Gabapentin

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华糖尿病杂志, 2026, 18(6): 560-566. 作者：赵一锦 杨涛 李剑波 单位：南京医科大学第一附属医院　江苏省人民医院内分泌与代谢科 摘要 钙离子通道是调控神经元兴奋性与痛觉信号传递的核心分子，在糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）的发生、发展及诊疗中发挥重要作用。尽管目前临床已对钙离子通道在DPNP中的作用机制有了一定认识，但由于其亚型具有多样性、在痛觉通路中的功能具有复杂性，针对其不同亚型的具体调控机制仍需深入探索。此外，当前治疗多聚焦于DPNP的对症治疗，基于特定通道亚型的精准靶向治疗策略相对欠缺，且虽然指南已将加巴喷丁、普瑞巴林等钙离子通道调节剂作为治疗DPNP的推荐用药，但部分此类新药在我国未获批DPNP适应证，国内关于钙离子通道调节剂用于DPNP治疗的研究证据仍存在诸多局限性。该文系统回顾近年来国内外发表的关于现有钙离子通道用于DPNP治疗的可能机制及局限性的相关文献，并展望未来研发更精准的新型潜在钙离子通道药物，为该领域的今后临床研究与实践提供参考。 糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabetes peripheral neuropathic pain，DPNP）是糖尿病周围神经病变常见的临床表现。研究显示，约50%的糖尿病周围神经病变患者伴有DPNP，且DPNP的患病率逐年增加，有年轻化趋势 ［ 1 ］ 。DPNP不仅严重损害患者的日常生活能力与睡眠质量，还给社会医疗系统带来沉重负担。钙离子通道作为调控神经元兴奋性与突触递质释放的核心，在DPNP病理生理过程中扮演着关键角色。然而，现有研究对钙通道亚型在DPNP作用机制的阐释尚不完善，针对不同通道及不同通道亚型在疾病不同阶段的动态调控机制仍需深入探索。此外，虽然钙离子通道调节剂是DPNP的一线治疗药物，在改善患者疼痛症状、提升患者治疗效果方面发挥重要作用，但由于尚缺乏全面、系统的证据，其临床长期使用可能引发的不良反应尚不明确，且普瑞巴林、加巴喷丁等钙离子通道调节剂尚未获批DPNP适应证，临床使用缺乏规范性。DPNP的临床管理仍面临巨大挑战。本文旨在系统综述钙离子通道在DPNP发病机制中的作用及基于钙离子通道靶点的治疗策略研究进展，以期为临床诊疗提供新思路，为药物研发指明方向。 一、钙离子通道结构功能及其在神经传导中的作用 （一）钙离子通道结构功能 钙离子通道是一种广泛存在于细胞膜上的跨膜蛋白复合体，主要由α 1主亚基和β、α 2δ、γ辅助性亚基构成，其中α 1亚基是形成钙离子通道的核心功能亚基，包含4个高度同源的跨膜结构域，每个结构域又含有6个跨膜片段（S 1~S 6），这些跨膜片段的空间构象、氨基酸组成及协同作用是钙离子通道核心功能发挥的基础 ［ 2 ］ 。Karnabi等 ［ 3 ］ 研究显示，母亲抗干燥综合征A抗原和抗干燥综合征A抗原/抗干燥综合征B抗原自身抗体阳性血清可与α 1D型（Cav1.3）钙通道蛋白第一结构域S 5、S 6的细胞外环反应，抑制α 1D型钙电流，增加胎儿先天性心脏传导阻滞发生风险；Tikhonov和Zhorov的研究显示，当钙离子通道S 6片段发生突变后，二氢吡啶类药物与钙通道的结合亲和力发生明显改变。说明钙离子通道α 1亚基的S 5、S 6片段是维持通道功能及介导药物作用的关键结构区域。S 5、S 6片段作为孔道结构域的核心功能单元，能够通过疏水相互作用与空间构象维持钙离子通道结构域功能完整性，同时S 5片段氨基酸序列形成的疏水区域能够为二氢吡啶类、苯烷胺类、苯并硫氮䓬类等药物提供结合位点，而S 6片段构象变化则影响药物与靶点的结合稳定性，两者共同构成影响药物结合效能与特异性的核心区域。当S 5、S 6片段功能异常时，不仅易造成离子选择性丧失和门控特性紊乱，引发细胞内离子稳态失衡、信号传导紊乱，进而导致组织器官功能异常，还可能降低药物敏感性、改变药物结合亲和力，导致临床治疗失效、增加药物不良反应发生风险。此外，S 4片段是介导钙离子通道电压敏感性的核心元件，能够通过规律分布的带正电荷的氨基酸残基与动态构象变化将细胞膜电信号转化为离子转运信号，当S 4片段发生正电荷残基突变，构象稳定性受损及蛋白质修饰异常等功能异常时，能够直接破坏电压感知，信号传递功能，导致钙离子通道功能紊乱，进而引发多种疾病 ［ 4 ］ 。Heigl等 ［ 5 ］ 研究显示，电压门控钙离子通道1.4亚型的精氨酸964甘氨酸（R964G）与精氨酸1288亮氨酸（R1288L）发生突变时该通道S 4段的正电荷门控机制丧失，而这一结构功能异常会引发先天性静止性夜盲症2型。证实了S 4片段是钙离子通道跨膜结构域不可或缺的结构基础，该片段突变能够破坏电压感知与孔道开放的精密耦合，导致通道功能丧失，并引发特定的遗传性神经感官疾病。 虽然β和α 2δ辅助性亚基不直接参与Ca 2+的运输，但它们通过调节这些通道的动力学和细胞表面表达对电压门控钙离子通道（voltage gated calcium channel，VGCC）功能至关重要。α 2δ亚基由4个基因［电压门控性钙通道α 2δ亚基（calcium voltage gated channel subunit alpha2d，Cacna2d）1~4］编码，产生4种亚型（α2δ-1~4），每种亚型由二硫键连接的α 2和δ肽组成。编码α 2δ 1的Cacna2d1是第一个被克隆的α 2δ基因，存在于心脏、平滑肌和大脑等兴奋性细胞中，参与突触前功能，包括突触的形成和维持、突触可塑性的调节及突触间隙中钙的浓度控制 ［ 6 ］ 。Cacna2d2编码α 2δ 2，其和Cacna2d1在脊髓和背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）中高度表达。编码α 2δ 3的Cacna2d3主要在大脑中表达，其次是肌肉和心脏。编码α 2δ 4的Cacna2d4主要在非神经元中表达 ［ 7 ］ 。 α 2δ亚基最初被描述为跨膜蛋白，但有证据表明其是锚定的糖基磷脂酰肌醇。CaV1.1、CaV1.2、CaV2.1和CaV2.2通道与辅助α 2δ亚基相关，在调节钙通道功能和运输方面发挥着重要作用。α 2δ-1到α 2δ-4亚基导致高压活化钙通道（CaV1和CaV2家族）形成的电流增加，对几种通道亚型的电流密度产生协同作用。通过其结构特征影响钙通道的闭合状态，然后调节细胞内外钙离子的平衡。Hoppa等 ［ 8 ］ 发现，α 2δ亚基的表达决定了突触前钙通道的丰富度和释放率，使突触能够更有效地利用钙离子的进入来驱动神经递质的释放 ［ 8 ］ 。神经递质在神经元之间的突触间传递信息，包括疼痛信号，并在调节神经兴奋性方面发挥重要作用。而在α 2δ亚基耗尽的小鼠中，相关细胞类型的钙电流减少。 Kadurin等 ［ 9 ］ 研究显示，α 2δ-1在神经性疼痛中表达显著上调，外周神经损伤后，外周感觉神经元中α 2δ-1基因转录和蛋白表达显著上调，促进通道向细胞膜转运并增加膜表面密度，导致钙离子内流增加，兴奋性神经递质释放增多，进而放大疼痛信号传递，且α 2δ-1分泌的凝血酶敏感蛋白受体能够诱导DRG神经元与脊髓背角突触形成异常增多，增强中枢敏化，使机体对疼痛刺激的敏感性显著升高。