Selegiline Hydrochloride

点击蓝字 关注我们 Alzheimer’s disease outlook: controversies and future directions 2025年9月发表于《The Lancet》 IF=88.5 亮点 1、首次证实了药物治疗可延缓阿尔茨海默病的认知与功能衰退：通过随机对照试验，抗β淀粉样蛋白单克隆抗体（如Lecanemab和Donanemab）首次被证明能有效清除脑部淀粉样蛋白病理并显著减缓疾病临床进程； 2、将阿尔茨海默病新药置于更广阔的医学背景下进行横向对比：通过将其与癌症、多发性硬化症和类风湿关节炎的生物制剂在疗效、安全性和社会成本上进行系统比较； 3、强调了血液生物标志物（如p-tau217）颠覆性的诊断潜力：这些新标志物能以高精度且可扩展的方式在初级和专科医疗场景中检测阿尔茨海默病病理； 4、提出了面向未来的“脑健康服务”预防新范式：论文前瞻性地构想了针对无症状高风险人群的二级预防路径，整合风险评估、沟通及多领域干预措施，标志着疾病管理重心从治疗向预防的战略性转变。 摘要 在阿尔茨海默病的研究中，首次通过随机对照试验中的药物干预，实现了减少脑内β-淀粉样蛋白病理负荷以及减缓认知和功能下降速度的目标。然而，针对抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体Ⅲ期随机对照试验的结果，学界存在不同解读：一些专家认为其具有临床意义的疾病修饰作用，而另一些则认为其获益与风险比不足，从而反对其上市许可。作为本系列的最后一篇论文，我们讨论了这些对立的观点。尽管意见不同，但都希望改善阿尔茨海默病患者及高风险人群的生活质量。我们将阿尔茨海默病单克隆抗体疗法与其他疾病（如癌症、多发性硬化和类风湿性关节炎）的生物制剂的疗效、社会成本及普适性进行对比，并将这一争论置于现代个体化医学的更大背景下加以审视。我们还讨论了当前临床实践的影响、未来针对β-淀粉样蛋白及非淀粉样蛋白靶点的研发方向。这些新策略可能在临床上更为有效且副作用更少，以及针对高危人群的大规模预防干预措施。 这是关于阿尔茨海默病新临床格局的系列论文中的第三篇。该系列所有论文可在以下网址获取： https://www.thelancet.com/series-do/alzheimers-disease 01 引言 针对从多发性硬化到某些癌症、再到类风湿性关节炎等多种疾病的生物制剂已显著改善了患者的治疗效果与预后。Lecanemab和Donanemab是首批有明确疗效证据证明可减缓阿尔茨海默病中认知与功能衰退的单克隆抗体。当这些药物向监管机构提交上市许可申请时，阿尔茨海默病领域的专家群体反应不一，从热烈支持到强烈反对，观点分歧显著。为什么会出现如此明显的分歧？痴呆，尤其是阿尔茨海默病这一领域及其学术共同体，有什么特殊性能够解释这种分歧？为什么在其他疾病（如多发性硬化或类风湿性关节炎）中，具有类似致残程度改善作用的治疗创新，却受到与此不同的欢迎程度？本系列论文从历史、临床和科学层面探讨这一问题：为什么一种被一些人誉为重大突破的治疗方法却令另一些人感到担忧。 抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体疗法并非唯一影响阿尔茨海默病的重大创新，或者即将不是唯一产生重要影响的创新。针对非淀粉样蛋白通路的药物正在积极研发中。例如数字生物标志物，通过数字健康技术测量生理或病理状态，有望较当前的神经心理学评估提供更灵敏且可扩展的认知障碍筛查手段。新的影像学和体液生物标志物（包括血液标志物）已经出现，能够准确区分与阿尔茨海默病相关的生物学变化，为重新定义神经退行性疾病的临床分类铺平道路。对风险因素的深入了解也促成了针对无认知障碍但阿尔茨海默病高风险人群的二级预防试点项目的开展。 最后，阿尔茨海默病领域的术语体系常令人困惑；因此，本系列论文采用了Petersen等人提出的命名体系。具体术语在本系列的第一篇论文中已作说明。在本文中，我们将优先使用“认知障碍”（cognitiveimpairment）和“神经认知障碍”（neurocognitivedisorders）等术语，仅在特指与日常生活能力受损相关的认知障碍或属于现行公认分类体系（例如路易体痴呆）时使用“痴呆”（dementia）一词。 检索策略与纳入标准 我们在PubMed、Embase、Scopus和Cochrane数据库中搜索了2020年1月1日至2025年3月1日间发表的文章。搜索仅限于用英语发表的研究，使用以下关键词和医学主题词（在PubMed中为MeSH，Embase中为Emtree）组合： “Alzheimer's disease”（阿尔茨海默病）、“cognitive impairment”（认知障碍）、“dementia”（痴呆）、“anti-amyloid”（抗淀粉样蛋白）、“monoclonal antibodies”（单克隆抗体）、“lecanemab”（仑卡奈单抗）、“Donanemab”（多奈单抗）、“symptomatic”（症状性）、“disease-modif*”（疾病修饰*）、“amyloid-related imaging abnormalities”（淀粉样蛋白相关影像学异常）、“ARIA”、“clinical* meaningful*”（临床*有意义*）、“discontinu*”（停药*）、“APOE”（APOE）、“oncology”（肿瘤学）、“cancer”（癌症）、“biologics”（生物制剂）、“rheumatoid arthritis”（类风湿关节炎）、“disability”（残疾）、“morbidity”（发病率）、“quality of life”（生活质量）、“disease-free survival”（无病生存期）、“progression-free survival”（无进展生存期）、“cost-effectiveness”（成本效益）、“health care”（医疗保健）、“burden of disease”（疾病负担）、“multiple sclerosis”（多发性硬化）、“DALY”（伤残调整生命年）、“disability-adjusted”（残疾调整）、“costs”（费用）、“biomarkers”（生物标志物）、“secondary prevention”（二级预防）、“primary prevention”（一级预防）。