Golodirsen

点击蓝字 关注我们 1. 摘要 自本世纪初以来，由于遗传学、基因组学和蛋白质组学的进步，以及自动化、数据科学和治疗形式（已超越传统的合成小分子和天然产物衍生物）的多样化，药物研发领域已经发生了深刻的变革。这一转型推动了药物靶点图谱的不断扩大，从而促进了许多疾病治疗的进展，其中包括一些此前缺乏有效药物治疗手段的疾病。在本篇综述中，我们对过去25年里这些变化的核心要素进行了梳理和定量分析，例如药物介导其疗效的靶点数量和类型的趋势——目前该图谱已涵盖由1,702种药物调节的686个生物分子。此外，随着新型治疗形式的涌现以及靶点“可成药性”（druggability）的不断演变，我们还探讨了未来可能延续或发生改变的发展趋势。 2. 引言 获批药物通过某个分子发挥其临床疗效的靶点，通常被称为疗效靶点、作用机制（MoA）靶点，或简称为药物靶点。理解这些靶点的特征，对于开发“同类首创”（First-in-class）药物、找准未满足的临床需求以及评估疗效至关重要。因此，随着每年针对新靶点的药物获批，明确药物靶点的定义并追踪靶点图谱的动态演变具有重要价值。 在历史研究中，由于靶点定义不同，统计数据存在较大差异： • 2006年里程碑研究： 鉴定出324个药物靶点（含58个非人类来源靶点）。 • 2017年后续分析： 报告了667个人类生物分子和189个非人类生物分子，靶点总数翻了一番。 为了避免因蛋白质复合物的多亚基结构而导致靶点数量被非理性放大，本篇综述采用了修订后的全新靶点界定方法。近年来，新药审批量创下历史新高。本文基于FDA、EMA 和PMDA 批准的药物数据，系统性地回顾了过去25年（以2000年人类基因组草图发表为分水岭），作用机制靶点、药物类型和治疗领域的最新演变趋势。 3. 当前药物靶点图谱 3.1 总体定量分布 截至 2025 年 6 月全球获批的药物数据，当前的药物靶点图谱由1,702 种药物调节的686个独特生物分子组成： • 药物类型占比： 小分子药物占79%，生物制药（Biologics）占19%，其他治疗形式占2%。 • 物种来源占比： 人类生物分子占90%（610个），其余10%（76个）分布在病毒、细菌、真菌和寄生虫等病原体中。 3.2 人类靶点四大核心家族 在610个人类靶点中，以下四大传统蛋白质家族占据了78%（475个）的绝对份额： a) 酶（Enzymes）： 数量最多，共209个（占比 34%）。 b) G蛋白偶联受体（GPCRs）：共101个（占比 17%）。 c) 离子通道（Ion channels）：共92个（占比 15%）。 d) 催化受体（Catalytic receptors）：共73个（占比 12%）。 (其余小份额家族包括转运蛋白23个（4%）和核激素受体19个（3%）)。 3.3 病原体靶点特征 在 76 个病原体靶点中，三分之二是细菌（32个）和病毒（27个）蛋白质。部分药物靶点在不同物种间高度保守，从而赋予了药物广谱抗微生物活性。例如，二氢叶酸还原酶（DHFR）同时被甲氧苄啶（抗细菌）、乙胺嘧啶（抗寄生虫）和曲美沙特（抗真菌）所靶向，完美展示了如何利用单一酶靶点跨越多种病原体类型进行治疗。 3.4 药物形式与靶点家族的偏好对照 • 小分子药物的“老战场”： 小分子最青睐酶（191个，占酶靶点的91%）和离子通道（90个，占98%）。尽管 GPCR 仅排第四（74个），但它被数量最庞大的小分子药物（358种）所调节，这反映了这一历史成功靶点类别的深度化学优化。此外，核受体（全部19个）和转运蛋白（23个中的21个）几乎全由小分子药物垄断。 • 生物制药的“主阵地”： 生物制药（主要是单抗等）展现出截然不同的图谱。催化受体（49个）是其最大的靶点组，其次是包含淋巴细胞抗原（HLA、CD、BCR、TCR）和病原体蛋白在内的“其他靶点”（47个）。