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肿瘤患者伴发精神心理障碍诊断及治疗的复杂性给临床带来很大挑战,多学科协作在该领域非常重要。该共识由首都医科大学肿瘤学系联合临床心理学系发起,汇集国内外循证医学研究和丰富的临床实践经验,组织首都医科大学系统内多学科专家共同编写,从临床发现、临床干预、临床管理3个篇章,围绕13个临床问题形成40项共识意见,旨在为肿瘤学医务工作者提供有关肿瘤患者伴发精神心理障碍全面、个性化的指导方案,改善该类患者的整体治疗效果与生活质量。其中,临床干预篇围绕肿瘤患者伴发精神心理障碍展开,系统介绍药物干预的分类与注意事项、心理干预的应用,以及中医药在改善症状、增效减毒方面的作用,强调多学科协作的综合干预模式。 一、编写背景与问题挑战 精神心理障碍的诊断是医务工作者面临的一大挑战。现有许多未被归类为疾病的部分精神心理表现无法使用国际疾病分类(ICD)或精神障碍诊断与统计手册(DSM)系统予以诊断,但是已被确定为许多肿瘤患者痛苦和心理负担的重要来源。目前的诊断标准往往无法捕捉肿瘤患者精神心理现象的全貌,需要更准确的诊断工具和方法。因此,首都医科大学肿瘤学系联合临床心理学系发起并组织多学科专家编写了《肿瘤患者伴发精神心理障碍多学科诊断用药康复全程干预首都医科大学专家共识——临床干预篇》,旨在为我国肿瘤学医务工作者提供参考意见。二、临床问题与共识内容2.1 临床问题四:肿瘤患者伴发精神心理障碍的药物干预有哪些? 2.1.1 共识意见10:药物治疗的有效性已在肿瘤伴发焦虑、抑郁、谵妄、疲劳和疼痛等症状的干预中被证实,应在知情同意前提下,依据个体化和安全性优先原则,对患者积极进行药物干预(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)抗抑郁药:①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。一系列随机对照试验(RCT)结果显示,SSRI在改善恶性肿瘤患者的抑郁症状方面具有疗效。与三环类抗抑郁药(TCA)相比,SSRI较少引起心律失常、低血压和抗胆碱能作用等问题。一项大型双盲研究结果显示,氟西汀20 mg/d对晚期恶性肿瘤门诊患者抑郁和整体生活质量的改善效果优于安慰剂。②5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。一项多中心双盲交叉试验结果显示,度洛西汀对疼痛性化疗所致周围神经病变(CIPN)的患者有益;与那些最初接受安慰剂的患者比较,最初5周接受度洛西汀治疗的患者平均疼痛评分下降更显著(平均下降1.06分 vs. 平均下降0.34分,P=0.003)。一项试验随机分配CIPN患者接受文拉法辛、度洛西汀或安慰剂治疗,文拉法辛组和度洛西汀组患者均可见神经病变减少,与文拉法辛组比较,度洛西汀组的减少更明显(P<0.05)。一项小型随机试验纳入了34例使用奥沙利铂、紫杉醇、长春新碱或硼替佐米后发生CIPN的患者,结果显示,度洛西汀改善神经病变的效果优于维生素B12。③去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)。研究表明,米氮平对抑郁患者的食欲减退和睡眠紊乱相关症状有明显改善效果。一项关于米氮平(睡前15或30 mg)的开放性初步研究结果表明,晚期恶性肿瘤患者使用该药可改善情绪、体重减轻和失眠。④去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)。一篇综述报告了7项研究(3项RCT、3项非RCT和1项病例系列研究),共纳入了584例患者;其中,5项研究测试了安非他酮用于治疗恶性肿瘤相关的疲劳,2项研究测试了安非他酮用于治疗非恶性肿瘤相关的疲劳。尽管这7项研究使用了不同的量表来评估疲劳的改善效果,但是其中有6项研究认为安非他酮显著减轻了疲劳负担,且未引起重大不良反应。 (2)抗焦虑药:临床常使用苯二氮类药物短期治疗焦虑障碍。劳拉西泮、阿普唑仑和奥沙西泮等中短效苯二氮类药物对恶性肿瘤患者是相对安全的,因其不易在患者代谢受损的情况下导致药物蓄积相关不良反应。劳拉西泮和奥沙西泮在肝脏通过结合反应进行代谢,因此其是肝病患者相对安全的选择。 (3)心境稳定剂:长期服用碳酸锂可引起甲状腺功能低下和肾功能损害,因此使用过程中需监测血锂浓度。脑器质性疾病、严重躯体疾病和低钠血症患者应慎用碳酸锂;肾功能不全及严重心脏疾病患者应禁用碳酸锂;恶性肿瘤患者使用丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪等抗癫痫药时,需注意药物相互作用,监测血药浓度。 (4)抗精神病药:①化疗相关的恶心呕吐。奥氮平是难治性化疗所致恶心呕吐(CINV)的有效补救性止吐药,能在50%～70%的患者中完全控制恶心和呕吐。一项RCT纳入了80例接受高致吐性化疗的患者,结果显示,奥氮平(1次10 mg,口服,1日1次,持续3 d)的止吐效果优于甲氧氯普胺(1次10 mg,口服,1日3次,持续3 d);在72 h观察期内,奥氮平治疗组无反复呕吐(70% vs. 31%)和无恶心(68% vs. 23%)的患者所占比例较甲氧氯普胺组显著增加,且在第1日或第3日出现镇静的患者所占比例<2%;两组患者均未出现3级或4级不良反应,镇静等症状评分也无显著差异。②恶性肿瘤相关厌食和恶病质。随机试验结果显示,恶性肿瘤相关厌食和恶病质可首选奥氮平(2.5～5 mg/d)治疗。一项随机双盲试验将124例化疗的肺癌、胆胰癌或胃癌患者随机分配至奥氮平组(2.5 mg/d)或安慰剂组,与安慰剂组比较,奥氮平组中食欲显著改善的患者所占比例更高(43% vs. 30%,P<0.001),奥氮平组患者的3级及以上化疗毒性发生率更低(12% vs. 37%,P=0.002),未见明显的奥氮平相关毒性。③谵妄。一项随机试验纳入了90例合并激越型谵妄的晚期恶性肿瘤患者,结果显示,在8 h内,氟哌啶醇联合劳拉西泮对激越型谵妄的改善效果优于单纯使用氟哌啶醇。