我们优先选择了临床试验、系统评价、荟萃分析和汇总研究中最为可靠的证据。同时，我们还回顾了同一时期关于阿尔茨海默病、认知障碍和痴呆诊断的指南和专家共识。对于早期乳腺癌（曲妥珠单抗）、肺癌（曲妥珠单抗）、多发性硬化症（奥克利珠单抗）和类风湿关节炎（托珠单抗）的生物制剂，我们选择了基于使用与阿尔茨海默病残疾预防同类终点的随机临床试验的生物制剂。搜索中未根据成本、疗效和安全性设置筛选条件。 02 背景 历史背景 阿尔茨海默病最早于1906年被首次描述，1910年由Kraepelin命名为阿尔茨海默病。直到1976年，Robert Katzman才提出阿尔茨海默病与老年性痴呆是同一病理过程，因此应视为同一种疾病，并将阿尔茨海默病描述为一种主要致死性疾病。这一重新定义为之后的“大脑十年”（1990—1999）期间及现代阿尔茨海默病研究奠定了基础。在早期，并且直到今天的许多记忆门诊中，高收入国家的认知障碍患者仍常通过低技术、低成本的手段进行诊断与管理，包括神经心理学测试、偶尔使用CT扫描、依赖老年病学传统知识，以及经常不当使用精神药物。自Katzman的奠基性论文发表后，历经17年才研发出首个可用于临床的症状性药物——他克林（一种胆碱酯酶抑制剂，于1993年上市）。然而，由于显著的肝毒性，他克林的生产很快被终止，取而代之的是1996年获批临床使用的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及2002年获批的部分NMDA受体拮抗剂美金刚。胆碱酯酶抑制剂和美金刚的Ⅲ期临床试验证实，接受治疗的痴呆患者在认知方面获得一定改善。研究者将此结果解读为在病程超过10年的背景下，可使认知损害和功能障碍的进展延缓约6个月。这一解释最初促使胆碱酯酶抑制剂和美金刚的广泛处方，但随后数年间，人们对其临床影响的怀疑逐渐增加。 2016年，法国国家卫生管理局（HAS）声明，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的“医疗获益不足以证明其由国家医保报销的合理性”。2018年，法国停止了对这些药物的报销，每年为国家节省9000万欧元的药品费用。随后，阿尔巴尼亚和拉脱维亚也采取了类似政策，但其他欧洲国家的国家医疗体系仍继续报销或提供这些药物。当新型且昂贵的生物标志物（如β-淀粉样蛋白PET）在2010年代初期被引入，用于诊断这种许多人仍认为“不可治愈”的疾病时，有关阿尔茨海默病患者医疗资源分配的争论更加激烈。 单克隆抗体与血液生物标志物 自2021年以来，对当代证据基础的评估分歧愈发明显，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准aducanumab的决定极具争议性。该批准基于其在两项Ⅲ期试验中高效清除β-淀粉样蛋白斑块的替代性终点，而仅其中一项显示出临床效益信号。继aducanumab的结果模棱两可之后，Lecanemab和Donanemab在大型且设计合理的试验中，明确且可重复地证明了其对阿尔茨海默病患者认知与功能轨迹的修饰效应。尽管在为期18个月的试验中，治疗组与对照组的认知功能均呈下降趋势，但接受治疗的患者平均下降幅度更轻微。Lecanemab和Donanemab已因其在临床终点上的疗效，获得FDA及其他卫生监管机构的常规批准。重要的是，当整体考察所有抗β-淀粉样蛋白单抗试验时（即试验结果与平均淀粉样蛋白PET反应之间的关系），可观察到β-淀粉样蛋白斑块清除程度与认知下降减缓幅度之间存在直接相关性。在接受治疗的受试者中，约3%–6%出现了伴随症状的脑水肿或脑出血。在安慰剂对照阶段和开放标签延长期中，1612名Lecanemab受试者中有4人死亡，2031名Donanemab受试者中有5人死亡。其中一名死者曾接受组织型纤溶酶原激活剂，另一名死者使用了抗凝药物，这引发了关于抗体药物与抗凝及溶栓治疗可能存在致命相互作用的警示。对于10–18%出现无症状性药物相关脑水肿或出血患者的长期结局，目前仍不清楚。 单克隆抗体的问世恰逢阿尔茨海默病另一重大机遇的成熟阶段。在专业医疗环境中，用于检测阿尔茨海默病病理的血液生物标志物（如Aβ42/Aβ40比值与磷酸化tau217〔p-tau217〕）已在越来越多国家（如美国、日本、英国和中国）进入临床实践，用于辅助诊断。这些指标与PET影像、脑脊液（CSF）生物标志物及尸检诊断之间显示出良好一致性。有几项p-tau217血液检测能够预测脑PET淀粉样蛋白状态，其效果与脑脊液检测相当或更优。血液中的研究检测方法现已适用于高通量临床病理平台，并已在美国和其他几个国家投入临床使用。目前，这些血液检测正在初级保健和真实世界环境中进行验证。尽管二十多年前人们就已知道阿尔茨海默病病理比临床症状早出现约10-20年，但可扩展的诊断检测方法和针对阿尔茨海默病病理的活性药物的出现，为在无认知障碍人群中筛查病理创造了可能性，同时也带来了相关问题。 