Selegiline Hydrochloride

阿尔茨海默病的展望：争议与未来方向生物制剂在治疗多发性硬化症、某些癌症和类风湿性关节炎等疾病方面，显著改善了患者护理和治疗效果。利卡奈单抗和唐纳奈单抗是首个具有明确疗效证据的单克隆抗体，能够减缓阿尔茨海默病的认知和功能衰退。当向监管机构提交上市许可申请时，阿尔茨海默病专家群体表现出从热烈支持到强烈反对的广泛反应。为何会出现这种反应分歧？痴呆症，特别是阿尔茨海默病领域和群体，有何特殊性，可以解释这种反应分歧？为何其他疾病（例如多发性硬化症或类风湿性关节炎）的治疗创新，尽管对残疾的影响相似，却以截然不同的方式受到欢迎？最近的柳叶刀系列文章结合历史、临床和科学考量，探讨为何某种治疗被一些人誉为突破，而另一些人却持谨慎态度。抗β淀粉样蛋白单克隆抗体并非影响阿尔茨海默病的主要创新，也非短期内即将产生影响的创新。针对非淀粉样蛋白通路的有效药物正在积极研究中。数字生物标志物，例如通过数字健康技术进行的生理或病理测量，相较于当前的认知障碍神经心理学评估，承诺提供更敏感和可扩展的筛查。新的影像学和液体生物标志物，包括血液生物标志物，已经出现，能够准确区分与阿尔茨海默病相关的生物学变化，为重新绘制神经退行性疾病的临床分类图铺平了道路。对风险因素的了解更加深入，已推动了针对没有认知障碍但患阿尔茨海默高风险病人群的试点二级预防项目的开发。阿尔茨海默病中的词汇可能令人困惑。因此，最近的柳叶刀系列文章采用彼得森及其同事提出的命名法。优先使用认知障碍和神经认知障碍，并将“痴呆”一词限定在特指与日常生活活动能力受损相关的认知障碍，或当它是当前接受分类法的一部分时（例如，路易体痴呆）。历史背景阿尔茨海默病于1906年首次被描述，1910年由克雷佩林命名为阿尔茨海默病。直到1976年，罗伯特·卡茨曼才明确指出阿尔茨海默病和老年痴呆症是同一过程，因此应被视为同一种疾病——将阿尔茨海默病描述为主要的致死疾病。这一重新定义为1990年至1999年的大脑十年（BrainDecade）期间阿尔茨海默病研究铺平了道路，并为现代疾病研究奠定了基础。在早期，以及在当今许多记忆诊所中，高收入国家认知障碍患者仍采用低技术方法和低成本工具进行诊断和管理，包括神经心理学测试、有时进行CT扫描、老年病学传统知识，以及往往不恰当使用精神活性药物。从卡茨曼的里程碑式论文发表到首个对症药物开发并上市（即1993年的胆碱酯酶抑制剂他克林）共花费了17年。由于严重的肝毒性，他克林的生产很快被停止，并由自1996年获得临床使用许可的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及2002年获得许可的部分NMDA受体拮抗剂美金刚所取代。胆碱酯酶抑制剂和美金刚的3期临床试验显示，接受治疗的痴呆症患者认知能力有所改善。这些结果被解释为延缓认知障碍和残疾进展约6个月（在持续超过10年的临床自然史背景下）。这种解释最初导致了胆碱酯酶抑制剂和美金刚的广泛处方，但在随后的几年中，对其临床影响的怀疑日益增加。2016年，法国高级卫生当局表示，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的医学效益“不足以证明其由国家医疗保险计划报销”。法国于2018年取消了报销，使该国每年在药物上节省了9000万欧元。阿尔巴尼亚和拉脱维亚紧随其后，但所有其他欧洲国家的国家卫生系统继续报销或提供这些药物。当在2010年代初，新的且昂贵的生物标志物，如PETβ-淀粉样蛋白，成为可用于许多仍认为无法治愈的疾病时，关于为阿尔茨海默病患者使用资源的辩论变得更加激烈。单克隆抗体和血液生物标志物自2021年以来，对当前证据基础的评估差异不断扩大，美国食品药品监督管理局（FDA）基于两项三期临床试验中有效清除β-淀粉样蛋白斑块作为替代以加速批准阿杜鲁单抗存在高度争议——其中只有一项试验显示出对临床结果的一些获益信号。在阿杜鲁单抗结果不确定后，利卡奈单抗和唐奈单抗在大型且设计恰当的试验中证明了清晰且可复制的信号，能够改变阿尔茨海默病患者认知和功能轨迹。尽管在试验的18个月中，治疗组和未治疗组患者的认知均恶化，但治疗组患者平均恶化程度较轻。利卡奈单抗和唐奈单抗已根据临床结果的有效性获得FDA及其他卫生当局的传统批准。重要的是，当将抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体试验整体考虑时（即试验结果与试验中平均淀粉样蛋白PET反应的对比），β-淀粉样蛋白斑块清除与认知衰退减缓程度之间存在直接相关性。在3%至6%接受治疗的试验参与者中，出现了脑水肿或出血，导致出现症状。在安慰剂对照阶段和开放标签扩展阶段，1612名接受利卡奈单抗治疗的参与者中有4人死亡，2031名接受多纳奈单抗治疗的参与者中有5人死亡。在这些与治疗相关的死亡案例中，一名参与者接受了组织纤溶酶原激活剂治疗，另一名参与者接受了抗凝剂治疗，这引发了关于这些药物与抗凝剂和溶栓治疗可能存在致命相互作用的警告。