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2026年2月4日医麦客新闻eMedClubNews本文较长，已分为上下两篇来介绍体内CAR-T的进展和临床治疗效果，本篇是下篇，关注加收藏，点赞不迷路!上篇请查看体内CAR-T：解锁免疫细胞的“超能力”，不同路线谁更胜一筹？（上篇）文章前言体内CAR-T细胞疗法的平台可谓是丰富多样，但是大家共同的问题是，和体外CAR-T细胞疗法相比，临床效果究竟如何呢？今天小编就通过对国内两篇体内CAR-T疗法的研究论文进行解读，这两篇文章分别采用慢病毒载体和LNP-mRNA载体，同时治疗的疾病也分为血液疾病（淋巴癌）和自免疫疾病（系统性红斑狼疮），可以客观、全面、有效的评价目前体内CAR-T细胞疗法的临床治疗效果。一、慢病毒为载体的InVivoCAR-T治疗血液疾病的临床实验（普瑞金ESO-T01）2025年7月2日，武汉协和血液科团队在国际医学顶刊《TheLancet》上发表《体内B细胞CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性多发性骨髓瘤》，全球范围内首次报道了直接在患者体内，通过靶向BCMA的慢病毒载体制备CAR-T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤，4例复发难治性多发性骨髓瘤患者中实现了100%ORR（客观缓解率），其中2例达sCR（严格完全缓解），这表明慢病毒载体的InVivoCAR-T获得了临床意义上的成功，未来将会进一步降低CAR-T细胞治疗的费用，并减少患者治疗的时间。1.ESO-T01结构ESO-T01是一种纳米抗体靶向、免疫屏蔽（immune-shielded）的慢病毒载体，用于体内T细胞工程，携带人源化抗B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体CAR。为了克服慢病毒对哺乳动物细胞的广泛嗜性，水泡性口炎病毒糖蛋白G中的关键残基被突变。同时，和常见的用于CAR-T细胞治疗的慢病毒载体相比，ESO-T01的病毒膜经过工程改造，过表达CD47，从而抑制单核吞噬细胞系统的吞噬作用，并包含一个抗T细胞受体纳米抗体以实现T细胞靶向。此外，主要组织相容性复合体I类（MHCⅠ）被敲除以减轻免疫原性。由于上游区域含有T细胞特异性合成启动子，CAR由抗BCMA的重链可变域、人CD8活化域和跨膜域、4-1BB共刺激域和CD3zeta激活域组成。▲图1：ESO-T01的结构和设计原理；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X2.ESO-T01动物和体外细胞实验结果分别使用商业化的BCMA识别抗体序列载体LCARB38M作为参考对照，ESO-T01中所包含的BCMACAR-T产品PRG1801抗体识别序列作为待测样本，构建了两种BCMACAR结构。然后通过ENaBL-TT载体（生产ESO-T01慢病毒载体所需）从非活化的人原代外周血单个核（PBMC）细胞中在体外分别制备BCMACAR-T细胞。然后，将BCMACAR-T细胞与NCI-H929（BCMA阳性多发性骨髓瘤细胞系）或K562（BCMA阴性慢性髓性白血病细胞系）以不同的效应细胞与靶细胞比例共培养。结果显示：即使在低效应细胞与靶细胞比例（1：12）下，ENaBL-TTPRG1801CAR-T细胞也表现出强大的特异性抗肿瘤活性，表现为NCI-H929细胞随时间推移的耗竭。重要的是，ENaBL-TTBCMACAR-T细胞的毒性仅针对靶向肿瘤细胞，不影响BCMA-K562细胞的存活。这些结果表明，使用ENaBL-TT载体在体外重编程的BCMACAR-T细胞具有强效的抗肿瘤活性。▲图2：不同慢病毒制备的CAR-T细胞靶向杀伤靶细胞；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X通过实验可知，空白载体组NCI-H929细胞的生物发光信号呈指数增长，而在载体注射后第25天，所有ESO-T01组的肿瘤生长均受到控制，且ESO-T01治疗组小鼠的肿瘤控制导致所有组的总生存期均优于研究结束时接受载体的小鼠。如下图所示，通过流式细胞术在外周血中检测到BCMACAR-T细胞，高剂量组和中剂量组的BCMACAR-T细胞百分比在第11天左右达到峰值，而低剂量组的CAR-T细胞在第20天左右达到峰值。