此外，α 2δ-1过表达的小鼠在没有神经损伤的情况下表现出神经病理性表型（触觉异痛和痛觉过敏），表明α 2δ-1调节DRG神经元的兴奋性。与此一致，Cacna2d1敲除小鼠在周围神经损伤后表现出对机械性刺激的敏感度降低和神经病理性机械过敏的延迟反应 ［ 10 ］ 。 （二）钙离子通道在神经传导中的作用 1.突触传递机制：神经传导的本质是动作电位与神经递质的交替传递，当动作电位传导至神经元轴突末梢的突触前膜时引起膜电位去极化，瞬间激活突触前膜上的电压门控钙离子通道，使细胞外高浓度的钙离子迅速内流，造成胞内钙浓度瞬时升高，而钙离子作为第二信使，能够触发囊泡与突触前膜的融合，从而完成电信号向化学信号的转化。当脑缺血、神经退行性疾病等导致钙稳态失衡或信号转导异常时，突触可塑性受损，神经信号传递效率下降，可能引发学习记忆障碍及痛觉敏化或神经功能减退等病理表现。Martín-Belmonte等 ［ 11 ］ 研究显示，帕金森病模型小鼠海马区CaV2.1通道密度降低，且Cav2.1密度降低与γ-氨基丁酸能突触功能损伤相关。表明CaV2.1通道减少可能直接导致抑制性突触传递的缺陷，进而促进帕金森病的发生发展。帕金森病模型小鼠α-突触核蛋白可能在海马区积聚，对CaV2.1通道的表达、定位和功能产生负面影响，进而导致CaV2.1通道密度降低和γ-氨基丁酸能突触功能受损。这证实了钙离子通道能够通过影响兴奋性与抑制性突触传递的动态平衡调控神经传导。上述的证据提示某些疾病状态如神经系统缺血或退行性疾病可以导致钙稳态及神经信号传递异常，从而引发痛觉敏化或神经功能减退等病理表现，这对糖尿病痛性神经病变的发生可能起到一定的作用。 2.神经递质释放与神经元兴奋性：当动作电位引起突触前末梢去极化时，Cav2.2和Cav2.1等钙通道迅速开放，引发钙离子内流，内流的钙离子与突触小泡上的钙感应蛋白结合，促使突触小泡与突触前膜融合，并将其内含的谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质释放到突触间隙并与突触后膜上的特异性受体结合，进而实现神经元间信号传递。钙离子通道的活性通过影响神经递质释放量，间接调控突触后神经元的兴奋性阈值和放电频率。钙离子通道功能异常可能破坏神经递质释放的平衡，引发神经网络兴奋性紊乱。研究显示，电压门控钙离子通道电流增强能够改变星形胶质细胞胞内钙离子浓度，进而诱发神经系统癫痫放电 ［ 12 ］ 。这证实了钙离子通道能够通过调控神经递质释放与神经元兴奋性影响神经功能。星形胶质细胞作为中枢神经系统的重要组分，当电压门控钙离子通道电流增强引发星形胶质细胞胞内钙浓度异常升高时，可能通过上调促炎因子释放、改变突触间隙神经递质清除效率等多种途径间接增强神经元兴奋性，局部神经环路兴奋性突破阈值，最终诱发癫痫样放电。谷氨酸、γ-氨基丁酸这些兴奋性神经递质释放，以及中枢神经系统的星形胶质细胞或周围神经系统小胶质细胞与神经元间的通信都可能与糖尿病病理性神经疼痛有关，这也是基于钙离子通道干预的治疗基础。 3.基因表达：钙离子通道在神经传导中不仅参与即时信号传递，还通过调控基因表达影响神经可塑性。Sandoval等 ［ 13 ］ 通过对表达重组Cav1.3通道的细胞模型进行分组干预，发现帕金森病患者富亮氨酸重复激酶2基因G2019S突变能够通过磷酸化CaVβ3亚基第152位丝氨酸显著增强CaV1.3通道电流密度，且此效应严格依赖于CaVβ3亚基的存在，这一机制揭示了帕金森病中钙通道功能异常的分子基础，提示CaV1.3钙离子通路基因表达异常可能是导致多巴胺能神经元钙稳态失衡的关键环节。此外，Trus等 ［ 14 ］ 研究表明，钙离子通道亚基Cavβ2a的特定突变能够通过异常激活兴奋-转录偶联及相关信号通路破坏神经细胞的基因表达调控，最终可能导致孤独症谱系障碍的发生和发展。上述研究均说明基因表达在钙离子通道调控神经传导中发挥重要作用。然而，由于钙离子通道亚型多样且其下游信号通路复杂，不同神经疾病中钙离子通道异常的共性与特异性差异尚未完全明确，导致其无法有效指导疾病关键干预靶点的选择和治疗方案的制订。今后仍需研究不同钙离子通道基因表达在特定神经环路中的动态调控规律，从而为神经疾病的精准治疗提供依据。在外周神经系统中，某些钙离子通道亚基是否存在遗传表观学的改变，从而导致糖尿病神经病理性疼痛的发生仍需要证据。 二、不同钙离子通道在DPNP发生发展中的作用 DPNP的病理机制复杂，涉及神经缺血缺氧、氧化应激、炎症反应及神经递质紊乱等多种因素，而钙离子通道作为神经元中兴奋性与突触传导的重要介质，参与调控神经递质释放、神经炎症应激反应及神经修复等多个生理过程，已成为DPNP发生发展的关键分子环节。然而，由于钙离子通道结构具有复杂性，其在不同神经元类型的特异性分布与功能调控方面呈现显著异质性。VGCC是介导钙离子内流的主要途径，在维持神经元正常电活动及突触可塑性中发挥核心作用，其中α 1亚基作为执行通道孔道形成和电压感应的核心功能单位，决定了通道的主要电生理特性和药理学性质，是VGCC功能多样性的结构基础。根据α 1亚基基因编码的不同，可将钙离子通道分为Cav1家族、Cav2家族及Cav3家族，3种不同基因编码家族在激活阈值、动力学特性及组织分布上存在特异性，在DPNP发生发展中的功能和作用也存在显著差异。 1.Cav1家族钙离子通道：Cav1家族钙离子通道又被称为L型钙离子通道，包括CaV1.1、CaV1.2、CaV1.3及CaV1.4 4种亚型，其中CaV1.2和CaV1.3广泛分布于感觉神经元、海马和前额叶皮层神经元，与DPNP的发生发展直接相关。Jia等 ［ 15 ］ 通过建立DPNP大鼠模型探究Cav1在脊髓水平参与DPNP的分子机制，结果显示，DPNP大鼠脊髓背角中的Cav-1及其磷酸化形式表达均发生持续性上调，且其特异性分布于脊髓小胶质细胞，通过皮下注射Cav-1抑制剂大豆苷元能够显著逆转DPNP诱导的机械性痛觉超敏和热痛觉过敏，同时下调脊髓背角中Toll样受体4的表达及其下游炎症因子的产生，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基酪氨酸的磷酸化。这说明Cav-1作为连接糖尿病代谢异常与神经炎症的关键分子，可能通过调控神经元-胶质细胞交互作用推动DPNP的慢性化进程，也证实了Cav1家族钙离子通道在DPNP中枢敏化进程中的关键调控作用。糖尿病周围神经病变患者机体长期处于高血糖环境，导致脊髓神经元中Cav1.2/Cav1.3钙离子通道表达上调及功能亢进，引发长时间钙离子内流。钙离子信号不仅能够调控疼痛相关基因表达，促进突触长时程增强和中枢敏化，还能够导致线粒体钙超载，产生大量活性氧，加剧氧化应激和神经元损伤。且Cav1通道与N-甲基-D-天冬氨酸受体、瞬时受体电位香草酸亚型1通道等功能耦联，共同维持神经元的超兴奋状态，可能通过调控神经递质释放、基因表达和能量代谢等多条途径，共同驱动DPNP的发生与慢性化发展。 