Chloé Laurencin, 1,21,2 Sophie Lancelot, 1,31,3 Sarah Brosse, 11 Inés Mérida, 33 Jérôme Redouté, 33 \ Elise Greusard, 33 Ludovic Lamberet, 33 Véronique Liotier, 33 Didier Le Bars, 33 \ Nicolas Costes, 33 Stéphane Thobois, 2,42,4 Philippe Boulinguez 11 和 ⊙⊙ Bénédicte Ballanger 11去甲肾上腺素能系统的退化目前被认为是帕金森病的病理标志，但其在帕金森症状表现方面的后果尚不清楚。在此，我们利用多模态活体成像技术，在帕金森病患者和健康对照者中评估了去甲肾上腺素能系统的两个方面：通过神经黑色素敏感的磁共振成像（MRI）观察蓝斑核的含色素细胞体；以及通过使用 11C11C-育亨宾的正电子发射断层扫描（PET）评估 α2α2-肾上腺素受体（ARs）的密度。纳入了30例帕金森病患者和30名年龄及性别匹配的健康对照者。采用运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）评估患者的症状特征。与对照组相比，患者蓝斑核的神经黑色素信号强度降低，且在广泛皮层区域（包括运动皮层）以及岛叶、丘脑和壳核中，11C11C-育亨宾结合减少。临床上，蓝斑核神经元丢失与运动症状（运动迟缓、运动波动、震颤）和非运动症状（疲劳、淡漠、便秘）相关。丘脑中α2α2-肾上腺素受体（α2α2-AR）可用性的降低与震颤相关，而壳核、岛叶和颞上回中α2α2-AR可用性的降低则与焦虑相关。这些结果凸显了帕金森病中去甲肾上腺素能系统的多方面改变，因为蓝斑核退变与α2α2-AR退变被发现部分解耦。这些发现提出了关于去甲肾上腺素能功能障碍的重要问题，可能推动针对该系统（包括α2α2-AR）的新药研发，用于帕金森病的治疗。1 里昂神经科学研究中心（CRNL），法国国家健康与医学研究院（INSERM）U1028，法国国家科学研究中心（CNRS）UMR5292，里昂第一大学，F-69000 里昂，法国2 法国里昂市布朗区 NS-Park/F-CRIN 皮埃尔·韦特海默神经病学医院，里昂公立医院，帕金森病专家中心，神经内科 C 部，695003 CERMEP-Imagerie du Vivant，PET-MRI 部门，69500 Bron，法国4 Institut des Sciences Cognitives Marc Jeannerod, UMR 5229, CNRS, 69500 Bron, France通讯作者：Benedictc Ballanger里昂神经科学研究中心INSERM U1028, CNRS UMR5292, UCBL, UJM勒维纳蒂埃医院中心462号楼，Michel Jouvet神经科学园区法国布隆市皮内尔大道95号，邮编：69675E-mail: benedicte.ballanger@cnrs.fr关键词：帕金森病；去甲肾上腺素；PET/MRI；蓝斑核；α2α2-肾上腺素能受体收稿日期：2023年6月27日。修改日期：2023年9月5日。接受日期：2023年9月19日。提前访问出版日期：2023年10月3日(c) 作者 2023。由牛津大学出版社代表脑担保人出版。本文为开放获取文章，遵循知识共享署名-非商业性使用许可协议（https://creativecommons.org/licenses/bync/4.0/）条款分发，允许在任何媒介中进行非商业性再利用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。如需商业性再利用，请联系 journals.permissions@oup.com。第2页引言帕金森病（Parkinson's disease, PD）主要特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丢失。然而，神经退行性过程也扩展至其他神经递质系统，例如5-羟色胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素系统，这些系统参与了运动和非运动症状的发生。1−41−4复杂的非多巴胺能网络与多巴胺能环路之间相互交织的调控关系及其相互作用远未被完全阐明，这些相互连接的系统及其相关环路中扰动的级联效应仍是核心问题。在这些神经递质网络中，去甲肾上腺素能系统可能是最不为人所知的。5,6−85,6−8 去甲肾上腺素能系统在多种认知功能中的直接作用已有充分文献记载。33 这些功能包括警觉性、注意力和执行控制等特异性功能，以及学习、认知灵活性和工作记忆等更广泛的横向功能，88 甚至在增益的适应性调节中发挥更普遍的作用，以优化行为表现。1010 需要指出的是，我们对这些调控如何应用于运动环路的理解存在重大空白。1111 这些功能的改变可能促成多种帕金森样表现。88 然而，这一点常被忽视，其与特定症状（尤其是帕金森病（PDPD）的运动表现）之间的关联仍不明确。