03 领域内的争论 在人群层面的流行病学数据为阿尔茨海默病及其他认知障碍的重大科研投入提供了主要的理论依据。然而，尽管阿尔茨海默病的检测与治疗取得了令人瞩目的进展，尤其是在认知障碍可归因于淀粉样蛋白级联反应的患者中，但对于更大比例的高龄人群（>80岁），其认知障碍通常由多重因素引起（即多种神经病理变化的组合，包括阿尔茨海默病本身、身体疾病以及社会心理因素），这一人群的研究进展却并未同步。这一知识差距导致了医生群体内部对话割裂：一类是在初级保健医院病房接诊老年认知障碍患者的医生，另一类是在神经科和专科诊所接诊较年轻认知障碍患者（这类患者的神经退行性疾病更为单纯）的医生。年轻患者群体管理有望发生快速变革，这引发了人们对老年患者群体可能被忽视和落在后面的担忧。这正是本系列文章所讨论的诸多争议的核心所在。 在专家群体中可以区分出三种方法，与一般医学文献中的方法相似，所有这些方法都旨在为认知障碍和阿尔茨海默病患者提供有意义的解决方案（表1）。这些不同的观点源于对传统公认的医学知识和实践要素的不同优先级考量，即疾病机制、患者护理与忠诚以及社区福祉。尽管这些方法不一定相互排斥，但每种方法都有不同的影响、益处、潜在危害和社会成本，下文将对此进行讨论。关于疾病中心法、患者中心法和人群中心法的部分由这三种方法的倡导者起草（CRJ负责疾病中心法；BD负责患者中心法；CB 和 SW负责人群中心法）。 表1：解决阿尔茨海默病难题的典型方法 这些夸张的描述旨在明确区分解决阿尔茨海默病难题的不同观点。以疾病为中心、以患者为中心和以人群为中心的方法旨在帮助该领域回答复杂问题，这些观点内部和之间存在细微且异质的看法。关于生物标志物和药物适当使用的观点基于当前知识，应随着新证据的积累而更新。有关抗β淀粉样蛋白单克隆抗体的更多信息可在本系列的第二篇论文中找到。阿尔茨海默病的病理包括β淀粉样蛋白斑块的脑内沉积和tau神经原纤维缠结。 以疾病为中心的方法 阿尔茨海默病的生物学取向基于这样一个概念：该疾病由其独特的神经病理特征所定义（即β-淀粉样蛋白斑块与tau神经原纤维缠结）。因此，通过准确且疾病特异性的生物标志物检测出中度至高度的阿尔茨海默病病理变化，即等同于确诊该疾病。阿尔茨海默病存在一个连续谱，其起点是无症状个体中出现与阿尔茨海默病病理相关的生物标志物。疾病在临床前期即已生物学进展，当病理负荷达到一定程度时，症状出现并进一步加重。此处存在明确的因果关系——疾病导致症状，而非相反。 阿尔茨海默病的疾病特异性生物标志物（即核心生物标志物）可分为两大类。病理生理性生物标志物或核心生物标志物1包括β-淀粉样蛋白PET、已获批准的脑脊液CS）检测Aβ42/40、tau/Aβ42、p-tau/Aβ42以及准确的血浆p-tau检测。这些标志物在疾病早期即发生改变，并在疾病进程中持续异常，通常用于诊断。拓扑性、下游或核心生物标志物2，如tau-PET，反映tau蛋白病变，在疾病进展的后期才出现改变，更适用于分期与预后评估。 一个常见的误解是认为核心生物标志物1仅能反映β-淀粉样蛋白斑块的存在，因此，由于阿尔茨海默病的中度或高度病理诊断需要同时存在斑块与缠结，异常的核心生物标志物1不能代表阿尔茨海默病病理整体。核心生物标志物1确实无法检测轻度病理改变。在有症状个体中，核心生物标志物1异常在超过95%的情况下代表中度至高度病理；在无症状个体中，这一比例为74–87%。因此，在大多数情况下，通过异常核心生物标志物1诊断阿尔茨海默病，与经典的病理学定义——β-淀粉样蛋白斑块与神经原纤维缠结——是一致的。 这种基于生物学的取向假设，阿尔茨海默病导致的症状反映了神经突触结构的损伤或丧失。到个体出现症状时，广泛且不可逆的神经元丧失已然发生。因此，治疗干预的最佳时机应尽可能提前，以避免或延迟这种不可逆损害。这种策略同样被应用于医学的其他领域，只要疾病可在症状出现前检测到。然而，目前尚无针对无症状个体获批的疾病靶向干预措施；在此之前，该人群的生物标志物检测应仅限于观察性研究与临床试验。 以患者为中心的方法 医疗行为建立在患者与医生之间基于有益与不伤害原则的信任关系之上。通过将这种模式扩展至群体层面，可实现整体健康水平的提升。即便对疾病机制或治疗干预的病理生理学认识尚不完整（例如偶然发现的有效治疗），只要有证据显示其能改善与健康相关的生活质量，就可被接受。 患者与医生之间双向且诚实的信息交流是建立信任关系的关键，它能让患者参与到治疗中，而这反过来又是获得最佳护理的关键。告知诊断结果会在患者的想象中唤起疾病主诉，不同的诊断标签会引发不同的主诉。大众对阿尔茨海默病的描述通常是：一种不可治愈的疾病，必然导致严重残疾和人格尊严的丧失。因此，“阿尔茨海默病”这一诊断标签应仅限用于同时具有认知障碍和阳性病理生物标志物的个体，因为这些患者几乎必然会在认知和功能上进一步恶化。 目前尚无设计恰当的研究，但部分数据显示，一名65岁男性若淀粉样蛋白标志物阳性但无认知障碍，其终身发生认知障碍的风险约为20–40%。这一策略类似于亨廷顿病的生物学诊断标准：即CAG重复序列为36至39次的人群被视为具有高表型发生风险，但不被视为患有该疾病。另一方面，若个体在大脑新皮层中同时存在β-淀粉样蛋白与tau病理，其发展为认知障碍的风险远高于仅有单一淀粉样蛋白沉积者。经进一步验证后，这类个体可被视为症状前阿尔茨海默病标签的合适候选者。 医疗照护应当公平且可负担，但资源分配的决策属于政治范畴，而非临床医学范畴。医生应当为个体患者争取满足其利益所需的资源，而不论此举可能对其他有相似需求的患者造成何种影响。“权利平衡”这一概念不应成为医生的思维框架的一部分，因为那将永远不符合患者的最大利益。医师科学家应通过提供有意义且可靠的数据，支持政治决策者在资源分配中作出平衡而公正的决策，从而为患者争取应得的医疗资源。 