Molnupiravir

“ 点击蓝字 关注我们 清华大学药学院刘刚教授与港大陈志伟、刘利、朱轩等团队合作最新成果：小分子靶向宿主受体血管紧张素2可广谱抑制沙贝病毒并保留ACE2生理功能 PPS  小分子靶向宿主受体血管紧张素2可广谱抑制沙贝病毒并保留ACE2生理功能 近年来，SARS-CoV-2（尤其是Omicron亚型）展现出持续且快速的进化能力，能够迅速逃逸疫苗、中和抗体及现有抗病毒药物的防御屏障。与此同时，在蝙蝠、穿山甲等动物宿主中不断发现具有潜在跨物种传播风险的新发冠状病毒，进一步凸显了开发广谱抗病毒疗法的迫切性。目前，以奈玛特韦、莫诺拉韦为代表的小分子抗病毒药物主要通过靶向病毒自身蛋白（如3CLpro或RdRp）发挥抑制作用，此类药物极易诱导病毒产生高频突变并引发耐药性。因此，研发靶向宿主细胞上高度保守的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体，已成为应对病毒免疫逃逸、实现广谱抗病毒治疗的重要策略之一。 01 解析耐药与变异困境：靶向宿主ACE2提供“以不变应万变”策略 包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2在内的人类冠状病毒，均依赖其刺突蛋白（Spike）受体结合域（RBD）与宿主细胞表面的ACE2受体胞外域结合，以此作为入侵细胞的关键起始步骤。尽管在免疫或药物选择压力下，病毒RBD区域的持续突变会导致现有中和抗体及疫苗的防护效力下降并引发耐药性；但相比之下，宿主受体ACE2具有高度保守性，极难发生变异。因此，将ACE2作为干预靶点有望实现广谱且持久的抗病毒效果。然而，ACE2作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，承担着水解血管紧张素II（Ang II）以调节血压的重要生理功能。直接抑制其酶催化活性可能破坏机体血压稳态，使得靶向ACE2的抗病毒策略开发面临着巨大挑战。 最新研究通过构建ACE2融合高通量筛选模型，对包含2万种小分子杂环化合物的化学库进行了系统筛选。在获得先导化合物YY-688的基础上，进一步结构优化，最终确立了候选药物分子MB-32。实验结果表明，MB-32展现出广谱抗病毒活性，不仅能高效抑制新冠病毒野生型及Alpha、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5、XBB.1、JN.1）等多种变异株，还能有效阻断SARS-CoV-1以及蝙蝠（Rs7327、Rs4231）和穿山甲（PCoV-GX）来源的沙贝病毒入侵（涵盖假病毒与活病毒模型），其半数抑制浓度（IC50）处于纳摩尔至低微摩尔范围。此外，MB-32对非ACE2依赖的MERS-CoV及水疱性口炎病毒（VSV）未表现出抑制作用，证实了该化合物具有高度的靶点选择性。 02 重塑病毒入侵阻断机制：变构结合ACE2，特异性干扰Spike-ACE2相互作用 机制研究表明，MB-32通过靶向宿主细胞ACE2的Y83残基区域发挥作用。表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉（BLI）实验证实，MB-32能直接与hACE2蛋白结合，并阻断新冠病毒RBD及全长Spike蛋白与ACE2的相互作用。  靶向宿主ACE2酶的药物开发长期面临着安全性挑战：由于ACE2在维持心血管稳态中发挥着关键的催化作用，抑制其酶活性易引发低血压等毒副作用。然而，该研究发现MB-32并不影响ACE2对血管紧张素II的酶催化活性。即便在测试的高浓度条件下，MB-32也未表现出对酶活性的抑制作用；相比之下，经典ACE2抑制剂MLN-4760则完全阻断了该酶活。此外，两者联合使用时未见协同或拮抗效应，进一步提示MB-32结合于ACE2的非催化位点（别构位点）。这一特性表明，MB-32在发挥高效抗广谱冠状病毒作用的同时，能够完整保留ACE2的生理功能，为其临床安全性提供了重要依据。 