去甲肾上腺素能功能障碍在帕金森病（PD）临床表现中的作用可能也与其抗帕金森病和神经保护特性相关。1212 蓝斑（LC）中去甲肾上腺素能神经元的丢失——该区域是向新皮质、海马、小脑和丘脑提供去甲肾上腺素的唯一来源（详见 Benncroft 的综述）1313——估计丢失比例介于 20%20% 至 90%90% 之间，且早于并超过黑质中多巴胺能神经元的特征性丢失。1414 有证据（主要基于动物研究）表明，去甲肾上腺素能神经元的丢失可能加剧对黑质纹状体多巴胺能神经元的神经毒性损伤，15,1615,16 而相反地，修复受损的蓝斑系统可对变性多巴胺能神经元的恢复产生积极影响。17,1817,18 综合来看，这些观察结果提示，增强去甲肾上腺素能神经传递可能有助于改善疾病所影响的特定功能，并促进多巴胺能神经元的恢复。1919 然而，目前针对该系统的帕金森病治疗策略仍十分有限。7,207,20α2α2-肾上腺素受体（AR）拮抗剂的使用近期被认为是一个重要的潜在治疗靶点2121，因其可通过阻断突触前α2α2-ARs（其正常功能是调节去甲肾上腺素释放）来增强去甲肾上腺素的可用性。22−2422−24 然而，目前仍缺乏直接的体内证据证明帕金森样表现中α2α2-ARs发生改变。这种关键知识的缺失，加之关于去甲肾上腺素能系统神经功能基础及其在帕金森病（PDPD）中改变的大量争议，25,2625,26 主要归因于缺乏特异性的体内分子影像工具。迄今为止，体内成像研究仅使用了以11C11C-MeNER标记的去甲肾上腺素转运体作为突触前去甲肾上腺素能示踪剂。这些研究显示示踪剂摄取减少，提示去甲肾上腺素能终末神经元密度降低，主要见于丘脑、下丘脑、蓝斑核（LC）和中缝核。2,272,27 关于α2α2-ARs，我们大部分知识来源于动物研究或人脑尸检样本。28,2928,29 放射自显影研究表明，不同脑区（丘脑3030、小脑3131、下丘脑3232和前额叶皮质3333）的α2α2-ARs存在改变。在此，我们利用近期方法学的发展，利用新型 PET 放射性示踪剂 11C11C-育亨宾对人类体内去甲肾上腺素能系统进行成像，34−3634−36 目前已可用于大规模人群样本，以绘制帕金森病患者与匹配对照者之间 α2α2-肾上腺素受体（α2α2-AR）分布的差异。11C11C-育亨宾对所有 α2α2-AR 亚型均具有高度选择性结合能力。3737 当内源性去甲肾上腺素在受体位点发生竞争时，该结合会被取代，这一点已在临床前研究中得到证实：在未标记育亨宾给药、苯丙胺给药或急性迷走神经刺激条件下，受体结合减少；37−3937−39 以及在人体研究中，可乐定给药后受体结合增加。3434本研究旨在利用混合 MRI/PET 成像评估帕金森病（PD）中去甲肾上腺素能神经变性的两个方面：通过神经黑色素敏感的 MRI 评估蓝斑（LC）色素细胞体的病变，以及通过 11C11C-育亨宾 PET 评估 α2α2-肾上腺素受体（α2α2-AR）密度的变化。鉴于去甲肾上腺素能末梢（通过 PET）与 LC 细胞体（通过 MRI）的损伤可能相互独立，同时评估二者具有首要意义。4040 为阐明该疾病存在争议的病理生理机制，本研究系统性地检验了所观察到的去甲肾上腺素能功能障碍与 PD 标准临床指标之间的相关性。材料与方法 参与者参与者的人口统计学和临床特征列于表1。我们纳入了30例帕金森病（PD）患者和30名健康对照者，两组在年龄、性别及蒙特利尔认知评估（MoCA）评分所反映的整体认知功能方面相匹配。患者根据运动障碍学会（MDS）标准确诊为PD至少1年。4141 采用MDS修订版统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）评估PD症状，包括非运动症状（UPDRS-I）、日常生活活动（UPDRS-II）、运动症状（UPDRS-III）和运动并发症（UPDRS-IV）的独立评估。4242 此外，采用39项帕金森病问卷（PDQ-39）评估生活质量。4343 所有患者均在其常规抗帕金森药物治疗下的“开”（ON）状态下接受评估。左旋多巴等效日剂量（LEDD）根据既往发表的换算规则计算。4444 大多数PD患者处于疾病早期至中期，平均Hoehn和Yahr评分为1.8，MDS-UPDRS-III在“开”状态下的评分为17.7(±12.3)17.7(±12.3)。排除标准包括使用干扰去甲肾上腺素能系统的药物、诊断为其他神经系统或精神疾病，以及因技术成像目的而存在严重异动症或震颤。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得当地生物医学研究伦理委员会批准（编号：CPP 19_01_02/EudraCT 2018-003999-13）。所有受试者在研究前均签署了书面知情同意书。