Sibeprenlimab

接下来几期，计划开展有关IgA肾病临床研究设计的专题。本期是这一专题的第一期内容，我们将从疾病背景入手，带大家了解这个疾病以及目前的治疗格局。后续几期，将以斯贝利单抗（Sibeprenlimab）为例，详细解读该产品的临床研究与开发策略。 疾病背景：被忽视的"沉默杀手" 首先我们先介绍一下疾病背景。IgA肾病，全称免疫球蛋白A肾病（IgA Nephropathy, IgAN），是一种常见却极易被低估的自身免疫性肾脏疾病，更是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病。它也是导致青壮年人群进展至终末期肾病（ESRD）的首要病因之一，被医学界形象地称为肾脏的 “沉默杀手”。 它的发生，源于免疫球蛋白A（IgA）和其他抗体在体内的异常聚集，进而引发持续的肾脏炎症与肾小球损伤。肾小球是肾脏里负责过滤血液的微小血管簇，一旦被持续攻击，就会出现血液、蛋白质渗漏到尿液中的异常表现。长期炎症还会让负责过滤的肾单位逐渐形成瘢痕，导致肾功能不可逆地走向衰退。 为什么对IgA肾病的形容是“沉默杀手”呢，这是由于IgA肾病具有极强的隐匿性。疾病早期几乎没有任何不适症状，即便出现轻微信号，也容易被误认为是普通感染或疲劳，导致大量患者延误诊治。 它的临床表现多样，最典型的是发作性肉眼血尿和无症状性血尿/蛋白尿。血尿常作为肾小球损伤的早期信号，一般在感冒、咽痛或其他呼吸道感染期间或之后出现。此外，患者还可能出现间歇性肉眼血尿、高血压、肾功能进行性下降等表现。约5%的患者会表现为肾病综合征或快速进展性肾小球肾炎，病情更为凶险。 IgA肾病在全球范围内发病率较高，具有青壮年发病率高，男性发病率高于女性的特征。据估计，IgA肾病的年发病率约为每10万成年人中至少2.5例。然而，它的全球分布呈现出明显的“西低东高”特征。 在美国，发病率介于每百万人每年0.39至1.4例之间，其中黑人人群的发病率高达每十万人每年1.02例。亚洲地区发病率差异较大，从新加坡的每十万人每年1.8例，到日本的每十万人每年4.2例不等。而在中国IgA肾病占原发性肾小球肾炎的45%–50%，约15%–20%的患者在确诊后10–20年内会进展至终末期肾病。即便接受了肾移植，疾病也存在较高的复发风险。 由于IgA肾病的主要特征是以IgA为主的免疫球蛋白分子在肾小球系膜区沉积，因此，肾组织病理及免疫病理检查是确诊IgA肾病的必备手段。数据显示，IgA肾病所致肾小球疾病的活检比例在亚洲最高（39.5%），欧洲和北美居中（分别为22.1%和11.8%），拉丁美洲和非洲最低（分别为6.1%和2.8%）。而在我国，IgA肾病占全部肾活检病例的54.3%。 需要特别指出的是，IgA肾病的明确诊断高度依赖肾穿刺活检。但肾穿刺作为有创操作，很多患者因顾虑安全性与必要性，常常拒绝或延迟检查，导致错失早期干预窗口。这也使得我国IgA肾病患者确诊时，病理表现往往更严重，整体疾病负担远高于西方国家。 "四重打击"学说：疾病机制的钥匙 目前，IgA肾病的发病机制尚未完全明确，但普遍认为与感染、环境因素、遗传和免疫异常等多方面相关。其中黏膜感染（链球菌咽炎、胃肠炎等）是重要诱发因素，麸质饮食刺激、肠道菌群失调会进一步激活并加重异常免疫反应，推动疾病进展。 “四重打击”学说是目前国际上公认的核心发病机制。 第一重打击：在遗传易感性和环境因素（如感染、饮食抗原）影响下，体内B细胞产生过量的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。这种IgA1因糖基化异常，末端暴露N-乙酰半乳糖胺，成为体内的“异常新抗原”。  第二重打击：随着Gd-IgA1水平在体内逐渐升高，人体免疫系统将其识别为“外来入侵者”，机体针对性的产生特异性抗Gd-IgA1抗体。 第三重打击：Gd-IgA1与特异性抗体结合，形成致病性循环免疫复合物，在血液中不断循环。 第四重打击：这些免疫复合物沉积于肾小球系膜区，激活补体系统、释放炎症因子，最终导致肾脏损伤，表现为蛋白尿、血尿和肾功能进行性下降。 图 1 IgA“四重打击”学说-摘自《IgA肾病临床实践60问（2026版）》 全球获批药物：治疗格局的"破局时刻" 长期以来，IgA肾病的标准治疗仅限于支持性疗法，其中改善生活方式是贯穿始终的基础。