Ribrecabtagene autoleucel

撰文：西西 | 编辑：珊珊  IgG4相关疾病是一种自身免疫性疾病，在糖皮质激素减量期间及之后具有较高的复发率，其中B细胞及其衍生的抗体分泌细胞在该病的发病机制中起着重要作用。尽管已尝试使用多种传统免疫抑制剂和靶向B细胞的生物制剂来降低疾病发作风险，但仍有不少患者在治疗开始后的前6个月内即出现疾病复发。     往期推送： 《CAR T细胞在自身免疫性疾病中的应用——现在发展到哪一步了？接下来的方向是什么》 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗一些已完全停用免疫抑制剂和糖皮质激素的自身免疫性疾病中取得了成功，这提示其可能在IgG4相关疾病的管理中也具有潜力。最近的研究表明，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗BCMA策略在自身免疫性疾病治疗中可能具有潜在疗效。 2025年10月，《The Lancet Rheumatology》杂志发表了一篇题为“Anti-BCMA CAR-T for the treatment of IgG4-related disease: clinical assessment and single-cell transcriptomic analysis”的短篇通讯文章，该文章报道了一项华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科开展的，采用普瑞金生物开发的抗BCMA CAR-T细胞疗法治疗IgG4相关疾病的临床观察结果，包括其潜在的免疫学效应，以及通过单细胞转录组分析描绘CAR-T细胞输注后的动力学变化。 “细胞知聊”本期为您带来相关内容介绍。 研究结果 两名IgG4相关疾病患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的临床观察 两名经活检确诊的IgG4相关疾病患者（均为男性，年龄分别为43岁和47岁），对常规药物治疗（包括糖皮质激素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和沙利度胺）无效，且存在多器官受累与长病程（分别为18年和5年）。这两名患者在经过环磷酰胺与氟达拉滨淋巴细胞清除预处理后，接受了抗BCMA CAR-T细胞输注治疗，剂量为35×10^6个CAR-T细胞。该CAR-T细胞产品被命名为PRG-1801，其结构见图1。该研究设计、DLT观察期及随访期间的实验室指标（详见图2）。 图1，研究中所用抗 BCMA CAR的结构。PRG-1801 是一种 CAR-T 细胞产品，利用患者的自体 T 细胞，靶向人类 BCMA。 图2，临床研究设计、DLT观察期及随访期间的实验室指标。 两名患者均观察到血清IgG4和IgE浓度显著且持续下降，与此同时，在输注治疗后2个月随着外周B细胞恢复，血清IgM、IgG3和IgG1水平也逐步回升（图3A）。 图3A，两名IgG4相关疾病患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的疗效分析。(A) 基线及随访期间血清免疫球蛋白（IgG1-4、IgE和IgM）、可溶性BCMA及外周B细胞的系列分析。 在输注后第3个月与第6个月进行的连续[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖（[¹⁸F]FDG）与68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）PET扫描显示，受累器官的体积以及¹⁸F-FDG与68Ga-FAPI的最大标准摄取值（SUVmax）均显著减小（图3B和3C）。 两名患者均对CAR-T治疗产生应答，在第6个月时达到完全缓解，并在第9个月时仍维持缓解状态，期间未出现任何疾病发作（图3D）。 图3B-D，两名IgG4相关疾病患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的疗效分析。(B) 基线时、输注后第3个月与第6个月的[¹⁸F]FDG与68Ga-FAPI PET扫描图像。(C) 受累器官直径与最大标准摄取值（SUVmax）的变化情况（图中白色圆圈标示区域，对应图B所示）。(D) IgG4相关疾病应答指数与医生整体评估评分的变化情况。 