MRIMRI 数据采用 Biograph mMR（混合型 MRI/PET）设备采集，包括全脑高分辨率解剖三维 T1 加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列（矢状面，矩阵尺寸 256×256×176256×256×176，体素尺寸 1×1×1×1× 1～mm31～mm3）以及 2D2D 轴向快速自旋回波（TSE）序列（平面内分辨率 0.4×0.4～mm30.4×0.4～mm3，层厚 3～mm3～mm，矩阵尺寸 464×464× 512×15512×15），该序列提供了神经黑色素敏感的 MRI。第3页表1 受试者人口统计学和临床特征数据以均值 \pm 标准差表示。LEDD = 左旋多巴等效日剂量，MDS = 运动障碍学会；MoCA = 蒙特利尔认知评估；ns = 无统计学意义，PDQ=PDQ= 帕金森病问卷；UPDRS=UPDRS= 帕金森病评定量表。a bb 参数检验（Student's tt-检验）。bb 非参数检验（Wilcoxon 检验）。基于体素的形态学分析为排除结构退化对 11C11C-育亨宾结合结果的影响，进行了基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）。采用运行于统计参数映射软件（Statistical Parametric Mapping, SPM12；英国伦敦大学学院神经影像学惠康信托中心）上的计算解剖学工具箱（Computational Anatomy Toolbox, CAT12, http://www.neuro.uni-jena.de/cat/）的标准VBM 预处理流程。简言之，每幅 3D T1 加权图像均经偏场校正，并利用 SPM 的统一分割功能对灰质、白质和脑脊液（CSF）组织类别进行分割。随后，根据指数李代数微分同胚解剖配准（Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra, DARTEL）方法，使用国际脑图谱联盟（International Consortium for Brain Mapping, ICBM）-152 模板将灰质分割概率图空间变换至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间，分辨率为 1.5～mm1.5～mm 立方体，并采用半高全宽（full-width at half-maximum）为 8～mm8～mm 的高斯核进行平滑处理。最后，为校正个体间脑体积差异，通过计算解剖学工具箱（CAT12）界面（统计分析—估计 TIV）将每位受试者的颅内总体积（total intracranial volume, TIV）估算为灰质、白质和脑脊液体积之和。神经黑色素敏感MRI分析为计算蓝斑（LC）的信号强度，采用了与 García-Lorenzo 及其同事44所发表方法类似的技术。首先，使用 FSLeyes（FSL v5.0.11，FMRIB，牛津，英国）在 T1 MRI 高分辨率 MNI 模板上手动绘制两个区域。这两个区域（每侧一个）被定义为较大的三维边界框，并围绕第四脑室外侧边界处的高信号体素放置，以确保其包含蓝斑（LC），但排除黑质（substantia nigra），因为后者也含有神经黑色素（neuromelanin）。4545 此外，我们使用了公开提供的中心参考掩模（central reference mask）对蓝斑的信号强度进行标准化。4646 随后，利用 SPM12 将这三个区域包裹并重采样至受试者的神经黑色素敏感型 T1 图像上。通过 FSL 函数，蓝斑（LC）被定义为每个边界框内强度最亮的10个体素所构成的区域。我们将LC的强度定义为该10个体素区域强度的平均值（图1）。对每侧LC（右侧和左侧）计算对比噪声比（CNR），公式为 CNRLC=CNRLC= (SLC−SRFI)/SRFI(SLC−SRFI)/SRFI，其中 SLCSLC 和 SRFISRFI 分别对应LC和参考区域的平均信号强度。以往研究中，将LC信号归一化至中央参考区域（脑桥）并通过相对差异计算CNR，是应用最广泛且被推荐的方法。474711C11C-育亨宾 PET11C11C-育亨宾的放射性合成按照先前描述的方法进行。3737 本研究所用合成物的放射化学纯度均大于 95%95%，合成结束时的摩尔活度为 85±30GBq/μmol85±30GBq/μmol。所有受试者均接受 370MBq±10%370MBq±10% 的 11C11C-育亨宾静脉团注。自示踪剂注射起，以列表模式采集 90～min90～min 的 PET 数据。MRI 数据同步采集。原始 PET 数据经过运动校正4848，随后被重新分箱为 24 个时间帧（可变长度帧：8×15～s,3×60～s,5×120～s,1×8×15～s,3×60～s,5×120～s,1× 300～s,7×600～s300～s,7×600～s）的正弦图，用于动态重建。正弦图经过散射、随机符合、归一化和衰减校正。4949 图像采用三维普通泊松有序子集期望最大化算法（OP-OSEM 3D）进行重建，结合系统点扩散函数，迭代 3 次，每次 21 个子集。新重建采用 21～m21～m 的放大倍数，矩阵尺寸为 172×172172×172 体素，体素大小为 2.03×2.03×2.08～mm32.03×2.03×2.08～mm3，并进行 4～mm3D4～mm3D 重建后高斯滤波。