在药物治疗层面，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂（RAASi）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）一直被作为IgAN治疗的基础用药。RAASi可通过扩张肾小球血管、降低肾内压力，在有效控制血压的同时，直接减少蛋白尿，从而延缓肾功能衰退。在整个疾病管理过程中，还需同步采取其他降低心血管风险的措施，以全面改善患者的长期预后。 图 2 2021 KDIGO指南 图 3原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识（2024） 直到近年，真正针对疾病机制的创新药物才开始涌现。截至2025年底，全球共有5款新药获批用于IgA肾病治疗。 布地奈德肠溶胶囊（耐赋康/Tarpeyo） 耐赋康是全球首款针对IgA肾病病因的对因治疗药物，由Calliditas原研、云顶新耀引进国内，目前已先后获得美国、欧盟及中国药监部门批准，适用于存在疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者。 这款药物采用创新肠溶胶囊剂型，如同“智能导航”一般，可规避胃部与空肠的过早释放，精准靶向作用于回肠末端的派尔集合淋巴结——这里正是致病性Gd-IgA1产生的核心源头，通过病灶定点释药，实现从病因层面精准干预，也就是IgA肾病发病机制中的第一重打击。  图 4 耐赋康产品机制 很多人熟知布地奈德是临床常用激素，而这款制剂之所以能成为全球首创，核心在于独特的制剂工艺与药理优势。布地奈德本身具有极高的肝脏首过代谢效应，这意味着药物一旦吸收入血、经过肝脏便会快速灭活，全身暴露量极少。然而，致病性Gd-IgA1的生成与肠道相关淋巴组织（GALT）密切相关，如何让这种容易被代谢的药物精准滞留在肠道病灶部位，就成了研发的最大挑战。 为了攻克这一难题，该产品采用了肠溶胶囊+三层包衣微珠的双重精密设计。先通过肠溶胶囊确保药物不在胃部或空肠过早释放，再借助微珠技术严格控制活性成分的释放速率，使药物抵达回肠末端的派尔集合淋巴结后才开始起效，并能维持平稳缓释，让免疫调节成分持续作用于肠道淋巴组织。这样一来，药物在肠道发挥治疗作用的同时，仅有极少量成分吸收入血并迅速被肝脏代谢灭活，从而最大程度规避了传统激素的全身性不良反应，兼顾疗效与安全性。 这也说明药物研发不止是新化合物的创制，将经典老药通过制剂创新实现精准靶向、最大化临床价值，同样具备重大意义。 图 5 耐赋康制剂优势 这款药物的关键III期临床研究NefIgArd研究，为期2年，包含9个月的固定治疗期和随后15个月的停药随访期，主要评估布地奈德肠溶胶囊对患者肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）等指标的改善。 研究结果显示，全球人群的数据中布地奈德组在延缓eGFR下降和降低UPCR方面均显著优于安慰剂组。而在在中国患者中，经过9个月治疗及停药后15个月随访，使用布地奈德肠溶胶囊的患者，其肾功能衰退速度较安慰剂组减少了66%。这表明该药物的疗效具有普遍性，而中国患者的获益甚至更为显著。 图 6 耐赋康临床研究结果 凭借这一突破性证据，耐赋康成功改写了全球IgA肾病的临床诊疗指南，正式开启了从支持治疗走向对因治疗的新篇章。 图 7 临床诊疗指南更新 伊普可泮（Iptacopan） 伊普可泮是诺华开发的全球首个口服、选择性补体因子B（CFB）抑制剂，直击IgA肾病病理生理的核心环节——补体系统异常激活。它通过选择性抑制补体级联反应中的关键蛋白因子B，精准阻断补体替代途径的活化，从上游抑制炎症反应和组织损伤。 在IgA肾病患者中，替代补体途径的异常激活存在于近90%的肾活检样本中，是驱动肾实质损伤的关键环节。当IgA免疫复合物沉积于肾小球系膜区后，会局部激活替代途径，产生大量C3b、过敏毒素和膜攻击复合物（MAC），直接破坏肾小球滤过屏障、诱导系膜细胞增殖和炎症反应，最终导致蛋白尿和肾小球硬化。伊普可泮正是通过精准抑制这一替代途径，从而减少MAC在肾小球的沉积，减轻系膜区炎症和肾小管损伤。 