AZD-8853

01 GDF15 结构概述  GDF15的结构与家族关系 GDF15属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，曾被称为MIC-1、PDF、PLAB、PTGF-β和NAG-1等。基因位于染色体19p12-13.1，由两个外显子组成，被一个2.9kb的内含子隔开。 图1 GDF15 的基因 （A） 和蛋白质 （B） 结构示意图 GDF15合成时为前体蛋白，经蛋白水解切割后分泌成熟形式和前肽，前肽可自主发挥功能，其成熟域形成稳定二聚体二硫键结构，且存在多种翻译后修饰，影响其稳定性和功能。 图2 GDF-15的合成、成熟和分泌 GDF15的氨基酸序列 Signal Propeptide Chain 1-29 30-194 195-308 GDF15的表达 GDF15在胎盘滋养细胞、前列腺、尿路上皮和胃肠道细胞中的细胞质表达，多种细胞在应激时也可分泌。 图3 器官间和细胞器间连接调节 GDF15 的表达和功能 GDF15的调节因子 多种转录因子可诱导其表达，如p53、TFEB等，共同维持机体的生理平衡。 图4 GDF15 的调节因子和效应器 GDF15的受体 2017年确定GFRAL是GDF15的特异性受体，属于TGF-β超家族中GDNF家族受体α组。GFRAL是一种44kDa的蛋白质，具有单个跨膜结构域和短的胞质结构域，其基因位于人类6号染色体p12.1，主要在脑内特定区域高度表达。当GDF15与GFRAL结合后，形成的GDF15-GFRAL复合物会进一步结合并磷酸化共受体酪氨酸激酶RET。此外，GDF-15还可与ErbB2受体结合。 GDF15的靶细胞 GDF-15的靶细胞众多，涵盖成纤维细胞、红细胞、肿瘤细胞等，对不同靶细胞产生不同的生物学效应，如促进成纤维细胞活化、影响红细胞生成和肿瘤细胞增殖转移等。 GDF15相关信号通路 GDF15能通过与GFRAL结合，激活MAPK、PI3K/AKT、STAT3、RET、Wnt等通路，影响肿瘤生长、代谢等。此前认为其可激活SMAD通路，后证实可能是TGFβ污染所致。 图5 GDF15 相关信号通路 GDF15的生理状态 基础血浆水平在337-1060pg/mL，随年龄增长，在某些生理变化时升高。与红细胞成熟、Treg细胞调节等相关。 GDF15的病理状态 ①在多种疾病中血浆水平升高，如代谢、心血管疾病、癌症等。 ②作用具有多样性，如在肥胖中调节食欲和体重，在癌症中具有抑制早期肿瘤生长、促进晚期进展和转移的双重作用，在心血管疾病中可作为生物标志物和发挥保护功能。 ③与多种癌症（如结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌）的进展密切相关。 图6 GDF-15 在不同生理和病理背景下状态 GDF15的检测方法 血清GDF-15常用免疫分析法检测，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、细胞计数微球阵列和电化学发光免疫分析（ECLIA）。这些方法灵敏度高、特异性强，能精确定量。健康人血清GDF-15水平在200-1200pg/mL，老年人和女性略高。 图7 导致细胞内生长和 GDF-15 增加的主要途径及其临床意义 02 GDF-15在疾病中的作用 图8 GDF-15在不同疾病中的作用 GDF-15的生理作用 生理状态下，GDF15参与代谢调节、炎症反应和生物应答，如调节食物摄入、改善胰岛素分泌等。 GDF-15 炎症和血血症 GDF-15可作为败血症严重程度的生物标志物，血清GDF-15水平在败血症时会升高，与降钙素原、IL-6和IL-10呈正相关，并且与败血症的预后、严重程度以及患者的生存情况相关。体外实验表明，它可降低TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-10等促炎细胞因子的表达，抑制巨噬细胞炎症反应，改善吞噬和杀菌功能，但全身效应存在争议。 