基于多模态传播增强配准（MAPER）5050 方法和 83 区域 Hammers 图谱5151 对脑结构区域进行标记，提取区域时间-活度曲线。随后采用简化参考组织模型（SRTM），以胼胝体作为参考区域，生成 11C11C-育亨宾不可置换结合势 (BPND)(BPND) 参数图。3434 PET 参数图像根据个体 T1 MRI 提取的参数，空间标准化至 MNI 空间。统计学使用 Estudio（https://github.com/strudio/strudio）对人口统计学数据进行统计分析。所有数据均采用 Shapiro-Wilk 检验和 Levene 方差齐性检验进行正态分布检验。根据情况，采用独立样本 tt 检验或 Wilcoxon 检验比较人口统计学组间的均值差异。我们通过协方差分析（ANCOVA）评估 CNRLCCNRLC 的组间差异，并将年龄和性别作为协变量加以校正。在 SPM12 工具箱中生成双尾 t 检验，以评估灰质浓度的组间差异，并采用族系误差（FWE）校正，阈值设为 P<0.05P<0.05。簇扩展阈值设为 100 个体素，总颅内体积作为无兴趣协变量。使用 MATLAB 2020a 中的 SPM12 对 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 进行组间体素水平比较（双样本 t 检验），并校正年龄和性别。空间标准化后的参数图像采用 8 mm 高斯滤波器进行平滑处理，并在 SPM 软件中使用平均皮层灰质掩模进行显式掩模。体素水平分析阈值设为 P<0.001P<0.001（未校正），随后采用 FWE 簇水平校正，阈值设为 P<0.05P<0.05。我们评估了 MRI 与 PET 信号之间的关联，并分析了从感兴趣区域提取的 CNRLCCNRLC 与 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值之间的非参数（偏）相关性。第4页11C11C-育亨宾 PET平均 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 参数图基于体素的 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 分析使用 Hammers 图谱在感兴趣区（ROI）内提取 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值LC神经黑色素MRI轴向神经黑色素敏感的 T1T1 加权图像健康对照 ↓↓ 帕金森病患者LC鉴定LC信号强度帕金森病患者的临床评估Figure 1 数据处理流程。11C11C-育亨宾与蓝斑（LC）神经黑色素数据通过混合型 PET/MRI 同时获取。左图：采用 11C11C-育亨宾不可置换结合势 (BPND)(BPND) 参数图对健康对照组与帕金森病组进行对比。基于体素的分析结果识别出四个显著簇，作为感兴趣区（ROI），用于分析患者中 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 与临床评分之间的关联。右图：通过神经黑色素敏感的 T1 图像，采用三步法对每位受试者进行 LC 识别。首先，在蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间中手动绘制较大的三维边界框作为 ROI，随后将其包裹并重采样至受试者原始空间。最后，选取信号强度最高的连通体素簇以定义 LC 区域。计算 LC 与参考区域之间的对比噪声比（CNR）以评估 LC 信号强度，并将这些数值与帕金森病患者的临床评分进行关联分析。第5页（ROIs）采用经年龄和性别校正的Spearman相关性检验。我们使用经年龄和性别校正的偏相关系数，评估了本组帕金森病（PD）患者中去甲肾上腺素能标志物与特定临床特征之间的关联。事实上，已知这两个变量均会影响 PDPD 的表型表达5252，健康衰老会影响蓝斑核（LC53LC53）中神经黑色素的累积，而 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 可能受性别影响5656。所有相关性均为双侧检验，显著性水平设定为 P<0.05P<0.05。结果帕金森病患者蓝斑核完整性改变PD 患者的 CNRLCCNRLC 低于健康对照组 [0.29±0.04[0.29±0.04 对比 0.31±0.040.31±0.04；F(1,99)=5.72,P=0.019]F(1,99)=5.72,P=0.019]。左侧 LC 的 CNR 高于右侧 LC [0.32±0.03[0.32±0.03 对比 0.28±0.040.28±0.04；F(1,99)=22.02,P<0.001]F(1,99)=22.02,P<0.001]。未发现性别效应及交互作用 (P>0.3)(P>0.3)。由于存在侧别效应，所有其他分析均分别针对双侧进行。