据相关研究报道，在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中，当细胞外葡萄糖水平急剧增高时，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）介导的CaV1.2 α 1C丝氨酸1928（serine 1928，S1928）磷酸化与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中Ca 2+流入量增加及体内动脉直径和血流量减少相关，证明高血糖是增强CaV1.2通道活性和血管收缩的关键分子信号事件之一 ［ 16 ］ 。Nystoriak等 ［ 17 ］ 发现葡萄糖诱导的PKA对CaV1.2通道的调节是通过S1928处CaV1.2造孔α 1C亚基的磷酸化介导的。S1928是一个被认为可能调节心脏、血管平滑肌和神经元细胞中的CaV1.2通道活性的PKA磷酸化位点。S1928磷酸化对于β 2肾上腺素能受体介导的神经元中的CaV1.2通道刺激是必需的。与S1928磷酸化在血管平滑肌中葡萄糖诱导的CaV1.2通道活性增强中的关键作用一致，糖尿病的高血糖水平未能增强S1928A敲入小鼠的细胞中的通道功能。以上结果强烈支持S1928在糖尿病小鼠高糖期间调节CaV1.2通道功能中的作用，以及对这种磷酸化位点进行治疗干预的潜在靶向作用。在来自1型糖尿病小鼠模型［链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）］的主动脉平滑肌中发现，磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型（phosphatidylinositol 3-kinase delta，PI3Kδ）表达的增加导致L型Ca 2+电流的增强 ［ 18 ］ 。然而，这种调节的确切机制尚未被完全研究。在COS-7细胞和神经元中，发现PI3Kδ通过蛋白激酶B磷酸化辅助CaVβ亚基，以促进通道运输到细胞膜并随后激发通道活性 ［ 19 ］ 。在另一项研究中，高脂饮食大鼠模型中血浆脂肪酸的升高与脑血管平滑肌细胞中CaV1.2活性的增加相关 ［ 20 ］ 。然而，PI3Kδ和血浆脂肪酸在糖尿病小鼠高糖期间调节CaV1.2通道的确切机制尚未得到全面探讨，有待后续研究，为精确干预提供依据。 2.Cav2家族钙离子通道：Cav2家族钙离子通道是快速、动作电位依赖性神经递质释放的主要触发器，主要包括N型（Cav2.2）、P/Q型（Cav2.1）及R型（Cav2.3）3种类型，其中Cav2.2作为痛觉传递的关键放大器是介导DPNP发生发展的核心亚型。Dong等 ［ 21 ］ 研究显示，Cav2.2通道的W-螺旋或W768位点被破坏能够显著改变通道的稳态失活曲线，并削弱其在动作电位串刺激下的累积失活，进而促进痛觉相关神经递质过量释放，增强痛觉信号向中枢神经系统的传递。这证实了Cav2.2在糖尿病周围神经病变导致的异常放电和中枢敏化中起核心作用。DPNP患者持续的高血糖代谢环境易导致DRG伤害性神经元突触前膜及脊髓背角突触末梢的Cav2.2通道表达上调及功能亢进，而Cav2.2过度表达或功能增强能够介导高阈值钙内流，促进P物质、降钙素基因相关肽等伤害性神经递质大量释放，从而增强突触传递效率、降低痛阈，最终导致DPNP的发生与发展。且Cav2.2介导的钙内流可激活DRG神经元内核因子-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎因子分泌，进一步加剧神经炎症与神经元损伤 ［ 22 ］ 。此外，Perez-Miller等 ［ 23 ］ 研究显示，通过解离塌陷反应调节蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP2）与CaV2.2的结合能够降低CaV2.2在伤害性神经元突触前膜的表面定位及钙离子电流，逆转痛觉超敏行为，这说明collapsin反应调节蛋白2作为CaV2.2的辅助亚基，可能通过调控其膜运输来增强疼痛通路中的递质释放推动DPNP的发生发展。CRMP2与CaV2.2的直接结合促进了通道向细胞膜的功能性运输与锚定，在高糖及神经炎症环境下，CRMP2与CaV2.2相互作用增强，导致CaV2.2在突触前末梢过度积累，钙内流增加，从而加剧兴奋性神经递质的释放，直接推动外周及中枢敏化的形成。Cav2.2通道在疼痛途径中的作用已经被广泛研究，但Cav2.3通道的作用仍然未得到充分探索。针对Cv2.2通道，Shao等 ［ 24 ］ 研究发现，氨基哌啶磺酰胺抑制剂以Cav2.2表达依赖性方式抑制CFA诱导的炎症性疼痛和SNL神经性疼痛。小野制药设计并合成了基于L-半胱氨酸的N型电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）阻滞剂，该化合物的口服给药（30 mg/kg）在大鼠福尔马林实验和慢性神经压迫损伤神经性疼痛中表现出镇痛作用，但高剂量（100 mg/kg）对心脏或运动功能没有影响。 3.Cav3家族钙离子通道：Cav3家族钙离子通道又被称为T型钙离子通道，分布于丘脑、海马等脑区的神经元中，主要通过介导低阈值钙内流参与神经元的长期可塑性调控。该通道包括Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3 3种亚型，其中Cav3.2是主要表达的T型通道亚型。Joksimovic等 ［ 25 ］ 的研究结果显示，注射去糖基化酶神经氨酸酶能显著逆转糖尿病小鼠痛觉过敏，但在Cav3.2基因敲除的小鼠中，注射去糖基化酶神经氨酸酶既不能逆转痛觉过敏，也不影响基础痛阈。这表明Cav3.2通道的糖基化是DPNP发生的重要分子机制之一。Cav3.2通道功能依赖于α₁亚基的翻译后修饰，高血糖环境可能促进Cav3.2通道的糖基化修饰，破坏外周神经钙稳态，成为DPNP痛觉过敏启动与维持的重要分子机制。由于通道蛋白向质膜的运输增加，重组系统中CaV3.2蛋白质增强了钙电流的天冬氨酸残基的翻译后糖基化 ［ 26 ］ 。初级传入神经元中的CaV3.2通道受到泛素化的影响，可调节通道细胞的表面密度。泛素特异性蛋白酶5（ubiquitin specific peptidase 5，USP5）对它们的去泛素化导致电流密度增加超过2倍。USP5在神经病变、糖尿病疼痛和炎症疼痛中的上调可促进细胞膜中CaV3.2蛋白的稳定，同时伴随着钙电流幅度的升高，疼痛的信号传导也随之增强。高同型半胱氨酸也可能通过CaV3.2通道增强钙电流。通过细胞膜运输后，它能够激活蛋白激酶C、蛋白激酶C磷酸化通道，从而增强其在质膜中的表达。这种T型钙电流的增强可能导致伴随高同型半胱氨酸血症的外周糖尿病神经病变的发生 ［ 27 ］ 。此外，Chang等 ［ 28 ］ 的研究结果显示，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ过度活化、钙调磷酸酶功能抑制可能引起Cav3.2电流增强，促进外周和中枢敏化。说明Cav3.2通道的功能也受磷酸化影响。长期磷酸化失衡可能导致Cav3.2通道功能紊乱，导致神经元放电阈值降低和突触可塑性异常，加剧痛觉超敏。