CAR-T细胞扩增的峰值时间与最大抗肿瘤反应相关，如低剂量组所示，在CAR-T细胞扩增峰值（第20天）之前观察到短暂且有限的肿瘤生长，随后肿瘤完全清除。CAR-T细胞峰值后，CAR-T细胞水平随时间下降，但在研究结束时（第49天）所有治疗组中仍可检测到。这表明无论是低剂量还是高剂量的病毒载体，均能够表达一定量的CAR-T细胞，转导效率的影响随着细胞的增殖逐渐被削弱。▲图3：BCMACAR在人源化的小鼠PBMCT细胞中的表达；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X如下图所示，在载体注射后第7天通过流式细胞术评估了ESO-T01的特异性。结果显示，ESO-T01在人源化小鼠外周血的主要免疫细胞群（T细胞、B细胞、CD45阳性细胞和CD56阳性细胞）中实现了剂量依赖性的转导，即仅在T细胞中发生转导，且在非T细胞群中未检测到BCMACAR表达。通过小鼠模型，可以观察scFV靶向性的慢病毒载体基本上没有出现脱靶的现象，相比较之前的体外转染，精准性更高。▲图4：BCMACAR在接受注射7天后人源化的小鼠PBMC细胞中的表达；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X骨髓、肝脏、脾脏、心脏、肺、肾脏、胃、结肠、卵巢、脑和脊髓的载体拷贝数（VCN）分析显示，仅在骨髓中存在转导细胞。所有剂量组中转导细胞的拷贝数均低于FDA推荐的阈值（≤5拷贝/细胞）（见下图8）。▲图5：不同剂量的病毒注射后骨髓细胞中载体的拷贝数；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X进一步的靶向和非靶向毒性研究结果显示，BCMA蛋白是BCMA单域抗体-Fc融合抗体（B77-连接子-Fc蛋白3.0-生物素）的唯一结合靶标。济因生物的体内CAR-T细胞疗法针对CD19靶标，目前正在中国人民解放军联合后勤保障部队第920医院进行一项临床IIT研究。这项临床研究招募了一名复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者，该患者在之前的7个化疗方案后复发。CAR-T细胞疗法后一个月，患者达到完全缓解（CR），骨髓中未检测到微小残留病（MRD阴性）。治疗期间未观察到CAR-T细胞疗法常见的2级以上细胞因子风暴或神经毒性。该治疗高度有效且安全。患者生命体征稳定并已出院。这表明CAR-T细胞疗法在体内的可行性和安全性。3.ESO-T01临床实验结果在本病例系列中，2024年11月19日至2025年1月20日期间，从中国武汉的一家医院入组了4例成年（年龄≥18岁）多发性骨髓瘤（根据国际骨髓瘤工作组缓解标准）患者，这些患者经证实BCMA表达，既往接受过至少2种治疗方案，且出现疾病进展或对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药，且存在可测量的疾病。患者1出现了五处难治性疾病和多部位髓外疾病。患者2在发生两个骨旁肿块前接受了串联自体造血干细胞移植。患者3对四种先前治疗方案均无效，表现为广泛的髓外疾病。患者4对BCMA-G蛋白偶联受体C类5亚组DCAR-T细胞疗法无反应。所有患者均接受单次静脉输注ESO-T01，起始剂量为2.0×10⁸转导单位，且未进行预先的单采和淋巴细胞清除。▲图6：外周血在慢病毒注射后的CAR-T动力学及肿瘤病理学检测；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X患者在接受慢病毒载体的静脉注射后，外周血中的CAR-T细胞首次在第4-8天被检测到，并在第10-17天达到峰值，同时在骨髓、肿瘤组织、胸腔积液和脑脊液中也可检测到，可维持的时间长达2个月。通过患者2的肿瘤病理学检查可以发现，初始状态和第10天的肿瘤活检样本中，CD38+、CD138+、BCMA+类型的肿瘤细胞数量显著减少，同时肿瘤微环境中的CD3+T细胞大量浸润，这表明患者的病情正在减轻，通过PET-CT的结果证实肿瘤病灶也在缩小。▲图7：CAR-T细胞扩增峰值时的脱靶转导；来源：DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X通过进一步的外周血CAR-T细胞的流式细胞术检测显示，对患者的免疫细胞群分别进行分析，出了CD3+T细胞中的CAR表达量较高，CD3–淋巴细胞和自然杀伤细胞中的CAR表达水平较低。然而，造血细胞及其他免疫细胞中的靶向转导仍需进一步研究，且需通过长期随访监测其致瘤性。多发性骨髓瘤及髓外病变患者的预后仍然较差，尤其是那些患有骨外浆细胞瘤的患者。