帕金森病患者中 11C11C-育亨宾结合减少与健康对照组相比，帕金森病（PD）组中观察到 11C11C-育亨宾结合减少，并在四个显著簇中发现，主要包括所有脑叶的皮质区域、岛叶、壳核和丘脑（表2和图2）。此外，采用基于体素的形态学分析（VBM）评估PD患者与对照组相比的灰质体积损失，作为感兴趣区（ROI）内潜在的混杂因素。在 tt 检验中，采用家族错误率（FWE）校正后 PP 值 <0.05<0.05，两组间未发现显著差异。α2α2-肾上腺素能受体可用性与蓝斑核 MRI 数据的相关性区域 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值与 CNRLCCNRLC 之间未发现显著相关性（所有 P>0.1P>0.1）。帕金森病患者神经黑色素MRI数据与临床评分的相关性临床特征CNRLCCNRLC 与 LEDD 呈负相关（右侧：r=−0.52,P=0.011r=−0.52,P=0.011；左侧：r=−0.49,P=0.017r=−0.49,P=0.017）。非运动评分CNRLCCNRLC 与 UPDRS-1 总分呈负相关（右侧：r=−0.43r=−0.43，P=0.035P=0.035；左侧：r=−0.47,P=0.02r=−0.47,P=0.02）。在该量表中，我们进一步探究了哪些条目主要驱动了这一效应，发现淡漠子评分与右侧和左侧 CNRLCCNRLC 均呈负相关（分别为 r=−0.48,P=0.018r=−0.48,P=0.018 和 r=−0.46,P=0.025r=−0.46,P=0.025）；便秘和站立时头昏子评分与左侧 CNRLCCNRLC 呈负相关（分别为 r=−0.52,P=0.008r=−0.52,P=0.008 和 r=−0.47,P=0.02r=−0.47,P=0.02）；疲劳子评分与右侧 CNRLCCNRLC 呈显著负相关（r=−0.48,P=0.017r=−0.48,P=0.017）。运动评分尽管我们未观察到 CNRLCCNRLC 与 UPDRS-II 和 -III 总分之间存在任何显著相关性（所有 P>0.1P>0.1），我们还具体探讨了 CNRLCCNRLC 与静止性震颤、强直和运动迟缓之间的关系。这些指标采用 MDS-UPDRS-III 中的以下条目进行计算：静止性震颤，3.17；强直，3.3；运动迟缓，3.4–3.8。有趣的是，左侧 CNRLCCNRLC 与运动迟缓子评分呈负相关 (r=−0.42,P=0.043)(r=−0.42,P=0.043)，右侧亦观察到类似趋势 (r=−0.39,P=0.056)(r=−0.39,P=0.056)；而右侧 CNRLCCNRLC 与震颤子评分呈正相关 (r=0.45,P=0.026)(r=0.45,P=0.026)。最后，我们还发现左侧 CNRLCCNRLC 与 UPDRS-IV 评分呈负相关 (r=−0.44,P=0.03)(r=−0.44,P=0.03)，右侧亦呈类似趋势 (r=−0.38,P=0.069)(r=−0.38,P=0.069)。值得注意的是，这一效应主要由运动波动子评分（条目 4.3 和 4.4 之和）驱动，该评分与左侧和右侧 CNRLCCNRLC 均呈显著负相关（分别为 r=−0.43,P=0.035r=−0.43,P=0.035 和 r=−0.41r=−0.41, P=0.044P=0.044），而异动症子评分（条目 4.1 和 4.2 之和）则未观察到此类相关性（所有 P>0.1P>0.1）。帕金森病中 α2α2-肾上腺素能受体 PET 数据与临床评分的相关性我们发现，由组间 SPM 对比所得感兴趣区（ROI）中的 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值与 MDS-UPDRS 量表总分之间无相关性。然而，该值与量表各部分的子评分之间存在显著相关性。非运动评分UPDRS-I 部分中评估焦虑的条目与右侧半球三个脑区的 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值呈负相关：壳核 (r=−0.50,P=0.008)(r=−0.50,P=0.008)、岛叶 (r=−0.44(r=−0.44, P=0.02)P=0.02) 和颞上回 (r=−0.41,P=0.034)(r=−0.41,P=0.034)。运动评分UPDRS-III 部分中评估静止性震颤的条目与右侧丘脑的 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 值呈负相关 (r=−0.46,P=0.015)(r=−0.46,P=0.015)。换言之，丘脑结合水平越低，患者震颤症状越严重。讨论在本研究中，我们利用混合 MRI/PET 多模态活体成像技术，在帕金森病（PD）患者和健康对照者中对去甲肾上腺素能系统进行了两个方面的研究：通过神经黑色素敏感 MRI 评估蓝斑（LC）中含色素细胞体的密度，以及通过 11C11C-育亨宾 PET 评估 α2α2-肾上腺素受体（α2α2-ARs）的可用性。两项指标均显示患者信号强度显著降低，证实 PD 中去甲肾上腺素能损伤广泛且严重。