值得注意的是，生物制药已成为内源性肽（Endogenous peptides）极其高效的调节剂——目前获批的64种生物制药靶向了43个内源性肽靶点中的40个（如生长因子、白介素和其他细胞因子），证明了抗体疗法拦截可溶性信号传导因子的卓越能力。 图一：药物靶点图谱 4. 21世纪药物靶点创新趋势分析 4.1 2000年前后的剧烈重塑 自2000年以来，新获批的药物引入了312个全新机制（MoA）靶点，较 2000年前批准的375个靶点大幅增长了84%。其中最引人注目的结构性变化包括： •激酶（Kinases）的全面爆发： 2000年后酶之所以能保持第一，主要得益于蛋白激酶在肿瘤领域的辉煌。自2001年突破性的 BCR-ABL 抑制剂伊马替尼（Imatinib）获批以来，RAF、MEK、CDK4/6 等与癌症相关的激酶相继被攻克。截至2025年，全球已有136种获批的激酶抑制剂（78%为小分子），靶向67个不同的激酶。 •内源性肽与催化受体激增：过去25年中，内源性肽靶点数量暴增了7.2倍，催化受体靶点数量增长了2倍。 •传统靶点陷入停滞：与之形成鲜明对比的是，核激素受体（从18个微增至19个）和离子通道（从83个微增至91个）在新靶点拓展上基本陷入停滞。 4.2 药物形式比例的“两极反转” •2000年前：药物靶点主要由小分子主导，小分子与生物制药的靶点比例高达6:1（330对54）。 •2000年后：这一比例戏剧性地重塑为1.35:1（188对140，两者的靶点分布已几乎平分秋色，体现了生物制药技术（尤其是单抗）在现代药物研发中的统治力。 4.3 体外亲和力（Potency）的质跃 现代药物化学引入了基于结构的药物设计和高通量筛选。分析表明，2000年后获批的小分子药物其体外亲和力显著高于2000年前：平均亲和力从7.4（–log10 [M]，约400 nM）跃升至8.2（约6.3 nM），其中激酶抑制剂的表现尤为突出（平均值达8.4，约4nM）。 图二：药物类型、靶点及效价在不同蛋白质组与时期的分布 5. 治疗领域与靶点映射 利用世界卫生组织（WHO）的ATC 一级代码映射，研究揭示了靶点在不同疾病中的分布生态： a) 抗肿瘤与免疫调节剂（ATC代码 L）：绝对第一大领域，涵盖210个靶点和322种获批药物。该领域被酶、催化受体和内源性肽统治。70%的催化受体靶点和半数内源性肽靶点集中在此。生物制药在此表现出极高的渗透率，占获批药物的42%，几与小分子的57%分庭抗礼。 b) 神经系统疾病（ATC代码 N）：第二大领域，包含122个靶点和260种药物。该领域由小分子药物（占比高达94%）绝对垄断，靶点核心集中在介导神经递质信号传导和膜兴奋性的离子通道与 GPCR。 c) 心血管系统疾病（ATC代码 C）：第三大领域，拥有105个靶点和187种药物。展现出极高的靶点多样性，GPCR、酶和离子通道均有广泛分布，这对应了心血管病理（血流动力、血栓形成、脂质代谢等）的多因素特质。 图六：蛋白质靶点在不同治疗领域的分布 重点突破：核酸药物（siRNA/ASO）的崛起 经过数十年开发瓶颈的突破，寡核苷酸疗法（如反义核酸 ASOs 和小干扰 RNA siRNAs）已在现代医药库中确立了牢固的“第三支柱”地位。目前已有22种寡核苷酸药物获批上市，主要分为以下机制： •siRNA（小干扰RNA）：利用RNA干扰途径实现序列特异性 mRNA 降解。获批药物包括：patisiran, givosiran, inclisiran, lumasiran, nedosiran, vutrisiran, fitusiran。 •降解/阻断型ASO：通过RNase H介导的降解或空间位阻阻断特定 mRNA。代表药物：fomivirsen, mipomersen, volanesorsen, tofersen, inotersen, eplontersen。 •剪接剪辑型ASO：调节pre-mRNA 剪接以恢复功能性蛋白质的产生。代表药物：nusinersen, eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen。 图五：2000–2024年上市药物分子类型与生物药细分类别的趋势分析 Box 3 | 中国药物靶点创新分析(2019–2023) 针对中国国家药监局（NMPA）与全球数据的对比研究显示： •审批总量反超：2019–2023年间，NMPA共批准了216种新药（拆分复方后），在审批数量上比美国 FDA 多5.4%，比欧洲EMA多34%。 •创新靶点仍有时间差：在这216种药物中，有63种截至2025年6月尚未在美、欧、日获批，它们共同引入了6个全球创新靶点（如下表）。 •总体而言，这五年间中国的靶点创新速度仍相对滞后（同期美国引入了59个新靶点，日本12个，欧洲11个）。中国首发获批的明星药物多属于后续跟进（Follow-on）药物，而非“同类首创”（First-in-class）。 Box 4 | 细胞与基因疗法 (CGT) 的独占靶点空间 细胞和基因疗法（CGT）开辟了传统小分子和单抗完全无法触及的全新靶点蓝海。本文梳理了14个CGT独占的分子靶点，这些靶点无法被传统手段攻克的核心原因在于： 1.解剖学屏障阻隔：例如RPE65（视网膜色素上皮酶）深藏于血-视网膜屏障之后，OTOF（内耳突触蛋白）位于耳蜗内，系统性注射的生物制药根本无法达到治疗浓度，只能通过病毒载体局部基因递送（如基因疗法 Luxturna 治疗遗传性视网膜病变）。 2.胞内转运与细胞器靶向局限：例如lysosomal（溶酶体）和peroxisomal（过氧化物酶体）相关的酶类（ARSA 和 ABCD1），需要极精准的胞内运输才能到达特定细胞器，传统酶替代疗法无能为力，必须依赖基因置换。 3.长期和谱系限制性表达需求：例如凝血因子VIII（F8）需要肝脏持续稳定表达，结构蛋白血红蛋白β亚基（HBB）需要红细胞谱系特异性表达，短暂存在的小分子或核酸药物无法提供这种终身或持久的稳态，必须通过基因疗法或 CRISPR 基因编辑才能达到治疗目的。 6. 结论与未来展望 过去25年的药物靶点演变向我们证明：人类可成药性蛋白组（Druggable Proteome）的边界，已经远远超越了20世纪经典的受体、酶和离子通道范式。 展望药物靶点图谱的下一阶段，以下几大前沿趋势将成为核心驱动力： （1）颠覆性新疗法的普及： 靶点蛋白降解剂（如PROTACs、分子胶）、大环肽药物、肽-药物共轭物（PDCs）以及基于CRISPR的精准基因编辑，将让历史上曾被定义为“不可成药”（Undruggable）的靶点彻底绝迹。 （2）AI 驱动的靶点发现：人工智能将大幅加速新靶点的识别与验证，有望打破目前首创药物研发平均长达10年的漫长周期，并显著提高临床试验的成功率。 （3）迈向个性化精准医疗：随着多组学（Multi-omics）数据集的深度整合，未来的药物研发将不再局限于单一靶点的堆砌，而是通过精准把握靶向与脱靶的结构-活性关系、毒理学知识，为特定患者群体定制更高效、更安全的治愈性体系。 Reference： Liliana Halip et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2026, Sept 21. The evolving landscape of drug targets.

