Eteplirsen

从拥有十万名患者的疾病，到全球仅有一例的 “N-of-1” 病例，罕见病谱系的跨度之大，远超大多数人的想象。 撰文｜毛冬蕾 当市场机制失灵时，社会是否愿意、也是否有能力，用制度化的方式接住那些人数太少、但生命同样珍贵的患者？ 近日，在深圳举行的《第五次工业革命》新书科普宣讲会上，有来到现场的罕见病患者关注到，书中提及的细胞基因疗法、脑机接口等前沿技术，正为罕见病治疗带来新的希望，也被认为是第五次工业革命中生物医药技术攻坚的方向之一。 针对罕见病患者提出的关切，笔者专访了本书的主要作者、北京大学临床研究所客座教授、前强生全球副总裁、前礼来大中华区及日本区医学总监冯文昌博士。本次活动由深圳湾实验室转化部“湾有引力”平台主办，汇聚了产学及研专家，共同围绕生物医药创新与罕见病治疗展开了探讨。 在专题演讲部分，冯文昌博士和毛冬蕾女士以“第五次工业革命：解锁生物医药的未来”为题，分享了对新技术变革的洞察。亦诺微医药创始人、董事长兼首席执行官、原芝加哥大学微生物系副教授、国家创业千人特聘专家周国瑛教授介绍了溶瘤病毒与外泌体的未来图景。圆桌讨论以“5.0医疗革命浪潮下：科研机构及孵化平台如何成为企业创新生态的赋能引擎”为主题，由湾有引力总经理赵柯禹女士主持，嘉宾们就科技成果转化、生态协同与产业赋能等关键议题展开了深入交流与思想碰撞。 问：冯博士您好！感谢您接受我们的采访。今天想请您帮我们厘清一个基础但关键的问题：罕见病到底有多少种？是不是所有罕见病都差不多“罕见”？ 冯博士： 这是一个非常好的切入点。实际上，罕见病内部的差异极大，绝不能一概而论。若从患者规模和研发成熟度来看，大致可以分为三类。 第一类，是患病率相对较高、公众认知度也较高的罕见病。如囊性纤维化、杜氏肌营养不良症、亨廷顿舞蹈症、ALS（渐冻人症）以及骨髓纤维化等。这类疾病在全球往往有数万名患者，已经形成较成熟的患者组织和基金会网络，部分疗法获得批准，甚至进入了医保或政府支付谈判体系。 第二类，是患病率处于中等水平、但近年来研发高度活跃的疾病。如脊髓性肌萎缩症（SMA）、庞贝病、遗传性血管性水肿、转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），以及普瑞德–威利综合征等。这些疾病的发病率通常在万分之一到十万分之一之间。随着基因疗法、酶替代疗法和RNA药物的突破，它们正逐步从“无药可治”转向“可干预、可管理”。 第三类，则是超罕见病。这类疾病在全球确诊患者可能只有几百人，甚至几十人。比如早衰症（Progeria），全球存活病例约 130–150 例； 进行性骨化性纤维发育不良（FOP），全球患者约 800–900 例；还有 ALK 阳性组织细胞增生症，某些亚型的全球患者可能不足 50 人。对这类疾病而言，连准确诊断本身都极具挑战，更遑论传统意义上的药物研发。 因此，从拥有十万名患者的疾病，到全球仅有一例的 “N-of-1” 病例，罕见病谱系的跨度之大，远超大多数人的想象。 问：那顺着这个问题，目前全球数据库中到底记录了多少种罕见病？有没有一个相对可靠的数字？ 冯博士： 严格来说，没有一个精确且静态的全球总数，但可以参考较为权威的估算。目前最常被引用的数字是约 6000–7000 种，主要来源于由欧盟支持、法国国家健康与医学研究院（INSERM）维护的 Orphanet 数据库。这是目前全球最系统、最全面的罕见病信息平台，已收录 6000 多种临床定义相对清晰的罕见病。 你有时也会听到 1 万种、甚至 2 万多种的说法，这并非凭空夸大，而是源于两个现实趋势：第一是遗传异质性。