关于抗BCMA CAR-T细胞在IgG4相关疾病中的动态变化 抗BCMA CAR-T细胞在输注后第1个月内扩增达到峰值（图3E），这一变化与外周B细胞浓度的变化趋势相一致（图3A）。 图3E，两名IgG4相关疾病患者接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的疗效分析。(E) CAR-T细胞扩增动态指标。 安全性结果 与淋巴细胞清除治疗相关的不良事件（包括高尿酸血症、上呼吸道感染、尿路感染以及低白蛋白血症）均为轻度或中度（无严重不良事件）。除两名患者均出现短暂的三级淋巴细胞减少外，该现象自行缓解，无需额外药物治疗。 整个治疗过程中，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他与CAR-T细胞治疗相关的不良事件（详见表1）。 此外，两名患者均未接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）进行IgG补充治疗，且在整个研究期间均未使用糖皮质激素或免疫抑制剂。 表1，该研究中观察到的不良事件。 单细胞RNA与V(D)J重排测序分析 通过单细胞RNA测序与可变-多样-连接（V(D)J）重排测序分析发现，在CAR-T细胞输注3个月后，B细胞可能出现了潜在的免疫重置。 然而，尽管两名患者的疾病状况均观察到显著改善，但T细胞的促炎状态仅出现轻微缓解。对输注的CAR-T细胞进行分析后发现，效应记忆T细胞与B细胞之间的相互作用总体上有所增强，但不同CAR-T细胞亚群之间的具体相互作用模式存在差异（图4）。尽管既往已有研究观察到细胞毒性T细胞亚群（包括CD4+和CD8+细胞毒性T细胞）与疾病活动度之间存在紧密关联，但它们在IgG4相关疾病动态进展过程中的临床意义、确切致病作用，包括其在疾病不同阶段的直接（如细胞毒性和促炎细胞因子分泌）或间接（如与B细胞的相互作用模式）致病效应，以及不同IgG4相关疾病患者之间是否存在异质性免疫病理表型，仍有待进一步探索。 图4，对基线时及CAR-T细胞输注后第3个月的CD3⁺ T细胞进行单细胞mRNA与V(D)J测序分析。 研究意义与展望 总体而言，该研究是首次观察CAR-T细胞治疗IgG4相关疾病的安全性特征与潜在治疗效果的研究。结果表明，主要靶向表达BCMA的抗体分泌细胞及部分记忆B细胞的CAR-T细胞，能够在对常规治疗无效的患者中有效管理IgG4相关疾病。本研究存在一定局限性，仅纳入了2例患者，观察期仅为9个月。此外，尽管两名患者在CAR-T治疗前均经历过多次疾病复发，但基线时两名患者的年龄均低于IgG4相关疾病患者的平均年龄，且两人均未出现经典内脏器官受累。 因此，为了更准确地评估这种治疗方式的具体获益与潜在风险，并进一步为针对该疾病特点优化CAR-T细胞的生产策略提供依据，仍需开展更大规模、更深入的临床研究与机制研究。 参考文献： 1.Cai S, Chen Y, Ye C, Hisanori U, Zhang J, Hu Z, Sun W, Dong L. Anti-BCMA CAR-T for the treatment of IgG4-related disease: clinical assessment and single-cell transcriptomic analysis. Lancet Rheumatol. 2025 Oct 15:S2665-9913(25)00215-2. 2.Perugino, CA ∙ Stone, JH. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16:702-714 “细胞知聊”意在“传播知识、平等交流”。我们对公众号的内容精挑细选，关注前沿；在内容的撰写上，以重要关键信息为主，以便读者可以随时作为笔记查询。同时，“细胞知聊”也并不局限于追逐热点，尽量含括细胞治疗的多个阶段和多种治疗方式，为读者打开更大的视野。由于“细胞知聊”的小伙伴们都是兼职，大家平时的工作和学业都很繁忙，只能利用晚上以及周末休息的时间进行稿件的撰写和编辑，如若更新不及时，还请大家谅解。同时，由于细胞治疗领域的前沿性和编辑知识水平的局限性，公众文中如有错误，还请读者不吝指正！ 往期精选 1 BMS公布CD19 NEX-T™ CAR-T细胞疗法在三种慢性自身免疫疾病中的1期研究积极数据 _ 2 Tolerance Bio公司植入型iPSC衍生胸腺类器官实现人T细胞的正向选择，并降低黑色素瘤的肿瘤负荷 _ 3 Sonoma公司公布CAR-Treg细胞治疗难治性类风湿关节炎患者的Ⅰ期积极数据 _ 版权说明： 本文由“细胞知聊”团队编译，仅作信息交流之目的，旨在传递细胞治疗领域讯息和前沿进展。文章内容仅代表作者个人观点，不构成任何价值判断、投资或医疗指导建议，如有需求请咨询专业人士或前往正规医院就诊。 欢迎个人分享转发至朋友圈。媒体或机构转载请在“细胞知聊”微信公众号留言或私信公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。