03分子机制与结构基础：变构调控Y83结合域，阻断RBD结合热点 为了阐明MB-32与ACE2的精细结合模式，该研究采用了甲醛交联质谱技术、核磁共振技术（WaterLOGSY和STD-NMR）、诱导拟合对接及分子动力学模拟技术、定点突变实验等多种技术。结果显示，MB-32结合于ACE2 N-末端螺旋区域的一个潜在变构口袋，关键残基包括Y83、K94、Q98、Q102及P565。其中，MB-32的结合会诱导Y83残基发生构象变化（从“向下”变为“向上”），从而破坏ACE2与病毒RBD上保守残基N487和Y489之间的关键氢键网络，最终阻断广谱病毒的结合入侵。 04临床转化前景：鼻内给药高效抑制肺部感染并阻断病毒接触传播 在体内药效评估中，研究团队采用了K18-hACE2转基因小鼠和仓鼠模型。药代动力学研究显示，经鼻内途径（滴鼻）给予MB-32后，药物在鼻甲和肺组织中可达到高且持久的分布浓度，远超体外活病毒的IC50值。 预防性保护：在病毒感染前30分钟给予MB-32，可显著降低小鼠肺组织中BA.2、BA.5及JN.1变异株的病毒载量（下降超过2 log），体重无明显下降，肺组织病理学及病毒核蛋白染色均显示病毒复制被显著抑制。 阻断传播：在仓鼠接触传播模型中，将感染的仓鼠个体与经MB-32预处理的“接触”仓鼠共同饲养4小时。结果显示，MB-32处理的接触仓鼠肺组织中感染性病毒滴度较对照组降低超过2 log，且病毒核蛋白染色阴性，表明MB-32能有效阻断Omicron变异株的接触传播。 挽救致死性感染：在致死剂量新冠病毒挑战的K18-hACE2小鼠模型中，MB-32治疗组14天生存率达100%，而对照组全部死亡。治疗组鼻甲和肺组织中病毒基因拷贝数分别下降约4.4×10⁵倍和8.6×10⁴倍，未检测到感染性病毒颗粒，肺组织损伤显著减轻。 05 安全性评估：在有效剂量下未见心血管系统不良影响 研究团队在大鼠中评估了MB-32对心血管功能的影响。结果显示，单次鼻内给予有效高剂量MB-32后，动物的心率、血压（平均动脉压、收缩压、舒张压）及心电图指标（RR间期、PR间期、QTcF等）均未出现明显异常改变，与溶剂对照组相比无显著差异，表明MB-32在发挥抗病毒作用的同时，对心血管系统具有良好的安全性。 研究意义与未来展望 该研究首次报道了一种靶向hACE2的苯并噻唑类小分子变构抑制剂MB-32，其核心创新与价值体现在以下三个方面： 1. 宿主靶向的抗病毒靶点与机制：将抗病毒策略从靶向易突变病毒蛋白转向高度保守的宿主受体ACE2，定义了ACE2 N-端螺旋变构口袋作为抗冠状病毒药物开发的新靶区，为当下广谱抗冠状病毒药物的设计开辟了新路径。 2. 优异的抗病毒广谱性与抗耐药潜力：MB-32对多种新冠变异株、SARS-CoV-1及动物源性沙贝病毒均有效，且因其靶向宿主，病毒难以通过突变逃逸，具备良好的抗耐药特性，可应对未来可能出现的新发沙贝病毒。 3. 潜在的临床转化前景：鼻内给药途径使药物直接作用于呼吸道靶器官，实现了局部高浓度与低全身暴露，有效性与安全性兼具。研究团队已自主开发了MB-32的合成工艺及制剂，并在多个动物模型中验证了其预防和治疗效果，尤其在阻断病毒传播方面展现出独特优势，有望成为对抗病毒的重要补充手段。 研究团队指出，MB-32作为一种first-in-class的ACE2靶向小分子入侵抑制剂，有望快速开发出喷鼻剂用于冠狀病毒预防与治疗。 该研究成果近日发表在《Nature Communications》杂志，题目：“Human Angiotensin-Converting Enzyme 2-Specific Benzothiazole-based Allosteric Inhibitor against Pan-Sarbecoviruses”（doi: 10.1038/s41467-026-73944-x.）。研究由清华大学药学院（刘刚团队）与香港大学（陈志伟、刘利、朱轩团队）联合完成。合作单位还包括宁波康柏睿格医药科技有限公司、中国医学科学院北京协和医学院等。研究获得了国家自然科学基金重点项目、香港医疗卫生研究基金、香港研究资助局等多项基金的资助。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-026-73944-x?sessionid= 文章来源：清华大学药学院 美编排版：方正 文章审核：宋抒昊 方正 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