从“四重打击”学说来看，伊普可泮靶向的是第四重打击。它并不干预前三重打击中的免疫异常环节（不减少Gd-IgA1的产生，也不阻断自身抗体或免疫复合物的形成），而是作用于免疫复合物沉积后触发的补体介导的肾脏局部炎症与损伤阶段。这款药物首次获得FDA和CDE批准的适应症是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。2024年FDA加速批准用于降低IgA肾病患者蛋白尿，2025年9月在中国获批新适应症。在APPLAUSE-IgAN III期试验中，治疗9个月使蛋白尿较安慰剂降低38.3%。 司帕生坦（Sparsentan） Travere Therapeutics开发的司帕生坦是全球首个内皮素A型受体（ETA）和血管紧张素II 1型受体（AT1）双拮抗剂。它通过同时阻断内皮素介导的血管收缩和血管紧张素II驱动的肾小球内高压，实现协同肾脏保护——减少蛋白尿、降低肾小球内压、抑制炎症与纤维化。2024年，该药获得美国和欧盟批准，用于延缓有疾病进展风险的成人原发性IgA肾病患者的肾功能下降。 值得一提的是，这两个受体在临床上并不陌生。血管紧张素II受体拮抗剂即我们熟知的“沙坦类”药物（如厄贝沙坦、缬沙坦），而内皮素1（ET-1）也是人体内强效的血管收缩剂，靶向该受体的药物（如安立生坦）在临床中用于治疗肺动脉高压。司帕生坦正是将这两条通路整合于一身，实现了双重阻断。 从机制上，我们其实可以看出，司帕生坦靶向的是IgA肾病的第四重打击。它不干预前三重打击中的免疫异常环节，而是作用于免疫复合物沉积后引发的肾脏局部损伤阶段——通过改善肾小球血流动力学、抑制系膜区炎症与纤维化，从而延缓肾功能恶化。因此，在整体治疗策略中，司帕生坦与传统的肾素-血管紧张素系统抑制剂等药物地位基本一致，属于支持治疗/对症治疗范畴。 其关键临床证据来自PROTECT III期试验，该试验以厄贝沙坦为对照。结果显示，治疗第36周时，司帕生坦组的尿蛋白/肌酐比值（UPCR）较基线下降45%，而厄贝沙坦组仅下降15%。这一疗效在第36周和第110周均得到持续验证，显示出稳定而持久的肾脏保护作用。 图 8 司帕生坦临床研究结果 阿曲生坦（Atrasentan）来自诺华的阿曲生坦是一款高选择性ETA受体拮抗剂。它与前面提到的司帕生坦靶向同一个受体——内皮素A型受体（ETA），但阿曲生坦为选择性单拮抗剂。该药于2025年相继在美国和中国获批，同年8月在中国正式上市，适用于降低有疾病快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿。其关键III期临床研究ALIGN研究证实36周治疗后，与安慰剂组相比，阿曲生坦组的UPCR相较于基线的几何平均百分比变化显著更大，分别为-38.1%和-3.1%。两组间的几何平均差异为-36.1个百分点，具有高度统计学意义。 斯贝利单抗（Sibeprenlimab）斯贝利单抗由大冢制药（Otsuka）开发，是一款用于治疗IgA肾病的同类首创（first-in-class）人源化单克隆抗体。它通过选择性结合并中和APRIL（A Proliferation-Inducing Ligand，增殖诱导配体）发挥作用。APRIL属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族细胞因子，能够激活B细胞，驱动IgA类别转换重组，促进Gd-IgA1的产生。 斯贝利单抗能够以高亲和力结合APRIL，阻断其与受体的相互作用，从而从源头抑制Gd-IgA1的生成。因此，它靶向的是第一重打击的上游，属于真正的对因治疗，并可减少后续IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白水平。2025年11月，该药获得美国FDA加速批准上市；目前，其IgA肾病适应症在中国的申报也已获得CDE受理。由于后面几期想要重点介绍该产品的临床研究设计及结果，因此在本期就暂时不对该产品的结果进行介绍啦。 全球在研管线 在5款已获批药物之外，全球IgA肾病在研管线同样呈现爆发式增长。