1  药物获批究竟验证了什么 寡核苷酸药物已将多种生物学干预转化为临床治疗：减少致病蛋白、抑制有害代谢物生成、重建生理通路平衡，以及恢复有效的RNA剪接。这些获批药物的靶点，为判断RNA疗法适合解决哪些问题、其作用边界在哪里，提供了实用参照。 核心启示是：不能孤立地评价一个靶点。监管批准支持的是特定药物、作用机制、组织暴露与适应症的组合。降低循环蛋白的药物获批，并不自动证明在脑内抑制同一蛋白也有益。同样，在遗传学明确的疾病中获批，也不等于对所有与同一生物标志物相关的疾病都有效。 本文纳入至少有一种药物获FDA批准，或经EMA审评后获欧盟委员会授权的靶点，同时讨论小干扰RNA（siRNA）与反义寡核苷酸（ASO），后者包括调节剪接的磷酰二胺吗啉代寡聚体（PMO）。Imetelstat作为直接结合靶RNA的相关寡核苷酸抑制剂一并纳入，并单独说明其机制。历史获批先例另列。“已验证”指存在监管批准先例，不必然意味着商业成功，也不意味着每种产品均已有确证性的临床结局证据。 图1RNA药物的作用部位与患者获益部位。图中将四种治疗策略映射至器官和组织；箭头表示下游生物学效应，而非药物移动。该图为示意图：SMN2靶向治疗作用于脊髓运动神经元中的RNA，各靶点的组织暴露有所不同。TERC抑制属于另一种机制，见第3节。 图中英文导读：策略1，减少致病蛋白（TTR、SOD1、GFAP）；策略2，减少有害代谢物（ALAS1、HAO1、LDHA）；策略3，调节生理通路（PCSK9、APOC3、SERPINC1、KLKB1）；策略4，恢复蛋白生成（SMN2、DMD）。实心标记表示RNA作用部位，空心标记表示下游获益部位。CNS指中枢神经系统。2  已获批药物的靶点图谱 本文汇总15个具有获批历史的靶点，其中包括两个历史先例。表1按每种产品一行列出药物类型、适应症及功能定位。解读时仍需考虑各产品说明书、适用年龄和地区限制。[1–11] 表1-按靶点和药物类型汇总的获批产品 靶点 产品 药物类型 获批适应症概要 功能定位 TTR Patisiran siRNA 遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病 分泌至血浆的蛋白 TTR Vutrisiran siRNA 遗传性ATTR多发性神经病；遗传性或野生型ATTR心肌病 分泌至血浆的蛋白 TTR Inotersen ASO 遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病 分泌至血浆的蛋白 TTR Eplontersen ASO 遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病 分泌至血浆的蛋白 APOC3 Plozasiran siRNA 家族性乳糜微粒血症综合征（FCS） 循环脂蛋白 APOC3 Volanesorsen ASO 符合欧盟说明书条件的成人FCS 循环脂蛋白 APOC3 Olezarsen ASO FCS；美国说明书中的重度高甘油三酯血症及急性胰腺炎风险降低 循环脂蛋白 PCSK9 Inclisiran siRNA 高胆固醇血症；欧盟说明书中的混合型血脂异常 分泌蛋白；参与内体LDL受体转运 ALAS1 Givosiran siRNA 急性肝卟啉病 线粒体基质酶 HAO1 Lumasiran siRNA 原发性高草酸尿症1型 过氧化物酶体酶 LDHA Nedosiran siRNA 符合说明书肾功能标准的原发性高草酸尿症1型 细胞质酶 SERPINC1 Fitusiran siRNA 血友病A或B，伴或不伴凝血因子抑制物 血浆抗凝血酶 KLKB1 Donidalorsen ASO 预防遗传性血管性水肿发作 血浆前激肽释放酶 SOD1 Tofersen ASO SOD1相关ALS 细胞质；线粒体膜间隙 GFAP Zilganersen ASO 亚历山大病 星形胶质细胞的细胞质中间丝 SMN2 Nusinersen ASO 5q脊髓性肌萎缩症 细胞核与细胞质中的SMN蛋白 DMD Eteplirsen PMO 适合外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症 