以人群为中心的方法 以人群为中心的方法，或者公共卫生方法，综合了来自各学科的证据。这一方法的基石是流行病学，它是研究疾病变化率随时间变化以及不同群体之间风险差异的科学学科。公共卫生方法将这一测量与对疾病及其社会背景的生物学理解相结合，旨在优先分配有限的资源，最大化群体间的益处，并减少健康不平等。 认知障碍与阿尔茨海默病病理之间的相关性相对较弱。来自六个基于人群的队列的统一病理数据表明，大多数认知障碍，包括阿尔茨海默病，都是与多重病理相关的，这一点在85岁及以上人群中尤为明显。在对美国和英国的尸检队列进行的横断面分析中，85%的重度阿尔茨海默病患者有至少一种额外的神经病理变化。此外，大多数具有阿尔茨海默病病理的人在一生中并未发展为认知障碍。这些观察结果挑战了阿尔茨海默病作为一个可以明确定义的病理性疾病实体的概念，且基于人群的研究往往将痴呆综合症视为一个整体，而非试图将不同的认知障碍临床标签进行严格区分。 认知障碍风险在社会中的分布并不均匀，社会经济地位较低者与社会经济地位较高者相比，罹患包括阿尔茨海默病在内的认知障碍的风险更高，且通常在患病状态下度过的生命时间更长。社会经济决定因素包括居住环境、住房质量、贫困与收入不平等、教育和职业机会以及更广泛的社会因素，如结构性种族主义和性别歧视——即人们生活、工作和衰老的环境。也要投资于针对这些决定因素的预防措施（一级和初级预防），以便让后代积累更少的风险。 以人群为中心的方法是一个强有力的视角，可以将疾病中心取向和患者中心取向放置于更广泛的社会背景中。这一方法将早期检测和筛查的证据与社会认可的适合认知障碍人群的干预措施相结合。干预措施应置于未来需求的背景下，确保代际公平。认识到这些挑战的复杂性，以人群为中心的方法作为一个框架，将流行病学与临床医学的证据、社会科学学科、卫生系统研究、公共政策、卫生经济学以及伦理学等学科的证据整合在一起。 共同点 尽管在认识论和技术上的差异已公开声明，且有时争论激烈，但这三种取向仍有许多相关的共同点，总结在表1中。其中，共病和大脑储备值得特别关注。 阿尔茨海默病与其他病理的共存现象，以及阿尔茨海默病病理与认知严重性之间的较弱相关性，尤其是在85岁及以上的成年人中，常被以人群为中心的方法的支持者引用作为质疑将阿尔茨海默病定义为一个独立病理实体的理由，罕见的早发性病例除外。第三个关键论点是，环境因素（如高教育水平）和社会因素（如活跃的社交网络和高社会经济地位）可以防止阿尔茨海默病病理的表型表现（即大脑的适应性）。 以疾病为中心的方法并不否认共病和大脑适应性的现象。相反，它主张通过将疾病病理分解为不同的严重阶段，可以更好地理解阿尔茨海默病病理的临床外显率。使用tau-PET技术的早期证据显示，具有晚期 tau病理但无认知障碍的人群在6年内发生认知障碍的风险可能较高（约70-75%），这表明，超过某一病理阶段后，大脑适应性可能无法克服病理的有害影响。大脑适应性和共病的调节作用已被最新修订的阿尔茨海默病诊断和分期标准所承认，代表了以疾病为中心的方法的核心理念。 大脑适应性是不同观点之间的一个关键概念联系点。阿尔茨海默病和其他病理学的大规模血液生物标志物的进展，将使得在长期随访的代表普通人群的不同队列中准确衡量阿尔茨海默病病理的临床外显率成为可能，从而间接估算共病和大脑储备的权重。对临床队列中大脑适应性和共病的早期检测表明，它们在阿尔茨海默病病理患者的临床外显率上发挥了重要的调节作用。随着在更大、更多样的队列中的证实，这里列出的不同立场可能会围绕科学辩论的本质：实证证据达成共识。与此同时，关于单克隆抗体的可能重大争议问题，即其批准和上市的辩论，可能会受益于对类似疾病中同类药物使用的启示。 04 其他疾病的经验教训 生物制剂在肿瘤学、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的临床疗效 Lecanemab和Donanemab在18个月内，分别比安慰剂在全球认知和残疾量表（临床痴呆评分总盒数，CDR-SB）上降低了0.45分和0.70分，分别代表了27%和36%的下降减少。时间-事件分析显示效果稍微较低，接受Lecanemab治疗的25%患者和接受Donanemab治疗的33%患者没有疾病进展。与治疗相关的临床严重不良事件分别出现在300名患者中的1名和65名患者中。疗效和不良事件将在本系列的第二篇论文中进行讨论。 单克隆抗体已经在阿尔茨海默病以外的疾病中使用超过25年，且许多关于它们在阿尔茨海默病中的应用相关问题已经得到了回答。为了推动关于阿尔茨海默病单克隆抗体批准、上市和使用的辩论，我们将阿尔茨海默病单克隆抗体的残疾终点与高发癌症（乳腺癌和肺癌）、低发病率的神经学疾病（多发性硬化症）以及低发病率的非神经学疾病（类风湿性关节炎）的终点进行对比。这些疾病在年龄分布、自然历史、患者相关的结局（除了残疾之外）以及不良反应上与阿尔茨海默病有所不同，因此任何类比都应谨慎对待。 肿瘤学 肿瘤学是临床上生物制剂应用的第一个领域，最初用于晚期疾病，主要通过提高无进展生存期和总生存期（通常为几个月至一年）来取得改善。肿瘤学特定的最类似于CDR-SB的终点是无进展生存期。在晚期肺癌中，与化疗相比，派姆单抗将无进展生存期从6.0个月延长至10.3个月，6个月生存率从72%提高到80%（图1）。接受派姆单抗治疗的个体中，27%发生了严重不良事件，而化疗组为53%。在早期乳腺癌中，曲妥珠单抗将2年无病生存期从77%提高到86%，12年总体生存率从73%提高到79%。对照组2年无病生存期为73%，12年总体生存率为79%。接受曲妥珠单抗治疗的8%患者报告了严重不良事件，而观察组为4%。在154名接受派姆单抗治疗的患者中，有1例死亡，而在每280名接受曲妥珠单抗治疗的患者中，发生1例死亡。 