据不完全统计，目前已有超过20款候选药物进入临床II期及III期阶段，靶点分布高度聚焦于两大方向——靶向第一重打击的BAFF/APRIL通路，以及靶向第四重打击的补体系统。 从研发格局来看，中国市场正在快速崛起。在上述管线中，荣昌生物、恒瑞医药、复星医药、海思科、豪森药业、康诺亚生物等本土企业均布局了差异化产品，覆盖TACI-Fc融合蛋白、补体因子B抑制剂、MASP2单抗、ETA拮抗剂等多个前沿靶点。 图 9 全球IgA肾病研发布局 其中，荣昌生物的泰它西普（Telitacicept）堪称国内目前进展最快的IgA肾病对因治疗药物。该产品已获得系统性红斑狼疮、重症肌无力的适应症，同时也是全球首个获批治疗系统性红斑狼疮的TACI-Fc融合蛋白。它可同时靶向BAFF与APRIL两个关键细胞因子，强效抑制B细胞活化与分化，直接减少Gd-IgA1的生成，属于典型的第一重打击上游对因治疗。目前，泰它西普针对IgA肾病的中国上市申请已获CDE受理，并同步推进美国FDA的申报进程，其关键III期临床试验结果已正式公示。我们后续也将单独为大家解读该产品的III期临床研究设计与结果。   在同赛道中，阿塞西普（Atacicept）、泊维他西普（Povetacicept）也有望在2026年获得上市批准；武田的Mezagitamab、渤健/天境生物的菲泽妥单抗则通过靶向CD38调控B细胞功能，同样处于临床III期阶段，进一步验证了上游免疫调控的治疗价值。 除了上述聚焦第一重打击的产品，还有大量产品将目光投向了第四重打击的改善。这类药物主要针对免疫复合物沉积后引发的补体过度激活、肾小球血流动力学异常及纤维化进程，通过抑制补体系统关键分子或阻断内皮素/血管紧张素受体，减轻肾脏局部炎症与结构损伤，延缓肾功能恶化，是目前在研管线中布局最为丰富的赛道。 补体因子B（CFB）已成为IgA肾病研发的热门靶点，国内药企布局尤为积极，恒瑞医药的富马酸立康可泮（HRS-5965）、海思科的HSK-39297均已进入临床III期，罗氏的Sefaxersen也处于III期阶段。此外，复星医药、正大天晴、豪森药业等企业的CFB小分子抑制剂，以及舶望制药、维亚臻等的CFB siRNA药物，也已推进至临床II期，形成了从口服小分子到核酸药物的多元化布局。 其他补体与肾脏保护靶点还包括靶向补体上游/终末环节的药物，如阿斯利康的Ravulizumab（抗C5单抗，已获批重症肌无力适应症，IgA肾病III期）、康诺亚生物的CM338（抗MASP2单抗）、圣因生物的SGB-9768（补体C3 siRNA）等，覆盖了从替代途径起始到终末膜攻击复合物的多个环节。在内皮素受体拮抗剂方面，除已上市的司帕生坦、阿曲生坦外，智康弘仁的Diosuxentan也处于临床开发中。 对于中国的500万IgA肾病患者而言，2025–2026年将是新药密集上市的关键窗口期。从每月一次的皮下注射到每日口服的小分子，从单靶点到双靶点，从免疫调节到补体抑制——治疗选择的多元化，意味着医生可以根据患者的疾病阶段、合并症、生活方式偏好，制定真正个体化的治疗方案。 那么，本期内容就到这里啦。后面我们会为大家详细介绍斯贝利单抗的临床研究设计及结果，我们下期见。 参考文献 《中国IgA肾病患者诊疗现状蓝皮书》 http://medline.ceshi.yiigle.com/news/detail.do?newsId=7839 黄娜娅, 文琼, 凡燕萍, 陈崴. IgA肾病诊疗新进展[J]. 中华肾脏病杂志, 2025, 41(3): 213-219. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20241210-01222. 中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专委会临床实践指南工作组. IgA肾病临床实践60问（2026版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2026, 42(1): 60-76. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20250703-00705. Barbour, Sean J. “The epidemiology of IgA nephropathy: East versus West.” Nephrology (Carlton, Vic.) vol. 29 Suppl 2 (2024): 65-67. doi:10.1111/nep.14349 Cheung CK, Alexander S, Reich HN, Selvaskandan H, Zhang H, Barratt J. The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment. Nat Rev Nephrol. 2025;21(1):9-23. doi:10.1038/s41581-024-00885-3 Zuzanna Jakubowska,Filip Wantoch-Rekowski,Jacek S. Małyszko,Jolanta Małyszko,IgA Nephropathy: Epidemiology, Outcomes, and Insights for Primary Glomerulonephritides, Journal of Clinical Medicine, 15, 5, (2046), (2026). https://www.tarpeyohcp.com/disease-modification chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn2024/YPSW202400011/YPSW202400011(ppt).pdf

前言免疫球蛋白A肾病（Immunoglobulin A Nephropathy, IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病（ESRD）的重要原因之一。流行病学数据显示，约30%–40%的IgAN患者在确诊后20–25年内进展至ESRD。IgAN发病年龄通常在20–40岁之间，对中青年患者群体的健康构成严重威胁。长期以来，IgAN的治疗以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和SGLT2抑制剂等支持治疗为主，免疫抑制治疗则存在疗效有限且副作用显著的困境。2025年11月，大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）的Sibeprenlimab（商品名：Voyxact，中文名：斯贝利单抗）获得美国FDA加速批准，成为全球首个靶向APRIL（A PRoliferation-Inducing Ligand，增殖诱导配体）的IgAN治疗药物。本文将从药物发现历程、作用机制、临床数据、监管进展及竞争格局等维度，对这一First-in-Class药物进行系统梳理。一、药物研发历程：从Visterra到大冢制药Sibeprenlimab（研发代号VIS649）最初由Visterra公司研发，是一款靶向APRIL的人源化IgG2单克隆抗体。2018年，大冢制药以约4.3亿美元收购Visterra，获得了Sibeprenlimab及其他用于治疗IgA肾病等肾脏疾病的多款在研产品。此后，该药物进入快速临床开发阶段：II期ENVISION试验结果于2023年11月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），2024年2月获FDA突破性疗法认定（BTD），III期VISIONARY试验中期分析结果于2025年6月在ERA大会上公布，并同步发表于NEJM。2025年3月，大冢制药向FDA提交生物制品许可申请（BLA），5月获得优先审评资格，PDUFA目标日期为2025年11月28日，最终于2025年11月25日获得FDA加速批准。目前，该药已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交上市申请，并于2025年7月纳入优先审评程序，预计2026年正式获批。