一项回顾性研究探讨了平均剂量下氟哌啶醇(6 mg)、阿立哌唑(18 mg)、奥氮平(7 mg)和利培酮(1 mg)治疗合并谵妄的恶性肿瘤患者的情况,每种药物均用于21例患者,四组患者的平均年龄为64～70岁;四组患者在初次评估后4～7 d内的谵妄缓解率相近(氟哌啶醇组为76%,阿立哌唑组为76%,奥氮平组为62%,利培酮组为86%),但氟哌啶醇组中发生帕金森综合征的患者所占比例(19%)高于其他药物组,奥氮平组患者更易出现镇静(29%)。 (5)认知增强与替代治疗:已有研究评估了莫达非尼和哌甲酯对恶性肿瘤治疗后认知功能下降患者的记忆力和注意力的影响。对于有严重疲劳的非恶性肿瘤患者,若锻炼或认知行为疗法(CBT)等措施疗效不足或存在禁忌证,则可以尝试使用中枢兴奋剂治疗,如哌甲酯、莫达非尼或安非他酮。 2.1.2 共识意见11:针对老年、儿童、孕产妇等特殊人群和肿瘤的不同分期,在评估精神病性症状对肿瘤患者生活状态和社会功能的损害程度后合理选择药物,可以提高其生活品质及生活质量(证据等级:中;推荐强度:强推荐)。 (1)老年患者的治疗:老年抑郁障碍患者首选SSRI,最大的优点在于抗胆碱能及心血管系统不良反应轻微,老年患者易耐受,可长期维持治疗。SNRI也可以用于老年抑郁障碍的治疗,但可能引起血压升高,使用过程中需监测血压。米氮平能显著改善睡眠质量,适用于伴有失眠、焦虑症状的老年抑郁障碍患者。米氮平可小剂量联合应用第2代抗精神病药,如利培酮、喹硫平、阿立哌唑等,应同时监测肝肾功能、血糖、血脂等指标。所有精神科药物均考虑从尽可能低的剂量开始,并根据患者耐受性逐渐增加剂量。 (2)孕产期患者的治疗:当前孕产期患者使用最多的抗抑郁药为SSRI,除帕罗西汀外,妊娠期使用SSRI并未增加胎儿心脏疾病和死亡的风险。产后抑郁要考虑患者产后的代谢改变、乳汁对新生儿的影响。SSRI常作为治疗产后抑郁的首选药物,除氟西汀外,其他抗抑郁药在乳汁中的浓度较低。妊娠期患者如存在心境稳定剂使用的适应证时,应首选可作为心境稳定剂的抗精神病药。 (3)儿童、青少年患者的治疗:SSRI可用于儿童、青少年抑郁障碍,舍曲林适用于>6岁的儿童,氟西汀和西酞普兰也是国外儿童青少年抑郁障碍的一线用药。但抗抑郁药可能与<18岁的儿童、青少年的自杀相关行为和敌意有关,使用时应密切监测患者的自杀及冲动征兆。 (4)终末期患者:①舒缓镇静。咪达唑仑是一种半衰期短、起效快的苯二氮类药物,可经胃肠外给药,是最常用的舒缓镇静药物。也可选择劳拉西泮,其起效慢于咪达唑仑(10 min vs. 2 min)。还可选用左美丙嗪、氯丙嗪、苯巴比妥和丙泊酚。无论选择何种舒缓镇静药物,首先需逐步调整剂量以实现充分的缓解,之后持续治疗以维持效果。一般而言,镇静剂量应为充分缓解痛苦所需的最低剂量。②抗抑郁。一项系统评价纳入25项安慰剂的RCT,评估了姑息治疗期患者使用抗抑郁药的疗效,结果显示,抗抑郁药在4～5周内能够带来显著获益,且效果持续存在。2.2 临床问题五:肿瘤患者联合应用精神科药物的注意事项有哪些? 2.2.1 共识意见12:常见精神科药物与抗肿瘤治疗存在药动学和药效学相互作用,可能影响抗肿瘤疗效或增加不良反应风险,应根据药物类别、作用机制及患者个体情况制定监测与管理策略(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)药动学相互作用:药物在代谢过程中的相互影响,可能会导致血药浓度改变,需要重点关注细胞色素P450酶中的CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2亚型和P糖蛋白(P-gp)介导的药物浓度变化,优先选择相互作用较小的药物。部分抗肿瘤药(如他莫昔芬)需CYP2D6酶代谢为活性形式(4-羟基他莫昔芬),而SSRI(如帕罗西汀、氟西汀)可抑制CYP2D6酶,降低他莫昔芬的疗效。氟伏沙明可抑制CYP1A2酶,使厄洛替尼血药浓度升高,增加毒性作用,二者合用时需降低厄洛替尼的剂量。帕罗西汀可使地高辛血药浓度升高,可能的机制是帕罗西汀介导的P-gp抑制作用。 心境稳定剂锂盐与肾毒性药物(如顺铂)联合应用可致急性肾损伤风险升高5倍,长期使用锂盐的患者中约20%出现渐进性肾功能减退[估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min],建议避免二者联合应用,如果合用则需监测血锂浓度及肾功能。此外,非甾体抗炎药(NSAID)会抑制锂盐的肾排泄,导致血锂浓度升高25%～50%,从而诱发中毒。有病例报告显示,联合应用锂盐与布洛芬或吲哚美辛后出现锂中毒。应优先选择对乙酰氨基酚替代布洛芬和吲哚美辛。 (2)药效学相互作用:①中枢神经系统抑制作用。阿片类抗肿瘤辅助药(如吗啡、芬太尼)与镇静类精神科药物(如苯二氮类药物)联合应用可增强呼吸抑制,导致过度镇静,应避免合用或使用最小有效剂量。一项队列研究发现,同时接受苯二氮类药物治疗的患者阿片类药物过量的死亡风险是单独使用阿片类药物的10倍。②5-羟色胺综合征。5-羟色胺3受体拮抗剂(如昂丹司琼)与SSRI联合应用可能诱发5-羟色胺综合征,尤其是与芬太尼、帕罗西汀等药物联合应用时。有病例报告显示,昂丹司琼与帕罗西汀、芬太尼联合应用后出现5-羟色胺综合征,需密切监测自主神经症状(如高热、震颤)及神经肌肉异常。氟西汀、帕罗西汀为强CYP2D6抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂,可能增加曲马多致5-羟色胺综合征和癫痫发作的风险。③对血糖等代谢的影响。奥氮平和氯氮平等药物可引起体重增加,导致胰岛素敏感性降低,引起血糖升高,增加代谢综合征及相关疾病(如糖尿病前期及2型糖尿病)的风险。糖皮质激素诱导的高血糖在糖尿病患者和非糖尿病患者中均较为常见。接受糖皮质激素治疗的患者新发糖尿病风险升高(OR=1.5～2.5)。