对于10-18%无症状治疗相关脑水肿或出血的患者，其长期结果尚不清楚。单克隆抗体出现之际，阿尔茨海默病领域又迎来另一重大机遇，其成熟度正在提升。在专业医疗环境中，用于测量阿尔茨海默病病理学指标的血液生物标志物已在越来越多的国家（例如美国、日本、英国和中国）进入临床实践，以辅助诊断。这些指标已被证明与PET影像、脑脊液（CSF）生物标志物及尸检诊断具有良好的一致性。数种p-tau217血液检测能够与脑脊液检测一样，甚至比脑脊液检测更准确地预测脑PET淀粉样蛋白状态。血液中的研究分析技术现已适配于高通量临床病理平台，并在美国及其他数国可供临床使用。这些血液检测现正在初级保健和真实世界环境中得到验证。尽管人们已经知道超过二十年，阿尔茨海默病病理比临床症状早约10-20年，但可扩展的诊断测试和针对阿尔茨海默病病理的药物的存在，为病理筛查无认知障碍人群提供了可能，并提出了问题。领域内的辩论在人群层面的流行病学数据为阿尔茨海默病和其他认知障碍的深入研究提供了主要依据。然而，尽管在检测和治疗阿尔茨海默病方面取得了显著进展——这种认知障碍可归因于淀粉样蛋白级联反应——但针对更大群体（年龄>80岁）的阿尔茨海默病患者（其认知障碍由多种因素引起，即包括阿尔茨海默病在内的多种神经病理学、躯体疾病及社会心理因素）的研究进展却相对滞后。这一知识空白导致初级保健医院病房中负责诊治老年认知障碍患者的医生与神经科及专科诊所中负责诊治年轻认知障碍患者（其认知障碍更为纯粹，主要为神经退行性疾病）的医生之间的对话出现分离。年轻患者群体管理方式的快速变革引发了人们担忧，即老年患者群体可能被忽视而落后。在专家群体中可以识别出三种方法，与一般医学文献中的观点相似，都旨在为认知障碍和阿尔茨海默病患者提供有意义的答案。这些不同的观点源于对传统和公认的医学知识和实践要素的不同侧重；即疾病机制、患者护理和忠诚度以及社区福祉。尽管不一定相互排斥，但每种方法都对社会有一套不同的影响、益处、潜在危害和成本。以疾病为中心的方法阿尔茨海默病的生物学方法基于这样一种概念，即疾病是由其独特的神经病理学（β-淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结）定义的。因此通过准确且特异性强的生物标志物检测到中度至重度阿尔茨海默病病理学改变等同于诊断该疾病。该疾病存在于一个连续体上，始于无症状个体中出现阿尔茨海默病病理学的生物标志物。在临床前期，疾病在生物学上发展，当病理负担足够时，症状出现并随后进展。因果关系存在：疾病导致症状，而非相反。阿尔茨海默病的特异性生物标志物（即核心生物标志物）可分为两大类。病理生理学生物标志物或核心1生物标志物包括β-淀粉样蛋白PET、经批准的Aβ42/40脑脊液检测、tau/Aβ42、p-tau/Aβ42以及准确的血浆p-tau检测。这些生物标志物在疾病早期发生变化，在整个疾病过程中保持非典型性，通常用于诊断。拓扑学、下游或核心2生物标志物，如tau-PET，反映tau蛋白病，在疾病后期发生变化，最适合用于分期和预后。围绕核心1生物标志物的常见误解是，它们仅表明存在β-淀粉样蛋白斑块，因此，由于诊断中度高或重度阿尔茨海默病病理需要同时存在斑块和神经原纤维缠结，非典型的核心1生物标志物并不代表更广泛的阿尔茨海默病病理。核心1生物标志物无法检测出轻度疾病病理。在出现症状的个体中，非典型的核心1生物标志物超过95%的时间代表中度高或重度疾病病理，在无症状个体中，这一比例则为74-87%。因此，通过非典型的核心1生物标志物诊断阿尔茨海默病，在大多数情况下与阿尔茨海默病的经典神经病理学定义——β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结——相一致。基于生物学的治疗方法基于一个假设，即由于阿尔茨海默病引起的症状反映了神经回路的损伤或丧失。当个体出现症状时，已经发生了广泛的、不可逆的神经元丧失。在疾病过程中，治疗干预的最佳时间点应尽可能早，以避免或延缓不可逆的神经元丧失。这种方法适用于医学的每一个其他领域，在这些领域中，疾病可以在症状出现之前被检测到。然而，目前还没有针对无症状个体的疾病靶向干预措施被批准，直到这种情况发生，在这个人群中，生物标志物检测应仅限于观察性研究和临床试验。以患者为中心的方法医疗行为建立在患者和医生之间的忠诚度之上，这种忠诚度基于共同假设的行善原则和非伤害原则。通过将这种方法扩展到人群，可以改善社区的健康状况。疾病机制的不完整或缺失的病理生理知识，或治疗干预（例如，偶然的治疗发现）的不完整或缺失，只要证据表明生活质量得到改善，这是可以接受的。患者与医生之间信息的双向和诚实沟通是关键信托关系，并允许患者参与治疗，而治疗又是最佳护理的关键。传达诊断会唤起患者想象中的疾病叙事，不同的诊断标签引发不同的叙述。普通人对阿尔茨海默病的叙述是一种无法治愈的状况，不可避免地导致严重的残疾和个人尊严的丧失。