点击上方蓝字，关注我们 《猫传染性腹膜炎治疗药物研究进展》 [摘要] ：猫传染性腹膜炎（FIP）是由猫冠状病毒感染引起的高度致死性疾病。抗病毒药物的应用显著提高了患猫的生存 率，但仍面临药物未获批准、注射部位不良反应和产生潜在耐药毒株等问题。免疫调节剂和对症支持治疗的疗效仍缺乏临 床证据支持，亟待进一步开发新型FIP治疗药物并探索联合用药策略，以期为FIP的临床治疗和长期管理提供更优的治疗选 择。本文系统梳理了现有FIP抗病毒药物和免疫调节剂的疗效研究、剂型开发和联合用药进展，旨在为临床应用、新药研发 和联合治疗方案探索提供参考。 【关键词】猫传染性腹膜炎（FIP）；抗病毒治疗；免疫调节剂；联合用药；治疗方案 猫传染性腹膜炎（Felineinfectiousperitonitis，FIP）由猫冠状病毒（Felinecoronavirus，FCoV）感染 引起，如未经及时治疗，患猫的平均生存时间仅9d。根据病毒血清型可将 FCoV分为 I型和 II型； 根据生物学特性，可将其分为猫肠道冠状病毒 （Felineentericcoronavirus，FECV）和猫传染性腹膜炎 病 毒（Felineinfectiousperitonitisvirus，FIPV）。FIP患猫的诊断通常需结合病史、临床症状、实验室 检查、影像学评估、积液分析、分子检测和流行病学 信息。截至目前，尚无批准用于治疗 FIP的特异 性药物。对症支持治疗和免疫调节药物对FIP的疗 效证据有限，尚缺乏系统性研究验证。相比之下， 抗病毒药物［如GS-441524和瑞德西韦（Remdesivir，RDV）］已被证实能够在体外和/或体内抑制FIPV增 殖，并改善FIP患猫的临床症状，但目前尚未获批用 于FIP治疗。疫苗预防亦是新兴研究方向，但现有 疫苗保护效果有待进一步评估。本文系统梳理了现 阶段FIP相关抗病毒药物和免疫调节剂的研究进展， 旨在为临床治疗、联合用药探索和新药研发提供 参考。 1　抗病毒药物 1.1 GC-376　冠状病毒的主要蛋白酶 Mpro，也称3C样蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro），在病毒复制 过程中将多聚蛋白裂解为功能性结构蛋白和非结 构蛋白，是病毒复制必需的关键酶，因其序列和结 构高度保守，已成为抗病毒药物开发的理想靶点。GC-376为蛋白酶抑制剂，已有研究证实其可抑制FCoV、猪流行性腹泻病毒、严重急性呼吸综合征 病毒和中东呼吸综合征病毒等多种冠状病毒的Mpro活性。 药物代谢动力学研究显示，10mg/（kg·bw）GC376经猫皮下注射后被吸收迅速，2h达到血药浓度 峰值，并在 18h内维持有效血药浓度。实验室感 染 I型 FIPV的 8只渗出型 FIP患猫，皮下注射 5~10mg/（kg·bw）GC-376，每日 2次，14~20d可观察 到临床症状改善，绝对淋巴细胞计数恢复正常，追 踪 8个月未见复发。在 20只渗出型和非渗出型FIP患猫中，皮下注射 15mg/（kg·bw）GC-376，每日2次，5只患猫在治疗 2周后停药，停药后 1~7周，有3只猫出现复发，将治疗周期延长至 12~17周，所有 患猫在停止治疗后的 3个月未见复发。有研究将GC-376和 GS-441524联合使用治疗 46只 FIP患猫， 发现该疗法可将治疗周期由 12~17周（单独应用GC-376）缩短至 4周，其中 97.8%的患猫存活超过10个月，且未见复发。 