例如“肌营养不良症”这个诊断标签下，实际上包含由数十种不同基因突变引起的亚型；若按分子机制逐一拆分，疾病数量会迅速增加。第二是“N-of-1”现象。随着全外显子组和全基因组测序的普及，越来越多家庭被发现携带全球唯一的致病突变，呈现出此前未被描述的疾病表型。 如果用一个三层框架来理解：第一层，是数百种已被广泛研究、具备一定治疗路径的罕见病；第二层，是数千种已被数据库记录、却长期缺乏关注、常被误诊的罕见病；第三层，则是随着基因检测技术进步不断被发现、尚未正式命名的超罕见病。因此，罕见病的“总数”并不是一个固定值，而是一个随着医学进步持续扩展的动态集合。 超罕见病破局：从 N-of-1 疗法到监管革新 问：针对全球只有几十甚至几例患者的超罕见病，个体化医疗的最佳路径是什么？是不是每种病都必须量身定制一种药？ 冯博士： 关键问题并不在于“要不要定制”，而在于用什么样的平台，才能高效、可持续地实现定制。从个性化程度来看，现有治疗手段大致可分为几个层级。 第一层级是通用型疗法，如小分子药或重组蛋白。这类药物成本相对低、生产成熟，但难以应对分子层面的差异。例如庞贝病的酶替代疗法，对不同患者基本相同，却无法解决基因突变本身的异质性。 第二层级是突变无关的基因疗法，例如通过 AAV 递送一条正常基因。这适用于功能缺失型疾病，但每引入一个新基因，几乎都要重新走完整套临床路径，周期往往长达 5–10 年，成本高达数亿美元，并不适合只影响几十人的疾病。 第三层级进入高度个性化阶段，即反义寡核苷酸（ASO）。这是目前最成熟的“可编程药物”之一：化学骨架和生产工艺高度标准化，只需重新设计核苷酸序列即可靶向新的 RNA 剪接位点。以杜氏肌营养不良症为例，跳外显子 51 是 Eteplirsen，跳 53 就是另一条 ASO，开发周期可缩短至 1–2 年。mRNA 疗法在平台化程度上与之相近，但通常需要反复给药。 第四层级是基因编辑（如CRISPR）。理论上只需更换 gRNA 即可靶向不同突变，但体内递送、脱靶风险和长期安全性仍是重大挑战，目前尚难广泛应用于真正的 N-of-1 场景。 第五层级，也是最前沿的探索，是真正意义上的 N-of-1 疗法。例如美国 n-Lorem 基金会正在做的：为每一位携带独特致病突变的患者，专门设计一条 ASO，并终身免费提供。此时，技术本身已不再是主要瓶颈，真正的挑战来自监管、伦理与支付体系。 因此，最佳路径并非押注某一种技术，而是采取“平台优先”的策略，选择那些底层系统稳定、只需更换“靶向代码”的药物平台。目前来看，ASO 和 siRNA 走在最前列。 问：如果全世界只有一个患者，根本无法开展传统临床试验，监管机构如何判断疗法是否有效和安全？ 冯博士： 这正是全球监管体系正在经历的一场深刻转型。可以从三个层面来看。 第一，是监管路径的灵活化。 FDA 和 EMA 已明确意识到，在超罕见病领域，传统双盲随机对照试验往往在伦理和操作层面都不可行，因此发展出多种替代方案： · 单臂试验 + 历史对照，如 DMD 药物 Eteplirsen 的批准； · N-of-1 研究设计，在同情用药或单患者 IND 框架下，为个体制定严谨的研究方案； · 替代终点，以生物标志物作为“合理可能预测临床获益”的指标，加速审批。 第二，是试验设计的创新。 包括篮式试验、伞式试验、平台试验，以及贝叶斯统计和适应性设计，用最少患者获得最大信息量。“FOP社区”正在建设的全球试验平台就是一个代表性例子。 第三，也是最关键的，是患者基金会角色的转型。卡斯尔曼病协作网（CDCN）在药物出现前，就已建立全球登记系统、统一诊断标准和自然病史数据库，并推动了 iMCD 的关键临床研究；美国n-Lorem 基金会则直接扮演“非营利药企”，为单患者开发 ASO，并在实践中推动 N-of-1 监管框架的成熟。 