SHR-4849

编者按 2025年度肿瘤领域涌现了哪些具有里程碑意义的研究？哪些突破正在重塑临床实践？【医悦汇】 年度盘点 栏目力邀国内多位顶尖专家，拨开迷雾，聚焦精髓，对全年最重磅的进展进行权威梳理与深度解读。 本期盘点由 解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部 刘晓晴教授 撰稿，刘教授将以肿瘤内科医生的视角，重点解析能够改变临床实践或影响较大的2025年国内外重要研究和大会报告，并展望2026年发展趋势。 小细胞肺癌（SCLC）以其高增殖系数、早期微转移倾向以及极为凶险的临床病程而著称，长期以来被视为胸部肿瘤治疗中的“顽石”。尽管患者对初始放化疗具有较高敏感性，但耐药复发如影随形，既往五年生存率数据始终在低位徘徊，临床诊疗一度陷入“缺乏有效手段而不得不保守”的困境。然而，回首2025年，我们欣喜地看到，随着免疫治疗策略的优化、新型抗体偶联药物（ADC）的崛起以及双特异性抗体的成熟，SCLC的治疗格局正在经历一场从“均一化治疗”向“新型策略百花齐放”的历史性跨越。这一年，不仅是数据的爆发之年，更是SCLC治疗理念重塑的关键之年。 局限期SCLC免疫巩固破局，探索之路行稳致远 ADRIATIC研究 长期以来，同步放化疗是LS-SCLC的标准治疗，但高复发率始终是制约生存改善的瓶颈。在2024年ASCO年会上，ADRIATIC Ⅲ期研究的核心结果首次公布 [1] ，这一里程碑式结果确立了度伐利尤单抗作为局限期SCLC同步放化疗后的新标准治疗，使多年未有重大进展的局限期SCLC治疗获得了突破性改观。同年12月4日FDA批准度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC的适应证，至此LS-SCLC的治疗模式被彻底重塑，更标志着 LS-SCLC正式迈入了“免疫巩固”的新时代 ，为患者追求临床治愈带来了更多希望。 2025年ELCC大会公布了ADRIATIC研究中患者疾病进展模式的探索性分析，研究表明度伐利尤单抗显著降低胸外转移率（尤其是脑/CNS转移），并大幅延长了胸外进展或死亡时间（HR=0.64）及脑进展或死亡时间（HR=0.59） [2] 。同期披露的中国亚组数据尤为亮眼：度伐利尤单抗组中位OS未达到（vs 安慰剂组33.7个月），2年OS率显著提升（77.2% vs 55.4%，HR=0.71）；中位PFS也实现了大幅延长（22.9个月 vs 14.3个月，HR=0.60） [3] ，这一数据证实了该方案在东亚人群中的普适性与安全性，为国内临床实践提供了强有力的循证依据。 基于ADRIATIC研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2025年5月27日正式批准度伐利尤单抗新适应证，作为单药用于在接受铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者的治疗。2025版CSCO肺癌诊疗指南也将度伐利尤单抗纳入LS-SCLC cCRT后巩固治疗标准方案（Ⅰ级推荐）。 图1 ADRIATIC研究显示局限期SCLC患者在同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗相比安慰剂显著改善总生存（OS）。3年生存率分别约为56.5%和47.6%。这一研究确立了免疫巩固治疗在局限期SCLC中的地位。 ACHILES研究 与ADRIATIC研究的成功不同，探索阿替利珠单抗巩固治疗的随机对照Ⅱ期临床试验 ACHILES研究则带来了冷静的思考 。该研究在欧洲37个中心开展，共随机入组170例完成同步放化疗的患者。2025 ASCO报告显示ACHILES研究未能达到预设终点，中位随访45.1个月时，阿替利珠单抗巩固治疗组对比对照组，并未观察到中位总生存期（mOS：43.3个月 vs 38.8个月，P=0.53）及中位无进展生存期（mPFS：21.1个月 vs 15.9个月，P=0.55）的显著获益；进一步的亚组分析也未见明显优势 [4] 。 这一“阴性”结果为我们敲响了警钟，并非所有的免疫检查点抑制剂或所有的联合模式都能在LS-SCLC中复制成功 。