阿尔茨海默病的标签应保留给认知障碍且具有疾病病理生物标志物的人，因为这些人在几乎不可避免的情况下会认知和功能恶化。目前没有适当设计的研究，但一些研究表明，一个65岁的、具有阳性淀粉样蛋白生物标志物且没有认知障碍的男性，一生中约有20-40%的风险发展为认知障碍。这种方法类似于亨廷顿病的生物标准，其中具有36至39个CAG重复的人被认为有很高的风险发展为表型，但并不被视为患病。另一方面，在皮层中同时有β-淀粉样蛋白和tau病理证据的人，与孤立的大脑淀粉样蛋白相比，发展为认知障碍的风险要高得多，在等待确认性研究的情况下，他们是预症状性阿尔茨海默病标签的良好候选者。医疗保健应当公平且可负担，但资源配置的决策属于非临床医学领域。医生应获取必要的资源以满足个体患者的需求，无论这些行动可能对其他同样有需求的人产生何种影响。平衡权利的概念不能成为医生概念框架的一部分，因为这对患者最佳利益毫无益处。医生科学家应提供有意义且可靠的数据来支持他们关于平衡资源配置决策的依据，从而倡导患者对资源的需求。以人群为中心的方法以人群为中心，或称公共卫生的方法综合了来自不同学科的证据。这种方法的核心是流行病学，即关注测量健康相关现象的科学学科。疾病随时间变化的速率以及理解不同人群组之间的差异风险。公共卫生方法将这一测量与对疾病的生物学理解及其社会背景相结合，以优先分配有限的资源，最大限度地提高各群体的利益，并减少健康不平等。认知障碍与阿尔茨海默病病理之间的相关性相对较弱。来自六个基于人群的队列的协调神经病理数据显示，大多数认知障碍，包括阿尔茨海默病，都与混合病理相关，并且这种趋势在85岁以上的人群中越来越明显。在对美国和英国尸检队列进行的横断面分析中，85%的严重阿尔茨海默病病理患者至少有一种额外的神经病理。此外，大多数具有阿尔茨海默病病理的人在其一生中都不会发展出认知障碍。这些观察结果挑战了将阿尔茨海默病视为一种可定义的、基于病理的疾病实体的概念，并且基于人群的研究通常将痴呆综合征作为一个整体来考虑，而不是试图清晰地区分不同认知障碍的临床标签。认知障碍的风险在社会中分布不均，社会经济地位较低的人群与较高的人群相比，患认知障碍（包括阿尔茨海默病）的风险更大，并且通常在一生中更多地与这种状况相伴。导致更高风险的社会经济因素包括建成环境、住房质量、贫困和收入不平等、教育和职业机会，以及更广泛的社会因素，如结构性种族主义和性别歧视——即人们生活、工作和变老的环境。公共卫生方法在临床干预（二级和三级预防）与投资于解决这些决定因素以预防疾病（一级和原始预防）之间取得平衡，以便未来几代人累积的风险更少。以人群为中心的方法是一种强大的视角，通过它可以将被疾病中心和以患者为中心的方法置于更广泛的社会背景下。这种方法整合了关于早期检测和筛查的证据，以及社会认为适合认知障碍人群的干预措施。干预措施应置于未来需求的背景下，确保代际公平。认识到这些挑战的复杂性，以人群为中心的方法作为一个框架，将流行病学和临床医学的证据，以及社会科学学科、卫生系统研究、公共政策、卫生经济学和伦理学等学科的证据结合起来。相同点尽管存在明确的认识论和技术差异，并且偶尔会进行激烈的辩论，但这三种方法也有许多相关的共同点。其中，共病和脑储备尤其值得注意。阿尔茨海默病与其他病理状态的频繁共存，以及阿尔茨海默病病理与认知严重程度之间的弱相关性，尤其是在85岁及以上的成年人中，常被以人群为中心的方法的支持者引用为质疑将阿尔茨海默病定义为一种独特病理实体的有效性的理由，除了罕见的早发型病例外。第三个关键论点是观察到环境（例如，高教育水平）和社会因素（例如，活跃的社会网络和高社会经济地位）可以保护人们免于阿尔茨海默病病理表型的表达（即大脑韧性）。以疾病为中心的方法并不否认共病和大脑弹性的观察结果。相反，它主张通过将疾病病理分解为严重程度阶段，可以更好地理解阿尔茨海默病病理的临床穿透性。早期使用tau-PET在便利队列中的证据表明，没有认知障碍但具有晚期tau病理的人群可能在6年内有高达（约70-75%）的认知障碍发生风险，这表明在某个疾病病理阶段之后，大脑弹性的有益影响可能被克服。大脑弹性和共病的作用得到了最近修订的阿尔茨海默病诊断和分期标准的认可，这代表了以疾病为基础的方法的宣言。大脑弹性代表了不同观点之间的一个关键概念接触点。阿尔茨海默病和其他病理的血液生物标志物的进步将允许在代表普通人群的多样化队列中，并具有长期随访，准确测量阿尔茨海默病病理的临床穿透性。进而允许间接估计共病理和脑储备的权重。在临床队列中对脑韧性和共病理的早期检测似乎表明它们对阿尔茨海默病病理患者的临床穿透率有显著的调节作用。当这些观点在更大和更多样化的队列中得到证实时，这里提出的不同立场可能会围绕科学争论的实质——实证证据达成一致。与此同时，关于可能的主要争议问题，即单克隆抗体的批准和营销的辩论，可以从在与其他阿尔茨海默病有一定相似性的情况下使用同源药物中获得见解。其他疾病的经验教训（1）生物制剂在肿瘤学、多发性硬化症和类风湿性关节炎的临床疗效利卡奈单抗和唐奈单抗分别使认知和残疾量表（临床痴呆评定量表总分，CDR-SB）上的进展减少了0.45点和0.70点，与安慰剂相比，在18个月内分别降低了27%和36%。