二、作用机制：靶向APRIL，干预“四重打击”致病通路2.1 IgA肾病的“四重打击”假说IgAN的发病机制目前以“四重打击”假说为核心框架：第一重打击——黏膜免疫异常导致半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高；第二重打击——机体产生针对Gd-IgA1的自身抗体（主要为IgG）；第三重打击——形成致病性免疫复合物并在血液循环中积累；第四重打击——免疫复合物沉积于肾小球系膜区，激活补体系统，引发炎症反应和肾小球损伤。2.2 APRIL在IgAN中的关键作用APRIL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，通过与B细胞表面的TACI、BCMA受体结合，促进B细胞活化、存活和类别转换，在驱动Gd-IgA1的产生中发挥关键作用。研究显示，IgAN患者血清中APRIL和BAFF（B细胞活化因子）水平均显著升高，且与疾病严重程度相关。APRIL不仅是Gd-IgA1产生的始动因子，也是疾病持续进展的维持因素。2.3 Sibeprenlimab的精准靶向机制Sibeprenlimab以高亲和力（Kd=0.95 pM）特异性结合APRIL，阻断其与B细胞表面BCMA和TACI受体的结合，从而：· 从源头减少致病性Gd-IgA1的产生：抑制B细胞和浆细胞合成与分泌Gd-IgA1，降低循环中致病性免疫复合物的形成底物；· 保护肾功能：减少免疫复合物在肾小球系膜区的沉积，减轻补体激活和炎症反应，延缓肾功能下降；· 精准干预，避免广谱免疫抑制：仅靶向APRIL通路，不干扰其他免疫系统功能，相较于传统激素/免疫抑制剂，理论上具有更好的安全性。与靶向BAFF的疗法不同，Sibeprenlimab专注于APRIL通路，后者在IgAN的Gd-IgA1产生中可能发挥更为独立和关键的作用。这种机制上的差异性也为未来不同靶向药物的联合应用提供了理论空间。三、核心临床数据：从II期到III期的验证之路3.1 II期ENVISION试验ENVISION是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期试验，纳入155例活检证实的IgAN患者（具有疾病进展高风险），随机分配至每月一次静脉注射Sibeprenlimab（2 mg/kg、4 mg/kg或8 mg/kg）或安慰剂组，治疗12个月。主要终点（12个月时24小时尿蛋白/肌酐比值UPCR较基线变化）结果显示：2 mg/kg组、4 mg/kg组、8 mg/kg组和安慰剂组的UPCR几何平均比值降幅分别为47.2%（SE 8.2）、58.8%（SE 6.1）、62.0%（SE 5.7）和20.0%（SE 12.6），呈现显著的线性治疗效应（P < 0.001）。次要终点eGFR年度变化方面，各治疗组eGFR变化分别为−2.7、+0.2、−1.5 mL/min/1.73m²，而安慰剂组为−7.4 mL/min/1.73m²，提示Sibeprenlimab对肾小球滤过率具有稳定作用。安全性方面，治疗相关不良事件发生率与安慰剂组相当，未观察到明显的免疫抑制或毒性信号。ENVISION试验的积极结果为Sibeprenlimab奠定了进入III期研究的坚实基础，也是其获得FDA突破性疗法认定的关键依据。3.2 III期VISIONARY试验VISIONARY是迄今为止规模最大的IgAN III期临床试验，共纳入510例（实际随机530例）活检证实的IgAN患者，在最大化耐受的RAAS抑制剂±SGLT2抑制剂的标准治疗基础上，按1:1随机分配至Sibeprenlimab 400 mg每4周皮下注射或安慰剂组，治疗周期为2年。9个月中期分析（n=320）：Sibeprenlimab组UPCR较基线降低50.2%，而安慰剂组升高2.1%，经安慰剂校正后组间差异达51.2%（P < 0.0001）。在所有预设亚组中（包括是否使用SGLT2抑制剂、种族、性别、年龄等），疗效均保持一致。12个月数据（ASN Kidney Week 2025发表并同步发表于NEJM）：Sibeprenlimab组UPCR较基线降低56.6%（95% CI, 50.8%–61.7%），安慰剂组降低5.1%（95% CI, −6.7%–15.7%），经安慰剂校正后降幅达54.3%（95% CI, 46.4%–60.9%）。