这提示我们需对LS-SCLC研究中免疫治疗介入时机、治疗时长、免疫药物选择、免疫联合最佳胸部放疗分割方式、预防脑照射（PCI）、选择卡铂还是顺铂与免疫联合发挥最大协同作用等问题进行深入思考和深度探索。 我们期待正在进行的多项Ⅲ期研究给出答案 ，如NCT06095583研究：同步放化疗→特瑞普利单抗单药或特瑞普利单抗+Tifcemalimab巩固治疗；NCT06469879研究：同步放化疗→贝莫苏拜单抗+安罗替尼；DeLLphi-306研究：同步放化疗→Tarlatamab；SHR-1316-Ⅲ-302研究：阿得贝利单抗+同步放化疗→阿得贝利单抗巩固治疗；AdvanTIG-204研究：替雷利珠单抗±ociperlimab+同步放化疗→替雷利珠单抗±ociperlimab维持治疗。 另外在生物标志物精准指导LS-SCLC患者个体化治疗探索中我国学者开展的一项研究显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测在LS-SCLC患者接受单纯放化疗或放化疗后免疫巩固治疗过程中具有重要的预后预测价值，不仅可有效区分不同预后风险的患者群体，还有望精准识别最可能从免疫巩固治疗中获益的优势人群，从而为目前“一刀切”治疗模式的局限性提供可行路径 [5] 。 广泛期SCLC一线免疫地位稳固，但疗效进入瓶颈期 三药联合 既往多个随机对照Ⅲ期试验已反复验证以铂类为基础的一线化疗联合免疫检查点抑制剂在ES-SCLC一线治疗的地位和标准。今年NMPA基于ZKAB001-LEES-2020-07研究结果 [6] ，批准索卡佐利单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗。该项Ⅲ期随机对照研究纳入498例ES-SCLC中国患者，索卡佐利单抗联合化疗（联合组）一线治疗的中位总生存期（OS）为13.90个月，安慰剂+化疗组（对照组）为11.58个月，死亡风险降低20%（HR=0.799，95%CI 0.652–0.979，P=0.0158）。两年生存率从5.9%提高到20.7%，接近四倍改善。联合组PFS为5.55个月，对照组为4.37个月，疾病进展或死亡风险下降43%（HR=0.569，P 四药联合 在一线治疗探索层面，生存数据的“天花板”被不断刷新。ETER701研究评估了“安罗替尼+贝莫苏拜单抗+依托泊苷+卡铂”的四药联合策略，在ES-SCLC一线治疗中取得了目前为止最长的总生存期（OS）数据。研究显示，经过中位14.0个月随访，四药组和标准化疗组的中位PFS分别为6.9个月和4.2个月，降低了68%的疾病进展风险。两组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，与标准化疗组相比，四药治疗让ES-SCLC的OS延长了7.4个月，降低38%的死亡风险，突破了既往ES-SCLC免疫一线治疗Ⅲ期临床研究中OS的获益 [7] 。ETER701研究的成功进一步推动了免疫治疗、抗血管生成治疗和化疗在ES-SCLC中的联合模式探索，为未来的研究提供了新的思路和方向。基于该研究结果，2024年5月NMPA批准了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的适应证，《2025 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》也将四药联合方案纳入ES-SCLC患者的Ⅰ级推荐。 新药一线联合治疗探索 1、塔拉妥单抗（DeLLphi-303研究） 双特异性抗体在一线的治疗结果初露锋芒。2025 ESMO年会报道了DeLLphi-303研究（2,4,7部分）中塔拉妥单抗联合一线化免后继续联合PD-L1抑制剂治疗ES-SCLC的安全性及疗效。 研究共纳入受试者96名接受塔拉妥单抗+EP+阿替利珠单抗/度伐利尤单抗治疗，研究数据显示，客观有效率为71%，疾病控制率为82%，中位缓解时间为11月，中位PFS为10.3月，1年无进展生存率43.1%，中位OS未达到，1年OS率80.6% [8] 。DeLLphi-303研究展示出塔拉妥单抗的巨大潜力，无疑打破了一线ES-SCLC的治疗局限，为临床提供了新的治疗范式，期待化疗+度伐利尤单抗+塔拉妥单抗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究DeLLphi-312结果早日面世。 