事件时间分析显示效果略低，其中25%接受利卡奈单抗治疗和33%接受唐奈单抗治疗的患者未出现疾病进展。分别有1/300和1/65的患者发生了与治疗相关的临床严重不良事件。单克隆抗体已用于阿尔茨海默病以外的其他疾病超过25年，许多与其在阿尔茨海默病中应用相关的问题已得到解答。为就单克隆抗体在阿尔茨海默病中的批准、营销和使用进行辩论，将单克隆抗体在阿尔茨海默病中的残疾终点与高发病率癌症（乳腺癌和肺癌）、一种低发病率神经系统疾病（多发性硬化症）以及一种低发病率非神经系统疾病（类风湿性关节炎）进行对比。这些疾病与阿尔茨海默病在年龄分布、自然史、残疾以外的患者相关结果以及不良影响方面有所不同，因此任何类比都应谨慎。（2）肿瘤学肿瘤学是生物制剂在临床应用的第一个领域，最初主要用于晚期阶段，因为其能将无进展生存期和总生存期提高几个月到一年。与CDR-SB最相似的癌症特异性是无进展生存期。在晚期肺癌中，与化疗相比，帕博利珠单抗将无进展生存期从6.0个月提高到10.3个月，6个月生存率从72%提高到80%。27%接受帕博利珠单抗治疗的患者发生了严重不良事件与化疗的53%相比。在早期乳腺癌中，曲妥珠单抗将无病生存率从77%提高到86%（2年），总生存率从73%提高到79%（12年）。对照组的无病生存率在2年为73%，总生存率在12年为79%。接受曲妥珠单抗的患者中有8%报告了严重不良事件，而观察组为4%。154名接受治疗的患者中有1人死于帕博利珠单抗，每280名接受曲妥珠单抗治疗的患者中有1人去世。（3）多发性硬化症多发性硬化症可能是阶梯式的、与复发相关的或进展性的、与复发无关的。主要是复发预防和残疾延缓。与安慰剂或标准治疗相比，奥克雷利珠单抗、奥法替珠单抗、乌布利昔单抗和利妥昔单抗可将复发率降低46-59%。与安慰剂或标准治疗相比，其对残疾的影响较小，使用奥克雷利珠单抗时，发病率从10.5%降至6.9%，使用那他珠单抗时，发病率从29%降至17%。在原发进展性多发性硬化症中，对残疾进展的益处更小，未治疗组与治疗组的比例从36%降至17%。多发性硬化症的单克隆抗体通常耐受性良好，但那他珠单抗可在0.9%的患者中引起进行性多灶性白质脑病，死亡率达25-30%。JC病毒（人小核糖核酸病毒2型）抗体检测可评估进行性多灶性白质脑病的风险。（4）类风湿关节炎类风湿关节炎中的残疾是由炎症相关的结构关节损伤引起的。早期使用甲氨蝶呤等改变病情的抗风湿药（DMARD）可改善预后和长期结果。在甲氨蝶呤反应不完全的患者中进行的临床试验显示，生物DMARDs联合甲氨蝶呤在缓解和功能方面优于单用甲氨蝶呤。IL-6受体抑制剂托珠单抗和沙利鲁单抗在24周时对残疾的增量益处约为0.20-0.25个健康评估问卷残疾指数点，接近最小临床相关变化。总的来说，生物制剂比传统DMARD更能改善身体功能，健康评估问卷中的标准化平均差异为0.44（95%CI0.38-0.50）。使用阿巴塔、利妥昔单抗和托珠单抗治疗的患者在12个月时的严重感染率在每年每千人4.7至8.1之间。使用抗TNF单克隆抗体时曾观察到潜伏性结核病的复发。罕见情况下，使用托珠单抗与其他类风湿关节炎治疗相比，有肠道穿孔的报告（每年每千人2.7例vs0.2–0.6例）。（5）对比生物制剂在阿尔茨海默病和其他疾病中的疗效总体而言，上述观察表明，单克隆抗体在阿尔茨海默病中减少残疾的程度与乳腺癌、肺癌、多发性硬化症和类风湿关节炎中的同源药物相似。在这些疾病中，生物制剂也会影响临床终点，如复发，而阿尔茨海默病不会发生这些情况。生物制剂也比非生物制剂药物贵得多，每年每例费用在5万至20万美元之间。在癌症、多发性硬化症和类风湿关节炎的生物制剂治疗期间，偶尔会发生严重不良事件，包括死亡，但已制定预防策略。虽然生存率的提高显然是一个有价值的成果，但对许多阿尔茨海默病患者家庭和社会来说，优先事项是减少与严重残疾相关的时间。针对阿尔茨海默病治疗的单克隆抗体存在的一个批评是，目前临床试验结果从高度选择、同质化的群体推广到更广泛的阿尔茨海默病患者群体时具有局限性。这个问题在许多医学领域普遍存在，包括癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎，在这些领域，临床试验参与者通常比常规临床实践中的患者合并症更少、社会经济地位更高、种族多样性更低。阿尔茨海默病研究面临着多样性和外部效度的类似挑战，尤其是考虑到阿尔茨海默病患者通常年龄较大，他们往往具有混合性神经病理学、合并症和虚弱状态。另一个批评是，如果单克隆抗体仅保留给符合严格试验标准的人，只有一小部分人将受益。据估计，在现实生活中的环境中，如果使用类似试验的资格标准，只有8-15%的早期阿尔茨海默病患者符合单克隆抗体治疗的资格。