总结来看，超罕见病的证据生成逻辑已经发生根本变化：不再简单追问“有没有做过 III 期临床试验？”，而是看是否构建了一个严谨、透明、可复现的证据生态系统。这需要科学家、监管机构、患者社群与慈善组织的深度协同。新模式不再是“先有药、再找病人”，而是先为疾病搭建好可验证的‘临床试验跑道’，再让疗法得以起飞。 问：这让我想到一个更尖锐的问题，像“同情用药”或“单患者 IND”这样的路径，真的能促成药物正式获批吗？还是说只是权宜之计？ 冯博士： 这是一个非常精准的问题。简而言之：这些路径极少直接导致药物最终获批上市，但往往是通往正式批准或推动后续研究的重要跳板。 可以从两条路径来理解： 第一条是“直接路径”：所谓单患者IND（即单患者扩展使用/紧急 IND）确实能够在个体层面获得 FDA 的许可，用以给单一患者使用未经批准的药物或定制药物。最著名的案例是 Milasen，一个针对全球唯一患有特定 Batten 病变异的儿童定制的 ASO 疗法。通过单患者 IND 申请，研究团队在一年内完成了设计、制造并开始给药治疗，改善了部分症状，并在个体层面创造了个体化药物开发的历史性先例。 不过需要强调的是，Milasen 并未作为商品药提交 FDA 正式批准申请；它作为 个体化实验疗法 在 IND 框架下使用，这条路径本身不等同于常规意义上的药物上市批准。这个例子产生的意义在于证明了：在严格科学、伦理和监管框架下，针对单个患者的个体化疗法是技术上和法规上可行的，这也促成了业界、学界与政策层面对 N-of-1 个体化药物开发规则和指南的反思与推进。 第二条是“间接路径”：在更常见的场景下，“同情用药”或单患者 IND 经常被用作 概念验证与真实世界证据积累 的引擎。对于没有其他替代疗法的严重罕见病患者，一家公司或团队可能利用 ASO 平台或其他分子设计平台，在少量患者（例如 3–5 名）中开展个体化/小样本治疗。如果这些治疗显现出明显的临床改善、伴随清晰的生物标志物变化，并结合自然病史数据，就可以构建一份有力的早期证据包。FDA 在面对严重、危及生命且无替代疗法的疾病时对扩展使用路径的审查具有一定灵活性。这类证据常被用于支撑后续的加速审批申请，或吸引制药公司参与更大规模的正式注册试验。 另外还有一种方向是IIT。对于许多超罕见病，没有商业企业愿意投入开展传统开发路径时，具有使命感的临床科学家和研究者可以发起 IIT。这种由医生或学术团队主导的研究，在积累疗效与安全性数据后，也可能促成产业协作，进而推动与企业合作，最终进入更成熟的临床开发阶段。例如，一些医生团队通过 IIT 证明了某些已上市药物（例如西罗莫司等）对特定罕见病的疗效，再借此吸引企业和监管关注，从而推进更大规模的注册试验或正规批准流程。 问：听起来，整个研发模式正在被重构？ 冯博士： 完全正确。我们正在从一个以“药企找市场”为核心的旧模式，转向一个以“医生 + 患者家庭 + 基金会生成证据”为起点的新模式。对于超罕见病而言，一条越来越典型的路径正在形成：由基金会资助自然病史研究；学术团队识别致病机制和潜在靶点，启动IIT或单患者 IND；在真实患者中生成早期人体数据，并将这些结果系统性整合为证据包；与 FDA 等监管机构进行早期沟通，设计极小样本、但高度聚焦的注册性研究；最终，要么在加速或附条件审批框架下获得上市许可，要么吸引商业伙伴接手，完成最后阶段的规范化开发。 在这个过程中，同情用药和 IIT 不再被视为“走后门”，而更像是“打前站”：为监管决策提供早期、真实、且不可替代的人体证据。