2、Obrixtamig（DAREON-8研究） 2025 ESMO大会上首次揭晓的DAREON-8研究数据，新型DLL3/CD3 IgG样T细胞衔接器（TcE）Obrixtamig从诱导治疗阶段开始联合标准治疗（SoC）用于ES-SCLC一线诱导治疗和维持治疗的安全性与有效性。截至2025年8月21日，在安全性方面，Obrixtamig联合标准治疗展现出良好的耐受性，绝大部分≥3级TEAE归因于化疗，未报道≥3级CRS/潜在神经毒性事件（包括ICANS）。该联合方案的不良事件发生特征与各单药治疗的已知安全性特征一致。在疗效方面，从一线诱导治疗早期开始联合Obrixtamig显示出令人鼓舞的临床结果，经确认ORR为68%，中位DoR为7.3个月，6个月和9个月的PFS率分别为73%和52% [9] 。本试验提示Obrixtamig与化疗及免疫治疗的可联合性，支持该联合方案在ES-SCLC一线治疗中进行进一步研究，希望为ES-SCLC一线治疗提供全新的治疗路径。 3、Pumitamig（BNT327/PM8002）NCT06449209 Pumitamig（BNT327/PM8002）由人源化的抗PD-L1单域抗体融合到一个含有Fc沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成，是靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体。2025年首次公布了Pumitamig联合化疗治疗初治ES-SCLC的全球、随机对照、Ⅱ期研究中期数据，截至2025年4月4日，共入组43例受试者（20mg/kg组n=22，30mg/kg组n=21），38例可评估疗效者中，确认ORR为76.3%，DCR为100%，mPFS为6.8个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为4.9个月，mOS尚未达到 [10] 。安全性与已知的抗PD-(L)1和抗VEGF一致并可控。Pumitamig联合化疗一线治疗ES-SCLC显示出的良好疗效和安全性支持其在全球Ⅲ期随机对照ROSETTA Lung-01研究中进一步验证。 目前临床实践中化疗+IO是标准治疗，但在SOC基础上+抗血管/双抗/ADC/TCE已然成为目前研究方向，那近几年一线治疗标准和格局是否会随着新药临床研究结果随之改变，让我们拭目以待。 广泛期SCLC一线维持新标准，未来优化方案可期 对于广泛期SCLC，一线治疗后积极维持治疗以延长有效缓解时间和总生存进行过积极探索，但预后仍不理想。 2025年，一项探索ES-SCLC“阿替利珠单抗+芦比替定”维持治疗的全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期IMforte研究首次公布其疗效数据，结果显示芦比替定联合阿替利珠单抗组（n=242）从维持治疗开始时计算的mPFS为5.4个月，而阿替利珠单抗组（n=241）为2.1个月，延长3.3个月，疾病进展风险降低46%（HR=0.54，95%CI：0.43-0.67，P [11] 。 IMforte研究是首个在ES-SCLC维持治疗阶段，成功取得PFS和OS双阳性结果的Ⅲ期研究，虽然安全性数据显示该联合治疗方案不良事件发生率高于对照组，但总体耐受可管理，仍具备了改变临床实践的理由和依据。2025年10月2日美国FDA批准芦比替定+阿替利珠单抗治疗广泛期SCLC一线诱导治疗后疾病稳定患者的维持治疗。 未来随着未来众多新药的出现，维持治疗的药物选择将更多聚焦于免疫、抗血管生成、特异性双抗、PARPi，ADC等药物，通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡、重塑肿瘤微环境、逆转免疫抑制状态，协同免疫治疗进一步提升ES-CSLC一线维持治疗疗效。期待度伐利尤单抗+塔拉妥单抗一线维持治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究DeLLphi-305结果。 预测未来维持治疗的格局将呈现更加多元化，但维持治疗需考虑价值权衡（如疗效、毒性、成本、便利性和获益人群）。 