肌膜细胞质侧的肌营养不良蛋白 DMD Golodirsen PMO 适合外显子53跳跃的杜氏肌营养不良症 肌膜细胞质侧的肌营养不良蛋白 DMD Viltolarsen PMO 适合外显子53跳跃的杜氏肌营养不良症 肌膜细胞质侧的肌营养不良蛋白 DMD Casimersen PMO 适合外显子45跳跃的杜氏肌营养不良症 肌膜细胞质侧的肌营养不良蛋白 TERC Imetelstat ASO* 特定低危MDS，伴输血依赖性贫血 细胞核内的端粒酶RNA组分  注：PMO属于反义寡核苷酸，本文按其磷酰二胺吗啉代化学骨架单独标注；其他反义产品标为ASO。*Imetelstat广义上属于反义寡核苷酸，但直接结合端粒酶RNA模板，并非依赖RNase H的gapmer。Volanesorsen代表欧盟获批先例；所列四种DMD PMO代表FDA获批先例。表中仅概括适应症，并非完整处方标准。[1–11] 缩略语：ATTR，转甲状腺素蛋白淀粉样变性；FCS，家族性乳糜微粒血症综合征；ALS，肌萎缩侧索硬化；MDS，骨髓增生异常综合征。3  这些靶点为何能够成为治疗切入点策略1  减少致病蛋白的供给 当一种蛋白直接参与致病过程时，降低其生成可能带来治疗获益。相关蛋白的来源细胞并不相同：循环TTR主要来自肝细胞，SOD1和GFAP则涉及中枢神经系统中的细胞。这些先例均以各自适应症的因果生物学为基础。[1,8,9] 表2-策略1 从蛋白功能到治疗效应 靶点与代表药物 正常生物学功能 RNA干预产生的作用 治疗效应或目标 TTR  Patisiran, vutrisiran; inotersen, eplontersen 在血浆中转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白。 降低肝脏TTR mRNA及循环TTR，减少淀粉样沉积前体的供给。 治疗ATTR淀粉样变性；对多发性神经病或心肌病的作用取决于具体产品和适应症。 SOD1  Tofersen 清除超氧自由基；疾病相关变异可使蛋白产生毒性。 降低中枢神经系统内SOD1 mRNA及蛋白，减少毒性SOD1负担。 治疗SOD1相关ALS。神经丝轻链降低支持了FDA加速批准。 GFAP  Zilganersen 形成中间丝，支持星形胶质细胞的结构与功能。 减少GFAP RNA及蛋白生成，针对其在星形胶质细胞中的病理性积累。 通过降低毒性GFAP负担及相关神经功能障碍，治疗亚历山大病。  解读：上述抑制并不只针对突变蛋白。其他疾病中GFAP升高，本身不足以证明降低GFAP会带来获益。[1,8,9]策略2  减少有害代谢物的生成 这些疗法通过降低特定酶介导的代谢通量发挥作用，而非修复致病基因缺陷。三者均靶向肝细胞中的mRNA，即使其编码的酶通常位于细胞器内。[4,5] 表3-策略2 从代谢步骤到治疗效应 靶点与代表药物 正常生物学功能 RNA干预产生的作用 治疗效应或目标 ALAS1  Givosiran 催化肝脏血红素合成的第一步，生成氨基乙酰丙酸（ALA）。 在受损通路的上游减少ALAS1生成，降低ALA与卟胆原积累。 减少急性肝卟啉病发作。 HAO1  Lumasiran 编码乙醇酸氧化酶，将乙醇酸转化为乙醛酸。 减少可用于生成草酸的乙醛酸供应。 降低原发性高草酸尿症1型（PH1）患者的草酸。 LDHA  Nedosiran 编码参与丙酮酸与乳酸代谢的LDH亚基；肝脏LDH也可将乙醛酸转化为草酸。 降低肝脏LDHA，抑制乙醛酸向草酸转化的末端步骤。 降低符合说明书条件的PH1患者的尿草酸。  解读：HAO1和LDHA是同一疾病通路中的两个干预节点。两种疗法均不能恢复缺陷AGXT所编码酶的功能，适用患者群体也存在重叠。[4,5]策略3  重建生理通路的平衡 此类靶点是生理级联反应中的调节因子或组成部分。