总体而言，GC-376能够在短期内有效抑制FCoV复制并改善 FIP患猫的临床症状，长治疗周期 有助于维持疗效和降低复发风险，但该药物针对神 经型 FIP的治疗效果有限，且单药治疗周期短时复 发率较高，联合用药方案在缩短治疗周期和提高长 期疗效方面显示出一定潜力。GC-376在治疗 FIP患猫过程中已报告的不良反应主要包括注射部位 疼痛、皮下纤维化、脱毛及幼猫恒齿萌出异常。 1.2 RDV/GS-5734   RDV是 GS-441524的磷酰胺 前药，通过竞争性抑制 RNA聚合酶干扰病毒 RNA合成，从而阻断病毒复制，该药物可抑制多种 RNA病毒，如埃博拉病毒、中东呼吸综合征病毒和严重 急性呼吸综合征病毒等。在猫的体外肝微粒体试 验中，RDV的代谢转化不依赖还原型烟酰胺腺嘌呤 二 核 苷 酸 磷 酸（Nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）的参与。体内研究中，RDV在 FIP患 猫 血 浆 中 可 迅 速 转 化 为 活 性 代 谢 物GS-441524，提示 RDV在猫中的主要代谢位点可 能为血液，且不依赖细胞色素P450代谢途径。 1.3 GS-441524  GS-441524是 RDV的活性代谢物，在病毒复制过程中作为RNA聚合酶的替代底物 掺入 RNA，使病毒复制提前终止。体外研究表明，GS-441524可有效抑制 FIPV复制，且对猫肾细胞无 明显细胞毒性。药物代谢动力学研究显示，FIP患猫按 5mg/（kg·bw）皮下或静脉注射 GS-441524，24h内可维持有效血药浓度；按10mg/（kg·bw）皮下 注射 GS-441524，房水和脑脊液中的药物浓度约为 血浆中药物浓度的21.4%。 1.4　莫诺拉韦（Molnupiravir，MPV）/EIDD-2801  MPV是 β-D-N4- 羟 基 胞 苷（β-D-N4-hydroxycytidine，NHC）的前药，其活性形式核糖核苷三磷酸酯在病 毒 RNA聚合酶介导的复制过程中被掺入病毒基因 组，导致突变累积，从而抑制病毒复制。体外研究 表明，MPV对 FIPV具有较强抑制作用。药物代谢动力学研究中，MPV按 10mg/（kg·bw）口服给予 健康猫后可迅速转化为 NHC，1.5~2.0h达到血药 浓度峰值，然而，该项研究中 3只猫口服 MPV后，血 浆药物暴露量存在显著差异，提示MPV的体内代谢 可能存在个体变异性，不排除和研究样本量较小相 关。根据 NHC半衰期约 3h推算，每日口服 2次MPV不会造成药物蓄积。 1.5　甲氟喹　甲氟喹为核苷类似物，临床已用于 预防和治疗人类疟疾。体外研究显示，低浓度甲氟 喹可有效抑制FIPV感染的猫肾细胞的病毒载量，且 未观察到明显细胞毒性。药物代谢动力学研究 显示，甲氟喹在猫中主要通过肝脏代谢，提示在肝 功能受损个体中需谨慎使用。在 8只 FIP患猫的 研究中，口服10~12mg/（kg·bw）甲氟喹进行治疗， 每周 2次 ，单次给药 15h后可达最大血药浓度 （2.71μg/mL）。 1.6　伊曲康唑　伊曲康唑是常用于治疗犬、猫真 菌感染的唑类抗真菌药，可通过抑制胆固醇合成和 转运抑制病毒复制。由于 I型 FCoV细胞感染途径 与胆固醇相关，该药物对I型FCoV感染具有显著抑 制作用，对 II型 FCoV的效果有限。体外评估显 示，GS-441524与伊曲康唑联合使用时，能够在降低 药物剂量的同时增强对 I型和 II型 FCoV的抑制 效果。 1.7　奈玛特韦（Nirmatrelvir，NPV）　NPV为冠状病 毒 3CLpro抑制剂，其作用机制与 GC-376类似。目前 在人类中，NPV已临时获批用于治疗12岁及以上人 群的轻至中度 COVID-19，常与利托那韦联合口服 使用。体外研究提示，NPV浓度为 7.8μmol/L时， 对 II型 FIPV毒株在猫肾成纤维细胞中的复制抑制 率达98.3%，其抗病毒效力仅次于GS441524。同 时，NPV与RDV联合使用时表现出协同作用。 2　免疫调节剂 2.1　干扰素　重组猫干扰素（Recombinantfelineinterferon，rFelFN）已在日本、英国和欧洲上市，作为 免疫调节药物，rFelFN被认为可能在 FIP等免疫相 关疾病中发挥一定作用。