SCLC二线治疗新突破，后线治疗百花齐放 长期以来，复发性SCLC缺乏有效标准治疗，预后极差。2024年12月NMPA基于芦比替定在中国的桥接研究（LY01017-101研究）批准了芦比替定治疗中国复发SCLC患者的适应证，打破了中国SCLC患者二线治疗几十年来无新药获批的局面。进入2025年，多个新机制药物的研究展示出了令人惊艳的治疗结果。 塔拉妥单抗（DeLLphi-304研究） DLL3（Delta样配体3）作为SCLC的高特异性靶点，已成为新药研发的兵家必争之地。塔拉妥单抗是一种靶向DLL3的双特异性T细胞连接器（BiTE）, 2024年5月FDA基于一项开放标签、国际多中心Ⅱ期研究DeLLphi-301研究加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物。 DeLLphi-304是一项评估塔拉妥单抗对比标准化疗（SOC，包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星）在复发性SCLC患者中的疗效和安全性的全球多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验 [12] 。与医生选择的标准二线化疗相比，Tarlatamab将中位OS从8.3个月延长至13.6个月。死亡风险降低了40%（HR=0.60，P SHR-4849 SHR-4849（IDE849）是一种由人源化抗DLL3 IgG1型单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷通过可裂解连接子偶联而成的ADC。2025 WCLC大会首次报告了SHR-4849治疗复发SCLC患者的I期研究结果。中位随访时间为3.5个月，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治疗。在≥2.4mg/kg剂量组中（n=71），ORR为73.2%，DCR为93.0%；其中二线治疗人群（n=35）的ORR为77.1%，DCR达97.1%；合并脑转移患者（n=18）的ORR为83.3%，DCR为100%。安全性方面：3级以上TRAE发生率为48%，常见3级以上TRAE为血液学毒性；导致永久停药的TRAE发生率较低（2.0%）；无治疗相关死亡病例 [13] 。该研究的初步数据显示，SHR-4849在复发性小细胞肺癌的治疗中展现出潜在的临床应用前景，当然其最终疗效与安全性仍需通过长期随访及更大规模的临床研究进一步验证。 Ifinatamab deruxtecan （IDeate-Lung01研究） B7-H3（B7同源蛋白3）作为B7家族的共刺激分子，在多种实体瘤中高表达，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一种靶向B7-H3的新型抗体偶联药物，在IDeate-Lung01研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2025年WCLC大会公布了IDeate-Lung01研究剂量拓展阶段疗效数据，研究纳入137例接受12mg/kg I-DXd治疗的经治ES-SCLC患者，总人群mPFS为4.9个月，mOS为10.3个月，mDOR为5.3个月，经BICR确认的ORR为48.2%，DCR达到87.6% [14] 。2025 ESMO大会发布的脑转移亚组的疗效数据显示，脑转移患者总体的ORR为46.2%，其中存在基线脑部靶病灶的患者ORR为65.5%，I-DXd展示出优异的中枢神经系统活性 [15] 。I-DXd在既往经治 ES-SCLC 患者中展现出了积极且临床意义明确的疗效。目前正在进行复发性SCLC中比较I-DXd与医生所选治疗（TPC）的多中心、随机、开放标签、Ⅲ期研究DS7300-188/IDeate-Lung02（NCT06203210）。 QLC5508 针对B7-H3靶点的ADC药物QLC5508也在今年公布了关键数据。2025 WCLC发布的更新数据显示，QLC5508在106例既往接受过治疗的ES-SCLC患者中表现优异。