降低其生成，可改变脂质清除、凝血或缓激肽生成等下游过程。理想的调节方向与幅度取决于疾病机制。[2,3,6,7] 表4-策略3 从通路调节到治疗效应 靶点与代表药物 正常生物学功能 RNA干预产生的作用 治疗效应或目标 PCSK9  Inclisiran 促进肝细胞LDL受体降解。 降低PCSK9，保留受体再循环并增加血液中LDL的清除。 降低高胆固醇血症患者的LDL胆固醇。 APOC3  Plozasiran; volanesorsen, olezarsen 抑制脂蛋白脂肪酶，并限制肝脏清除富含甘油三酯的颗粒。 降低apoC-III，通过依赖和不依赖LPL的途径促进富含甘油三酯颗粒的清除。 在获批适应症中降低甘油三酯；胰腺炎相关获益取决于产品和适应症。 SERPINC1  Fitusiran 编码抗凝血酶，抑制凝血酶及其他凝血蛋白酶。 降低抗凝血酶，使凝血因子VIII或IX缺乏时仍能增加凝血酶生成。 预防或减少血友病A或B患者出血，适用于伴或不伴抑制物者。 KLKB1  Donidalorsen 编码前激肽释放酶，即参与缓激肽生成的血浆激肽释放酶前体。 降低前激肽释放酶，限制激肽释放酶活性及下游缓激肽生成。 减少缓激肽介导的血管渗漏，预防遗传性血管性水肿发作。  解读：这些药物作用于肝细胞中的RNA，却影响全身生理过程。Fitusiran无需替代缺失的凝血因子，即可重新平衡凝血；但过度抑制抗凝血酶会增加血栓风险。[2,3,6,7]策略4  恢复可产生有效蛋白的RNA加工 剪接调节型ASO结合细胞核内的前体mRNA，改变外显子的选择，而不通过招募RNase H来降解转录本。治疗目标是产生有效蛋白，但SMA与DMD所需的剪接改变不同。[10] 表5-策略4 从剪接改变到治疗效应 靶点与代表药物 正常生物学功能 RNA干预产生的作用 治疗效应或目标 SMN2  Nusinersen (ASO) SMN支持小核核糖核蛋白组装。多数SMN2转录本不包含外显子7，产生的蛋白不稳定。 遮蔽内含子剪接沉默元件，促进外显子7包含，增加全长SMN蛋白。 改善SMN1缺陷所致脊髓性肌萎缩症的运动结局。 DMD  Eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen (PMOs) 肌营养不良蛋白连接肌细胞骨架与膜相关复合体，帮助保护肌纤维。 在符合突变条件的患者中跳过外显子51、53或45，恢复阅读框，促成缩短型肌营养不良蛋白。 增加特定DMD基因型患者的肌营养不良蛋白表达；治疗目标是保留肌肉功能。  解读：Nusinersen增加全长SMN蛋白；DMD PMO则促成内部序列缩短的肌营养不良蛋白表达。DMD药物基于肌营养不良蛋白增加，经加速批准通道获批，不应据此认定每种产品的临床获益均已确证[10]。 蛋白定位并不等于药物递送目的地 表1描述的是功能蛋白或RNA的所在部位，不一定是药物作用部位。本文所列siRNA均主要通过细胞质内的RNA干扰，抑制肝细胞中的转录本。Givosiran无需进入线粒体，lumasiran也无需进入过氧化物酶体：两者靶向的是编码细胞器定位酶的细胞质mRNA。具有RNase H活性的ASO可作用于细胞核和细胞质内可接近的RNA，而剪接调节型ASO需要进入细胞核。Imetelstat又有所不同：它结合端粒酶RNA的模板区，抑制端粒酶活性。[4,11,12] 因此，在药物发现阶段，应明确哪些细胞产生相关转录本、足量药物能否到达这些细胞，以及药物能否进入其作用机制所需的细胞内RNA区室。4  从适应症到患者群体 只有明确统计口径，患者人数才有意义。总体疾病负担、已确诊病例、符合说明书的患者及实际接受治疗者，是不同的人群。表6保留这些区别，用作患者规模参考，而非收入预测或治疗使用人数普查。估计值保留原始来源年份，不将其改写为2026年的实测人数。 