22疗法 CD22主要在成熟B细胞上表达，作为B细胞受体的抑制性共受体。Epratuzumab（人源化IgG1单克隆抗体）结合CD22并下调B细胞受体信号，而非细胞毒性。³¹ Epratuzumab在早期的2期研究中显示出潜力；然而，在两项SLE的3期研究中，它未能改善缓解率。³² BAFF和增殖诱导配体抑制 BAFF和增殖诱导配体（APRIL）是TNF超家族的成员，在B细胞和浆细胞存活中起关键作用。它们主要由髓系细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）产生，但也可由活化的淋巴细胞和局部黏膜上皮细胞产生。BAFF和APRIL都结合两个受体：跨膜激活剂和钙调配体相互作用因子（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA），而BAFF还结合一个特异性的B细胞受体（BAFF受体 [BAFF-R]；图3A）。 [图片3：靶向B细胞和浆细胞]  (A) 靶向B细胞：(顺时针) 利妥昔单抗 (1型抗CD20 mAb) 和奥妥珠单抗 (2型抗CD20 mAb) 结合CD20导致细胞死亡。Budoprutug (抗CD19 mAb) 清除更广泛的B细胞。Blinatumomab是一种BiTE，同时结合CD3和CD19，使B细胞与细胞毒性T细胞紧密接触。CD19 CAR-T细胞表达能结合CD19并激活T细胞的CARs，导致B细胞杀伤。BCR信号抑制剂包括duvelisib (PI3K抑制剂)、fostamatinib (Syk抑制剂) 和BTK抑制剂。Ianalumab结合BAFF-R，导致B细胞死亡并减少BAFF-R信号。贝利尤单抗结合循环BAFF。Sibeprenlimab和zigakibart阻断APRIL。Atacicept等融合蛋白同时抑制BAFF和APRIL。  BAFF促进过渡性B细胞的分化和成熟B细胞的存活。³³ APRIL是长寿命浆细胞的促存活因子（通过BCMA），并促进向IgG和IgA的类别转换（通过TACI）。 BAFF抑制 贝利尤单抗 (Belimumab) (IgG1λ mAb) 抑制可溶性BAFF，阻止其与其受体结合。在狼疮性肾炎中，BAFF水平升高，支持自身反应性B细胞的存活。³⁴ 贝利尤单抗疗法在SLE和狼疮性肾炎中（在霉酚酸酯或环磷酰胺的标准治疗背景下）显示出益处。³⁵ 已知在利妥昔单抗治疗后BAFF浓度会增加，这可能促进自身反应性B细胞克隆的再增殖，并与SLE中更高的复发可能性相关。³⁶ 联合BAFF抑制与B细胞清除的研究已经进行，但几项试验的结果未能显示出显著的肾脏反应。³⁷⁻³⁹ BAFF受体抑制 Ianalumab (人IgG1κ mAb) 直接靶向BAFF-R，通过ADCC导致深度的B细胞清除，同时也抑制BAFF-R信号传导。Ianalumab已在SLE中进行了研究，初步结果（2期试验，SIRIUS）显示出良好的疗效和安全性，⁴⁰ 并且计划进行一项狼疮性肾炎的3期研究 (NCT06711887)。 APRIL抑制 APRIL抑制在IgA肾病中研究最为深入，其中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1的黏膜产生可能来自浆细胞，而非B细胞衍生的浆母细胞，这与利妥昔单抗未能改善临床结果一致。¹⁷ 在一项IgAN的2期研究（ENVISION）中，sibeprenlimab（人源化IgG2 mAb）抑制了游离APRIL水平，降低了Gd-IgA1，并减少了蛋白尿（达50%-60%）。⁴¹ 一项zigakibart（人源化IgG4 mAb）的1/2期研究显示，在IgAN患者中，12周时蛋白尿减少。⁴² 两者均已进入3期临床试验（NCT05248646, NCT05852938）。 联合BAFF和APRIL抑制 Telitacicept、atacicept和povetacicept是含有IgG1 Fc区和TACI受体胞外域的融合蛋白，可结合循环中的BAFF和APRIL。⁴³⁻⁴⁵ Telitacicept在一项SLE的3期研究中有效且耐受性良好，⁴⁶ 并已在中国获批用于治疗SLE，一项狼疮性肾炎的3期研究正在招募中（NCT05680480）。在狼疮的研究中，atacicept因严重的低丙种球蛋白血症和感染而存在安全顾虑。⁴⁷,⁴⁸ 在IgA肾病中，telitacicept⁴⁹和atacicept⁵⁰均显示出有希望的结果，且低丙种球蛋白血症不那么明显。 