肿瘤患者在预防止吐、处理免疫治疗相关不良反应及治疗放射性肺炎等多种情境下均会使用糖皮质激素,若同时服用奥氮平等药物,需警惕药物对血糖的影响。④其他。肿瘤患者会生成有促凝活性的物质[如组织因子(TF)和肿瘤促凝物(CP)],因此通常处于高凝状态。SSRI(如氟西汀、帕罗西汀)与抗凝血药(如华法林)联合应用时,会增强降低凝血酶原的作用,显著增加出血风险。艾司西酞普兰联合华法林可导致30 d内出血再入院风险(OR=4.2,P=0.02);与华法林联合应用时,西酞普兰(OR=1.73,95%CI=1.25～2.38)、氟西汀(OR=1.63,95%CI=1.11～2.38)、帕罗西汀(OR=1.64,95%CI=1.27～2.12)及阿米替林(OR=1.47,95%CI=1.02～2.11)均会使胃肠道出血的风险增加。因此,当华法林与SSRI(西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰等)或阿米替林联合应用时,需每周监测国际标准化比值(INR),并避免联合应用其他抗血小板药。 2.2.2 共识意见13:肿瘤患者使用精神科药物时,需关注代谢系统、心血管系统、神经系统、血液系统等的不良反应,定期监测相关指标,及时对症处理,必要时多学科协作,调整治疗方案,保障用药安全和患者生活质量(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)代谢综合征:抗精神病药物的使用与代谢综合征的风险增加有关,包括高血压、高血糖、腹部肥胖和血脂异常等。研究发现,我国双相情感障碍住院患者的代谢综合征患病率为33.0%,服用第2代抗精神病药患者的代谢综合征患病率达47.5%,其中氯氮平的使用率为51.4%,奥氮平的使用率为39.8%,喹硫平的使用率为39.4%,利培酮的使用率为35.0%。米氮平和TCA也会使体重增加的发生率升高。建议优先选用低风险的精神科药物,如阿立哌唑、齐拉西酮、阿戈美拉汀、度洛西汀等,避免长期使用奥氮平、氯氮平等高风险药物。 (2)对心血管系统的影响:氯丙嗪、奥氮平、奋乃静、喹硫平和齐拉西酮等可引起心电图改变,增加心律失常的风险;氯丙嗪、氯氮平还可导致血管扩张,引发体位性低血压,多见于老年患者及氯氮平治疗初期。氯氮平可能导致罕见但致命的心肌炎/心肌病,其机制可能与免疫反应相关。抗抑郁药过量时也可显著增加心律失常风险,如西酞普兰、环类抗抑郁药等。 (3)血液系统毒性:所有抗精神病药都有罕见但潜在致命的粒细胞缺乏、中性粒细胞减少和白细胞减少的病例报道。一些证据提示,吩噻嗪类药物(特别是氯丙嗪,以及程度稍低的氟奋乃静、奋乃静)比其他抗精神病药的血液系统毒性风险更高。吩噻嗪类药物发生粒细胞缺乏的总体风险为1/10 000,而氯丙嗪的风险为0.13%。化疗药可增加中性粒细胞减少的风险,其机制可能与免疫介导的骨髓抑制或其直接毒性相关。此外,观察研究显示,部分抗抑郁药可能增加出血风险。 (4)神经系统不良反应:不同类型药物的神经系统不良反应有所差异。锂盐常引起震颤,多项研究的汇总结果显示其患病率约为25%。第1代抗精神病药的锥体外系反应较为常见,氯氮平高剂量或血药浓度波动时还可能增加癫痫发作的风险。第2代抗精神病药的锥体外系反应相对较少,但氯氮平、喹硫平和奥氮平等药物的镇静作用会增强。锂盐所致震颤通常较轻且会逐渐消退,可随诊观察;若持续存在或恶化时,应寻求多学科团队的协助。2.3 临床问题六:肿瘤患者伴发精神心理障碍的心理干预有哪些? 2.3.1 共识意见14:根据心理干预人员的专业背景和工作经验,结合患者临床特点,可使用CBT、行为激活疗法(BA)、正念减压疗法(MBSR)和结构化运动疗法,改善成年肿瘤患者伴发的抑郁、焦虑症状,并提高其心理韧性(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)CBT:一项针对15项RCT的Meta分析结果表明,CBT能显著改善恶性肿瘤幸存者的抑郁(SMD=0.88)和焦虑(SMD=0.97)症状,且疗效可持续至干预后6个月(抑郁:SMD=0.92;焦虑:SMD=1.00);虽然12个月随访时效果减弱,但亚组分析显示治疗效果不受地域、干预时长和干预形式的影响;尽管各研究间存在一定的异质性,但结果充分证实CBT是恶性肿瘤幸存者心理干预的有效方法。一项纳入132项临床试验的Meta分析也发现,CBT可中等程度改善恶性肿瘤患者的心理健康和生活质量(d=0.388);对其中119项研究的亚组分析显示,CBT对恶性肿瘤幸存者的心理健康结局(包括但不限于抑郁、焦虑症状)具有中等显著的效应量(d=0.406)。CBT对年轻患者的效果更佳,且干预形式(如面对面、线上、混合、预编程等)会影响疗效。一项网络Meta分析纳入32项RCT,评估了12种提升恶性肿瘤患者心理弹性的干预措施,结果显示,注意和解释疗法(SMD=1.42)、认知干预(SMD=1.26)和积极心理干预(SMD=1.02)增强心理韧性的效果显著优于常规护理,建议作为临床首选。 (2)BA:BA是治疗心境障碍的第3代行为疗法,主要强调通过参与积极愉快的活动来提升情绪。针对非晚期恶性肿瘤患者和晚期肺癌患者的协作护理干预,包含问题解决疗法(PST)和BA的疗法较常规治疗更能显著改善患者的抑郁症状。一项纳入上述研究及5项其他RCT的Meta分析证实,上述包含BA的协作护理干预较常规护理更有效(SMD=-0.49),且疗效可维持12个月。2025年发表的一篇系统综述评价了BA对恶性肿瘤患者心理困扰(如抑郁、焦虑)的干预效果,通过分析9项RCT(1 811例患者),发现BA能显著改善抑郁(SMD=-0.24)和焦虑(SMD=-0.56),其中面对面团体干预效果更优。 (3)MBSR:通过对15项RCT(1 937例患者)的Meta分析发现,8周的MBSR能显著改善乳腺癌患者的焦虑(SMD=-0.60)、抑郁(SMD=-0.39)和生活质量(SMD=0.54),且效果可维持3个月,同时促进创伤后成长(PTG);而6周的MBSR方案效果不显著;MBSR对疲劳的短期改善效果明显,但对疼痛、压力和恶性肿瘤复发恐惧无显著影响。