在本病例系列中，ESO-T01似乎能够根除髓外病变。肿瘤部位内的CAR-T细胞显示出增强的浸润能力，这可能是由于病毒颗粒较小，能更好地渗透到肿瘤组织中。此外，体内产生的CAR-T细胞可能具有更好的肿瘤靶向能力，这与改善的肿瘤微环境有关。这些机制值得进一步研究。然而，仍需更大规模的队列和更长的随访时间来进一步探讨体内产生的CAR-T细胞的持续存在及其疗效，且需要随机对照设计以获得更有说服力的结果。总体而言，本病例系列的结果突显了靶向的慢病毒对复发或难治性多发性骨髓瘤的潜在治疗效果。二、LNP-mRNA为载体的InVivoCAR-T治疗自免疫疾病的临床实验（虹信生物HN2301）2025年9月18日，由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科和德国埃尔朗根-纽伦堡大学在《新英格兰医学杂志》发表重磅论文《针对CD19靶点的系统性红斑狼疮体内CAR-T细胞疗法》，通过mRNA-LNP载体技术，采用深圳虹信生物的HN2301针对CD19靶点治疗系统性红斑狼疮（SLE）分别做了非人类灵长类生物实验和临床实验，结果预后良好。1.HN2301结构▲图8：HN2301结构及工作机制DOI:10.1056/NEJMc2509522HN2301是一种体内CAR-细胞生产者，利用了靶向CD8的工程化细胞脂质纳米颗粒（EnC-LNP），该颗粒封装了抗人CD19CARmRNA。HN2301在体内直接生成CD19-CAR-T细胞，杀伤致病性B细胞，诱导“B细胞重置”，并改善系统性红斑狼疮的表现。LNP使用了虹信生物专有的抗CD8抗体片段、专有的抗CD19CARmRNA序列以及专有的可电离脂质ILB-3132。2.HN2301的非人灵长类动物（NHP）及细胞实验结果▲图9：非人灵长类动物（NHP）外周血及组织中的CAR表达与B细胞清除效果；DOI:10.1056/NEJMc2509522通过上图的结果可以看出，在对洗脱期（washoutperiod）的食蟹猴注射抗CD20的LNP-mRNACAR表达复合体HN2301S2后，分为两组，按照0.2mg/kg和0.5mg/kg的不同剂量，分别在第2、4和7天分三次进行静脉注射，通过流式细胞仪检测，可以看到LNP-mRNA在CD8T细胞中，第二次和第三次的CAR的表达效果明显比第一次要强，同时其他非目标免疫细胞（CD4T细胞和NK细胞）没有表达。这表明增加了T细胞识别位点的LNP-mRNA的靶向性和安全性都很强，除了目标CD8T细胞之外，不会攻击其他非目标免疫细胞。而无论是在第一次注射，还是第二次或者第三次注射LNP-mRNA后，不同的组织中如脾脏，骨髓，淋巴结和外周血中的B细胞比例明显下降，脾脏组织中的免疫组化结果进一步验证了该结论。在动物实验中，对LNP-mRNA的长效性进行了进一步的检测，可以发现无论是一次，还是两次和三次注射，在注射完成后，CD8T细胞中的CAR比例急剧上升，到达峰值后又激素下落，而在其他免疫细胞如CD4T细胞，NK细胞和单核白细胞中无表达或低表达。同时通过对B细胞的种群进行分析可知，注射LNP-mRNA之后大量的CD20+CD27+记忆B细胞迅速被清除，并在一个月之后才出现了，这表明LNP-mRNA的起效非常快，短期内效果较明显。接着使用QPCR对食蟹猴中不同组织中的mRNA进行了检测，可以看到出了外周血，肝脏和脾脏中mRNA的含量最高，这也是之前使用LNP作为要药物载体的最核心问题，即LNP-mRNA有可能会在肝脏和脾脏中富集，从而对肝脏和脾脏造成损伤。▲图10：非人灵长类动物（NHP）不同组织中mRNA的生物分布；DOI:10.1056/NEJMc2509522▲图11：HN2301在健康供体和狼疮患者PBMC中的CAR表达和B细胞清除效果；DOI:10.1056/NEJMc2509522通过进一步的实验，将HN2301与健康供体及狼疮患者外周血单个核细胞（PBMCs）共孵育72小时，采用流式细胞术分析CAR表达水平及B细胞比例，图中PBS为阴性对照组，HC为健康供体对照，SLE为系统性红斑狼疮，通过上图可知，无论是健康的工体还是患有系统性红斑狼疮的患者，在CD8+T细胞中的表达均在70%以上，且B细胞的清除效果没有明显差异，这进一步说明了LNP-mRNA的成药性。3.HN2301临床实验结果在临床实验中，选择了5例对多种常规疗法无效的系统性红斑狼疮（SLE）患者入组，免疫抑制药物在HN2301首次输注前1周内停用。HN2301分为1-3次，按照2mg和4mg的剂量分别对患者进行注射，输注后6小时，外周血中可检测到CD8+CD19CAR-T细胞。