Uebele等 ［ 29 ］ 发现T型VGCC阻断剂TTA-A2可抑制急性疼痛和肠易激综合征的疼痛，然而，TTA-A2的口服给药会干扰正常小鼠的睡眠，但不会影响双重敲除Cav3.1和Cav3.3小鼠睡眠，表明其可能存在不良反应 ［ 30 ］ 。TTA-A2抑制背角表层的突触前T型VGCC，仅影响兴奋性突触传递。尽管针对慢性疼痛的疼痛治疗仍然未能满足需求，但考虑到Cav3亚型在神经递质释放、兴奋性和神经源性炎症中的重要作用，疼痛感受器中的Cav3.2仍是慢性疼痛的潜在靶点。 相对于CaV1.2，对糖尿病小鼠或患者的高血糖、氧化应激、晚期糖基化终末产物等影响Cav2.2或Cav3.2功能的具体机制研究较少，有待进一步补充。目前证据表明糖尿病状态可以改变钙离子通道功能、神经递质释放及痛觉阈值，但不同钙离子通道家族中的各种亚型在糖尿病痛性神经病变的发生机制方面的相对贡献及临床证据尚需进一步探究和补充。3种钙通道亚型的比较见 表1 。 三、钙离子通道调节剂在DPNP治疗中的应用 1.DPNP初始治疗药物：DPNP患者的治疗以优先通过药物快速改善患者疼痛症状为主，而钙离子通道调节剂具有作用机制明确、疗效稳定且安全性较高等优势，在缓解DPNP患者神经病理性疼痛、改善患者生活质量方面发挥着不可替代的作用。普瑞巴林、加巴喷丁、美洛加巴林及克利加巴林被列为DPNP患者初始推荐用药 ［ 31 ］ ，其中普瑞巴林属于第2代钙离子通道调节剂，在DPNP治疗中的应用最广，主要通过与电压依赖性钙通道的α₂δ-1/α₂δ-2亚基结合，减少神经递质的释放，从而调节神经信号传递，减轻DPNP患者疼痛症状；加巴喷丁与普瑞巴林作用机制相似，均通过与电压门控钙通道的α 2δ辅助亚单位结合抑制钙离子内流，从而减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，进而发挥镇痛作用。但Mayoral等 ［ 32 ］ 对普瑞巴林与加巴喷丁在治疗神经病理性疼痛方面的效果和安全性差异进行荟萃分析，结果发现，普瑞巴林在缓解神经病理性疼痛方面的效果优于加巴喷丁。此外，Tong等 ［ 33 ］ 也研究发现，与加巴喷丁相比，普瑞巴林在缓解疼痛方面的效果更佳。分析原因可能在于，普瑞巴林与α 2δ亚基的结合常数显著低于加巴喷丁，在相同血药浓度下，普瑞巴林能更充分占据靶点，更高效地抑制钙通道活性，从而更有效阻断疼痛信号传导。目前全国多中心的评价普瑞巴林缓释片用于缓解DPNP的临床研究正在进行。 美洛加巴林和克利加巴林均为第三代钙离子通道调节剂，相较于普瑞巴林和加巴喷丁，美洛加巴林和克利加巴林均可选择性地与VGCC的α 2δ-1及α 2δ-2亚基结合，其对α 2δ-1亚基表现出更高、更具选择性的亲和力，且与α 2δ-1亚基的解离速度更慢，因而能够提供更加强效、持久的镇痛效果。美洛加巴林已在美国和亚洲多个国家和地区获批PDPN适应证 ［ 34 ］ 。在亚洲进行的一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究中，美洛加巴林（每日15、20、30 mg）在PDPN患者中耐受性良好，且14周后平均每日疼痛评分（average daily pain score，ADPS）改善情况均显著优于安慰剂 ［ 35 ］ 。在中国进行的一项Ⅲ期临床研究表明，美洛加巴林30 mg/d治疗PDPN患者14周后ADPS相较基线变化与安慰剂组相比降低0.39（ P=0.030 1）。苯磺酸克利加巴林是我国自主研发的第三代钙离子通道调节剂，也是首个获得中国食品卫生管理局批准用于治疗DPNP的钙离子通道调节剂 ［ 36 ］ ，在中国进行的一项Ⅲ期临床研究中，克利加巴林每日80 mg能够更好地缓解PDPN患者的疼痛症状，且安全性和耐受性良好 ［ 37 ］ 。以上4种抗惊厥类药物常见的不良反应包括头晕、嗜睡、口干、恶心、呕吐、体重增加和外周水肿等，且仍需更多临床研究及长期随访数据，以进一步明确其在DPNP患者中的药代动力学特征、药物相互作用风险及远期耐受性。 2.DPNP新型靶向治疗药物：尽管美洛加巴林和克利加巴林的应用使DPNP药物治疗在疗效和耐受性方面取得了显著进步，但临床中仍存在部分患者对此类钙离子通道调节剂应答不佳、长期用药后出现耐受性等问题。进一步研发具有全新作用机制、靶点更为精准的新型治疗药物仍是亟待解决的问题。 目前，国外DPNP新型治疗药物主要为高选择性T型钙离子通道（Cav3.2）抑制剂和N型钙通道（Cav2.2）抑制剂。CBD3063是一种首创的、基于CRMP2的拟肽小分子，能够通过变构调节机制特异性干扰CRMP2与Cav2.2通道的相互作用，降低细胞膜上Cav2.2的表达和功能，抑制神经递质释放，从而在多种疼痛模型中产生强效镇痛效果 ［ 38 ］ 。且动物（临床前）研究显示其不伴随感觉、镇静或认知行为方面的不良反应，展现出优于加巴喷丁类药物的潜力 ［ 24 ］ 。据研究，CBD3063可以反复给药以有效缓解神经损伤引起的机械性痛觉超敏，与之相比，阿片类药物由于神经性疼痛状态下受体下调和耐受性发展而无法缓解慢性疼痛。然而由于Cav2.2的选择性，CBD3063没有对DRG中表达的任何其他电压门控离子通道产生直接影响，也不通过对CRMP2磷酸化产生间接影响，这些发现表明BD3063既不抑制其他与疼痛相关的离子通道，也不调节CRMP2翻译后修饰 ［ 38 ］ 。有关BD3063的临床研究有待开展和评估。 Kutzsche等 ［ 39 ］ 研究显示，RD2作为一种口服可用的小分子候选药物，能在纳摩尔浓度下与齐考诺肽竞争性结合Cav2.2，实现几乎完全可逆的通道抑制，且对Cav1.2和Cav3.2等其他亚型影响甚微，目前已完成阿尔茨海默病治疗的1期临床试验，无严重不良反应出现，这可能为Cav2.2介导的DPNP新型靶向治疗提供了极具潜力的研发方向。对于Cav3.2抑制剂的研究，目前主要集中于天然活性成分、小分子化合物等方面， Su等 ［ 40 ］ 的研究显示，环维黄杨星D能够强效抑制Cav3.2电压门控钙通道，缓解DRG神经元兴奋性，发挥镇痛作用。以上研究表明Cav3.2抑制剂在靶向治疗DPNP方面具有较高的潜在临床应用价值。然而，上述候选药物均仍处于临床前研究阶段，其在人体中的有效性与安全性仍有待临床试验的验证。未来研究应加速临床转化，通过结构优化改善药物性质，并积极探索基于生物标志物的精准治疗及多机制联合用药，以推动更安全、高效的DPNP新药问世。 综上，钙离子通道在DPNP的发病机制中发挥着核心作用，其中Cav3.2、Cav2.2和Cav1家族分别在外周敏化、疼痛信号传递和中枢敏化中扮演关键角色。普瑞巴林作为经典钙离子通道调节剂，在DPNP治疗中仍发挥重要作用；虽然美洛加巴林、克利加巴林是DPNP的一线治疗药物，但仍需进一步明确其在DPNP患者中的药代动力学特征、药物相互作用风险及远期耐受性。且国内仍缺乏高选择性T型钙离子通道抑制剂和N型钙通道抑制剂新型靶向药物的研发，今后亟需加强相关创新药物研发和真实世界研究，以解决新药可及性不足和本土证据缺乏的问题。DPNP的机制十分复杂，本文主要综述了与钙离子通道相关的机制及干预，未涉及其他诸多因素如糖毒性或脂毒性这些基本危险因素，因而基于机制的干预应是多方面的或综合性的。 利益冲突    所有作者声明无利益冲突 参考文献略 作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com 编辑：费秀云 初审：费秀云 终审：朱瑶