另一项研究通过对16项RCT(2 072例恶性肿瘤患者)进行Meta分析发现,6～8周的MBSR能显著改善恶性肿瘤患者的孤独感(SMD=-0.35)、焦虑(SMD=-0.51)和抑郁症状(SMD=-0.61),对缓解恶性肿瘤患者的情感障碍具有明确效果;MBSR可作为恶性肿瘤患者情感症状管理的有效干预措施,但各研究间存在显著异质性(I2=46%～94%),未来需要更多高质量研究进一步验证。 (4)运动疗法:在一项针对运动康复与常规护理的RCT的系统评价和Meta分析中,包含465例受试者的2项研究的亚组分析结果显示,基于医院焦虑抑郁量表评估,运动康复对抑郁症状有一定的改善作用(SMD=-0.7),但对焦虑症状未见显著效果。另一项系统评价和Meta分析评估了运动对Ⅱ期及以上乳腺癌患者的安全性、可行性和有效性,结果显示,与常规护理组相比,运动可显著改善患者的生活质量、体能、疲劳、力量、焦虑、抑郁等症状(SMD=0.17～0.77),两组间的不良事件风险无显著差异,因此,运动疗法对中晚期乳腺癌患者安全可行且有效。 2.3.2 共识意见15:CBT能改善儿童、青少年肿瘤患者的焦虑、抑郁症状并提升自我效能,可将其作为该类患者心理干预的基础措施,并根据患者临床特点及兴趣爱好,联合BA或正念音乐疗法等辅助措施,降低患者的压力水平,提高生活质量(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 一项系统评价分析了CBT对儿童恶性肿瘤患者心理、生理和社会功能的影响,纳入了8项研究,发现CBT能显著改善焦虑(SMD=-0.89)、抑郁(SMD=-0.90)和疼痛(SMD=-0.56),对行为困扰也有积极效果;该研究还显示,CBT可能减轻压力、减少愤怒并提高自我效能,但需更多研究的验证。一项研究考察了基于互联网的BA干预对于在儿童期罹患过脑肿瘤的青年患者的有效性,127例参与者被随机分为接受BA的研究组和等待名单对照组,结果显示,与对照组相比,研究组参与者在接受基于互联网的BA干预后生活满意度显著提高[F(1, 125)=4.793,P=0.03],并且支持干预与随时间推移的积极变化相关,因此,基于互联网的BA可以积极影响生活质量,为寻求提升情绪和生活满意度的年轻恶性肿瘤幸存者提供了循证支持的有效干预途径。一项单臂纵向预试验评估了正念音乐疗法对15～39岁青少年和年轻的成年人(AYAs)焦虑和压力的干预效果,研究人员招募了37例恶性肿瘤患者,并安排其在12周内接受4次个体化正念音乐治疗(线下或线上),结果显示,27例完成者(占73%)的感知压力显著改善(中位变化值为-4.0,P=0.013),患者满意度高,但焦虑未见显著改善。 2.3.3 共识意见16:尊严疗法(DT)可以减轻临终患者的心理痛苦,降低失志综合征的发生率,提高患者的尊严感;意义中心团体心理治疗(MCGP)可以减轻患者的抑郁情绪和绝望感,提升晚期恶性肿瘤患者的心理健康水平和生活质量(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 一项RCT评估了DT对80例临终患者心理痛苦的影响,结果显示,与仅接受标准姑息治疗(SPC)的对照组相比,接受DT的患者在随访第4日表现出更低的失志综合征发生率(12.1% vs. 60.0%)和求死意愿(0% vs. 14.3%);此外,DT组患者在尊严感量表(PDI)的19/25个条目方面也有显著改善,提示DT能有效缓解临终患者的心理痛苦,建议将DT纳入临床治疗方案和护理方案。另一项RCT评估了MCGP对253例晚期恶性肿瘤患者的疗效,结果显示,与支持性团体治疗(SGP)相比,完成≥3次MCGP干预的患者在精神健康、生活质量方面得到显著改善,抑郁、绝望感、死亡意愿及躯体症状也显著减轻,但两组患者的焦虑情况无明显差异;意向性分析显示,MCGP在改善生活质量、抑郁和绝望感方面优势显著。2.4 临床问题七:中医学对肿瘤患者伴发精神心理障碍的认识及其干预有哪些? 2.4.1 共识意见17:肿瘤患者伴发精神心理障碍属于中医“郁证”“不寐”等神志病范畴,“毒-郁-虚”是其核心病机,“形神同调”是中医治疗此类患者的主要原则(证据等级:低;推荐强度:强推荐)。 临床中,肿瘤相关精神心理障碍在现代医学理论中以焦虑、抑郁和失眠障碍为主,在中医学领域,并未设定特定的疾病名称,依据其临床表现,该症状可被归类于“郁证”或“不寐”等神志病范畴。在中医学理论体系中,肿瘤患者伴发精神心理障碍被视为“形神同病”的典型表现形式,其病理机制的核心在于癌毒内蕴与情志逆乱,导致五脏神机功能失调,形成“毒-郁-虚”相互交织的复杂病理状态。在疾病初期,常见肝郁脾伤;中期则表现为心肾不交;晚期则多见五脏俱损,形成“毒盛致郁-郁久助毒”的恶性循环。因此,治疗策略需遵循“疏郁解毒以治标,调神固本以治根”的原则,通过疏肝解郁、健脾化痰、养心安神与抗癌解毒相结合的方法,既调节气机又稳定神志,体现了中医学“形神一体”的整体观和肿瘤性神志病的特殊病理本质。 2.4.2 共识意见18:中医注重对患者个体的整体调治,干预方法包括中药内服和外用,以及针灸、推拿、情志疗法、情志护理、音乐疗法、运动养生功法等非药物疗法(证据等级:中;推荐强度:强推荐)。 中医干预肿瘤患者伴发精神心理障碍的手段丰富多样,涵盖药物与非药物疗法,强调辨证论治与个体化施治。在药物疗法方面,中药内服通过辨证选用疏肝解郁(如柴胡疏肝散)、养心安神(如甘麦大枣汤)或健脾益气(如归脾汤)等方剂调节气血阴阳;中药外治则采用穴位贴敷(如吴茱萸贴涌泉穴)、药枕熏洗等方法辅助宁心安神。非药物疗法包括针灸(取百会、神门等穴调神解郁)、推拿(循经按摩疏肝理气)、情志疗法(言语疏导结合五志相胜理论)、音乐疗法(五音入五脏调节情志)以及八段锦、太极拳等运动养生功法,通过形神共调、身心同治,在改善肿瘤症状的同时有效缓解焦虑、抑郁等精神心理障碍,全面提升患者的生活质量。2.5 临床问题八:中医药对肿瘤患者伴发精神心理障碍的具体干预方法有哪些? 