相比之下，乳腺癌中生物制剂的使用率高于其开始使用时的使用率（患者为30-40%）；多发性硬化症在2017年之前的使用率为36%的患者，而在2020年为74%的患者；类风湿性关节炎在不同国家中患者为10-75%，在过去25年里临床使用了7种单克隆抗体。然而，由于即使在像美国这样的高收入国家中，大多数患有轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者仍未被识别，他们的人数甚至超过了痴呆症患者的人数的两倍，因此单克隆抗体的潜在候选者可能远高于当前统计数据所显示的。（6）阿尔茨海默病的社会负担比较在阿尔茨海默病、癌症、多发性硬化症和类风湿关节炎中，延缓残疾或类似结果的影响在生物制剂方面具有一定的可比性。决策者和支付方应基于高度选择的临床人群（规模较小），在更广泛的社会疾病负担背景下解读这些观察结果，并考虑疾病的患病率、发病率、寿命损失年、残疾生存年、成本以及治疗的预期效果和价值驱动因素。阿尔茨海默病约占所有痴呆病例的70%，其中很大一部分患者未被诊断。痴呆症通常影响老年人（>65岁），每个病例平均损失2.5个生命年——低于影响年轻人的(<65岁)的人群，例如多发性硬化症（每人损失7.8个生命年）。类风湿性关节炎也影响较年轻的人群（<65岁），但其死亡影响较低。对于患有痴呆症的患者，因残疾导致的生活质量损失（伤残调整生命年）为1.2年，低于多发性硬化症（7.7年）和类风湿性关节炎（2.4年），但高于癌症（0.3年）。由于患病率高，痴呆症拥有最高的全球伤残调整生命年负担（比癌症高1.5倍，比类风湿性关节炎高五倍）。所有痴呆症病例的全球估计成本约为1.3万亿美元——与西班牙的国内生产总值相似。在欧洲，多发性硬化症每例新发病例的成本约为痴呆症的十倍，这主要是由于疾病持续时间更长。尽管痴呆症的总疾病负担（伤残调整生命年损失，即生命年损失和伤残调整生命年的总和）比癌症低七倍，但欧洲的总痴呆症成本几乎比所有癌症，表明与健康状况相比，痴呆症的经济影响不成比例。世界卫生组织估计，在2000年至2019年间导致伤残调整生命年增加最多的疾病是痴呆症，预计这一趋势将继续上升。重要的是，在高收入国家，约90%的痴呆症成本来自直接非正式护理和非医疗费用，医疗费用仅占支出约六分之一，而药品费用可以忽略不计。这种模式与癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎截然不同，在这些疾病中，医疗费用占总费用的30-50%。如果乐卡奈单抗在临床试验中18个月观察到的5个月进展延迟能够在临床人群中复制并持续数年，将可能带来巨大的成本节约。痴呆症的成本随着严重程度的增加而急剧上升，轻度与重度阶段之间大约每年相差25000欧元。延缓进展至更严重的阶段可能降低成本并为护理人员节省时间，但可能只是将更高成本推迟到后期。如同癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎一样，更高的严重程度涉及增加诊断、治疗和监测成本。考虑到这些因素，如果药物价格和配送成本从当前水平大幅降低，那么用于阿尔茨海默病的单克隆抗体可能具有成本效益。然而，需要关于单克隆抗体治疗资格、反应性、长期临床效果、不良事件、生存率和相关成本的现实世界数据来证实这一点。如果能够证明成本节约，那么家庭可能受益最大。成本效益计算也应考虑不同的医疗保健资金模式。在许多国家，长期护理是单独于医疗保健之外进行融资的。尽管长期护理的支付方可能会看到收益，但医疗保健的支付方在当前价格下可能会面临不可持续的影响。例如，如果像在美国那样定价，欧盟使用利卡奈单抗的治疗成本每年可能超过1330亿欧元，这相当于欧盟药品预算的一半以上。医疗系统容量也将面临挑战。尽管迄今为止大多数关注点都在痴呆症成本上，但轻度认知障碍患者的人数是潜在单克隆抗体治疗候选者的两倍。至少在治疗批准的早期阶段，来自患者和家属的压力可能会超出诊断能力，这对治疗资格至关重要。初级保健可以在适当的时候承担部分这种负担，得益于与患者之间的特殊纵向关系、对健康的整体看法以及基于团队的护理模式。向前迈进：阿尔茨海默病的诊断、治疗和预防具有巨大应用潜力的生物标志物是血液NF-L，这是一种在轴突和神经元损伤过程中释放的轴突细胞骨架蛋白。作为多发性硬化症的既定疾病监测生物标志物，NF-L也是衡量各种情况下神经退化的敏感指标。NF-L缺乏特异性，使其有可能用于筛查和监测神经退行性疾病。血浆p-tau217检测β-淀粉样蛋白病理的准确性等同于临床批准的脑脊液检测，甚至在tau缠结病理方面更优。在初级和二级医疗环境中的p-tau217检测准确率超过90%，大幅降低了初级和二级医疗中的误诊。双阈值方法可将脑脊液和PET标志物的使用减少80-85%。诊断性能随疾病阶段和预检临床概率的变化而变化，强调了全面临床和认知评估的重要性。在记忆诊所中，高阿尔茨海默病患病率导致高阳性预测值，但在初级医疗中，较低患病率降低了阳性预测值并增加了假阳性。因此，阈值应相应调整，或将其视为风险标志物，而非确定性诊断测试。实施将根据医疗治理模式在不同地区有所差异。