图1 单克隆抗体在阿尔茨海默病、癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的作用 所有面板均显示了时间到事件数据，除了托珠单抗（Tocilizumab），该处显示的是平均量表值。每个图表底部显示了观察期开始时的组大小，托珠单抗除外。曲线取自原始文献，并为保证y轴刻度的一致性进行了重绘，托珠单抗除外，因版权规定限制。(A) 经马萨诸塞医学会许可，转载自van Dyck及其同事的研究。(B) 经美国医学会许可，转载自Sims及其同事的研究。(C) 经马萨诸塞医学会许可，转载自Piccart-Gebhart及其同事的研究。(D) 经马萨诸塞医学会许可，转载自Reck及其同事的研究。(E) 经马萨诸塞医学会许可，转载自Hauser及其同事的研究。(F) 623名参与者中有566名完成了研究。经Smolen及其同事许可转载。临床痴呆评定-全球版是临床痴呆评定量表的0至3级版本，其中的等级为0、0.5、1、2和3，极值与临床痴呆评定总盒数具有类似含义。关于临床痴呆评定总盒数、无进展生存期、无病生存期、扩展残疾状态量表、健康评估问卷-残疾指数的更多细节，请参阅附录（第2页）。 多发性硬化症 多发性硬化症的残疾可以是逐步发展的、与复发相关的，或是进展性、独立于复发的。主要的终点是预防复发和延迟残疾。像奥克利珠单抗、奥法图单抗、优比图单抗和利妥昔单抗等治疗相比于安慰剂或标准护理，能将复发率降低46–59%。这些治疗对残疾的影响相较于安慰剂或标准护理是温和的，奥克利珠单抗使残疾发生率从10.5%降低至6.9%，而纳塔珠单抗则从29%降低至17%（图1）。在原发性进展型多发性硬化症中，治疗对残疾进展的益处更少，未经治疗组与治疗组之间的进展率分别为36%和17%。多发性硬化症的单克隆抗体通常耐受良好，但纳塔珠单抗可能导致0.9%的患者发生进行性多灶性白质脑病（PML），其死亡率为25-30%。JC病毒（人类多瘤病毒2型）抗体检测可以帮助评估进行性多灶性白质脑病的风险。 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎的残疾是与炎症相关的关节结构损伤引起的。早期使用像甲氨蝶呤等抗风湿药能改善预后和长期结局。对甲氨蝶呤反应不完全的患者的临床试验表明，生物抗风湿药与甲氨蝶呤联合使用优于单独使用甲氨蝶呤在缓解和功能方面的效果（图1）。IL-6受体抑制剂托珠单抗（图1）和沙利木单抗对残疾的增益在24周时约为0.20–0.25分健康评估问卷残疾指数分数，接近临床相关最小变化。总体而言，生物制剂比传统抗风湿药改善身体功能的效果更显著，在健康评估问卷中的标准化平均差异为0.44（95%CI0.38–0.50）。接受阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗治疗的患者在12个月时发生严重感染的比率为每千人每年4.7至8.1例。抗TNF单克隆抗体治疗时曾出现潜伏性结核病的重新激活。与其他类风湿关节炎治疗相比，托珠单抗有罕见的肠穿孔病例报告（2.7例vs0.2–0.6例/1000人/年）。 对比生物制剂在阿尔茨海默病和其他疾病中的疗效 总体而言，前述观察结果表明，单克隆抗体在阿尔茨海默病中的残疾减少程度与乳腺癌、肺癌、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的同类药物相似。在这些疾病中，生物制剂还会影响临床终点，如恶化和复发，这些在阿尔茨海默病中是不存在的。生物制剂的费用也远高于非生物制剂药物，每个病例每年的费用在5万至20万美元之间（见表2）。癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎患者在治疗过程中偶尔会发生严重不良事件，包括死亡，但已开发出了预防策略。尽管延长生存期显然是一个宝贵的结果，但许多阿尔茨海默病患者及其家庭和社会的优先目标是减少患者在严重残疾状态下度过的时间。 表2 抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体延迟临床意义结果和严重不良事件的疗效 结果和相关指标是特定于疾病的。有关数据计算的详细信息，请参见附录（第2页）。NA=不适用，因为没有可用的残疾时间分析。ARIA-E=伴有脑水肿或脑沟积液的淀粉样蛋白相关成像异常。*平均值， †中位数。 针对阿尔茨海默病治疗的单克隆抗体的批评之一是，当前试验结果从高度筛选、同质化的研究组到广泛阿尔茨海默病人群的适用性有限。这一问题在许多医学领域都是常见的，包括癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎，在这些领域，试验参与者通常比常规临床实践中的患者有更少的合并症、更高的社会经济地位和更单一的种族构成。阿尔茨海默病研究面临类似的多样性和外部有效性挑战，尤其是考虑到阿尔茨海默病患者的高龄，他们通常具有混合神经病理、合并症和衰弱状态。 另一个批评是，如果单克隆抗体仅限于符合严格试验标准的患者，则只有少数人会受益。据估计，在试验类似的资格标准下，只有8-15%的早期阿尔茨海默病患者在实际生活环境中会符合使用单克隆抗体治疗的条件。相比之下，乳腺癌生物制剂的使用率高于其开始应用时的水平（30%-40%的患者），这是经过25年以上的经验积累且有七种药物投入临床使用后的结果；对于多发性硬化症，2017年之前的使用率为36%的患者，而在2020年，经过20年的经验积累和15种疾病修饰剂投入临床使用后，使用率达到74%的患者；类风湿关节炎在不同国家的使用率为10%-75%的患者，且在过去25年中有七种单克隆抗体投入临床使用。