GDF-15介导衰老 GDF-15水平随年龄增长，与衰老相关疾病密切相关，影响细胞衰老、线粒体功能和细胞间通讯。在细胞衰老过程中，GDF-15是衰老相关分泌表型（SASP）的重要组成部分；线粒体功能障碍会诱导其表达。 GDF-15介导纤维化 GDF-15与肝、肺等器官纤维化相关，在不同研究中对纤维化的影响存在差异，可能通过调节巨噬细胞功能发挥作用。 GDF-15影响再生过程 在植入材料相关研究中，巨噬细胞接触钛纳米颗粒会增加GDF-15表达，影响植入物骨整合，导致无菌性松动；在前列腺癌骨转移中，GDF-15可激活破骨细胞生成并招募巨噬细胞。 GDF-15在心血管疾病中的作用 GDF-15可作为心血管疾病的生物标志物，与心血管死亡率和全因死亡率呈正相关。它可以影响心肌梗死后免疫细胞募集、减少心脏纤维化、促进受损心肌的血管生成和心脏修复，也能预测患者的死亡风险和复发情况。  GDF-15在代谢疾病中的作用 图9 GDF15 抑制能量摄入和肥胖的机制 ①调节食欲，影响食物偏好：GDF-15具有调节食欲的作用，能通过与GFRAL结合减少能量摄入，进而减轻体重。缺乏GDF15或GFRAL会导致代谢变化。 ②导致恶心、呕吐和味觉厌恶：GDF15-GFRAL信号可引发恶心、呕吐和味觉厌恶等反应，机制可能与激活相关神经通路和5-HT3R有关。 ③延迟胃排空：通过与GFRAL相互作用延缓胃排空，但这并非GDF15诱导厌食的必要条件。 ④增加能量消耗，促进脂肪分解：研究表明GDF15存在非饮食依赖的减重途径，维持骨骼肌能量消耗，促进能量代谢，可激活脂肪组织中与脂质代谢相关的基因，促进脂肪组织的分解代谢，减少白色脂肪含量。 ⑤影响糖代谢：GDF15对维持正常血糖水平和胰岛素敏感性至关重要，高血浆GDF-15水平与葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、糖尿病及糖尿病相关并发症有关，但在葡萄糖稳态中的具体作用尚不明确。 表1 靶向GDF15及受体的治疗肥胖药物 GDF15在癌症中的作用 ①作为诊断和预后生物标志物 GDF-15在多种胃肠道肿瘤（如肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等）以及其他多种癌症（如乳腺癌、肺癌等）中呈现高表达，可作为诊断和预后生物标志物，其水平变化与肿瘤的发展和患者预后相关。 ②GDF-15在肿瘤发展中的双重作用 在肿瘤发生早期，GDF-15对肿瘤生长有抑制作用。在肿瘤晚期，GDF-15可促进肿瘤的进展和转移。  ③与巨噬细胞的相互作用 巨噬细胞通过分泌GDF-15影响肿瘤微环境。同时，肿瘤细胞也可诱导巨噬细胞分泌GDF-15，二者相互作用，共同促进肿瘤发展。在肿瘤发展过程中，GDF-15可促使巨噬细胞表型发生改变。早期，GDF-15可能减少M1型巨噬细胞，降低免疫监视，有利于肿瘤生长；晚期，高浓度的GDF-15增加M2型巨噬细胞浸润，促进肿瘤血管生成、转移和化疗耐药。 图10 GDF-15 的致癌作用 03 靶向GDF15的癌症治疗 图11 GDF15 用于癌症治疗的人源化免疫球蛋白抗体的机制 癌症免疫治疗 肿瘤来源的GDF15抑制T细胞功能，阻断GDF15可逆转免疫抑制，激活T细胞杀伤癌细胞，相关人源化抗体已开展临床试验。在临床试验中，CTL-002能促进实体瘤患者CD4/CD8阳性和细胞毒性T细胞的浸润，发挥抗肿瘤活性；AZD8853可抑制晚期癌症患者的肿瘤进展，相关临床试验正在进行中。 抑制癌症耐药性 GDF15与多种癌症的耐药性相关，抑制其分泌有望克服耐药，提高癌症治疗效果。例如，化疗刺激会促使人类胰腺星状细胞分泌GDF15，导致胰腺癌产生化疗耐药性；GDF15还可通过ForkheadboxproteinM1途径诱导乳腺癌耐药。抑制GDF15的分泌有望克服癌症治疗中的耐药问题，增强癌症治疗效果。研究发现，联合使用依立布林与GDF15抑制剂可提高乳腺癌治疗效果；中和GDF15能显著逆转食管癌的化疗耐药性，提升化疗疗效。 