QLC5508的2.0mg/kg Q2W组疗效最为突出：ORR达42.2%，DCR为84.4%，mPFS为6个月，mOS为12个月，该剂量被确定为后续Ⅲ期研究推荐剂量；安全性总体耐受性良好，最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（17.0%）和白细胞减少（10.4%），多数患者可耐受 [16] 。期待在复发性SCLC受试者中比较注射用QLC5508与研究者所选治疗的有效性和安全性的多中心、随机、开放、对照Ⅲ期研究。 ABBV-706 ABBV-706是一种靶向SEZ6（癫痫相关同源蛋白6）的ADC，在2025WCLC大会中，研究者报告了剂量优化队列中SCLC患者的安全性和有效性更新结果。 研究共纳入了80名SCLC患者，其中1.8mg/kg组纳入41名患者，2.5mg/kg组纳入39名患者。ABBV-706在两个剂量下表现出类似的ORR，其中1.8mg/kg剂量组的中位DoR和中位PFS更长。二线患者 ORR 77%，颅内ORR 57%；该数据显示出ABBV-706在经治SCLC患者中具有可控的安全性和良好疗效 [17] 。 Iza-bren（BL-B01D1） Iza-bren（BL-B01D1）是一个新型的EGFR×HER3双特异性ADC。Ⅰ期临床研究纳入了既往接受过系统治疗后疾病进展的SCLC患者，设置了2.0mg/kg、2.5mg/kg（D1D8，Q3W）以及4.5mg/kg、5.0mg/kg（D1，Q3W）共四个剂量组，最终确定2.5mg/kg剂量组作为扩展队列。共入组58例患者，其中52例患者接受了2.5mg/kg治疗。研究结果显示，全人群确认cORR为44.8%，PFS为4.0个月，OS为12.0个月。在2.5mg/kg剂量组中，20例仅接受过1线PD和PBC联合治疗的患者亚组其cORR为75.0%，DOR为5.6个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.1个月 [18] 。优异的数据支持其开展在既往含铂化疗及抗PD-1/PD-L1单抗治疗失败的复发性SCLC患者中对比BL-B01D1与拓扑替康的Ⅲ期随机对照临床研究（NCT06500026）。 如今，以DLL3和B7-H3为代表的新型靶点成为SCLC破局关键，针对性双特异性T细胞连接器（BiTE）与新一代抗体偶联药物（ADC）竞相涌现。这些突破性疗法凭借精准的靶向打击能力，正在强势改写后线治疗格局，为经治SCLC患者带来了超越传统化疗的长生存希望。 2026年发展趋势前瞻，变革并未止步 站在2025年的终点展望2026，我们有理由相信SCLC的诊疗变革将更加深入。 首先，治疗防线进一步前移。 基于目前的积极数据，我们预测DLL3双抗及新型ADC药物将不满足于后线治疗的地位，其向一线维持治疗甚至一线联合治疗发起进攻将是大概率事件。此举将彻底改变目前一线治疗主要依赖化疗的局面。 其次，“去化疗”时代的曙光初现。 随着靶向与免疫药物效能的提升，未来的临床试验设计将更加大胆，探讨在特定高表达生物标志物（如DLL3高表达或特定免疫亚型）人群中，是否可以尝试“无化疗”的治疗模式，这将是SCLC治疗史上具有里程碑意义的探索。 最后，技术融合与基础转化将赋能精准诊疗。 人工智能（AI）与数字病理的深度融合，将辅助临床医生更快速、准确地判读SCLC的分子亚型（如SCLC-A/N/P/Y分型），从而实现即时的精准治疗决策。通过对SCLC的精准分型，有望实现从基础研究到临床的转化。同时，基础转化研究的深入，将帮助我们进一步理解肿瘤进化的异质性，揭示耐药机制，为个体化治疗方案的制定提供源头活水。 总结 2025年，对于SCLC领域而言，是破晓的一年。 从局限期的治愈追求到广泛期的长生存突破，从免疫治疗的基石地位巩固到新机制药物的全面爆发，我们正处于一个旧秩序被打破、新范式正建立的激动人心的时代。虽然挑战依然存在，但通往“将SCLC转化为慢性病甚至实现治愈”的道路，已具备了前所未有的现实基础。在这场与疾病赛跑的征途中，2025年的突破只是起点，期待2026年能够续写更多“小细胞肺癌大进展”的新篇章。 参考文献 [1] Jungmeyer E, et al. 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[18] Yan Huang, et al. 2025 ASCO Abstract 3002. 