表6-获批适应症相关的患者群体 靶点／适应症 美国估计人数 欧盟估计人数 定义与来源 TTR／ATTR多发性神经病 约2,500–6,400 NE 2020年研究引用的美国已发表范围；心脏与神经病变混合导致人群重叠。[13] TTR／ATTR心肌病 约240,000 NE 基础疾病负担；BridgeBio 2024年年报估计，并非已确诊病例。[14] APOC3／FCS 约340–3,400† 约450–4,500† FDA患病率范围：每百万人1–10例；涵盖所有年龄，尚未按说明书筛选。[15] APOC3／重度高甘油三酯血症 超过300万 — Ionis 2026年估计，其中约100万人属较高风险；对应美国olezarsen适应症。[2] PCSK9／高胆固醇血症 约1,600万‡ NE 历史上美国接受他汀治疗但LDL仍未达标的ASCVD患者；非当前全部符合用药条件者。[16] ALAS1／急性肝卟啉病 合并估计 合并估计 美国与欧洲合计约5,000人每年至少发作1次，其中约1,000人频繁或严重发作；无欧盟27国单独数据。[17] HAO1／PH1 约340–1,000† 约450–1,350† 按每百万人1–3例已确诊病例推算；企业2020年估计。[18] LDHA／PH1 同一PH1人群 — 美国用药条件进一步要求年龄≥2岁及肾功能相对保留。[5,18] SERPINC1／血友病 男性最多约33,000 —§ CDC估计，涵盖各年龄和严重程度；年龄≥12岁及预防治疗选择会缩小适用人群。[6,19] KLKB1／HAE 约7,000† 约9,000 主要为C1抑制物缺乏型HAE；EMA 2025年患病率基准。[20] SOD1／SOD1相关ALS 约330 少于1,000 Biogen 2023年美国估计；EMA 2024年欧盟评估。[8,21] GFAP／亚历山大病 约110–340† — 企业2025年估计为每100万至300万人1例；病例识别存在较大不确定性。[22] SMN2／5q SMA 约9,000–9,500 约13,500† 美国采用Cure SMA 2024年模型；欧盟按较早EMA患病率外推，并非当前实测人数。[23] DMD／符合条件的突变 NE — 约13%适合外显子51跳跃，8%适合53跳跃，8%适合45跳跃；绝对人数分母不确定。[24] TERC／低危MDS 约8,000 NE Geron 2025年年报：优先考虑的二线候选患者，并非全部MDS或完整说明书人群。[25]  NE＝尚未建立足够可比的地区人数估计。破折号表示本项获批地区估计未纳入欧盟人群，并不意味着疾病负担为零。§本次综述未确认fitusiran的欧盟授权状态。来源中的“欧洲”不一定等同于欧盟27国。 †按美国约3.4亿、欧盟27国约4.5亿人口进行示例性推算：FCS为每百万人1–10例；已确诊PH1为每百万人1–3例；HAE约为1/50,000；亚历山大病为每100万至300万人1例；欧盟SMA使用2019年EMA来源中的每万人0.3例。这些是外推值，并非2026年实测人数。‡采用诺华2021年的未满足需求基准；inclisiran后续适应症扩展后，不能将其理解为当前符合用药条件的总人数。[15–23] 常见脂质疾病与罕见遗传病之间的患者数量差异最为明显，但这一差异并不直接转化为销售额：诊断、疾病严重程度、竞争疗法、可及性和治疗负担都会影响使用。在罕见病中，正确界定分子亚组有时比总体患病率更重要。SOD1-ALS仅占ALS的一小部分，而每种DMD外显子跳跃药物仅适用于特定突变。5  对下一代药物研发的启示 将这一图谱用于靶点选择时，应围绕三个问题展开。第一，在目标适应症中，拟议干预是否有因果生物学支持？遗传关联、循环生物标志物与已证实的临床获益属于不同层级的证据。干预方向与靶点身份同样重要。 第二，能否到达相关细胞及RNA？