CD19CAR-T细胞水平CARmRNA在每次HN2301输注后6小时达到峰值，并在2至3天内降至基线水平。CAR在非CD8+T细胞上的脱靶表达率低于10%。首次治疗后6小时内，接受2毫克剂量的患者（患者1和2）循环B细胞数量显著减少，而接受4毫克剂量的患者（患者3、4和5）B细胞完全耗竭（▲图12：患者在进行LNP-mRNA细胞治疗后的CD8+/CD19+评估；DOI:10.1056/NEJMc2509522对入组的患者进行治疗后的观察，可以看到所有的患者未发生更高分级（3级或4级）的细胞因子释放综合征，也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅观察到C反应蛋白和白细胞介素-6水平升高，其中三名患者接受了单剂量的托珠单抗注射，来治疗细胞因子释放综合征。除淋巴细胞短暂减少外，未出现具有临床意义的肝酶水平升高和血细胞减少。在患者4和5中，抗核小体抗体和抗双链DNA抗体水平显著降低，其补体水平也从开始的低水平恢复正常。在最后一次访视时（HN2301治疗后3个月），所有五名患者的系统性红斑狼疮(SLE)的病情活动程度评分均下降（表明疾病活动性降低）。▲图13：患者在进行LNP-mRNA细胞治疗后SLE活动评分；DOI:10.1056/NEJMc2509522通过动物实验和临床实验，这些数据支持了体内CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的潜在作用，即细胞靶向LNP技术可以在SLE患者体内成功生成具有功能活性的CD19CAR-T细胞，而且能够清除B细胞，影响疾病相关的自身抗体和疾病活动，仅伴有轻度细胞因子释放综合征，最重要的是无其他主要毒性反应。但显而易见的是，LNP-mRNA技术后续还需要更多数据来确定疗效的持久性，以及实现长期无药缓解所需的免疫重置的适当剂量和相应的治疗方案。总结▲表1：传递CAR基因信息的平台概述；来源：DOI:10.1016/j.tips.2024.03.004CAR技术及更广泛的合成生物学，具有改变医学实践方式的潜力。这些策略最初通过体外细胞工程实现，并取得了令人瞩目的临床成果，然而患者特异性细胞产品的实际生产限制了该技术的应用。诸如递送核酸的纳米颗粒和病毒载体等递送平台，使得在原位进行细胞操作以治疗疾病成为可能。本篇文章介绍的两篇文章分别从靶向慢病毒载体和抗体标记的LNP-mRNA两条技术路线，从临床上，分别通过人源化的小鼠，非灵长类动物模型和真实的患者的治疗效果，验证了体内CAR-T的可行性，相信未来会有更多的体内CAR-T问世，并通过越来越多的临床实验来验证治疗效果，从而造福广大的患者。尽管如此，体内CAR-T仍然是一个新兴领域，还需要化学家、肿瘤学家、免疫学家、生物信息学家和监管科学家共同努力，解决未解决的问题，并将这些技术转化为临床现实。依科赛OptiVitro®293无血清病毒包装培养基HE03专为293细胞病毒包装而设计，具有高密度生长、高病毒滴度的特点，支持悬浮HEK293T、293F等高效扩增及质粒转染，显著提高病毒滴度，极大的提高了病毒包装的生产能力。OptiVitro®293无血清病毒包装培养基HE03OptiVitro®293无血清病毒包装培养基HE03✔无血清、无异种成分，化学成分限定；✔支持多种悬浮293细胞的快速扩增和高密度生长；✔支持高效转染，高滴度病毒包装（AAV&LV），慢病毒滴度最高可达4.2E+08TU/ml；✔完全自主研发，供货稳定，GMP级别，支持临床申报和商业化；OptiVitro®293无血清病毒包装培养基HE03和竞品品牌对比，添加了HA02补料后慢病毒的滴度相对于竞品要高20%以上。▲图14：OptiVitro®293无血清病毒包装培养基HE03慢病毒包装对比测试OptiVitro®293细胞无血清培养基HE03专为293细胞悬浮培养而设计，专为293细胞病毒包装而设计，具有高密度生长、高病毒滴度的特点，支持悬浮HEK293T、293F等高效扩增及质粒转染，是病毒包装的生产利器！本款产品近期正在进行促销活动，更多详情，请您咨询依科赛销售代表或技术支持。扫码试用申请无血清培养基系列产品参考资料：1.声明声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。点点“分享”、“点赞”和“在看”给我充点儿电吧~

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