然而，临床、行为学和解剖学数据提示，去甲肾上腺素能功能障碍具有多面性，可能涉及不同神经环路，从而导致特定的运动和非运动症状。帕金森病中去甲肾上腺素能系统的完整性帕金森病患者黑质致密部（LC）内信号强度的降低证实了既往的 MRI 研究2,49,54−572,49,54−57，并提供了可靠且可重复的体内证据，表明此前尸检组织学研究中所提示的含色素 LC 神经元丢失现象。58−6058−60 相反，关于帕金森病患者 α2α2-肾上腺素受体（α2α2-ARs）丢失的证据极为稀少，仅有一项体外放射自显影研究报道了前额叶皮质中其密度降低3333，以及一项初步的体内研究使用第6页表2 11C11C-育亨宾结合的两样本 tt 检验统计参数映射结果BA=BA= Brodmann 区；L=L= 左侧；MNI=MNI= 蒙特利尔神经学研究所；PuM=PuM= 内侧枕核；PP corr == 校正后的 PP 值；R=R= 右侧。在一小群帕金森病（PD）患者中，11C11C-育亨宾的分布容积在颞叶、顶叶和枕叶皮质、岛叶以及扣带回整体减少。6161 我们的数据对PD患者中11C11C-育亨宾结合减少进行了精确的定位（图2）。在顶叶内，角回、顶上小叶和中央后回尤为受累。枕叶皮质在初级视觉皮质和联合视觉皮质中也显示出多个结合差异来源。在额叶中，仅运动结构（初级运动皮质、辅助运动区和前运动皮质）及额下回在患者中表现出结合减少。颞叶似乎相对保留，因为仅颞上回的一个区域显示出组间差异。内侧方面，后扣带回/楔前叶区域尤为受累。最后，PD患者的结合减少还涉及岛叶、壳核和丘脑（图2）。后一观察结果与既往尸检和动物研究高度一致，这些研究显示丘脑几乎所有亚区的去甲肾上腺素水平均显著降低。30,6230,62解读 11C11C-育亨宾结合减少并非易事。事实上，由于 α2α2-肾上腺素受体（α2α2-ARs）既位于突触前也位于突触后，63,6463,64 11C11C-育亨宾结合的减少可能反映了两种机制：一是去甲肾上腺素能神经元退化所致的神经支配减少所引起的突触前 α2α2-ARs 数量减少；二是突触后 α2α2-ARs 可用性的降低，后者相对独立于去甲肾上腺素能神经元的退化（如多巴胺能系统中所观察到的情况）。6565 前一种假说预测神经黑色素 MRI 信号与 11C11C-育亨宾 PET 信号之间存在强相关性。我们的结果与此并不一致。与这一预测相符。这些结果颇为类似于从 11C11C-MeNER（去甲肾上腺素转运体可用性标记物）PET 研究中得出的结论，即去甲肾上腺素能末梢与蓝斑（LC）细胞体的缺失部分是解耦的。7,607,60 似乎只有在蓝斑本身，去甲肾上腺素能细胞的数量才是 α2α2-AR 密度的主要决定因素。6666 我们的数据与总体假说一致，即在帕金森病（PD）中，单胺能受体会发生适应性改变，导致其受体的可用性与相应细胞体的神经元死亡程度不成比例。65,6765,67 因此，在整体临床表现中，有必要区分那些可能更与 α2α2-ARs 的丢失和/或蓝斑中去甲肾上腺素能细胞的丢失相关的症状。非运动症状疲劳疲劳被发现与蓝斑（LC）神经元丢失相关。这与疲劳源于非多巴胺能通路（包括去甲肾上腺素能系统）中断的观点一致。68−7068−70 这并不与帕金森病（PD）中疲劳亦与前额叶-基底节及边缘环路中的5-羟色胺能功能障碍相关的假说相矛盾。7171 事实上，去甲肾上腺素能系统与5-羟色胺能系统之间存在强相互作用（主要通过LC-背缝核连接）已是众所周知的事实，72−7472−74 提示两者均可能共同导致该症状的出现。然而，认为疲劳是PD特异性5-羟色胺能表型特征的观点，其依据在于第7页Figure 2 帕金森病患者与对照受试者的统计参数图。与健康对照受试者相比，帕金森病患者在 11C11C-育亨宾结合上呈现降低。M1 = 初级运动皮层；PCC = 后扣带回皮层；SMA = 辅助运动区；STG = 顶上小叶。疲劳及其他与血清素能通路退化相关的非运动症状（冷漠、焦虑、睡眠问题和日间嗜睡）7575，通常为中度6969，但本研究并未报告所有这些症状，因为仅发现冷漠与蓝斑（LC）神经元丢失相关。焦虑与壳核、岛叶和颞上回中α2-肾上腺素受体（a2-AR）可用性的降低相关，但与LC内信号强度的降低无关。然而，LC神经元丢失或a2-AR可用性均未被发现可解释睡眠障碍。这一观察结果与多项针对健康人群的运动药理学研究一致，提示血清素能系统在中枢性疲劳中的作用可能被高估7676，而去甲肾上腺素能系统的作用则可能被低估7777。此外，鉴于疲劳是一种非多巴胺能症状，哌甲酯（一种多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）被提议用于治疗帕金森病（PD78,79PD78,79）中的疲劳，这也支持了疲劳的病理生理机制涉及去甲肾上腺素能系统退化的观点。除帕金森病外，疲劳与LC中去甲肾上腺素能神经元丢失相关，而与其他特定脑区中a2-AR丢失无关，这一关联并非无关紧要。它将对能量状态的全局感知与去甲肾上腺素能系统的整体功能联系起来——该系统从一个独特但广泛分布的来源调动全脑和全身以执行动作。这一关联尚未被纳入当前关于疲劳的生物学理论中6969。