2.5.1 共识意见19:中草药和中成药等中药内服是改善焦虑抑郁、失眠的核心疗法,辨证论治是中医治疗的精髓所在,该理论指导下的中药复方内服治疗能改善肿瘤患者的症状,联合西医治疗还能增效减毒(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)焦虑抑郁:①中草药。使用柴胡疏肝散联合心理干预的肝郁气滞型原发性肝癌相关抑郁状态患者,其汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分和生活质量核心量表(QLQ-C30)评分的降低情况相比对照组(单纯心理干预)更为显著;在森田疗法心理治疗+口服阿普唑仑的基础上联合应用黄连温胆汤治疗的胆郁痰扰型中度焦虑失眠肿瘤患者,其有效率高于对照组(森田疗法心理治疗+口服阿普唑仑),可有效降低血清炎症因子白细胞介素6水平,提高肿瘤坏死因子α和5-羟色胺水平;在心理治疗的基础上联合应用血府逐瘀汤治疗的气滞血瘀型肺癌相关性抑郁患者,其HAMD-24评分、抑郁自评量表(SDS)评分、蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分、贝克抑郁量表(BDI)评分的降低情况均较对照组(单纯心理治疗)更为显著;在医患沟通以及正念减压疗法的基础上,采用丹栀逍遥散治疗的肝郁化火型乳腺癌相关性焦虑抑郁障碍患者,其HAMD-24评分、HAMA-14评分和卡诺夫斯凯计分(KPS)的降低情况相比对照组(氟哌噻吨美利曲辛片)更为显著;采用逍遥散加减治疗的肝郁脾虚型乳腺癌术后化疗抑郁综合征患者,其HAMD-24评分、SDS评分的降低情况相比对照组更为显著。 ②中成药。A.舒肝颗粒。一项RCT研究探讨了氢溴酸西酞普兰片联合舒肝颗粒(观察组)治疗抑郁症患者的效果,结果显示,观察组患者的总有效率为87.8%(79/90),高于单纯使用氢溴酸西酞普兰片的对照组患者(75.6%,68/90);观察组患者的HAMD-24评分降低情况相比于对照组更为显著。B.逍遥丸。一项RCT研究结果表明,轻中度抑郁症患者接受6周干预治疗后,逍遥丸组患者的HAMD-17评分降低情况相比对照组(安慰剂)更为显著。C.解郁丸。一项RCT研究结果显示,对于肝郁化火型广泛性焦虑症,解郁丸组患者的HAMA-14评分、HAMD-17评分及临床疗效总评量表(CGI)评分降低情况相比对照组(丁螺环酮)更为显著。D.枣仁安神胶囊。一项RCT研究结果表明,焦虑失眠患者接受4周干预治疗后,枣仁安神胶囊+阿普唑仑组患者HAMA-14评分的降低情况和焦虑缓解比例的提升相比对照组(阿普唑仑)均更为显著。 (2)睡眠障碍:①中草药。有研究采用国际睡眠指数(ISI)评估恶性肿瘤患者的睡眠障碍,发现归脾汤治疗组患者的睡眠障碍改善程度显著优于对照组(常规护理)。研究发现,对于阴虚火旺型肿瘤相关性失眠患者,在对症支持治疗的基础上联合应用补心安神汤的有效率显著高于单纯使用对症支持治疗(80% vs. 20%);在治疗乳腺癌术后心胆气虚型失眠症患者方面,在地西泮基础上联合应用金鼎汤的有效率高于单纯使用地西泮(失眠复发/加重比例:2.22% vs. 17.78%);采用血府逐瘀汤治疗的气滞血瘀型肺癌相关性失眠患者,其匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)评分和睡眠状况自评量表(SRSS)评分的降低幅度较对照组(艾司唑仑)更为显著;对于原发性肝癌合并肝血不足型失眠患者,在常规中西医结合治疗原发性肝癌的基础上,酸枣仁汤组患者的总有效率达88.2%,而对照组(安慰剂)患者的总有效率仅为27.3%。 ②中成药。A.舒眠胶囊。一项RCT研究结果表明,治疗2、4周后,舒眠胶囊治疗组失眠患者的PSQI评分显著降低。一项Meta分析结果显示,舒眠胶囊治疗组与西医治疗组患者PSQI评分的差异有统计学意义(P=0.000 5),舒眠胶囊治疗组患者的临床有效率(89.8%)略高于西医治疗组(85.9%)。B.枣仁安神胶囊。一项RCT研究将慢性失眠患者分为四组,分别为ZA+Z5组(枣仁安神胶囊+5 mg酒石酸唑吡坦)、Z5组(5 mg酒石酸唑吡坦+安慰剂胶囊)、Z10组(10 mg酒石酸唑吡坦+安慰剂胶囊)、ZA组(枣仁安神胶囊+安慰剂丸),结果表明,ZA+Z5组、Z10组的治疗反应更佳。C.七叶神安滴丸。一项RCT研究结果显示,对于失眠症气虚证,七叶神安滴丸组患者的全分析集临床总有效率(76.89%)显著高于对照组(七叶神安滴丸模拟剂,27.78%);治疗后两组患者的PSQI评分、疲劳严重度量表(FSS)评分均较治疗前有所降低,且七叶神安滴丸组相较于对照组降低更为显著;治疗前后,七叶神安滴丸组患者PSQI评分、FSS评分的差值较对照组显著增加。D.乌灵胶囊。一项RCT研究纳入了心血亏虚、肾精不足型失眠症患者,结果显示,对照组(常规西药治疗)患者的临床治疗效果显著低于观察组(常规西药+乌灵胶囊),对照组患者的有效率为70.00%,而观察组患者的总有效率达到92.50%。 2.5.2 共识意见20:中医外治法是中医治疗的重要组成部分,其中针灸、耳穴疗法通过经络传导产生作用,穴位贴敷、中药泡洗通过皮肤透入起效,均可作为联合干预肿瘤患者精神心理障碍的优选方案(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)焦虑抑郁:①针灸疗法。一项针对乳腺癌相关性抑郁的RCT研究,将93例患者随机分为治疗组(疏肝调神法针刺)、假针刺组、对照组(抗抑郁药物内服),治疗后,三组患者的HAMD-24总分均显著降低;治疗组、对照组方案的疗效总体优于假针刺组;治疗组与对照组方案疗效相当,对照组方案起效更快,但治疗组的疏肝调神针法疗程短、不良反应少。②耳穴疗法。一项RCT研究纳入了100例肿瘤相关性抑郁患者,结果显示,在HAMD-24评分方面,治疗组(耳穴埋豆联合氟哌噻吨美利曲辛片内服)患者的总有效率达97.91%,对照组(单纯氟哌噻吨美利曲辛片口服)为76.60%。