专家简介 刘晓晴 主任医师、教授、博士生导师 解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部 ▶ 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会主任委员 ▶ 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞细胞肺癌专委员常委 ▶ 中国抗癌协会（CACA）非小细胞肺癌专委会常委 ▶ 北京女医生协会肿瘤专委会副主任委员 ▶ 精准医学与肿瘤康复专委会副主任委员 ▶ 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员 ▶ 中国控烟与健康协会肺癌防治专委会常务委员 免责声明： 本账号分享的内容仅为健康信息科普，不构成任何医疗建议。个人健康问题，请务必咨询执业医师。 编辑 | 晓娟 排版 | Luna 审核 | 佼娇 鹏哥 刘晓晴 版权声明： 本文版权归医悦汇所有，欢迎转发分享！ 其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明 “ 转自：医悦汇 ”。

未来几年，全球制药行业将迎来密集的专利到期潮。预计近200种药物将失去专利保护，其中至少包括69款年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物，行业可能面临总计逾3000亿美元的销售损失。 在此背景下，艾伯维的核心产品线如Skyrizi、Rinvoq等，也将在2035年前陆续面临专利到期，对其的长期收入构成了切实的挑战。 为应对这一局面，艾伯维在2025年加大BD力度。据不完全统计，其全年共完成10笔重大交易，总金额超过136亿美元，跨领域布局多项潜在增长点。 在前沿的三抗TCE平台，艾伯维持续加码，其中，与泽璟制药就ZG006达成的全球合作，成为其2025年BD活动的收官之作，进一步彰显了艾伯维对前沿领域的坚定投入。 面对专利悬崖，艾伯维主动出击，将短期挑战转为长期优势。艾伯维没有黄昏！   01   DLL3：SCLC高表达明星靶点 DLL3是一种抑制性的Notch通路配体，在SCLC的发生发展中扮演关键角色。它通过抑制Notch信号通路，促进肿瘤细胞的迁移与侵袭。超过80%的SCLC肿瘤高表达DLL3蛋白，且表达具有高度的同质性，均匀分布于肿瘤细胞膜表面。 与此形成对比的是，在正常组织中，DLL3的表达水平极低，且主要局限于细胞质内。这种在肿瘤细胞表面“富集暴露”而在正常组织中“隐匿受限”的表达特征，使得DLL3成为实现精准靶向、降低脱靶毒性的理想靶点（图1）。其表达谱不仅限于SCLC，还广泛存在于肺大细胞神经内分泌癌、胃肠胰神经内分泌肿瘤、前列腺神经内分泌癌等多种神经内分泌肿瘤中，赋予了该靶点更广阔的应用潜力。 图1.DLL3 在肿瘤细胞表面高度表达 然而，通往成功的道路并非一帆风顺。全球首个进入临床的DLL3ADC靶向药物Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）在早期研究中崭露头角后，因其III期研究疗效未达预期及有效载荷相关毒性而在2019年终止开发，曾一度令该领域陷入沉寂。 转折出现在2023年。安进研发的全球首款CD3×DLL3双特异性TCETarlatamab（AMG 757）在ESMO上公布了其II期临床试验（DeLLphi-301）的突破性成果，其在经治SCLC患者中显示出40%的ORR和14.3个月OS。基于此，Tarlatamab于2024年5月获得FDA加速批准用于ES-SCLC的二线治疗，成为该领域首个上市的药物，打破SCLC多年来靶向疗法的空白（图2）。 Tarlatamab的成功彻底点燃了DLL3靶向治疗的研发热情。据insight数据库，截至2025年7月，全球活跃的DLL3在研管线已激增至64款，较2023年底增长146%，其中中国药企贡献了占比高达64%的管线，展现了强大的研发活力。研发形式已从早期的ADC、双抗，扩展到三抗、CAR-T/CAR-NK细胞疗法及核药等多个前沿方向，形成了一场“速度与激情”的全面竞赛。 