淡漠冷漠是一种复杂且多因素的改变，涉及目标导向行为的内在和外在驱动力。8080 它与支持不同神经网络的功能障碍相关。情感/情绪、认知及自主激活环路3,81,823,81,82，其中中脑-皮质-边缘多巴胺能和5-羟色胺能通路的损伤被认为起主要作用。本研究为冷漠症的病理生理机制提供了新的见解，并提示去甲肾上腺素能系统改变可能发挥作用，因为我们发现冷漠症与蓝斑（LC）神经元丢失之间存在相关性。这一观察结果使人联想到近期一项采用药理学磁共振成像（pharmacological MRI）并更特异性地检测目标导向行为的预测加工（即执行功能）的研究8383。尽管在本研究中我们无法区分认知性冷漠与动机性冷漠，但可以推测，我们在实证观察中发现的去甲肾上腺素能功能障碍可能与认知性冷漠（包括实现目标所需的一系列执行机制的功能障碍）的关联更为密切，而非动机性冷漠8484。我们的结果还进一步支持了疲劳与冷漠症相关（二者均依赖于LC-去甲肾上腺素能系统的整体激活功能，而非特定的α2-肾上腺素受体（a2-ARs）丢失），但与焦虑无关8585（在本研究中，焦虑并不涉及LC神经元丢失）。焦虑焦虑常与淡漠和抑郁共同构成帕金森病（PD）中由5-羟色胺能和多巴胺能神经元变性所介导的行为“非运动三联征”。3,863,86 然而，尽管焦虑症状明确与边缘皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的改变相关，多项研究提出基底神经节和脑干核团可能是此类障碍的根源，87,8887,88 包括蓝斑（LC）和边缘系统去甲肾上腺素能神经支配的丧失。87,8987,89 我们的数据支持去甲肾上腺素能功能障碍在焦虑中的作用，因为焦虑的严重程度与α2-肾上腺素受体（a2-AR）的减少相关。第8页在包括壳核、岛叶和颞上回在内的脑网络中存在可用性（但没有 LC 中去甲肾上腺素能细胞的损失）。然而，我们没有发现“非运动三联征”存在共同的去甲肾上腺素能功能障碍的证据，因为它们似乎都有不同的起源：焦虑与去甲肾上腺素能终末的改变有关，冷漠与 LC 细胞体的改变有关，而抑郁与这些功能障碍中的任何一种都无关。便秘便秘是帕金森病（PD）在疾病极早期阶段最常见的非运动症状之一。90,9190,91 PD 中便秘的潜在机制尚不清楚，但肠神经系统和中枢自主神经中枢的神经退行性变可能是其原因。9292 我们观察到便秘与蓝斑核（LC）信号强度降低相关，这与去甲肾上腺素能系统功能障碍与 PD 多种前驱运动症状密切相关的普遍观点相符。93−9693−96 最重要的是，这一发现也与啮齿类动物研究提供的特异性证据一致，这些证据表明：(i) 蓝斑核参与调控结直肠运动（通过激活腰骶排便中枢中的 α1α1-ARs）)97)97；(ii) 去甲肾上腺素在调节结肠免疫稳态中起主要作用 9898；以及 (iii) 肠道中去甲肾上腺素水平降低可导致结肠炎症、αα-突触核蛋白病理改变、神经元丢失，并最终引发便秘。98,9998,99运动症状帕金森病（PD）中的黑质致密部（LC）神经元丢失与疾病本身相关，但并不直接与运动症状相关。6,1006,100 本文提供了其与运动迟缓、静止性震颤及运动波动之间存在直接关联的证据。相比之下，尽管运动区去甲肾上腺素能去神经支配101101以及运动皮层中去甲肾上腺素转运体密度降低102102已被证实与PD患者的运动皮层功能障碍相关103,104103,104，但本研究发现PD患者运动皮层中α2α2-AR可用性的显著减少并未与整体运动功能障碍（即UPDRS-II和UPDRS-III评分）直接相关。然而，皮层α2α2-AR丢失的潜在后果可能更为间接且具有特异性。事实上，由于α2α2-AR位于抑制性中间神经元上，其可用性降低可能导致静息状态下皮层内抑制广泛减弱，并加剧PD中常见的皮层兴奋性增高。105−107105−107 未来的研究需进一步阐明这一可能被掩盖的关联。运动迟缓运动迟缓是一个多维度的概念，包含多种潜在不同的运动异常，这些异常具有各自独立的病理生理基础，却被统一归入单一的临床术语之下。105105 在本研究中，我们未在 11C11C-育亨宾结合数据中发现与通过UPDRS-III评估的运动迟缓存在特异性相关性，但报告了其与蓝斑核（LC）整体完整性改变之间存在显著关联。尽管这一观察结果并未解决“运动迟缓复合征”（bradykinesia complex）的问题，106106 但它为关于该综合征对多巴胺能药物反应不完全的争论提供了支持。事实上，左旋多巴可改善整体运动迟缓，但并不能使所有其他异常运动参数恢复正常。109109 我们的数据支持多项研究提出的观点，即去甲肾上腺素在运动行为调控中发挥重要作用，1111 并证实其耗竭会导致帕金森病（PD）患者的运动功能恶化。16,19,19,10216,19,19,102 可以推测去甲肾上腺素的作用是间接的：首先，因为它可促进黑质-纹状体多巴胺传递；110110 其次，因为去甲肾上腺素能系统在执行功能（如反应抑制）中起重要作用，其改变可能导致运动控制障碍。111−114111−114 未来关于帕金森病运动障碍去甲肾上腺素能基础的研究应包括对运动迟缓及其相关特征的更详细的临床评估。