近日，深圳普瑞金生物技术股份有限公司（Pregene，下称“普瑞金”）宣布，与美国生物制药公司吉利德科学（Gilead Sciences，下称“吉利德”）旗下的Kite Pharma达成战略合作协议，双方将围绕体内嵌合抗原受体T细胞疗法（in vivo CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-cell）开展联合研发。根据声明，本次合作总金额最高可达16.4亿美元，包括研发与商业化阶段的里程碑付款及后续销售分成。其中，Kite Pharma将向普瑞金预付1.2亿美元，用于支持下一代体内细胞疗法平台的研发工作。合作范围涵盖多项针对实体瘤和血液瘤的在研项目。01.从体外到体内：CAR-T疗法的技术转向CAR-T疗法的问世，是过去十年细胞免疫治疗领域的标志性技术突破。自2017年诺华（Novartis）的Kymriah®（tisagenlecleucel）首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，美国FDA已批准6款CAR-T产品，包括靶向CD19的axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel等，以及靶向BCMA的idecabtagene vicleucel等。然而，传统体外（ex vivo）CAR-T的生产和应用仍受制于多重瓶颈：从患者采集T细胞、体外基因修饰、扩增、回输的全过程往往需2–4周，部分病情进展快的患者可能因等待错失治疗窗口；个体化生产带来高昂制造成本（单次治疗费用通常在40万美元以上）；同时，冷链物流和严格的质量控制也显著拉高了供应链复杂度。这些因素限制了CAR-T在更多疾病类型和更广泛人群中的推广。在这一背景下，体内CAR-T概念应运而生。其核心理念是通过体内基因递送手段（如mRNA、脂质纳米颗粒、腺相关病毒等）在患者体内直接诱导T细胞表达CAR分子，从而实现无需细胞回输的免疫重编程。与体外路径相比，这种模式不仅有望缩短制造周期、降低成本，还可能提升治疗可及性，尤其在自体免疫疾病和实体瘤场景中展现出潜力。近年来，早期临床数据持续为体内CAR-T的可行性提供有力支撑。2025年7月，武汉协和医院团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表体内CAR-T的一期研究，临床结果表明，In Vivo CAR-T安全性良好，除血液毒性外，未观察到4级及以上毒副反应。在4例复发难治性多发性骨髓瘤患者中实现了100%ORR（客观缓解率），其中2例达sCR（严格完全缓解）。值得注意的是，这些CAR-T细胞对髓外病灶、脑脊液等传统CAR-T难以浸润的部位也表现出良好的疗效。02.普瑞金5大技术平台筑基+吉利德-Kite商业化经验赋能当深圳本土创新力量普瑞金，遇上全球细胞治疗巨头吉利德及其子公司Kite Pharma，这场16.4亿美元的合作并非偶然，而是前者以全链条技术平台构筑的硬实力，与后者凭商业化经验积累的行业资源，在战略与技术层面的深度契合。成立于2012年的普瑞金，是国内较早聚焦细胞与基因治疗（CGT）领域的平台型创新药企，总部位于深圳坪山。依托13年技术积淀，普瑞金搭建起覆盖“研发-中试-产业化”全链条的核心技术体系，五大技术平台形成协同优势：包括支撑CAR分子抗原识别序列筛选的纳米抗体筛选平台，保障细胞药物成药性的免疫细胞药物发现平台，实现高产量、低成本制备的质粒/病毒载体工艺开发和生产平台，满足合规化生产的细胞工艺开发和生产平台，以及布局下一代细胞治疗的iPSCs重编程及多基因编辑平台。其中，细胞制备平台配备全自动、半自动一次性封闭系统，可灵活适配多种工艺路线，实验室总面积达1万平米，研发团队规模超80人，累计推进20余个细胞药物研发项目.