然而，由于即使在美国等高收入国家，大多数轻度认知障碍阶段的阿尔茨海默病患者仍未被识别出来，而他们的数量是痴呆患者的两倍，因此记忆诊所中符合单克隆抗体治疗条件的潜在患者可能远高于当前的统计数据所示。根据来自瑞典的脑脊液生物标志物数据，欧洲约有590万名个体和美国约有220万名个体可能符合条件。 阿尔茨海默病的社会负担比较研究 前一部分表明，生物制剂在延迟残疾或类似结果的影响方面在阿尔茨海默病、癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎中具有某些可比性。决策者和支付方应基于来自小规模高度筛选的临床人群的这些观察结果，在更广泛的社会疾病负担背景下进行解读，并考虑疾病的流行率、发病率、寿命损失年、伤残调整生命年、成本以及治疗的预期效果和价值驱动因素（见表3）。阿尔茨海默病约占所有痴呆症病例的70%，且大量患者未被诊断。由于有关阿尔茨海默病特定社会负担的信息有限，在以下分析中，我们包括了所有痴呆症，认识到这部分仅部分反映了符合单克隆抗体治疗标准的记忆诊所患者。 表3 全球疾病负担与成本 除非另有说明，否则数据均为估计值（95%CI）。数据来自2021年全球疾病负担研究。估算值应在考虑各国及健康和社会保障系统的多样性来源的背景下解读。Not included表示某一成本组成部分未包含在参考中；Not specified表示该成本组成部分在指定的细分层级下不可获得。索引可在附录（第4页）中找到。*仅限生物治疗。 痴呆症通常影响较年长的个体（>65岁），平均每例损失2.5个生命年，低于影响较年轻（<65岁）人群的疾病，如多发性硬化症（每人失去7.8年生命年；见表3）。类风湿性关节炎也影响年轻人（<65岁），但其死亡率较低。痴呆症患者因残疾损失的生活质量（残疾调整生命年）为1.2年（表3），低于多发性硬化症（7.7年）和类风湿关节炎（2.4年），但高于癌症（0.3年）。由于患病率高，痴呆症的全球残疾调整生命年负担最高，是癌症的1.5倍，是类风湿关节炎的5倍（表3）。 全球痴呆症所有病例的估计成本约为1.3万亿美元——与西班牙的国内生产总值相似。在欧洲，多发性硬化症每个新发病例的成本约是痴呆症的十倍，主要由于疾病持续时间较长（见表3）。尽管痴呆症的总疾病负担（残疾调整生命年损失，即生命年损失和残疾生存年数之和）是癌症的七分之一，但欧洲痴呆症的总成本几乎比所有癌症高出40%，这表明痴呆症在经济上的影响远超其健康影响。世界卫生组织估计，在2000年到2019年间，导致残疾调整生命年最大增加的疾病是痴呆症，且预计这一趋势将进一步上升。 值得注意的是，痴呆症在高收入国家的90%的成本来源于直接的非正式护理和非医疗支出，而医疗成本仅占约六分之一，药品成本几乎可以忽略不计（见表3）。这一模式与癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎大相径庭，在这些疾病中，医疗成本占总成本的30-50%。如果在临床人群中能够复制在18个月的临床试验中看到的由仑卡奈单抗（lecanemab）延迟5个月的进展，并能维持数年，可能会带来可观的成本节省。痴呆症的成本随着疾病严重度的增加而急剧上升，轻度和重度阶段之间的年差异约为25,000欧元。推迟进展到更严重的阶段可能会降低成本，并为护理人员腾出时间，但可能只是推迟未来更高的成本。 与癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎一样，较高的严重度会带来更多的诊断、治疗和监测成本。考虑到这些因素，如果药物价格和配送成本大幅降低，针对阿尔茨海默病的单克隆抗体可能具有成本效益（见表2）。然而，关于单克隆抗体治疗的适应症、反应性、长期临床效果、不良事件、存活率和相关成本的现实世界数据是验证这一点所必需的。如果能够证明成本节省，家庭可能会受益最大。 成本效益计算还应考虑不同的医疗融资模式。在许多国家，长期护理的融资是与医疗护理分开的。尽管长期护理的支付方可能会看到好处，但当前价格下，医疗护理支付方可能面临不可持续的影响。例如，如果像美国一样定价，欧盟对仑卡奈单抗的治疗费用可能超过每年1330亿欧元，占欧盟药品预算的一半以上。 医疗系统的能力也将面临挑战。尽管目前大多数关注点集中在痴呆症的成本上，但患有轻度认知障碍的患者数量是痴呆症患者的两倍，并且这些患者可能是单克隆抗体疗法的潜在候选者。至少在治疗获批的早期阶段，患者和家庭的压力可能会超出记忆诊所的诊断能力，这对于治疗资格至关重要。随着时间的推移，初级保健可能会承担一些负担，得益于与患者的长期关系、对健康的整体看法以及基于团队的护理模式。 05 展望：阿尔茨海默病的诊断、治疗和预防 创新生物标志物：体液和PET 一个具有巨大应用潜力的生物标志物是血液中的NfL，它是一种在轴突和神经元损伤时释放的轴突细胞骨架蛋白。作为多发性硬化症中的一个既定疾病监测生物标志物，NfL同样是跨条件神经退行性病变的敏感指标。由于NfL缺乏特异性，使其可能适用于神经退行性疾病的筛查和监测。 血浆p-tau217在检测β-淀粉样蛋白病理方面与临床批准的脑脊液检测一样准确，甚至在检测tau缠结病理方面更为优越。p-tau217在初级和次级环境中的检测准确度超过90%，极大地减少了初级和次级医疗中的误诊。双阈值方法可以将CSF和PET标志物的使用减少80-85%。诊断性能随着疾病阶段和预试临床概率的不同而变化，强调了全面临床和认知评估的重要性。在记忆诊所，阿尔茨海默病的高患病率导致较高的阳性预测值，但在初级医疗中，由于患病率较低，阳性预测值会降低，假阳性率增加。因此，阈值应作相应调整，或应将检测阳性视为风险标志物，而不是明确的诊断测试。