③穴位贴敷。一项RCT研究纳入了60例肿瘤相关性焦虑患者,结果显示,治疗组(疏肝健脾贴外敷三阴交穴联合耳穴贴压)患者HAMA-24评分、SAS评分及QLQ-C30评分的降低情况相比对照组(安慰剂外敷三阴交穴联合耳穴贴压)更为显著。④中药沐足。一项前瞻性队列研究纳入了73例癌性疼痛伴焦虑抑郁患者,结果显示,治疗组(温经通络方熏蒸疼痛部位联合肿瘤常规治疗)患者SAS评分、SDS评分的降低情况相比对照组(清水熏蒸治疗联合肿瘤常规治疗)更为显著。 (2)睡眠障碍:①针灸疗法。一项RCT研究纳入了60例心脾两虚型肿瘤相关性失眠患者,结果显示,针灸与加味归脾汤内服相结合的治疗方案(治疗组)相较于单纯加味归脾汤内服的对照方案具有更为显著的疗效,治疗组患者的总有效率达90%,而对照组患者的有效率为63.33%。②耳穴疗法。一篇Meta分析综合了15项研究,结果显示,对于女性恶性肿瘤失眠患者,耳穴压丸治疗在提升睡眠质量及改善生活质量方面具有显著效果。③穴位贴敷。一项RCT研究纳入了144例妇科恶性肿瘤术后睡眠障碍患者,结果显示,穴位贴敷联合渐进性放松训练在改善睡眠质量方面效果显著,与单独使用穴位贴敷相比,联合疗法的改善效果更佳。④中药沐足。一项RCT研究纳入了88例非小细胞肺癌伴有癌因性失眠患者,随机分为两组,治疗组患者接受中药安眠沐足方沐足治疗,对照组患者接受温水沐足,结果显示,治疗组患者的总有效率为73.17%,高于对照组(51.35%)。 2.5.3 共识意见21:中医情志疗法、音乐疗法、养生功法等是中医学的特色疗法,各自具有独特的适用范围和干预效果,需要根据肿瘤患者的具体情况进行个体化选择与相应调整(证据等级:高;推荐强度:强推荐)。 (1)焦虑抑郁:①音乐疗法。一项RCT研究纳入了60例骨转移癌性疼痛伴抑郁患者,随机分为治疗组(五音疗法联合镇痛药口服)和对照组(单纯镇痛药口服),结果显示,治疗组方案的抗抑郁疗效高于对照组,治疗组患者的总有效率达93.33%,而对照组为70.00%,且治疗组患者HAMD-24评分、KPS评分的改善情况相比于对照组更为显著。②养生功法。一项RCT研究纳入了58例Ⅰ—Ⅲ期乳腺癌患者,随机分为正念太极拳组和等待名单对照组(采用延迟干预,干预措施与正念太极拳组相同),结果显示,经过8周太极拳养生功法干预后,正念太极拳组患者SAS评分、感知压力量表(PSS)评分的降低情况及创伤后生长量表(PTGI)评分的升高情况相比于对照组更显著。 (2)睡眠障碍:①音乐疗法。一项RCT研究纳入了60例诊断为肝气郁结型失眠的晚期肿瘤患者,结果显示,在皮内埋针的基础上联合中医五行音乐相较于单纯皮内埋针有着更好的疗效。②养生功法。一项RCT研究纳入了90例乳腺癌幸存者,结果显示,CBT组、太极组患者的失眠治疗应答率分别为43.7%、46.7%;在15个月(P=0.02)、第3个月(P=0.02)和第6个月(P<0.01)的疗效评估中,太极组患者的疗效均不低于CBT组。2.6 临床问题九:中医药对肿瘤患者伴发精神心理障碍干预的注意事项有哪些? 2.6.1 共识意见22:中医干预尤其是中药使用的安全性管理要贯穿患者治疗始终,其中药物毒性的有效管理除了要基于现代医学毒理研究外,还需要结合中医学理论的指导(证据等级:低;推荐强度:强推荐)。 研究结果显示,包括大黄、柴胡、附子和半夏在内的诸多常用中药确实存在一定的毒性特征,但必须基于科学态度辩证地认识这一问题。从中医药理论视角来看,中药毒性的表现受到多重因素的共同影响:(1)药物本身的化学成分固然重要,但炮制工艺的差异、配伍组方的变化、用药剂量的大小、疗程长短以及患者体质特点等关键因素都会显著影响中药毒性的表达;(2)中药毒性往往在特定条件下才会显现,在规范的辨证论治和合理用药前提下,这些药物通常能够发挥治疗作用而不产生有害影响。正如中医经典理论“十八反”“十九畏”所警示的,违反配伍禁忌可能导致潜在毒性的显现或加重。 2.6.2 共识意见23:肿瘤患者伴发的精神心理障碍需要采用多学科协作的中西医结合治疗模式,通过优势互补、协同增效,为患者提供全方位、个性化的综合干预方案(证据等级:中;推荐强度:强推荐)。 大量临床研究证实,中医药在改善肿瘤患者抑郁、焦虑症状方面具有显著疗效,并能有效缓解化疗相关疲劳、失眠等不良反应。特别是在难治性症状管理、减少西药不良反应及疾病康复阶段,中医药展现出独特价值。 中西医结合的核心价值主要体现在3个方面:(1)整体调节与精准干预相结合。中医“形气神同调”和“病证结合”的理念,强调从整体功能状态到局部症状的系统调节;而西医则擅长针对特定病理机制的精准干预;二者结合,可实现“宏观整体”与“微观靶点”的优势互补。(2)症状控制与功能改善并重。西药可快速控制急性精神症状,而中医药通过多靶点调节可改善长期生活质量,减少西药依赖。(3)治疗与康复一体化。在肿瘤治疗的不同阶段,中西医各有侧重。如化疗期间可辅以中医药减轻不良反应,康复期可通过中医的情志调理、功法训练等促进心身恢复。     贾晓周，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，重庆慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”在神经内分泌肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。