B细胞受体（BCR）信号抑制 BCR在B细胞表面以信号转导复合物的形式存在，包含Igα (CD79a):Igβ (CD79b)。抗原结合后，一系列酪氨酸激酶被激活（包括脾酪氨酸激酶[Syk]），磷酸化B细胞连接蛋白，进而激活布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酶Cγ2。 Syk抑制剂 Syk是一种在多种免疫细胞（包括B细胞）中表达的胞质酪氨酸激酶，在BCR信号转导中起核心作用。⁵¹ Syk缺陷的B细胞无法从预B细胞阶段继续发育。⁵² Syk抑制剂在血管炎和自身免疫性肾小球疾病的实验模型中显示出潜力⁵³,⁵⁴；然而，在一项IgA肾病的2期研究中，fostamatinib未能降低蛋白尿水平。⁵⁵ BTK抑制剂 BTK是一种在免疫细胞（包括B细胞）中广泛表达的蛋白酪氨酸激酶，转导来自BCR和Toll样受体的信号。⁵⁶ Ibrutinib是首个BTK抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中有效，但非特异性强，副作用多（表3）。⁵⁶ 更具选择性的BTK抑制剂在SLE鼠模型中显示出积极结果，但在2期临床研究中，evobrutinib和fenebrutinib均未达到其SLE应答指数-4的主要疗效终点。⁵⁷,⁵⁸ Zanubrutinib正在SLE（NCT04645470）和膜性肾病（NCT05707377）中进行研究。 靶向辅助T细胞 CD40-CD154抑制 抑制B细胞活化的另一种方法是干扰T细胞共刺激途径。CD40–CD154相互作用是B细胞活化的关键第二信号，对生发中心B细胞分化、体细胞高频突变和Ig类别转换至关重要。在一个小系列狼疮性肾炎病例中，CD154阻断显示能减少自身抗体、疾病活动度和蛋白尿，⁵⁹ 其他抗CD154和抗CD40抗体正在开发中。 抑制T辅助细胞衍生的细胞因子 T细胞衍生的细胞因子IL-21和IL-4为B细胞活化提供信号3。抗IL-21抑制正在狼疮中进行研究（NCT03371251）。IL-21通过Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路发出信号，JAK抑制剂（如托法替尼）也可能抑制B细胞发育。⁶¹ 靶向浆细胞 尽管自身免疫性疾病中的自身反应性抗体通常由B细胞衍生的短寿命浆母细胞产生，因此对B细胞清除疗法有反应，但在狼疮和其他自身免疫性肾小球疾病中，长寿命浆细胞（不表达CD20）也参与自身抗体产生。⁶² 浆细胞克隆也是50%的肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病的副蛋白来源，⁶³ 在这些情况下直接靶向浆细胞可能是更有效的方法（图3B）。 [图片3：靶向B细胞和浆细胞](B) 靶向浆细胞：(顺时针) Daratumumab等结合浆细胞表面的CD38，导致凋亡。托珠单抗抑制IL-6受体。APRIL结合BCMA，可被sibeprenlimab和zigakibart抑制。Teclistamab是双特异性抗体，靶向T细胞的CD3和B细胞的BCMA。Belantamab mafodotin是抗体-药物偶联物，结合BCMA并释放细胞毒素。抗BCMA CAR-T细胞表达靶向BCMA的CAR。Elotuzumab靶向SLAMF7。Bortezomib等是蛋白酶体抑制剂，导致凋亡。 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体是一种胞内蛋白复合物，其功能是降解被标记的错误折叠蛋白。抑制该过程会导致这些蛋白积累和细胞凋亡。⁶⁴ 由于抗体产生需要高蛋白生成率，浆细胞对蛋白酶体抑制特别敏感。硼替佐米已在小规模研究中用于治疗耐药性SLE⁶⁵,⁶⁶和膜性肾病，⁶⁷ 但其在自身免疫疾病中的应用因毒性受限。毒性更低的下一代蛋白酶体抑制剂已被开发出来。 浆细胞表面靶点 CD38是一种在浆母细胞和浆细胞上高表达的跨膜糖蛋白。⁶⁸ 抗CD38靶向抗体，如达雷妥尤单抗，最初为多发性骨髓瘤开发，现正被研究用于狼疮性肾炎、IgA肾病和膜性肾病。达雷妥尤单抗在耐药性狼疮性肾炎的小型研究中显示出潜力。⁶⁹ 抗CD38疗法不靶向记忆B细胞，在高BAFF水平下清除浆细胞可能导致自身反应性短寿命浆母细胞的反弹性升高。 抑制浆细胞存活因子 浆细胞可在骨髓壁龛中存活数十年，依赖于包括APRIL和IL-6在内的多种存活因子。