CSFMTBR-243在晚期疾病阶段发生变化，可能用于排除对淀粉样单克隆抗体反应不佳的晚期tau病理患者。内源性片段（内源性裂解的MTBR-243）的血浓度，单独或与其他p-tau种类（如Thr205磷酸化的tau）结合，可能检测疾病状态和阶段。世界卫生组织正在为阿尔茨海默病血液检测建立全球标准。与阿尔茨海默病需要鉴别的疾病包括路易体痴呆和帕金森病认知障碍（由于错误折叠的α-突触核蛋白），以及额颞叶退化（通常由于TDP-43和病理性tau异构体）。α-突触核蛋白和TDP-43常与阿尔茨海默病病理共存，并与更快的进展和较差的药物反应相关。错误折叠的α-突触核蛋白可通过脑脊液中的种子扩增检测法以约90%的准确率进行检测。皮肤活检可能替代某些患者群体的脑脊液检测。细胞外血泡中的TDP-43正在研究中但协议需要标准化。α-突触核蛋白的氟化PET示踪剂（[¹⁸F]ACI-12589和[¹⁸F]C05-05，以及[¹⁸F]SPAL-T-06）和TDP-43（[¹⁸F]ACI-19626）处于早期验证阶段，这将有助于理解共病理对疾病进程和单克隆抗体反应的影响。神经炎症，主要由星形胶质细胞和小胶质细胞激活引起，可能是关键病理生理决定因素和有趣的诊断靶点。靶向星形胶质细胞和小胶质细胞转位蛋白（TSPO）的氟化PET示踪剂在阿尔茨海默病中显示皮质信号增加。氟化PET示踪剂弱信号损害临床实用性，有些人认为TSPO可能不是一个合适的靶点。MAO-B在反应性星形胶质细胞中的新示踪剂（[¹¹C]deprenyl和[¹⁸F]SMBT-1）在疾病早期显示信号增加，与星形胶质细胞激活标志物如GFAP和YKL-40相关，但也有相反的发现报告。病理特异性放射性标记双特异性抗体允许足够的脑部进入进行PET成像，但面临细胞内靶点和动力学缓慢等挑战。突触丢失是神经退行性的一个关键特征，可以通过突触囊泡糖蛋白2A进行成像，这种蛋白在释放谷氨酸和γ-氨基丁酸的神经元中表达，并在整个大脑中广泛分布。[¹¹C]UCB-J，以及临床应用更广泛的氟化类似物（[¹⁸F]UCB-H、[¹⁸F]SynVes-T1和[¹⁸F]SynVes-T2），在预期会受到阿尔茨海默病神经退行性影响的区域显示出摄取减少。突触囊泡糖蛋白2A配体相对于[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖-PET、[¹²³I]-碘苯氧丙胺单光子发射计算机断层扫描和MRI萎缩等已验证的神经退行性生物标志物的优越性，需要进一步明确。一种脑脊液突触生物标志物（YWHAG与NPTX2蛋白浓度的比值）正在开发中，用于预测阿尔茨海默病的认知衰退，并有助于确定单克隆抗体治疗的候选者，可能转化为血液检测。创新生物标志物：数字通过被动（例如智能手表）或主动（例如认知测试）设备捕获，数字生物标志物能够在现实环境中实现持续、可扩展的数据收集，并为大规模风险分析打开大门。语音特征、移动设备使用模式（例如键盘打字速度）、运动活动、瞳孔反应以及个人生理数据对轻度认知障碍的检测率高达85%。收集的大量数据需要机器学习和人工智能进行分析。验证数字生物标志物的分析有效性后，还需要进行临床有效性（诊断准确性和对早期阶段的敏感性）和临床实用性（改善健康结果）。法律（例如与商业实体共享数据）、伦理（例如，人工智能辅助分析中可能存在的偏见），以及数据保护问题（例如，保护敏感健康数据免受恶意行为者的侵害）仍然是临床实施和可及性所必需的。正在研发的药物治疗方法2024年，针对阿尔茨海默病的随机临床试验共有182项：其中30%测试疾病修正性生物制剂，43%测试疾病修正性小分子药物，14%测试认知增强剂，11%测试神经精神药物。仅有33%的试验产品针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白；其余产品则针对不同机制，如肠-脑轴、血管系统、表观遗传学、昼夜节律、生长因子和激素、APOE状态、脂质代谢、神经发生等。氧化应激、蛋白质代谢、生物能量学、突触可塑性、神经递质受体、炎症和免疫。一项试验结合了抗β淀粉样蛋白和抗tau单克隆抗体（NCT05269394）。这种多样性反映了对淀粉样蛋白级联假说的决定论观点转向更复杂和解释性的病理生理学模型，这些模型能够容纳共病和韧性。针对有阿尔茨海默病风险但认知功能正常的个体13-37%的患者在没有客观认知障碍的情况下抱怨或担忧认知能力下降。目前，诊所的应对手段有限针对这一不断扩大的群体，需要制定相应的策略。欧洲脑健康服务二级预防认知障碍和痴呆任务组（dBHS）制定了一个患者旅程，包括排除功能性认知障碍，随后进行风险评估、风险沟通、个性化风险降低和认知增强（图1）。风险评估评估了四个具有临床意义的危险因素类别：不可改变的危险因素、降低脑储备的可改变危险因素、可改变的血管或代谢性危险因素以及可改变的对神经退行性疾病的风险（图1）。尽管这些通路之间的相互作用尚不清楚，但这种分类有助于计算相关的风险并指导患者进行特定的风险降低干预措施。