，, ABSTRACT 摘要：难治性慢性咳嗽（RCC）是一种以咳嗽反射高敏感性为核心特征的顽固性疾病，尽管传统镇咳药及新型靶向药取得一定疗效，但副作用及复发率高限制了临床应用。中医药以多靶点、多通路的综合调控为特征，在改善气道炎症和神经敏化方面显示出潜在优势，近年来中药调控RCC相关的探索与机制研究也逐渐增多。多项研究表明，中药复方及其活性成分可通过干预神经炎症、抑制氧化应激和调节免疫反应等途径实现止咳作用。复方如祛风宣肺方、苏黄止咳胶囊、麻杏石甘汤、加味六安煎等可调控TRPV1、NF-κB、MAPK以及MMP-9/TIMP-1等关键信号通路，从而缓解气道神经源性炎症、降低氧化应激水平并恢复免疫稳态；单味中药枇杷叶水提物通过抑制MMP-9/TIMP-1通路并调节肠道菌群，减轻CVA小鼠的气道重构；单体成分如人参皂苷Rh2则通过调节NaV1.7/TRPV1电流以及白花前胡甲素、桔梗多糖等通过NF-κB信号通路发挥抗炎止咳效应。从发病机制、中医认识、药物治疗3个方面，归纳总结近年来中医药治疗RCC的研究进展，在此基础上对中医药治疗RCC的未来研究方向提出建议与展望，以期为深入研究中医药治疗RCC的作用机制及发现高效且安全的中药提供参考。 关键词：难治性慢性咳嗽；中医药；多靶点调控；作用机制；研究进展 扫描二维码阅读全文： CMechanism and Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Refractory Chronic Cough SHI Zhaohua1*, HU Mingjie1, LIN Kexin1, JIANG Qin1, LAN Zhou1, MENG Yan1,ZHU Lingping2, WANG Shuhui3, ZHU Wanping4, LI Xuebin5, HU Zhun6 (1.Key Laboratory of Chinese Medicinal Resources and Compound Prescription, Ministry of Education, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China; 2.Institute of Chinese MedicineInnovationand Materia Medica Genomics, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China; 3.State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 4.Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (Zhejiang Tongde Hospital) ,ResearchInstitute of Zhejiang Provincial Hospital of TCM, Hangzhou 310012, China; 5.Hangzhou Duanben Pharmaceutical Technology Co. , Ltd. , Hangzhou 310000, China; 6.Wuhan Huabenhui Pharmaceutical Development Co. ,Ltd. , Wuhan 430074, China) Abstract: Refractory chronic cough (RCC) is a persistent and intractable disorder characterized by heightened cough reflex sensitivity. Although traditional antitussive agents and novel targeted therapies have achieved partial efficacy, their clinical utility remains limited by adverse effects and high recurrence rates. Traditional Chinese medicine (TCM), featuring multi-target and multi-pathway regulation, has shown potential advantages in alleviating airway inflammation and neural hypersensitivity. In recent years, studies on TCM regulation and mechanistic exploration of RCC have markedly increased. Accumulating evidence suggests that TCM formulas and their active components exert antitussive effects by modulating neuroinflammation, suppressing oxidative stress, and regulating immune responses. Classical prescriptions such as Qufeng Xuanfei Foumula, Suhuang Zhike Capsule, Maxing Shigan Decoction, and Jiawei Liu an Jian have been found to regulate key signaling pathways including TRPV1, NF-κB, MAPK, and MMP-9/TIMP-1, thereby mitigating neurogenic airway inflammation, reducing oxidative stress, and restoring immune homeostasis. The aqueous extract of Eriobotrya japonica (Loquat leaf) alleviates airway remodeling in Cough Variant Asthma (CVA) mice by inhibiting the MMP-9/TIMP-1 pathway and modulating gut microbiota. Active monomers such as ginsenoside Rh2 act through regulation of NaV1.7/TRPV1 currents, while compounds like peucedanocoumarin I and platycodon polysaccharides exert anti-inflammatory and antitussive effects via