图2.Tarlatamab作用机制 在ADC领域，新一代药物普遍采用拓扑异构酶I抑制剂等新型载荷，以改善疗效和安全性。 其中，恒瑞的SHR-4849是全球进度最快的DLL3 ADC，其在I期研究中于可评估的SCLC患者中取得了约73%的ORR，目前正处于II期临床阶段； 再鼎的ZL-1310也进展迅速，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，其在2025年ASCO大会上公布的数据中，ORR达到68%，且对基线脑转移患者和既往接受过Tarlatamab治疗的患者也显示出活性。 在双抗/TCE领域，除了已上市的Tarlatamab，其他在研管线也表现出色。 勃林格殷格翰的CD3×DLL3双抗Obrixtamig，在与化疗联合治疗的Ib期研究中，未经确认的ORR为70%，DCR为87%； 凡恩世的CD47×DLL3双抗Peluntamig则旨在同时激活固有免疫和适应性免疫，已获得FDA快速通道资格。 三抗类药物通过更精巧的设计显著增强疗效或改善药代动力学。 默沙东的靶向Albumin×CD3×DLL3的三抗TCE MK-6070，目前正在开展针对SCLC、神经内分泌肿瘤、前列腺神经内分泌肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。24年WCLC上公布的亚组患者数据显示，MK-6070对SCLC脑转移组患者表现出积极的抗肿瘤活性，ORR为36%、颅外缓解率为50%，均高于非脑转移组。 细胞疗法和核药是探索DLL3靶向治疗的另一重要阵地。 传奇生物与诺华合作的靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102，早期临床数据显示出良好的耐受性和初步抗肿瘤活性。 此外，诺华等公司也在积极开发靶向DLL3的放射性配体疗法[225Ac]Ac-ETN029和[111In]In-ETN029，将治疗性放射性同位素精准递送至表达DLL3的肿瘤细胞，为患者提供了全新的治疗选择。   02   全球首个，挖到“金矿” 2025年12月31日，艾伯维与泽璟制药就三抗TCEZG006（Alveltamig）达成全球合作与许可选择权协议。根据协议，艾伯维以高达1亿美元的首付款、近期临床里程碑付款以及后续若行使选择权后最高10.75亿美元的潜在里程碑付款，外加从高个位数到中双位数的阶梯式销售分成，获得了该药物在大中华区以外的独家开发与商业化权利。 ZG006作为全球首个针对DLL3靶点的DLL3×DLL3×CD3三抗，被业界视为艾伯维在肿瘤免疫治疗领域挖掘到的一座极具价值的“金矿”。 ZG006能够同时靶向肿瘤细胞表面DLL3蛋白的两个不同表位以及T细胞表面的CD3受体，极大地增强药物与肿瘤细胞的特异性和结合亲和力，从而提高了对肿瘤的靶向精准度，并可能减少因靶点表达不均而导致的脱靶效应（图3）。 图3.注射用ZG006结构 另外，ZG006能够更稳定、更有效地在肿瘤细胞与T细胞之间形成免疫突触，最大化激活T细胞对肿瘤的杀伤活性。相较于单靶点或单表位药物，其在理论上实现了对DLL3阳性肿瘤细胞的“双重锁定”与“强力清除”，有望在疗效与安全性之间取得更优的平衡。 2025年ASCO上公布的ZG006单药治疗晚期SCLC的二期临床数据显示，在三线及以上的晚期SCLC患者中，ZG006在10mg和30mg剂量组分别取得了62.5%和58.3%的ORR，DCR分别为70.8%和66.7%。mPFS和mDoR尚未成熟。安全性方面，两组的整体耐受性和安全性均良好，未发生任何因TEAE导致的永久停药。 强大的临床潜力获得了监管机构的高度认可，CDE已将其认定为用于复发或进展性晚期SCLC及DLL3阳性神经内分泌癌的突破性治疗药物。同时，FDA也授予了其治疗SCLC的孤儿药资格。来自中美两大监管机构的背书，降低了ZG006的开发政策风险，增强了其可预测的上市前景和商业价值。 与此同时，ZG006的加入，与艾伯维肿瘤领域既有战略高度契合，为其在SCLC乃至更广泛的实体瘤领域建立领导地位提供了强有力的武器。 艾伯维自身正在开发的靶向SEZ6的ADCABBV-706与ZG006属于不同作用机制的药物，二者具有联合用药潜力。