IL-6受体抑制（托珠单抗）已被用于减少移植中的HLA抗体，⁷² 但更常用于治疗IL-6的促炎效应。 新型疗法 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法是一种免疫疗法，通过分离患者的自体T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达一个修饰过的抗体（单链可变片段）作为表面抗原受体（CAR），体外扩增后回输给患者以靶向特定细胞。识别CD19的CAR-T细胞会寻找并结合B细胞，通过CAR信号传导导致T细胞活化并分泌细胞因子和细胞毒素，实现T细胞依赖的细胞毒性（图4）。 [图片4：CAR-T疗法]此图展示了CAR-T细胞疗法的流程。通过白细胞分离术收集患者的白细胞，分离出T细胞。然后使用CAR转基因转染这些T细胞，CAR由一个结合目标抗原的ScFv、一个跨膜域和两个胞内信号域组成。一旦CAR受体在T细胞表面表达，它们在实验室中扩增，然后回输给患者。经工程改造以识别CD19的CAR-T细胞会寻找并结合B细胞，触发T细胞活化，分泌颗粒酶和穿孔素，导致B细胞被杀伤。 与抗CD20单抗相比，CAR-T疗法的主要优势在于其B细胞清除的深度。CAR-T细胞能够迁移到外周组织和次级淋巴器官，实现深层组织B细胞清除。⁷³ 在一些严重的难治性狼疮性肾炎病例中，靶向CD19（B细胞）的CAR-T疗法已显示出显著疗效，包括在停用免疫抑制剂后的临床缓解和血清学正常化。⁷⁴⁻⁷⁶ B细胞清除在数天内完成；B细胞再增殖约在第100天出现，主要为非类别转换的B细胞，记忆B细胞和浆母细胞数量较少。⁷⁵,⁷⁶ CAR-T疗法仍存在显著的安全顾虑，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、低丙种球蛋白血症，以及令人担忧的继发性T细胞恶性肿瘤的发展，⁷⁸ 尽管某些不良事件在自身免疫性疾病中可能比在B细胞恶性肿瘤中少见，因为B细胞负荷较低。该疗法也复杂且昂贵，需要预处理、淋巴细胞清除、CAR-T细胞生产和住院治疗。 CAR-T细胞疗法的变体 同种异体CAR-T细胞疗法：这些现成的CAR-T疗法（供体T细胞）可更容易获得且成本更低，但为防止排斥，会使用CRISPR-Cas9技术修饰T细胞以去除T细胞受体和某些MHC分子。⁷⁹ BCMA-CD19复合CAR-T细胞疗法：已开发出同时靶向CD19（B细胞）和BCMA（浆细胞）的CAR-T细胞，但低丙种球蛋白血症的风险可能更高。⁸⁰ CAR-T调节细胞疗法：将T调节细胞工程改造以表达识别CD19的CAR，导致B细胞免疫调节而非细胞毒性。这已被证明能改善狼疮倾向小鼠的血清学和淋巴细胞减少。⁸¹ 嵌合自身抗体受体-T（CAAR-T）疗法：这些CAAR-T细胞表达特定的自身抗原（而非修饰的抗体），因此只靶向表达互补B细胞受体的自身反应性B细胞，而不是清除所有B细胞。 CAAR-NK细胞疗法：表达特定嵌合自身抗体受体的NK细胞已被证明能在体外消除分泌抗磷脂酶A2受体和抗血小板反应蛋白1型域含7A蛋白抗体的细胞。⁸³ 双特异性T细胞衔接器 (BiTEs) 这些工程抗体含有两个结合域，可同时结合T细胞上的表面抗原（CD3）和靶细胞（B细胞的CD19或CD20，或浆细胞的BCMA），使靶细胞与效应T细胞紧密接触，导致细胞依赖的细胞毒性。 结论 利妥昔单抗的B细胞清除疗法彻底改变了肾小球疾病的治疗，并为多种新型生物疗法铺平了道路。奥妥珠单抗，一种更强效的抗CD20疗法，现已更广泛应用，而贝利尤单抗（BAFF抑制剂）已成为狼疮性肾炎的标准治疗。 目前可用的浆细胞疗法包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）。 目前，多种B细胞和浆细胞靶向疗法正在进行肾小球疾病的临床试验（表5），预示着肾小球疾病治疗激动人心的未来。 进一步的工作，包括识别肾小球疾病中新的自身抗体和靶抗原、免疫活动性的生物标志物以及自身抗体克隆或细胞来源的鉴定，将有助于实现更特异性的体液反应靶向。最后，精准医学方法将有助于识别个体疾病的发病机制和宿主反应，从而可能实现针对个体的自身抗体靶向疗法的量身定制。 表5. 肾小球疾病中B细胞和浆细胞靶向治疗的研究 阅读原文 2025_Targeting B Cells and Plasma Cells in Glomerular Disease.pdf 点个在看你最好看