the NF-κB signaling pathway. This review summarizes recent progress in TCM-based treatment of RCC from three perspectives-pathogenesis, traditional understanding, and pharmacological therapy-and provides insights into future research directions. It aims to offer a theoretical reference for elucidating the mechanisms of TCM in RCC and for identifying effective and safe TCM-based therapeutic agents. Keywords: refractory chronic cough; traditional Chinese medicine; multi-target regulation; mechanism of action; research progress 优秀论文AI视频导读 （由AI工具辅助生成，有误之处请注意甄别） 慢性咳嗽（Chronic cough，CC）是临床常见的呼吸系统疾病，指以咳嗽为唯一或主要症状，病程持续超过8周。慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及胃食管反流性咳嗽（GERC）等[1]。多数患者在明确病因后，经过针对性治疗后症状得以缓解。然而仍有部分患者经系统检查和规范治疗后咳嗽持续存在，被定义为难治性慢性咳嗽（Refractory chronic cough，RCC），约占慢性咳嗽患者的8.4%[2]。RCC病程迁延，症状顽固，显著影响患者的生活质量和心理健康。 中医药治疗RCC具有多靶点、整体调控及毒副作用小等优势，在改善症状、降低复发及提升生活质量方面发挥显著作用。近年来国内外相关研究不断深入，中医药干预RCC的机制已由传统经验层面拓展至分子与系统层面，然而既往综述多侧重临床疗效，亟待对新发现的分子机制与作用通路进行系统总结。本文拟综合近年来相关研究成果，系统总结RCC发病机制及中医药干预通路，重点综述“中药复方-单味药-活性单体”止咳的研究成果，以期为中医药防治RCC提供理论参考，拓宽研究思路。 1 难治性慢性咳嗽的发病机制 咳嗽是由迷走神经传入纤维介导的防御性反射，对维持气道清洁和肺部稳态至关重要[3]。气道上皮由迷走神经感觉纤维支配，包括Aδ纤维（有髓，感受机械和酸化刺激）和C纤维（无髓，可被多种化学刺激激活）。这些感觉纤维接受刺激后，信号经孤束核传递至脑干咳嗽中枢，触发反射性或意识性咳嗽[4]。正常情况下，咳嗽反射有助于清除异物、维持气道稳态；但当神经反应过强或炎症持续时，该机制可过度激活，导致病理性咳嗽高敏反应。 RCC发生与外周神经异常、中枢敏化及炎症相关，其主要分子靶点及作用机制见表1。外周神经重塑是其咳嗽高敏基础，表现为气道上皮神经密度增加和纤维形态复杂，提示神经再生过度[5]。气道感觉神经兴奋性除受离子通道调控外，还受GPCR间接调节，其配体可增强TRPV1、TRPA1、P2X3敏感性，放大神经反应[6-7]。气道神经-上皮互作增强，降低神经阈值，使无害刺激诱发咳嗽；外周敏化与GPCR信号放大共同构成RCC持续基础。 中枢神经异常亦参与RCC，咳嗽刺激下中脑导水管周围灰质及背侧中缝核活动增强，提示中枢信号放大[8]。RCC患者咳嗽抑制相关脑区激活下降，抑制阈值低，提示中枢抑制功能障碍促使咳嗽亢进[9]。动物实验显示，反复过敏原或烟雾暴露可增强孤束核神经元兴奋性，诱发神经可塑性并促进中枢敏化[10-11]。外周持续刺激与中枢反应放大相互作用，形成咳嗽敏化的病理循环。 持续气道炎症激活神经环节，促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞及上皮细胞释放多种炎症介质。这些介质作用于C纤维TRP通道，降低阈值诱发咳嗽；神经生长因子上调神经肽P和TRP通道，促进神经可塑性[12]。炎症过度输入使中枢持续兴奋、咳嗽阈值下降，形成RCC高敏状态。RCC的发病机制如图1所示。 图1 RCC的发病机制 2 RCC的中医认识 2.1 RCC的中医病因病机 RCC虽为现代医学病名，但其病程迁延、经久不愈之特点，与中医学“久咳”“顽咳”“内伤咳嗽”等范畴相契合[13]。早在《黄帝内经》中，即提出“五脏之久咳，乃移于六腑”的论述，指出“脾咳不已……肝咳不已……肺咳不已”，强调咳嗽日久可累及多脏腑，为后世认识顽咳奠定理论基础[14]。 RCC病因涉及外感与内伤两方面，外感以风、寒、湿、热、痰为主，其中风邪为关键致病因素，正如《诸病源候论》所言：“一曰风咳，欲语因咳，言不得竟”，风邪“善行而数变”“风胜则动”之性，与RCC咽痒阵咳、遇风诱发的咳嗽高敏感性特点吻合[15-16]。《金匮要略》亦云：“风舍于肺，其人则咳”，明确风邪犯肺为咳嗽核心病因。内伤则以脏腑亏虚为要，肺、脾、肾、肝功能失调是其内在病机，如肺失宣降、脾虚生痰、肾虚失纳、肝失疏泄等，共同导致咳嗽迁延。现代医家晁恩祥教授认为“风邪伏肺”是RCC的基本病机，风邪内伏于肺，遇外感引动，致肺气逆乱、宣肃失司而咳，且此病机贯穿该病全程[17]。风邪伏肺之特征为“外风引动内风”，初感风邪后，因肺气虚损或体质因素致风邪羁留，形成“内风”，表现为气道高敏感性，复感外邪则触动内风，使咳嗽加重或复发。 RCC病位主在肺，以肺失宣降、气逆作咳为核心病机。此观点与《杂病源流犀烛》“风邪袭人，不论何处感受，必内归于肺”的理论一致[18]。然本病核心病位虽在肺，却不独囿于肺，正如《素问·咳论》云：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”肺为气之本，脾为生气之源，肾为气之根，脾失健运则痰湿内生，上干于肺，痰阻肺络，致咳嗽迁延，如李友林教授提出“肺脾两虚，邪伏肺络”是RCC迁延之关键[19]；肾虚则气失摄纳，肺津失布，致喘咳难愈，如严桂珍教授认为RCC患者先天禀赋不足，肾气偏虚，致久咳不愈[20]；肝失疏泄，气机逆乱，木火刑金，肺络受损而咳，如武维屏教授强调“调肝理肺”为RCC重要治法[21]。 RCC病性为本虚标实、寒热错杂。本虚以气虚、阴虚为主，因邪气郁久化热，热盛伤阴耗气，故RCC后期以“气阴两虚为本，风痰瘀夹杂为标”，体现寒热错杂、虚实互见的病理特点[22]；标实则以风、寒、湿、热、痰为患，如风邪伏肺、痰湿阻肺、寒饮伏肺、湿热蕴肺等。 故RCC多因外邪久恋、内伤脏腑，致使正气亏虚、邪气留伏，形成“虚实夹杂、寒热错杂”的复杂病机。其病位虽主在肺，但与脾、肾、肝等脏腑关系密切。风邪伏肺为本病的核心病机，贯穿疾病发生与演变始终。 2.2 RCC的常见证型分类与特征 RCC临床常见证型可概括为风邪伏肺证、湿热蕴肺证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证及肺阴亏虚证等五类[23-24]。其一，风邪伏肺证，风邪善行而数变，伏于肺络，遇感引动，致肺气逆乱，表现为咽痒阵咳，治以祛风宣肺、疏散伏邪。