图1无认知障碍但有风险且正在接受临时脑健康服务测试的个体预防认知障碍和痴呆的病人旅程。功能认知障碍分支需要适当的专科转诊。FINGER为预防认知障碍和残疾的老年干预研究风险评估在准确性和可行性之间取得平衡（例如，纯音测听与耳语测试）。体质和非可改变性风险因素包括APOE的ε4等位基因，这是散发性晚发性阿尔茨海默病的强风险因素，并与脑β-淀粉样蛋白沉积密切相关。可改变性风险因素包括降低大脑储备，这会影响大脑通过激活替代网络、生化通路或认知策略来补偿生物损伤的能力。血管或代谢健康方面的可改变性风险因素包括脑微血管疾病的风险因素，神经退行性疾病的风险因素包括阿尔茨海默病病理学的生物标志物（特别是可扩展的血生物标志物，如p-tau217），根据国际工作组框架进行诊断。需要在代表性队列中进行更准确的风险评估，同时考虑对共存风险因素和关键风险修饰因素（如年龄）的校正。风险沟通应明确指出患病与有患病风险之间的区别，使用个性化信息图表来传达特定时间段内的绝对风险（例如，5年风险、10年风险和终身风险），并讨论将群体数据转化为个体时相关的不确定性。需要更多关于风险披露的负面心理反应及其管理的数据。风险降低旨在减轻血管和神经退行性通路造成的累积损伤，这些通路受到体质和非可改变风险背景的调节，以及可改变的大脑储备的影响。针对血管和代谢风险因素的老年干预研究预防认知障碍和残疾的多领域方案（FINGER）能够改善60至77岁高风险老年人的认知功能。近期一项基于美国的对照试验表明，类似FINGER的干预措施有效，并且可以通过在线指导应用程序有效实施。针对神经退行性通路（如抗β淀粉样蛋白和抗tau单克隆抗体）的风险降低干预仍处于早期阶段。靶向衰老的药物（例如二甲双胍）也在研究中。通过认知训练和非侵入性脑刺激增强认知功能可以在几周内改善注意力、执行功能和记忆力，但其对长期认知风险的影响尚不清楚。几个欧洲站点（包括苏格兰的阿伯丁、荷兰的阿姆斯特丹、西班牙的巴塞罗那、德国的科隆、瑞士的日内瓦、意大利的蒙扎、法国的巴黎和瑞典的斯德哥尔摩）正在实施dBHS模型，并测试干预措施的可行性、有效性和效果。如果被证明有效，dBHS将需要整合到一个在伦理和公平性方面组织良好的预防网络中，该网络涉及初级保健、记忆诊所和社区服务。初级预防二级预防策略针对的是有较高阿尔茨海默病风险的人群，但实际上大多数病例都来自低风险群体——所谓的预防悖论。据估计，高达70%至80%的痴呆症病例来自正常风险群体。关于阿尔茨海默病神经病理学的指标，如血浆p-tau217，在这些风险模型中尚未得到研究，其贡献阿尔茨海默病的神经病理学对人群痴呆风险的影响应得到阐明。旨在进行初级预防的治疗试图打断阿尔茨海默病的起始并预防病理学的发生。此类试验具有挑战性，因为参与者通常无症状且阿尔茨海默病生物标志物阴性。由于阿尔茨海默病的临床前期阶段较长，需要长期研究并设置中期生物标志物结果。DIAN-TU初级预防试验使用一种皮下注射的β-淀粉样蛋白单克隆抗体，在无已建立β-淀粉样蛋白斑块病理的常染色体显性阿尔茨海默病患者中进行，是首个阿尔茨海默病的一级预防药物试验（NCT06647498）。其他策略包括γ-分泌酶调节剂，它们通过提高酶的效率，使得形成较短且不易聚集的β-淀粉样蛋白变体，以及针对潜在遗传驱动因素如APOEε4的基因治疗。有效的初级预防还包括针对个人生活、工作和养老环境的措施——即痴呆症的社会决定因素。这些方法可以在无需大量资源动员或个人行为改变的情况下，惠及广大人群，意味着良好的成本效益和健康公平性。26项针对人群层面的干预措施和政策有可能减少可改变性痴呆症风险因素，包括财政政策（例如，对烟草、酒精和含糖饮料征税）、城市和交通规划（例如，可步行和可骑行的社区，以及更清洁的烹饪炉灶和燃料）、营销限制（例如，对烟草、酒精和高度加工食品的限制），以及立法措施（例如，职业噪音保护和头盔强制规定）。模型表明这些策略可能节约成本。结论直到最近，阿尔茨海默病的科学和临床叙述一直存在脱节。研究和药物开发主要受淀粉样蛋白级联假说主导，但在临床实践中，诊断患者的旅程缺乏与该病理生理框架相关的生物标志物，且治疗对淀粉样蛋白驱动的变化没有效果。然而，在高收入国家，围绕阿尔茨海默病的科学和临床叙述正逐渐变得更加协调——整合了病理生理学、诊断、治疗和预防（图2）。仍有许多挑战存在。需要就构成阿尔茨海默病的本质达成共识，类似于在帕金森病和亨廷顿病方面的努力。这将影响基于人群研究的阿尔茨海默病的定义，并影响发病率和患病率估计。创新药物的风险因素靶点识别、试验设计、病例选择和预防策略。图2诊断标准和临床路径。在阿尔茨海默病研究中，一个连贯的科学和临床叙事正在形成。淀粉样蛋白级联假说的改进版本利用了概率或复杂性的概念，更令人满意地解释了观察到的临床和生物学变异。尽管对风险条件和疾病构念的强调不同，但2024年国际工作组（InternationalWorkingGroup2024）和2024年阿尔茨海默病协会（Alzheimer’sAssociation2024）的诊断标准将这些病理生理学概念付诸实践。