ABBV-706可高效杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，从而改变肿瘤微环境；ZG006则更有效地募集和激活T细胞，清除残存的肿瘤细胞，并可能形成长期的免疫记忆。“ADC+TCE”的组合策略有望实现协同增效，克服单一疗法的局限性，延缓耐药发生，为患者提供更为深度的治疗选择。   03   不买风口，只卖未来 与泽璟制药的合作，成为艾伯维2025年BD收官之作。2025年，艾伯维集中资源投向具有颠覆性潜力的技术平台与候选药物，巩固并拓展其在关键治疗领域的领导地位。 表1.2025年艾伯维BD交易 数据来源：公开资料整理 在肿瘤免疫领域，艾伯维All in三抗TCE疗法，全年四笔交易总额超过42亿美元，占其BD投入的近三分之一。其与先声再明合作的SIM0500（靶向GPRC5D×BCMA×CD3）和与IGI Therapeutics合作的ISB 2001（靶向CD38×BCMA×CD3）均采用同时靶向两个肿瘤相关抗原的设计，旨在通过提高肿瘤特异性、克服抗原丢失逃逸，并为血液肿瘤提供更深入、更持久的应答。 另外，艾伯维通过收购Xilio Therapeutics的肿瘤激活型掩蔽TCE平台，能够使TCE药物仅在肿瘤微环境中被特异性激活，最大化抗肿瘤活性并最小化系统性毒性，为攻克实体瘤开辟了新路径。 年底与泽璟制药的交易，则进一步补强了其在难治性小细胞肺癌等领域的布局，增强其在下一代肿瘤免疫治疗中核心竞争力。 在自免领域，艾伯维并未满足于现有生物制剂的成功，而是积极布局新疗法。 通过收购Nimble及其口服肽IL-23R抑制剂项目，瞄准小分子自免口服药市场。极大提升患者便利性，巩固其在银屑病等核心市场的长期优势。 对Capstan的收购则聚焦靶向脂质纳米颗粒（tLNP）技术，其核心资产CPTX2309实现了在患者体内直接生成抗CD19 CAR-T细胞，极大地降低了体内CAR-T疗法的应用门槛和成本，有望将细胞治疗转变为更可及的治疗选择。 在神经科学与代谢疾病这两个高增长领域，艾伯维的投入同样极具前瞻性。 通过收购Gilgamesh获得其快速起效的迷幻化合物衍生药物Bretisilocin，直指重度抑郁症治疗中起效慢、应答不足的巨大临床空白。该药物在保留迷幻类药物持久疗效的同时，将精神活性体验时间大幅缩短至60-90分钟，解决了传统疗法最关键的实用性障碍。 同样，通过与Gubra合作获得长效胰淀素类似物ABBV-295的全球权益，艾伯维正式进入肥胖这一广阔蓝海。其通过差异化布局胰淀素通路，试图通过模拟生理性饱腹感信号，为肥胖患者提供潜在“BIC”的治疗选择。 值得注意的是，艾伯维对下一代技术平台的投资，亦为其长期创新能力提供了支撑基础。 与Neomorph在分子胶降解剂领域的合作，旨在解锁“不可成药”靶点这一核心前沿。分子胶技术相比PROTACs可能具有更好的成药性，代表着小分子药物发展的未来方向之一。此外，分子胶平台型技术的布局，与前述产品线的投资相辅相成，共同构建了艾伯维面向未来的的核心竞争力。   结语   通过有针对性的布局，艾伯维正系统性地规划未来产品的上市节奏，以期平滑专利到期带来的业绩波动。凭借果断的执行力，艾伯维正主动穿越周期，而非静待黄昏。 参考资料 [1]https://db.dxy.cn/v5/home [2]https://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2026-01-01/688266_20260101_CN11.pdf [3]https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2024/09-08/373.html [4]https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/10/amgen-presents-new-tarlatamab-data-in-small-cell-lung-cancer [5]https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2025/06-02/383.html [6]财通证券研报、开源证券研报、各种公开资料等 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？