其二，湿热蕴肺证，外感湿热或饮食不节致脾失健运，湿蕴化热，上干于肺，肺脾同病，如《湿热论》[25]言：“湿胜则阳微”，形成湿热兼阳虚错杂之证，常见咳痰稠黄、胸闷脘痞、口苦咽干，治宜清热化湿、宣肺止咳。其三，寒饮伏肺证（兼肺脾阳虚），多因久病伤阳，或过食生冷、误用寒凉，致脾阳亏虚，水饮内停，上犯于肺，肺失肃降，表现为咳嗽气短、痰白清稀、畏寒肢冷，治当温肺健脾、化饮散寒。其四，痰湿阻肺证，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”[26]，脾虚水湿不化，聚湿成痰，上干于肺，肺气壅滞，多见咳嗽反复、痰多黏腻、苔白厚腻，治以健脾化痰、理气宣肺。此外，咳嗽日久、素体阴虚、过食温燥之品，或因肝郁化火、燥热伤津，使肺阴不足，肺失濡润，虚火上炎灼肺而咳形成肺阴亏虚证，多见干咳少痰、咽干口燥、舌红少津等，故《温病条辨》中言：“燥伤肺胃阴分，或热或咳者，沙参麦冬汤主之”，以甘润之品润肺止咳。RCC中医辨证论治总结见图2。 图2 RCC中医辨证论治总结 3 药物治疗RCC研究进展 3.1 基于靶点的RCC治疗药物研究进展 近年来，西药治疗RCC的研究主要聚焦于神经敏化靶向药物的开发，包括外周P2X3受体拮抗剂、TRP通道拮抗剂、中枢神经调节药物以及GPCR调节剂。 P2X3受体拮抗剂Gefapixant（AF-219）是目前研究最深入的药物之一。P2X3受体广泛分布于外周感觉神经末梢，与ATP介导的神经信号传导密切相关。多项随机双盲对照研究表明，Gefapixant能显著降低RCC患者的咳嗽频率与严重程度，其机制与阻断外周神经ATP信号传导、减弱咳嗽反射弧输入有关。但该药高剂量应用可引起味觉减退或丧失，提示仍需进一步优化剂量与选择性以提高安全性[27]。 TRPV1受体拮抗剂是另一类潜在治疗药物。TRPV1受体在感知疼痛和温度刺激中发挥重要作用，也与咳嗽的发生密切相关。动物实验证实，TRPV1拮抗剂（如SB-705498、XEN-D0501）能有效抑制化学刺激所致的咳嗽反射[28-29]。然而，临床研究结果并不一致，在RCC患者中总体疗效有限，提示TRPV1通道在人类咳嗽通路中的作用较动物更为复杂。 针对中枢神经敏化的调节药物亦成为研究热点。加巴喷丁（Gabapentin）和普瑞巴林（Pregabalin）通过调节中枢神经电活动、抑制过度激活的神经通路，能减轻神经性咳嗽症状。系统评价显示，这两类药物在部分RCC患者中可显著减少咳嗽频率并改善生活质量，但其嗜睡、头晕等不良反应限制了长期应用[30]。此外，NMDA受体拮抗剂美满定（Memantine）在初步研究中显示一定疗效，但疗效不稳定且副作用较明显，尚需进一步验证[31]。 此外，针对GPCR通路的新型药物亦进入临床研究阶段，例如色甘酸钠吸入制剂（PA101）和环抑制剂吲哚美辛分别针对感觉C纤维及气道前列腺素通路开展随机对照试验，虽前者在特发性肺纤维化相关咳嗽中显示一定疗效，但在RCC患者中尚未取得显著改善，相关研究仍在持续推进[32]。 3.2 基于中医药理论的RCC治疗药物研究进展 中医药通过整体调节与多靶点作用，其辨证施治理念为RCC的系统干预提供了新的研究思路和治疗方向。近年研究表明，多种中药复方、单味药及其活性成分均展现出良好的治疗潜力。 3.2.1中药复方 慢性咳嗽的发生机制复杂，不同病因在病理生理及免疫炎症环节中具有各自特征。中医药治疗以辨证论治为核心，通过多靶点、多通路综合调控气道炎症反应、神经源性炎症及免疫失衡，在CVA、UACS、EB及GERC等多种类型中均展现出良好的干预效果与机制基础，为RCC的系统防治提供了重要的思路与实践依据。 中药复方在治疗慢性咳嗽方面具有明显优势。苏黄止咳胶囊是治疗《诸病源候论》所载：“风咳”一病唯一的上市中成药，李锦帅等[33]发现该药可显著降低豚鼠咳嗽高敏模型的咳嗽敏感性，改善气道和肺组织炎症，发挥止咳抗炎作用。枇杷润肺汤（PPRFT）由枇杷叶、玄参、麦冬等中药组成，有养阴清肺之功。研究通过辣椒素和氨刺激来诱发慢性咳嗽小鼠模型，发现PPRFT对慢性咳嗽的作用可能通过IL-6/JAK2/STAT3和PI3K/Akt/NF-κB通路介导，从而调节Th17与Treg细胞的分化，这提示其在治疗慢性咳嗽方面具有潜在应用价值[34]。祛风宣肺方是中医治疗咳嗽的经典治法方剂，该方可通过多靶点、多通路调控气道神经源性炎症，从而有效降低咳嗽敏感性。总体来看，调控TRPV1通道、抑制神经源性炎症是现代学者公认的主要作用途径。王颖等[35]研究发现，祛风宣肺方可显著降低咳嗽高敏感豚鼠的气道敏感性，其作用可能与下调瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的表达有关，从而减轻气道神经源性炎症反应。此外，季坤等[36]认为其可通过修复气道上皮损伤、抑制炎症细胞浸润及调控p38MAPK信号通路磷酸化水平，抑制气道局部炎症反应，最终降低咳嗽敏感性。 咳嗽变异性哮喘（CVA）是引起难治性慢性咳嗽的主要病因，近年来，CVA的中医药治疗机制研究不断深入，众多经典方剂及加减方通过多靶点、多通路调控气道炎症反应、神经源性炎症及免疫失衡。沙参麦冬汤首载于《温病条辨》,主治燥热伤肺、肺阴不足等证型的呼吸系统疾患，多项临床研究[37-39]表明该方治疗CVA效果明确，能够显著改善患者咳嗽症状。苏黄止咳胶囊通过β-HB可以减轻炎症和氧化应激，血清中β-HB的增加可能是苏黄在治疗CVA过程中发挥作用的关键因素[40]。鹿茸大补汤源自《东医寿世保元》,研究发现鹿茸大补汤可能通过TLR4/WNT-5A信号通路抑制CVA的发生[41]。六安汤能清肺化痰、健脾祛湿，改善气道炎症与重塑，作用或与调节Th1/Th2平衡及Notch信号相关[42]。咳喘镇定汤可通过调控小儿CVA患儿IL-23/Th17轴，改善T淋巴亚群和小气道功能，减轻咳嗽症状，提高疗效[43]。汉川祖帕颗粒（HCZP）可调节Th1/Th2及TLR4通路，改善OVA诱导CVA症状[44]。调气止咳方可通过MAPK/NF-κB通路抑制气道炎症。平喘颗粒下调TLR4/MyD88/NF-κB信号，缓解气道炎症[45]。平喘颗粒由桑白皮、紫菀、炒僵蚕等药组成，能下调小鼠肺组织中TLR4、MyD88和NF-κB的表达水平，进而抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，有效缓解CVA小鼠的气道炎症[46]。加味六安煎可通过下调MMP-9/TIMP-1表达，调节其平衡以抑制气道重塑[47]。徐方蔚等[48]进一步发现其可调节Notch相关蛋白表达，改善气道功能。孙洮玉等[49]表明加味芎蝎散可显著改善CVA大鼠咳嗽症状，其机制可能通过IL-8-CXCR1靶点调节Th1/Th2免疫平衡。进一步研究发现其可抑制CXCR1/2通路，减少气道平滑肌增生及相关基质金属蛋白酶表达[50]。麻黄定喘汤可能通过抑制NLRP3炎症小体改善CVA豚鼠气道炎症[51]。麻杏石甘汤（《伤寒论》）作为抗炎平喘名方，杨倩等[52]发现其可通过抑制Notch1/Jagged1信号通路改善肺组织损伤；付智慧等[53]进一步证实其作用与抑制TLR4/MyD88/NF-κB及p38MAPK信号通路相关。