具体实施将根据不同地区的医疗管理模式有所不同。 脑脊液中的MTBR-243在晚期疾病阶段有所变化，可能被用于排除那些具有晚期tau病理、可能对淀粉样蛋白单克隆抗体疗法无反应的患者。血液中内源性片段（内源性切割的MTBR-243）单独或与其他p-tau类（如磷酸化tau在Thr 205位点）一起，可能有助于检测疾病状态和阶段。世界卫生组织正在制定全球阿尔茨海默病血液检测的标准。 阿尔茨海默病的鉴别诊断包括路易体痴呆和帕金森病的认知障碍（由于错误折叠的α-突触核蛋白），以及额颞叶退行性病变（通常由TDP-43和病理性tau异构体引起）。α-突触核蛋白和TDP-43常与阿尔茨海默病病理共同存在，并与较快的病程进展和较差的药物反应相关。错误折叠的α-突触核蛋白可以通过种子扩增检测在CSF中准确检测，准确度约为90%。皮肤活检可能会在某些患者群体中取代CSF检测。TDP-43在细胞外血液囊泡中的检测正在研究中，但检测方案需要标准化。针对α-突触核蛋白的氟化PET示踪剂（[18F]ACI-12589和[18F]C05-05，[18F]SPAL-T-06）以及TDP-43的示踪剂（[18F]ACI-19626）处于早期验证阶段，这有助于了解共病对疾病进程和单克隆抗体反应的影响。 神经炎症，主要是由于星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，可能是一个关键的病理生理决定因素，并且是一个有趣的诊断靶点。针对星形胶质细胞和小胶质细胞转运蛋白（TSPO）的氟化PET示踪剂显示，在阿尔茨海默病中，皮层信号增加。氟化PET示踪剂的弱信号影响了临床实用性，有些研究认为，TSPO可能不是一个合适的靶点。新的MAO-B示踪剂（[11C]deprenyl和[18F]SMBT-1）在反应性星形胶质细胞中显示出早期信号，这与星形胶质细胞激活的标志物（如GFAP和YKL-40）相关，但也有对立的研究结果。特异性病理放射标记双特异性抗体能够进入足够的脑部进行PET成像，但面临如细胞内靶标和缓慢动力学等挑战。 突触丧失是神经退行性病变的一个关键特征，可以通过突触小泡糖蛋白2A进行成像，该蛋白在释放谷氨酸和γ-氨基丁酸的神经元中表达，广泛分布于大脑中。[11C]UCB-J和更具临床适用性的氟化同系物（[18F]UCB-H、[18F]SynVes-T1和[18F]SynVes-T2）已显示在阿尔茨海默病的预期受影响区域减少了摄取。突触小泡糖蛋白2A配体在神经退行性病变的验证生物标志物（如[18F]氟脱氧葡萄糖PET，[123I]–ioflupane单光子发射CT和MRI上的萎缩）中的优越性需要进一步澄清。一种CSF突触标志物（YWHAG与NPTX2蛋白浓度的比值）正在开发中，旨在预测阿尔茨海默病中的认知下降，并可能帮助确定单克隆抗体治疗启动的候选人，并可能转化为血液检测。 创新生物标志物：数字 通过被动（例如智能手表）或主动（例如认知测试）设备捕获的数字生物标志物使得在现实世界环境中进行连续、可扩展的数据收集成为可能，并为大规模风险评估开辟了道路。语音特征、移动设备使用模式（例如键盘打字速度）、运动活动、瞳孔反应和个人生理数据的轻度认知障碍检出率高达85%。大量收集的数据需要机器学习和人工智能来进行分析。 数字生物标志物的分析有效性需要在临床有效性（诊断准确性和对早期阶段的敏感性）和临床效用（改善健康结果）之后加以证实。法律（例如与商业实体共享数据）、伦理（例如人工智能辅助分析可能的偏见）和数据保护问题（例如保护敏感健康数据免受恶意方侵犯）仍然是临床实施和可获取性的必要条件。 正在开发的药物治疗 到2024年，共有182项针对阿尔茨海默病的随机临床试验：30%的试验在测试疾病修饰生物制剂，43%在测试疾病修饰小分子药物，14%在测试认知增强剂，11%在测试神经精神药物。仅有33%的研究产品以-淀粉样蛋白和 tau蛋白为靶点；其余所有产品均以不同机制为靶点，如肠-脑轴、脉管系统、表观遗传学、昼夜节律、生长因子和激素、APOE状态、脂质代谢、神经发生、氧化应激、蛋白质代谢、生物能量学、突触可塑性、神经递质受体、炎症和免疫。一项试验结合了抗β-淀粉样蛋白和抗tau单克隆抗体（NCT05269394）。这种多样性反映了人们对阿尔茨海默病的看法已从淀粉样蛋白级联假说的确定性观点转向更复杂、更具解释性的病理生理模型，这些模型可容纳共病和耐受性。 针对无认知障碍但有阿尔茨海默病风险的个体 记忆诊所处理认知障碍患者（图2）。然而，13-37%的患者主诉或担心认知下降，但没有客观的认知障碍（见本系列的第一篇论文）。目前，诊所针对这一扩展群体的策略有限。欧洲脑健康服务工作组（dBHS）开发了一个患者流程，涉及排除功能性认知障碍，然后进行风险评估、风险沟通、个性化风险减少和认知增强（图2）。 图2 无认知障碍个体中认知障碍和痴呆症二级预防的患者旅程，这些个体处于危险之中，正在接受特设脑健康服务的测试 本系列的第一和第二篇论文讨论了认知障碍分支。功能性认知障碍分支需要适当的专家转诊。FINGER=预防认知障碍和残疾的老年干预研究。 风险评估：评估四个临床意义重大的风险因素类别：不可改变的、可改变的大脑储备减少的、可改变的血管或代谢因素，以及可改变的神经退行性疾病因素（图2）。尽管对各途径之间的相互作用了解甚少，但这种分类有助于计算相关的风险，并指导患者采取特定的风险降低干预措施。 风险评估需要平衡准确性与可行性（例如，纯音听力测定与耳语声测试）。体质和不可改变的风险因素包括APOE ε4等位基因，它是散发性晚发性阿尔茨海默病的强风险因素，且与脑-淀粉样变性密切相关。可改变的大脑储备减少的风险因素影响大脑补偿生物损伤的能力，例如通过激活替代的神经网络、生化途径或认知策略。