体外研究显示，羟氯喹 （Hydroxychloroquine，HCQ）与 rFelFN联合使用能够 有效抑制I型FIPV感染细胞，且细胞毒性较低，但对II型FIPV的抑制效果则有限，提示rFelFN可能具 备治疗 FIP的潜力。然而，目前仍缺乏系统的药物 代谢动力学和临床研究证据。       临床研究显示，12只 FIP患猫接受皮下注射1mU/（kg·bw）rFelFN、隔日1次的初始治疗方案，待FIP患猫的临床症状痊愈后（如胸腔/腹腔积液完全 消退），改为每周皮下注射1mU/（kg·bw）rFelFN1次 的维持治疗方案，维持治疗时间最长可持续2年，结 果有 33.3%的患猫生存期不足 1个月，33.3%的患 猫生存期为 2~5个月，另外 33.3%的患猫（年龄 均>6岁）生存期超过 2年。在另 1项纳入 37只FIP患猫的双盲试验中，rFelFN组与安慰剂组患猫 的生存时间无统计学显著差异。进一步研究指 出 ，FCoV的 开 放 阅 读 框 7（Openreadingframe7，ORF7）编码的蛋白 7a可能参与干扰素逃避机制，从 而影响 rFelFN的治疗效果。随着 GS-441524等 抗病毒药物的应用，rFelFN多考虑作为辅助治疗，例如，在FIP患猫初始治疗结束后用于预防复发。 有病例报告提示，rFelFN在中老年 FIP患猫中的治 疗效果可能更为显著。 总体而言，rFelFN在 FIP治疗中的疗效证据有 限，现有研究结果之间存在差异，仍需更多随机对 照试验加以验证。 2.2聚 异 戊 二 烯 免 疫 刺 激 剂（Polyprenylimmunostimulant，PI）　PI是在美国获批用于治疗猫 疱疹病毒的兽用制剂。FIP患猫常伴发CD4+淋巴细 胞减少引起的免疫抑制，从而引发抗体过度产生和 免疫复合物沉积。PI通过 Toll样受体上调辅助性T细胞 1型（Thelper1，Th1）通路，可能增强细胞免 疫反应，在一定程度上缓解FIP相关的免疫抑制。 3　小结与展望 FIP是由 FCoV引起的致死性疾病，目前尚无获 批的特异性治疗药物。近年来，抗病毒药物的研究 取得了重要进展，使 FIP患猫治疗后的生存率显著 提高。其中，GS-441524在体外和体内试验中均显 示出确切疗效，能够有效抑制 FIPV复制、改善患猫 临床症状并提高存活率，被认为是目前最具应用前 景的药物。然而，该药物尚未获得兽药许可，其注 射制剂常见的不良反应包括注射部位刺激、疼痛和 破溃等，在一定程度上限制了家庭护理可行性，或 可能影响长期依从性，GS-441524口服剂型的开发 为提高依从性和推广应用提供了新的方向。 除 GS-441524以外，GC376、RDV、MPV、甲氟喹等药物在试验研究或临床病例治疗中亦显示出一 定的疗效，但其临床证据仍有限，疗效和长期安全 性尚需进一步验证。免疫调节药物，如 rFelFN和 PI在 FIP辅助治疗与预防复发中可能具有一定作用， 但研究结果存在差异。 综上所述，尽管FIP治疗取得显著进展，但仍缺 乏安全、有效且便于临床广泛应用的标准化药物和 口服制剂。未来研究应进一步探索新型抗病毒药 物、联合用药方案及对潜在耐药毒株的应对措施， 以期为FIP患猫提供更加便捷且疗效确实的治疗选 择。本文综述了目前 FIP治疗药物的研究进展，旨 在为临床实践和新药研发提供参考。 本文节选自《中国兽药杂志 》 作者：张伊雯，任睿孜，翁婕恩，金艺鹏，杜宏超，石 昊 单位：中国农业大学动物医学院等 信息咨询 微信号丨vetRA8801 邮箱丨2000188@sina.com 更多资讯 关注向日葵相伴 了解更多兽医药研发注册信息 版权声明 本公众号所有原创文章仅代表作者观点，转载请注明出处。 所有转载文章系出于传递更多信息之目的，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(2000188@sina.com)，我们将立即进行删除处理。