2025年11月12日，合肥综合性国家科学中心大健康研究院、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室、中国科学技术大学生命科学与医学部曹灿教授课题组与中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授课题组以及天津医科大学陈贺特聘研究员课题组联合研究团队，在Cell杂志发表题为“Pathway-Selective 5-HT1AR Agonist as a Rapid Antidepressant Strategy”的研究文章。该研究提出了一种基于5‑HT1A受体信号通路选择性的快速抗抑郁新策略，并据此理性设计出候选化合物TMU4142。实验结果显示，TMU4142在抑郁小鼠模型中展现出显著的快速抗抑郁样效果。该策略直击临床上选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药物普遍存在的起效缓慢难题，为新一代快速抗抑郁药物的研发提供了崭新的思路和可行路径。 抑郁症已成为全球最主要的精神健康负担之一，影响超过3亿人，并呈持续上升趋势。抑郁症的发病原因复杂，目前科研界的主流观点之一是抑郁症的发生与大脑中一种名为5-羟色胺（5-HT）的神经递质水平降低有关。相应地，针对该理论开发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可以阻断5-HT转运蛋白对神经突触间隙5-HT的回收，进而增加突触间隙中的5-HT浓度来达到抗抑郁效果。与之前的其它抗抑郁药物相比，SSRI类抗抑郁药物相对安全，副作用往往较少。自上市以来，SSRI类药物迅速成为最为流行的抗抑郁药物。抗抑郁药物的五朵金花（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明）全都是SSRI类抗抑郁药物。但SSRI类药物通常起效较慢，需要2-4周的持续服药将中缝核突触前膜的5-HT1A受体脱敏之后，才能发挥一定的抗抑郁作用。而在这期间，由于5-HT1A自受体介导的负反馈调控，大脑中的5-HT水平会下降，抑郁症患者的症状反而可能会加重，在开始用药后几周内抑郁症患者甚至可能会出现自杀风险。这种风险在儿童、青少年和年轻成人（≤24岁）中更加明显。因此，多数主流的抗抑郁药物都有FDA的自杀风险警告。 与中缝背核的5-HT1A自受体负反馈抑制所引起的抗抑郁效果延迟相反，位于海马体和前额叶皮层的5-HT1A异源受体（5-HT1A heteroreceptor）的激活可以产生强效的抗抑郁效果。虽然是同一个蛋白，但由于5-HT1A自受体和5-HT1A异源受体分布的脑区、调控的神经环路及神经递质不同，在抑郁症的治疗中发挥着截然不同的作用。因此，如果能够设计出一个可以选择性激活5-HT1A异源受体的5-HT1AR激动剂，则有可能摆脱中缝背核5-HT1A自受体在抑郁症治疗中的负反馈作用，进而发挥出快速抗抑郁的效果。但一个关键的问题是，5-HT1A自受体和5-HT1A异源受体只是分布在不同脑区的同样蛋白，它们具有相同的蛋白序列和三维结构，理论上没有任何小分子药物可以差异性的结合这两种受体。在过去的几十年中，针对该方向的诸多努力都以失败而告终。 在过去的研究中，人们逐渐发现5-HT1A受体在不同的脑区可以偶联不同的Gi/o蛋白亚型来发挥功能。在中缝背核区域，5-HT1A自受体主要偶联Gi3蛋白。而在海马体和前额叶皮层，5-HT1A异源受体则主要偶联GoA蛋白（大脑中表达最高的G蛋白亚型）。基于这一机制，若能设计一种GoA选择性的信号偏好性激动剂，在维持对GoA蛋白激活能力的同时，弱化其对Gi3蛋白的激活，即有望实现对5-HT1A异源受体的功能选择性激活，从而提高药物的抗抑郁疗效并缩短起效时间。 此外，5-HT1A自受体所在的中缝背核区域有着大脑中浓度最高的内源性5-HT，而在海马体和前额叶皮层中，内源性的5-HT浓度是非常低的。药理学研究表明，部分激动剂在高内源性激动剂区域可表现为拮抗作用，而在低浓度区域则可表现为激动作用。因此，若能设计出效能（efficacy）较低的部分激动剂，同样有望避免激活中缝背核中的5-HT1A自受体，进而选择性地激活海马体和前额叶皮层中的5-HT1A异源受体，实现快速且显著的抗抑郁效果。 综上所述，具有GoA选择性且为部分激动剂特征的5-HT1A受体激动剂，理论上可实现5-HT1AR的脑区差异性激活，从而诱导出强效快速的抗抑郁效果。 为了筛选具有理想信号特性的激动剂，研究团队采用基于BRET2技术的G蛋白解离实验，系统性地分析了七种5-HT1A受体激动剂在不同Gi/o蛋白亚型上的信号传导谱。结果显示，包括抗抑郁药物吉哌隆（gepirone）、维拉唑酮（vilazodone）以及抗焦虑药物丁螺环酮（buspirone）在内的多种已上市药物，均能强效激活5-HT1A受体耦联的多个Gi/o蛋白亚型。具体而言，buspirone、gepirone和vilazodone等传统5-HT1AR配体在GoA亚型上表现为完全激动剂，同时对Gi3亚型也具有显著的激活作用。这种较强的Gi3活性提示它们可能高效激活中缝背核中的自受体，从而导致其在临床治疗中出现起效延迟的现象。在所有测试的化合物中，吲哚洛尔（pindolol）呈现出独特的信号特征——它在GoA亚型上仅表现为部分激动剂，而对Gi3亚型的激活作用几乎可以忽略，正符合我们所期望的5-HT1AR激动剂信号特征。值得注意的是，既往研究发现，pindolol作为SSRI类药物的辅助用药（add-on drug）可增强其抗抑郁疗效，这一现象可能与其较弱的Gi3激活能力密切相关。然而，pindolol本身是一种β-肾上腺素受体阻滞剂，对5-HT1A受体的选择性较低；同时其作为部分激动剂的效能有限，难以单药发挥理想的抗抑郁作用，因此仅在临床研究中仅被用作SSRI类药物的辅助治疗。 接下来，研究团队着手研究以下3个问题：1，为什么pindolol激活5-HT1A受体GoA信号的能力比激活Gi3信号强？2，和传统的5-HT1AR小分子激动剂相比，为什么仅有pindolol对5-HT1AR展现出较弱的激活能力？3，pindolol作为β-肾上腺素受体阻滞剂，在结合5-HT1AR的同时也对β-肾上腺素受体具有较高的亲和力，我们能否设计出对5-HT1A亲和力更高的pindolol衍生物来增加其对5-HT1AR的选择性？ 为了回答第一个问题，研究团队首先解析了小分子配体结合状态下的5-HT1AR–GoA复合物以及5-HT1AR–Gi3复合物结构。结构比对结果显示，由于GoA蛋白中α4–β6环（α4–β6 loop）较为短小，5-HT1AR在结合GoA时，其跨膜螺旋TM6无需发生大幅度构象变化即可完成激活，从而使受体更易进入活化状态。