肝靶向siRNA的成功体现了成熟递送路径的价值，却不能自动推广到骨骼肌、星形胶质细胞或其他组织。仅靠蛋白定位筛选靶点并不充分：抑制细胞质mRNA即可减少线粒体酶，而剪接纠正需要在细胞核内发挥作用。 第三，持续调节是否合适？持久药效可以减轻给药负担，也要求更充分地理解长期靶点抑制的后果。组织选择性、基础生理功能以及疗效监测能力，都应从靶点评估之初纳入考虑。 TTR和APOC3尤其具有参考价值，因为两者均已有获批ASO和siRNA药物。这使我们能够在同一靶点下比较递送、药理学和制造特点，但不同试验之间的比较并不能确立头对头优越性。对于新项目，更有价值的参照是靶点、机制、组织、适应症和患者之间的完整关系，而非仅仅查看是否已有药物获批。历史获批先例 Mipomersen为在纯合子家族性高胆固醇血症中抑制APOB建立了FDA批准先例；2023年发表的一项登记研究估计，美国约有1,100–1,330名患者。Fomivirsen则为艾滋病患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎建立了局部反义治疗先例，其靶向CMV即刻早期区2（IE2）RNA。这些已停止商业供应的先例仍有科学启发意义，但不应与当前治疗机会混为一谈。[26,27]参考文献与患者人数来源 以下监管记录与原始来源支持表格和正文。患者人数估计保留原有定义；原文资料访问日期为2026年10月17日。 [1] FDA. Amvuttra prescribing information, 2025; Ionis. Zilganersen NDA acceptance announcement (existing neurological medicines).来源 1来源 2 [2] FDA. Tryngolza prescribing information, June 2026. Ionis. Severe hypertriglyceridemia approval and population estimate, 24 June 2026.来源 1来源 2 [3] EMA. Leqvio EPAR.来源 [4] EMA. Givlaari and Oxlumo EPARs.来源 1来源 2 [5] FDA. Nedosiran orphan approvals, including age expansion on 27 March 2025.来源 [6] FDA. Qfitlia prescribing information, 2025.来源 [7] EMA. Dawnzera EPAR, EU authorization 19 January 2026.来源 [8] Biogen. FDA grants accelerated approval for Qalsody, 25 April 2023.来源 [9] FDA. First drug to treat Alexander disease, 3 September 2026.来源 [10] EMA. Spinraza EPAR. FDA. Exondys 51 prescribing information.来源 1来源 2 [11] FDA. Imetelstat approval for selected lower-risk MDS, 6 June 2024.来源 [12] Liang XH et al. RNase H1-dependent antisense oligonucleotides are robustly active in directing RNA cleavage in both the cytoplasm and nucleus. 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