生物标志物变化（48周时）：与安慰剂相比，Sibeprenlimab组血清IgA降低68.8% vs 23.6%，IgG降低35.0% vs 4.6%，IgM降低74.5% vs 1.9%，APRIL降低95.8% vs 25.5%，Gd-IgA1降低67.1% vs 1.2%，提示药物确实通过APRIL抑制有效降低了核心致病因子水平。血尿改善（2026年WCN大会最新分析）：在基线存在镜下血尿的患者中，Sibeprenlimab组治疗48周后82.5%转为血尿阴性（0–5/HPF），而安慰剂组仅为52.6%；中位转阴时间方面，Sibeprenlimab组仅需9周，安慰剂组需24周。安全性：安全性分析集（n=510）中，治疗相关不良事件发生率Sibeprenlimab组为74.1%，安慰剂组为82.1%，大多数为轻中度。最常见的不良事件为上呼吸道感染（14.7% vs 13.9%）和鼻咽炎（12.4% vs 10.0%），严重不良事件发生率分别为3.9%和5.4%。整体安全性特征良好，与安慰剂相当。值得注意的是，蛋白尿缓解率（<0.5 g/d）在12个月时Sibeprenlimab组为34.3%，显著高于安慰剂组的12.7%。在基线蛋白尿>2.0 g/g的患者亚组中，疗效最为突出，安慰剂校正后降幅达64.7%。四、监管进展与展望4.1 FDA加速批准及后续要求FDA基于VISIONARY试验9个月中期分析中蛋白尿的显著降低，于2025年11月25日授予Sibeprenlimab加速批准（Accelerated Approval），适应症为“降低存在疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿”。蛋白尿作为公认的替代终点，与延缓肾衰竭进展具有相关性，已被用于多项IgAN临床试验支持加速批准。根据加速批准要求，Sibeprenlimab能否获得完全批准取决于VISIONARY试验中24个月eGFR数据的验证结果。24个月eGFR数据预计于2026年初公布，这将是评估该药物对长期肾功能保护作用的关键证据。4.2 中国审批进展中国是IgA肾病高发国家，据估算患者群体超过百万。VISIONARY试验共纳入102例中国患者，占全球总样本量的20%，是亚洲地区入组最多的国家。中期分析显示，中国患者9个月时UPCR降幅达53.1%，略高于全球平均水平（51.2%），安全性与全球人群一致。目前，Sibeprenlimab已获中国CDE纳入优先审评，预计将于2026年正式获批。该药上市后有望填补国内IgAN靶向治疗领域的空白，为患者提供每四周一次皮下注射的便捷治疗选择。五、竞争格局：IgAN靶向治疗的新时代Sibeprenlimab的获批标志着IgAN治疗进入精准靶向时代。目前全球已获批用于IgAN的药物包括： （注：截至2025年11月，Sparsentan和Nefecon已获得完全批准，其余药物均为加速批准。）在APRIL/BAFF通路研发管线上，值得关注的后继产品包括：· Povetacicept（Vertex/Ono） ：BAFF/APRIL双靶向融合蛋白，II期RAINIER试验显示了显著的Gd-IgA1和蛋白尿降低效果，已达成日本/韩国战略合作协议；· Zigakibart（诺华） ：APRIL单抗，目前处于III期临床阶段，给药频率为每2周一次；· CLYM116（Climb Bio） ：第二代“扫除型”抗APRIL单抗，临床前数据显示半衰期延长2–3倍、IgA抑制更深更持久，有望实现更低的给药频率，预计2025年Q4启动I期试验；· GenSci136（长春高新） ：APRIL/BAFF双靶向拮抗剂，已于2026年2月在中国获批IND。Sibeprenlimab作为首个获批的APRIL靶向药物，率先验证了这一通路的临床价值。然而，面对双靶向药物（如Povetacicept）在机制上可能更具优势、下一代抗APRIL单抗（如CLYM116）在药代动力学方面可能更具竞争力的格局，Sibeprenlimab在真实世界中的疗效优势能否维持，仍有待后续证据的持续积累。六、学术与临床意义Sibeprenlimab的临床开发从机制假说走到了III期阳性验证和监管批准，代表了IgAN领域“从机制到治疗”的成功范例。