缓解癌症恶病质 中和GDF15可改善癌症恶病质症状，相关药物在临床前和临床试验中显示出一定疗效。研究表明，GDF15能改善顺铂诱导的体内副作用，使用GDF15抗体（如mAB2、3P10）治疗可恢复恶病质小鼠的肌肉功能，增强其体力活动能力。在临床试验中，Ponsegnomab作为高特异性GDF15抑制剂，可使癌症患者体重安全增加；新型GDF15阻断剂KA1641-ZY1在抗恶病质方面表现更优。 表2 靶向GDF15的药物进展 04 GDF15在不同肿瘤中的作用 图12 GDF-15在不同疾病中的蛋白质浓度 肝细胞癌（HCC） 在HCC中，GDF15不仅参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程，还在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，影响免疫细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。血清GDF15水平可用于HCC诊断和预后判断，与AFP、PIVKA-II联合检测可提高诊断敏感性和特异性，其表达水平与HCC病理分级相关，与患者生存期有关，但需更多临床数据验证。抑制GDF15功能或表达可能成为HCC有效治疗策略。 图13 GDF15 对肝癌免疫微环境中免疫细胞的影响 胰腺癌 GDF15可区分良恶性胰腺疾病，且对早期胰腺导管腺癌具有较好的诊断准确性，在恶性胰腺疾病患者中的水平显著高于良性疾病或健康对照者。GDF15蛋白可与GFRAL结合，触发胰腺导管腺癌细胞的进展和迁移。其表达通过胰腺腺癌微环境中激活的Akt/CREB1途径上调，促进胰腺癌细胞转移。高GDF15组患者中磷酸化JunN-末端激酶和Akt水平增加，表明GDF15及其调节靶点与胰腺癌发展有关。 胃癌 研究表明GDF15可能是胃癌的潜在诊断生物标志物，其mRNA和蛋白在胃癌患者中均过度表达，在转移性胃癌中表达水平尤其升高。GDF15过表达可激活STAT3信号，触发胃癌细胞增殖和迁移。顺铂是晚期胃癌的优化疗法，但GDF15-GFRAL-GCN2通路的激活会诱导谷胱甘肽产生，导致顺铂耐药。此外，细胞衰老常伴随顺铂耐药癌细胞出现，而GDF15会因线粒体应激而分泌，可能弥合线粒体功能障碍、细胞衰老和胃癌进展之间的差距。 结直肠癌（CRC） CRC患者血清和肿瘤组织中的GDF15水平均高于健康个体和肿瘤无组织的同一CRC患者，提示其可作为诊断标志物指示CRC肿瘤发生。GDF15高表达与不良预后相关，可诱导CRC细胞向间充质表型转变，加速细胞生长、迁移和侵袭。缺氧可通过激活PERK-GDF15级联反应引发CRC扩散。 食管癌（OC） GDF15在OC发生中过度表达，并在促进OC进展中起调节作用。回顾性人类队列研究显示，OC患者的血浆GDF15水平相对高于正常人群。GDF15可激活TGFβ-RII和Akt-Erk1/2通路，从而调节食管鳞状细胞的增殖和迁移，可能作为诊断和预后标志物，也是个性化治疗的有希望的靶点。 乳腺癌 GDF15在乳腺癌发展中具有促进作用，可通过多种途径影响乳腺癌进程，与乳腺癌的耐药性相关。它能通过p-AKT/FOXM1和IGF-1R-FOXM1途径，促进乳腺癌的发展。此外，GDF15还可介导HER2磷酸化，降低HER2过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性，影响乳腺癌的治疗效果。 表3 GDF-15 血清和肿瘤水平与不同癌症类型临床结果的相关性 仁 域 生 物 参考文献 Tigu AB, Munteanu R, Moldovan C, Rares D, Kegyes D, Tomai R, Moisoiu V, Ghiaur G, Tomuleasa C, Einsele H, Gulei D, Croce CM. 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