这些诊断标准使用淀粉样蛋白级联生物标志物来诊断认知障碍患者的阿尔茨海默病，并识别没有认知障碍但有认知障碍和痴呆风险的人群。在认知障碍患者和非认知障碍患者中测试疾病修饰剂时，终点是不同的。针对这两个临床组的特定患者旅程可用于临床护理，或正在开发中。这些将在临时环境中提供或即将提供柳叶刀的系列论文可能无法完全解释为什么阿尔茨海默病治疗比其他具有相似益处、风险和成本的治疗方法受到更多怀疑。尽管对历史污名和公共卫生与基础研究之间的脱节进行猜测是合理的，但现在有大量的生物学、临床、公共卫生和药物经济学数据，使社区能够将阿尔茨海默病难题视为任何其他可治疗和可预防的慢性病来处理。专家之间坦诚而热烈的辩论将继续进行。生物标志物、药物和非药物预防方法的进步将支持改善个人和社区认知健康和生活质量的共同目标。参考文献[1]FrisoniGB,AhoE,BrayneC,etal.Alzheimer'sdiseaseoutlook:controversiesandfuturedirections.Lancet.2025;406(10510):1424-1442.doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01389-3以往推荐如下：1.分子生物标志物数据库MarkerDB2.细胞标志物数据库CellMarker2.03.细胞发育轨迹数据库CellTracer4.人类细胞互作数据库：CITEdb5.​EMT标记物数据库：EMTome6.EMT基因数据库：dbEMT7.​EMT基因调控数据库：EMTRegulome8.RNA与疾病关系数据库：RNADiseasev4.09.RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target10.非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune11.值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC12.免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg13.利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM14.AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库15.细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA16.细胞标志物数据库：singleCellBase17.​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述18.肿瘤免疫治疗基因表达资源：TIGER19.基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA20.首个全面的耐药性信息景观：DRESIS21.生物信息资源平台：bio.tools22.研究资源识别门户：RRID23.包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB24.HMDD4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库25.LncRNADiseasev3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版26.ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA27.CellSTAR：单细胞转录基因组注释的综合资源28.RMBasev3.0：RNA修饰的景观、机制和功能29.CancerProteome：破译癌症中蛋白质组景观资源30.CROST：空间转录组综合数据库31.FORGEdb：候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具32.Open-ST：3D高分辨率空间转录组学33.​CanCellVar：人类癌症单细胞变异图谱数据库34.dbCRAF：人类癌症中放射治疗反应调控知识图谱35.DDID：饮食-药物相互作用综合资源可视化和分析36.SCancerRNA：肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源37.CancerSCEM2.0：人类癌症单细胞表达谱数据资源38.LncPepAtlas：探索lncRNA翻译潜力综合资源39.SPATCH：高通量亚细胞空间转录组学平台40.MirGeneDB3.0：miRNA家族和序列数据库41.RegNetwork2025：人类和小鼠基因调控网络整合数据库