三拗汤由麻黄、杏仁、甘草组成，可调节Th17/Treg平衡，缓解炎症及气道痉挛，联合全蝎、僵蚕时能改善肺功能，机制涉及TRPA1、TRPV1、TRPV5通道[54-55]。桑梅止咳颗粒由蜜桑白皮、桑叶、贡菊等组成，可通过cAMP/PKA/CREB及IκBα/NF-κB通路抑制气道炎症[56]。紫苏子汤（《千金要方》）通过抑制PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STAT3及HIF-1α/NF-κB通路改善气道高反应与重塑[57]。哮喘丸可调控TLR4-MyD88-NF-κB信号，改善炎症与免疫反应[58]。 中药复方在治疗上气道咳嗽综合征（UACS）中具有显著优势。祛风通窍止咳方有效减少UACS模型豚鼠咳嗽次数，其机制可能为通过抑制TRPV4的激活，改善气道神经源性炎症，减轻炎症反应，从而降低咳嗽高敏感性[59]。任玉梅等[60]发现祛风止咳颗粒对小儿上气道咳嗽综合征有较好的治疗效果，可显著改善临床症状，其机制可能与调节神经肽、炎症细胞的水平相关。 嗜酸粒细胞性支气管炎（Eosinophilic bronchitis，EB）是一种以慢性特异性干咳为特征的非哮喘性支气管炎，现阶段，针对EB的中医药研究主要集中于临床疗效观察与证候干预层面，基础机制研究相对有限。祛风降肺颗粒对EB患者的临床治疗效果较为理想[61]。梁建华等[62]临床研究表明止嗽散加味治疗EB有养阴清热、润肺化痰之功。 胃食管反流性咳嗽（GERC）是慢性咳嗽的常见原因，它主要是由胃酸和胃内容物反流刺激食管、气管、咽喉等，继而引起咳嗽的一类疾病。现有文献多集中于临床疗效观察，基础机制研究相对匮乏，但普遍认为中医药可通过调理脾胃、降逆和中、清热化痰等途径改善反流相关性咳嗽症状，具有安全性高、复发率低等优势。见表2。 3.2.2 单味中药 单味中药在治疗RCC中具有成分明确、作用靶点清晰、药理机制相对易研究等优势。杜玥等[63]研究表明，当归可通过下调cAMP/Epac信号通路缓解气道神经源性炎症，从而发挥止咳作用。网络药理学分析进一步发现，其中的阿魏酸可能通过抑制PIK3R1实现镇咳效应，体现了当归多成分、多靶点的治疗特点[64]。娜迪热·伊卜拉伊木等[65]研究表明，阿那其根醇提取物（EEAP）可通过抑制TNF-α分泌、减少炎症细胞浸润、增加SOD含量发挥平喘和抗炎作用；其机制可能与调控IL-6、IL-8、IL-18及JNK/p38MAPK信号通路抑制神经炎症有关[66]。ZHENG J等[67]研究表明阿纳希克鲁斯菊根乙醇提取物（EEAP）通过抑制TLR4/NF-κB信号通路恢复CVA中的Th1/Th2平衡。枇杷叶（Eriobotrya japonica，EJL）为蔷薇科植物，具有止咳平喘、治疗肺病的功效。研究显示，EJL可通过抑制MMP-9/TIMP-1通路并调节肠道菌群，减轻CVA小鼠的气道重构，揭示其可能的中医“肺与大肠相表里”作用机制[68]。TIAN M等[69]研究表明，衢州橘子果实水提物（QAFA）可通过TRPV1通路减少IL-4或CAP诱导的Ca2+流入及铁死亡，从而发挥止咳作用；五味子提取物则可能通过调控NF-κB信号通路抑制气道重塑、改善肺功能，且作用呈剂量依赖性[70]。意大利牛舌草（Anchusa italica Retz.）具有抗炎、抗氧化等多种生物活性，对CVA有良好改善作用。研究表明，其提取物可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路降低炎症因子水平，从而缓解气道炎症[71]。见表3。 3.2.3 中药单体成分 中药单体成分治疗RCC具有多靶点调节、抗炎镇咳、祛痰抗氧化等优势，同时成分明确、剂量可控，安全有效。20S-人参皂苷Rh2是三七花中主要的生物活性皂苷，具有明显的抗咳嗽作用。LIU X等[72]研究表明20S-人参皂苷Rh2治疗咳嗽的潜在作用机制可能是通过直接结合核心蛋白活性位点抑制NaV1.7和TRPV1通道电流，下调调节TRPV1表达。赵子瑶等[73]研究表明白花前胡甲素是苏黄止咳胶囊的主要止咳功效成分之一，其作用机制可能是通过抑制NF-κB信号通路活化并降低NLRP3炎症小体的表达，发挥抗炎和止咳作用，从而改善CVA。YANG H等[74]研究表明姜黄素可有效改善OVA诱导的CVA大鼠的气道炎症。其作用机制可能是通过调节巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，从而减轻气道炎症、气道高反应性和肺组织损伤。川芎嗪是从伞形科植物川芎中提取的一种吡嗪类生物碱，孙洮玉等[75]研究表明川芎嗪可减轻CVA大鼠气道平滑肌增生肥大和纤维沉积，其机制可能与调节TGF-β、ERK和Akt信号通路有关。桔梗多糖是从桔梗科植物桔梗的根中提取的水溶性多糖类化合物，林捷等[76]研究表明桔梗多糖可通过抑制NF-κB信号通路，抑制CVA的发展。SI Z等[77]研究表明苦杏仁苷通过抑制CVA中TLR4/NF-κB信号通路，减轻气道上皮细胞凋亡、炎症及上皮-间质转化。见表4。 综上所述，中药在难治性慢性咳嗽的防治中体现出多靶点、多环节的综合调控特征，具有安全性高、依从性好等优势。结合近年研究成果，本文构建并总结了中药治疗难治性慢性咳嗽的典型信号通路网络图（如图3所示）。 图3 中药治疗难治性慢性咳嗽常见机制通路 4 总结与展望 难治性慢性咳嗽（RCC）病程迁延，传统镇咳药及新型靶向药如P2X3、TRPV1拮抗剂虽取得一定疗效，但仍受制于副作用及复发率高等问题。鉴于GPCR在RCC发病中的关键作用，未来研究可聚焦于开发更具选择性的GPCR靶向药物，并探索GPCR拮抗剂与离子通道阻断剂的联合应用。目前，中药复方及其活性成分可多环节干预RCC的神经炎症过程，通过调控TRPV1、NF-κB、MAPK、MMP-9/TIMP-1等关键信号通路，抑制炎症反应与氧化应激，恢复免疫稳态。复方与单体如苏黄止咳胶囊、人参皂苷Rh2等在分子层面验证了中药的镇咳与抗炎效应，其多靶点协同作用为中医药系统调控RCC提供了生物学依据。未来研究宜在机制解析、临床验证与新药研发三方面协同推进。近期，基于全基因组泛受体的药靶同筛策略为中药活性成分靶点发现提供了新的研究范式[78]。该策略通过构建GPCRs稳转细胞库和天然产物成分库，结合单细胞组学与高通量筛选平台，实现药物与靶点的系统匹配，为解析中药“多成分-多靶点-多通路”作用机制提供了技术支撑[79-80]。与此同时，结合多靶标细胞膜色谱智筛分析技术（MCMC-ISW）可进一步实现活性成分的多靶点同步识别，并在人工智能辅助下提高中药活性成分筛选的效率与准确性。在此基础上，应逐步构建标准化的动物与临床评价体系，结合辨证分型开展循证研究，并将多组学与网络药理学等技术应用于复方-单体-靶点作用网络的整合解析。进一步优化制剂工艺、药代动力学与安全性评估，将基础研究成果转化为可验证、可推广的临床证据，为RCC防治提供更系统、可靠的中医药治疗策略。 参考文献 [1] LAI K, CHEN R, LIN J, et al. 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