108108运动波动本研究指出蓝斑核（LC）信号强度的降低与左旋多巴诱导的运动并发症严重程度（UPDRS-IV 总分）之间存在相关性。然而，我们并未发现其与 α2α2-AR 可用性变化之间存在任何关联，尽管既往研究已报道 α2α2-AR 拮抗剂在帕金森病（PD115−118PD115−118）猴模型以及与左旋多巴联合用于帕金森病患者时对异动症具有显著疗效。119119 此外，尽管关于蓝斑核在运动波动中作用的研究非常有限，但在啮齿类动物中，蓝斑核去神经支配并未被发现会加剧左旋多巴诱导的运动并发症。120120 这些矛盾结果显然需要进一步研究，尤其应比较伴有和不伴有运动波动及异动症的帕金森病患者。尽管如此，本研究数据再次将运动波动与非运动波动之间的关联问题置于研究前沿，121121 并提示蓝斑核完整性的改变可能是二者共有的关键因素。静止性震颤帕金森病（PD）中的震颤与黑质纹状体多巴胺能缺陷并不密切相关122122，且多巴胺能药物治疗并不能完全缓解震颤123123。越来越多的证据表明去甲肾上腺素能系统也参与了帕金森震颤的网络动力学27,122,12427,122,124。我们的数据与此观点一致。在本数据集中，通过神经黑色素MRI推断的蓝斑（LC）神经元丢失程度以及通过11C11C-育亨宾结合推断的丘脑中α2α2-肾上腺素受体（α2α2-AR）可用性均与震颤水平相关。神经黑色素MRI与临床数据之间的关系方向表明，LC完整性保留较好的患者震颤程度更高，这与既往尸检研究中比较震颤为主型与运动迟缓-强直型患者的发现一致125,126125,126，也与使用11C11C-MeNER PET进行的在体研究结果相符124124。这一关系亦可由先前观察到的震颤存在与疾病病程较良性127127或LC-去甲肾上腺素能系统相对保留的关联所预测17,12417,124。我们的数据与一系列将小脑-丘脑-皮质环路牵涉到震颤发生机制的研究结果一致128−132128−132，因为它们提供了证据表明丘脑中α2α2-AR可用性随静止性震颤严重程度的增加而降低。这一点尤其与近期观察结果一致，即在PD患者中，丘脑内去甲肾上腺素转运体的分布容积比与静止性震颤振幅相关，提示在震颤为主型PD患者中，该区域的去甲肾上腺素转运体密度相对保留124124。局限性本研究存在一些局限性，需予以说明。首先，出于伦理原因以及为减少扫描过程中患者移动以清晰成像脑干小结构（如蓝斑核，LC），帕金森病（PD）患者在服用左旋多巴（levodopa）药物状态下接受扫描。动物研究表明，左旋多巴给药可能促进神经黑色素的积累。133133 然而，这些效应预期具有相对持久性，而非在用药状态间波动。在本研究中，患者的左旋多巴等效日剂量（LEDD）与 CNRLCCNRLC 呈相关性，表明接受更高剂量多巴胺能治疗的 PDPD 患者其 CNRLCCNRLC 较低。第9页LC 中的信号。该现象在 LC 的双侧均被观察到。ON 药物状态的第二种可能效应是突触后 α2-肾上腺素受体（a2-ARs）可能被下调。134,135134,135 然而，我们未发现左旋多巴等效日剂量（LEDD）与 11C11C-育亨宾 BPNDBPND 之间存在任何相关性，至少在所采样的脑区中如此。其次，无法通过 11C11C-育亨宾区分 α2-肾上腺素受体（a2-ARs）的突触前与突触后定位。未来的研究应考虑采用多示踪剂方法，结合一种特异性的突触前示踪剂（如 11C11C-MeNER），以评估帕金森病（PD）中 α2-ARs 的变化主要发生在突触前、突触后水平，还是两者均有改变。此外，还需指出的是，11C11C-育亨宾无法区分药理学上已明确的不同 α2-ARs 亚型（a2A、a2B、a2C）136136。因此，未来仍迫切需要开发特异性放射性示踪剂，以进一步在活体内深入研究这一去甲肾上腺素能系统。结论总之，这项工作是首次多模态比较体内成像研究，旨在评估帕金森病症状与去甲肾上腺素能系统两个方面完整性之间的关联：脑内α2-AR的分布和LC中细胞体的密度。我们的研究结果强调了人类去甲肾上腺素能系统的显著多模态改变及其在帕金森病病理生理学中的可能作用，不仅体现在非运动障碍方面（支持Ray Chaudhuri及其同事最近提出的去甲肾上腺素能表型），也体现在该疾病的某些运动方面（运动迟缓、运动波动和静止性震颤）。总体而言，我们的研究结果可能鼓励寻找针对α2-AR系统治疗帕金森病的新药物。然而，未来的研究仍有待进一步阐明α2-AR及其不同亚型在该疾病病理生理学中的具体作用。特别是，需要进一步研究来完善临床图像并更好地描述这种异质性和多系统疾病的不同的表型。数据可用性数据可根据合理要求提供。致谢我们感谢所有研究参与者。资助本研究由法国国家研究机构（资助编号：ANR-16-CE37-0014，授予 B.B.）和法国帕金森病协会（资助编号：LSP 182437，授予 B.B.）资助。利益冲突作者声明不存在利益冲突。参考文献Politis M, Wu K, Loane C, et al. 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