可改变的血管或代谢健康风险因素包括大脑微血管疾病的风险因素，神经退行性疾病的风险因素包括阿尔茨海默病病理的生物标志物（尤其是可扩展的血液生物标志物，如p-tau217），依据诊断国际工作组框架。为了获得更准确的风险估计，需要在具有代表性的队列中进行研究，并考虑对共病风险因素和关键风险修饰因子（如年龄）的修正。 风险沟通：应明确说明患病与患病风险之间的区别，使用个性化的信息图表来传达特定时间框架内的绝对风险（例如，5年风险、10年风险和终生风险），并讨论将群体层面数据转化为个体数据时的不确定性。关于风险披露的负面心理反应及其管理仍需更多数据支持。 风险减少：旨在减轻血管和神经退行性路径所导致的累积损伤，这些路径受到体质和不可改变的风险背景以及可改变的大脑储备的调节。老年人群（60-77岁）的血管和代谢风险因素干预协议FINGER显示，干预可以改善认知功能。最近在美国进行的一项对照试验也显示了类似FINGER干预的有效性，且该干预可以通过在线辅导应用程序有效地传递。针对神经退行性路径的风险减少干预，如抗β-淀粉样蛋白和抗tau单克隆抗体，仍处于早期阶段。靶向衰老的药物（例如二甲双胍）也在研究之中。通过认知训练和非侵入性脑刺激的认知增强可以在几周内改善注意力、执行功能和记忆，但其对长期认知风险的影响尚不明确。 一些欧洲地点（包括苏格兰的阿伯丁、荷兰的阿姆斯特丹、西班牙的巴塞罗那、德国的科隆、瑞士的日内瓦、意大利的蒙扎、法国的巴黎和瑞典的斯德哥尔摩）正在实施dBHS模型，并测试干预措施的可行性、有效性和效能。如果证明有效，dBHS将需要整合到一个伦理和公平组织的预防网络中，涉及初级医疗、记忆诊所和社区服务。 初级预防 次级预防策略旨在针对阿尔茨海默病高风险个体，但大多数病例实际上来自于低风险群体，即所谓的预防悖论。估计显示，阿尔茨海默病的70-80%的病例来源于正常风险群体。这些风险模型中未研究过阿尔茨海默病神经病理学指标，例如血浆p-tau217，因此有必要阐明阿尔茨海默病神经病理学对人群中痴呆风险的贡献。 旨在初级预防的疗法寻求打破阿尔茨海默病的发病过程，防止病理的发生。这类试验具有挑战性，因为参与者通常是无症状的，且阿尔茨海默病的生物标志物是阴性的。由于阿尔茨海默病的临床前期较长，因此有必要开展以生物标志物作为中期结局的长期研究。DIAN-TU初级预防试验使用remternetug（一种皮下注射的抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体）治疗患有常染色体显性阿尔茨海默病但尚未形成-淀粉样蛋白斑块病理改变的个体，这是阿尔茨海默病的首个初级预防药理试验（NCT06647498）。其他策略包括γ-分泌酶调节剂，它们通过提高酶的效能，促使β-淀粉样蛋白产生更短且不易聚集的变体，以及靶向如APOE ε4等遗传驱动因素的基因疗法。 有效的初级预防也包括采取措施解决个体生活、工作和衰老的环境——即痴呆的社会决定因素。这些方法可以使大部分人群受益，无需大量资源调动或个人行为变化，这意味着它们具有有利的成本效益和提高健康公平性。26项人口级别的干预和政策有潜力减少可改变的痴呆风险因素，包括财政政策（例如，征税烟草、酒精和含糖饮料）、城市和交通规划（例如，步行和骑行友好的社区、以及更清洁的烹饪炉具和燃料）、市场营销限制（例如，烟草、酒精和高度加工食品的限制）以及立法措施（例如，职业噪音保护和强制佩戴头盔）。模型研究表明，这些策略可能具有节省成本的潜力。 06 结论 直到最近，阿尔茨海默病的科学与临床叙事存在不一致。研究和药物开发一直主导于淀粉样蛋白级联假说，但在临床上，诊断患者的过程缺乏与这一病理生理框架相关的生物标志物，且治疗对淀粉样蛋白驱动的变化没有效果。然而，本系列文章表明，尤其是在高收入国家，阿尔茨海默病的科学与临床叙事正在逐渐变得更加一致——整合了病理生理学、诊断、治疗和预防（图3）。 图3 诊断标准和临床路径 在阿尔茨海默病研究中，一个一致的科学与临床叙事正在逐步形成。修改版的淀粉样蛋白级联假说利用概率或复杂性的概念，更加令人满意地解释了观察到的临床和生物学变异性。尽管在风险条件和疾病构建的重点有所不同，2024年国际工作组和2024年阿尔茨海默病协会的诊断标准将这些病理生理学概念转化为实践。这些诊断标准使用淀粉样蛋白级联标志物来诊断有认知障碍的阿尔茨海默病患者，并识别没有认知障碍但处于认知障碍和痴呆风险中的个体。测试疾病修饰剂的终点在有认知障碍和无认知障碍的个体中有所不同。针对这两类临床组的特定患者路径已可用或正在开发中以供临床护理。这些将被或已经在临时环境中提供。已获BMJ出版集团许可，图像内容来自Frisoni。 许多挑战仍然存在。需要就什么构成阿尔茨海默病达成共识，类似于帕金森病和亨廷顿病的努力。这将影响阿尔茨海默病在基于人群的研究中的定义，并影响发病率和患病率的估计，创新药物的风险因素靶向通路的识别，试验设计、病例选择和预防策略。 本文可能无法完全解释为何阿尔茨海默病的治疗相比其他具有类似效益、风险和成本的疾病更受怀疑。尽管关于历史污名化和公共卫生与基础研究之间脱节的猜测是有道理的，但如今大量的生物学、临床、公共卫生和药物经济学数据使得各界能够像对待任何其他可治疗和可预防的慢性疾病一样，解决阿尔茨海默病的难题。专家们之间的真诚而生动的辩论将继续。生物标志物、药物和非药物预防方法的进展将支持改善个体和社区认知健康和生活质量的共同目标。 参考文献：DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3 提炼作者丨咚咚大王 编辑丨咚咚大王 校审丨菠萝炒饭 邮箱：fzyuan@astra-biotech.com  END