在产品管线端，普瑞金以“阶梯式发展”策略覆盖多元领域：管线包含CAR-T、TCR-T、CAR-NK等，适应症横跨血液系统肿瘤、实体瘤与骨科。其中，靶向BCMA的CAR-T药物PRG1801是核心突破点——依托嵌合人源化纳米抗体技术优势，这款用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的药物，成为全球同靶点中进展最快的细胞药物之一；2020年3月，PRG1801获国家药监局药品审评中心（CDE）临床批件，目前已顺利推进至临床II期，初步数据展现出良好的安全性与疗效潜力。吉利德与Kite能以16.4亿美元押注普瑞金，背后是其对体内CAR-T赛道的长期布局。作为全球生物制药巨头，吉利德成立于1987年，以抗病毒药物（如丙肝、HIV治疗药物）闻名，2017年以119亿美元收购Kite Pharma，一举获得Yescarta®（阿基仑赛注射液）这一获批上市的CAR-T产品，迅速跻身行业领军阵营。截至2024年，Kite旗下Yescarta®与Tecartus®两款体外CAR-T 产品，全球销售额合计超19亿美元。在体内CAR-T领域，Kite今年已是第二次出手。今年8月，Kite率先以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，获得可在患者体内生成CAR-T细胞的体内平台，补充慢病毒递送技术；此次与普瑞金的合作，将进一步整合中方企业的技术优势，加速临床验证。03.资本与巨头竞逐体内CAR-T近年来，全球体内细胞治疗赛道的资本热度持续攀升，体内CAR-T相关企业融资活动频繁。其中，Capstan Therapeutics在B轮融资中斩获1.75亿美元，Kyverna Therapeutics于纳斯达克上市后市值一度突破12亿美元，亮眼表现直观反映出投资者对体内免疫疗法商业化潜力的高度认可。这一赛道热度不仅体现在资本端，更推动全球企业加速技术探索——中国企业也凭借差异化技术路径积极布局：传奇生物在体外CAR-T领域发展基础上，同步推进靶向CD19/CD20双特异性的体内CAR-T项目LVIVO-TaVec100，2025年5月已启动I期申办者发起试验，首批临床数据预计年底公布；驯鹿生物通过与Umoja的两轮合作，将自身临床验证的CAR序列与对方VivoVec平台结合，加速体内CAR-T候选产品研发。这些企业的探索，丰富了体内CAR-T的技术矩阵。而普瑞金与吉利德的合作，也并非孤立事件，而是全球体内CAR-T赛道爆发、企业加速竞逐的缩影。2025年以来，跨国药企密集通过并购、合作加码该领域，形成“群雄逐鹿”的格局：3月，阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotec将其工程化纳米抗体慢病毒ENaBL技术平台及4条临床管线纳入麾下；6月，艾伯维以21亿美元收购Capstan Therapeutics，成功获取基于LNP的体内CAR-T核心平台；10月，（BMS）以15亿美元收购Orbital Therapeutics，进一步完善其CAR-T布局。赛道快速发展的背后，离不开监管机构的政策支撑。美国食品药品监督管理局（FDA）在2024–2025年间陆续发布或更新了若干关于CAR-T与基因治疗产品开发的指导文件（如Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products,2024），并对长期随访、化学-制造-控制（CMC）及安全性评估等方面给出具体建议；2025年FDA也对已批准CAR-T疗法的监管安排（如REMS，风险评估与缓解策略）做出调整。这些监管动向在一定程度上为体内递送型产品的临床路径与合规要求提供了更明确的参考框架。在这一背景下，吉利德与普瑞金的合作既是国际药企寻求成本与效率突破的自然延伸，也是中国创新平台融入全球价值链的实例。对中国而言，普瑞金的出海并非孤例，而是一个信号：在资本全球化与技术共创的时代，具备原创能力（如全链条技术平台、PRG1801 管线）与工程化实现路径的企业，正在从区域参与者成长为全球创新的共建者。这或许正是体内细胞治疗浪潮中，最值得长期关注的“中国变量”。*封面来源：神笔PRO专题推荐声明：动脉新医药所刊载内容之知识产权为动脉新医药及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。