其学术价值不仅在于为IgAN患者提供了首个APRIL靶向治疗选项，更在于证实了APRIL作为IgAN治疗靶点的可行性，为后续BAFF/APRIL通路靶向药物（包括单靶点和双靶点策略）的开发提供了概念验证和路径参照。对于临床实践而言，Sibeprenlimab每四周一次皮下注射、患者可自行给药的便利性，有助于提高长期治疗依从性。其安全性特征与安慰剂相当，意味着在传统免疫抑制剂之外提供了一种精准、低副作用的治疗选择。未来，随着eGFR长期数据的公布以及更多真实世界证据的积累，Sibeprenlimab在IgAN综合治疗策略中的定位将进一步明确。但需要关注的是，Sibeprenlimab对血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平的降低可能带来对感染的潜在影响。尽管VISIONARY试验中感染发生率与安慰剂组相近，更长期的用药安全性（尤其是感染风险）仍需在真实世界中持续监测。结语Sibeprenlimab的获批标志着IgA肾病治疗从“对症缓解”走向“病因干预”的重大转折。作为全球首个靶向APRIL的IgAN治疗药物，它以精准的机制、扎实的临床数据和便捷的给药方式，为有疾病进展风险的IgAN患者提供了全新的治疗选择。与此同时，靶向APRIL/BAFF通路的研发管线仍在快速推进，IgAN靶向治疗时代的大幕刚刚拉开。参考文献（部分）：1. Mathur M, et al. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy — Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med. 2025.2. Barratt J, et al. Results from the ENVISION Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2023.3. Cheung CK, et al. The role of BAFF and APRIL in IgA nephropathy: pathogenic mechanisms and targeted therapies. Front Nephrol. 2024;3:1346769.4. Otsuka Pharmaceutical. Phase 3 Data Presented at ASN Kidney Week 2025. News Release. 2025 Nov 10.5. Otsuka Pharmaceutical. Sibeprenlimab Phase 3 Data Show Proteinuria Reduction. News Release. 2025 Jun 6.6. FDA. Accelerated Approval Listing: Voyxact (sibeprenlimab-szsi).7. Nature Reviews Drug Discovery. First-in-class APRIL inhibitor secures approval for rare kidney disease. Nat Rev Drug Discov. 2026;25:9.8. Yeo SC, Barratt J. The contribution of APRIL in pathogenesis and progression of IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023;16(Suppl 2):ii9-ii18.9. Advances in Novel Biologics Targeting BAFF/APRIL in the Treatment of IgA Nephropathy. Cells. 2026;15(3):240.【免责声明】本文仅供医药专业人士学术交流与学习参考，不构成任何诊疗建议或用药指导。文中涉及的药品信息基于公开资料整理，药品使用应严格遵循当地药品说明书及临床指南。临床治疗决策应由执业医师根据患者具体情况综合评估后制定。本文作者及发布平台对因依赖本文内容所做出的任何决定不承担责任。