除此之外，GoA的α5螺旋N端存在一个N330–H322氢键，可有效稳定α5螺旋在受体结合构象中，从而进一步促进其与5-HT1AR的结合。而在Gi3中，对应的N330位置被一个带正电的赖氨酸（K330）取代，该正电位点会与H322产生静电排斥，削弱α5螺旋的稳定性，进而降低Gi3与5-HT1AR的结合效率。将Gi3上对应的区域换成GoA的氨基酸序列，则pindolol激活Gi3突变体的能力会加强。相反地，将GoA上对应的区域换成Gi3的氨基酸序列，则pindolol激活GoA突变体的能力会减弱。令人意外的是，传统上认为负责G蛋白选择性的α5螺旋C末端对Gi/o蛋白亚型的选择性却没有显著影响。 为了回答第二个问题，研究人员解析了(S)-pindolol与5-HT1AR的复合物结构。结构分析显示，(S)-pindolol以一种独特的方式结合在5-HT1A受体中。其中，(S)-pindolol的脂肪链上的质子化N原子可以与TM7的N386形成独特的极性相互作用，而在其它5-HT1AR强效激动剂中，质子化的N原子与N386的距离相对很远，难以形成有效的相互作用。此外，不同于内源性激动剂5-HT，(S)-pindolol的吲哚环翻转180度与5-HT1AR结合，吲哚环上的N原子与S199形成了一个独特的近距离相互作用。 (S)-propranolol与S199的接触增加，则会导致ligand的efficacy下降，形成更弱的partial agonist。相反，将(S)-pindolol上的五元环去掉以减少配体与S199的接触，则会导致ligand的efficacy上升，形成更强的partial agonist。这些研究表明，(S)-pindolol与N386和S199所形成的2个独特的极性相互作用是导致其产生partial agonist活性的主要原因。 针对第三个问题，研究人员以(S)-pindolol为分子骨架，基于结构信息设计并合成了一系列(S)-pindolol衍生化合物，经过多轮的筛选和优化，最终获得了化合物TMU4142。该化合物对5-HT1A受体GoA通路的激活能力与内源性激动剂5-HT相当，而对Gi3通路的激活能力显著减弱，实现了GoA偏向性的信号转导。与(S)-pindolol相比，TMU4142对5-HT1AR的激活能力提升约15倍，而对β-肾上腺素受体的激活能力下降12–20倍。同时，TMU4142对其他12种5-羟色胺受体和5种多巴胺受体均无激动活性，展现出优异的受体选择性。值得注意的是，TMU4142在5-HT1A受体中的结合模式与以往已知的5-HT1AR激动剂显著不同。其分子头部插入了一个称为EBP3（extended binding pocket 3）的高度特异性结合口袋中。该结合口袋的关键氨基酸残基在5-HT1AR中高度保守，这也解释了TMU4142为何能够在众多五羟色胺受体中表现出极高的选择性。 鉴于TMU4142突出的药理特性，研究人员进一步评估了其在强迫游泳实验（forced swimming test, FST）和悬尾实验（tail suspension test, TST）中的抗抑郁效果。结果显示，1.5 mg/kg剂量的TMU4142即可完全逆转小鼠的抑郁样行为。相比之下，传统5-HT1AR激动剂gepirone和buspirone在相同实验中均未显示抗抑郁作用。新奇食物抑制实验（novelty-suppressed feeding, NSF）进一步表明，TMU4142在给药1小时后即可产生显著的抗抑郁效果；而经典抗抑郁药氟西汀在相同实验中需经两周给药方能起效。这些结果表明，TMU4142在动物模型中的起效时间要远快于目前流行的抗抑郁药物氟西汀，展现出快速且显著的抗抑郁作用。 最后，研究团队利用光纤记录技术实时监测了小鼠中缝背核（DRN）区域的5-HT浓度及5-HT能神经元活性变化。结果显示，在产生抗抑郁效果的剂量下（1.5 mg/kg），TMU4142并不会引起DRN中5-HT浓度下降；相反，传统5-HT1AR激动剂F-13714和buspirone则可迅速降低该区域5-HT水平。神经元活性监测结果与5-HT浓度变化趋势一致，说明TMU4142在治疗剂量下并不会激活DRN中5-HT1A自受体的负反馈调节机制。 综上，本研究通过系统的结构药理学分析，基于结构信息成功开发出一种具有GoA信号通路选择性且Gi3活性较弱的5-HT1AR激动剂。该类化合物展现出显著区别于现有5-HT1AR激动剂的独特药理学特征，能够选择性激活5-HT1A异源受体，同时避免中缝背核5-HT1A自受体的反馈抑制，为抑郁症治疗提供了一种具有广阔应用前景的新型药物开发策略。 图1、基于GoA信号通路选择性5-HT1A受体部分激动剂的快速抗抑郁策略。 合肥综合性国家科学中心大健康研究院、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室副研究员王春玉为该论文的第一作者兼通讯作者、中国科学技术大学生命科学与医学部博士研究生张楠、邵雨洁以及天津医科大学研究生李涛为本文的共同第一作者。合肥综合性国家科学中心大健康研究院、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室、中国科学技术大学生命科学与医学部曹灿教授为最后通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授、史逸铭副研究员以及天津医科大学陈贺教授为共同通讯作者。团队成员张梦娜、高梦、王雨萌和梁亚琪等也为该项研究做出了重要的贡献。中国科学技术大学冷冻电镜中心高永翔博士为冷冻电镜数据采集提供了支持和帮助。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.022 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！