只要这些信号足够清晰，就有可能说服监管机构，值得为这几十名患者，搭建一座专属的审批桥梁。 从 Milasen 的单患者 ASO，到西罗莫司在特定罕见病中的再定位应用，这些案例共同说明：监管体系并非一成不变，而是可以在科学严谨与伦理约束之下，被现实需求和善意推动演进。 而这种演进，正在为成千上万尚未被命名的超罕见病患者，逐步点亮希望。 超罕见病药的天价费用如何负担？ 问：冯博士，最近我们在报道超罕见病治疗时，许多家庭反复提到一个揪心的问题, 即便药物出现了，天价费用也根本无力承担。除了监管审批路径之外，这些超罕见病药物的费用到底该如何负担？政府有没有先例兜底？ 冯博士： 事实上，您点出了超罕见病药领域最核心的矛盾：为极少数患者开发一项可能耗资数百万美元的疗法，而这些患者往往既缺乏支付能力，也缺乏传统商业保险覆盖。国际上大致通过三类机制来应对这一挑战：传统政府支付体系、创新型融资与支付模式，以及慈善与基金会构成的安全网。 在英国、德国、加拿大、日本、澳大利亚等实行全民医保的国家，是否纳入报销通常由国家级卫生技术评估机构决定，例如英国的 NICE、德国的 G-BA。但在超罕见病领域，传统基于“每质量调整生命年（QALY）”的成本效益模型往往失灵。面对患者人数极少、无法开展大规模随机对照试验的现实，监管与评估体系逐步发展出多种替代性的证据生成路径。其中，“单臂试验结合历史对照”是一种常见而务实的选择。对于更极端的个案，还可采用严谨设计的 N-of-1 研究。此外，以“替代终点”为基础的加速审批也日益普遍。 问：那美国呢？我们知道它没有全民医保，是不是更难解决？ 冯博士： 的确更复杂，但并非没有路径。美国是一个高度混合的支付体系。对于许多患有严重遗传病的儿童而言，医疗补助（Medicaid）往往是最关键、甚至唯一的主要支付来源。商业保险公司虽然在法律上必须覆盖基本健康福利，但面对单剂价格高达数百万美元的疗法，通常会设置非常严格的事前授权，并通过“特殊药品”或“孤儿药”通道与药企进行深度价格谈判。 此外，美国的《孤儿药法案》还提供了一项重要激励：符合条件的临床研发支出可获得 25% 的联邦税收抵免。这项政策本身并不直接压低药价，但通过降低企业研发成本，在理论上为价格谈判和可及性改善提供了一定空间。 问：听起来传统体系已经非常吃力了。那有没有更创新的支付方式，让费用变得“可承受”？ 冯博士： 确实有，而且这些模式正迅速成为行业和政策讨论的焦点。例如： 第一，分期付款或“年金”模式。不再一次性支付，而是分多年支付，将医保预算压力摊平，并在一定程度上把付款与患者的长期获益挂钩。像治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法 Zolgensma，在美国就曾被明确讨论和提出采用这种模式。 第二，“无效退款”或疗效挂钩合同。如果患者未达到事先约定的疗效终点，例如无法维持关键功能或未能摆脱重大医疗依赖，药企需退还部分甚至全部费用。bluebird bio 在其 β 地中海贫血基因疗法中，就设计并尝试了这类风险共担协议。 第三，订阅模式。即由政府或支付方每年向药企支付固定费用，换取辖区内所有符合条件患者的用药权。美国路易斯安那州曾用这一模式显著扩大了丙肝药物的可及性。英国目前已在抗菌药领域正式实施类似模式，政策层面也在评估其是否可扩展至一次性高价疗法（包括基因疗法）。 第四，更前沿的金融化设想。例如“医疗贷款”或社会影响债券：由金融机构或第三方先行垫付治疗费用，未来再用节省下来的长期护理成本或公共支出来偿还。这类模式目前仍主要停留在试点和理论讨论阶段。 问：如果这些正规渠道都覆盖不到呢？比如患者没保险、不在医保目录，或者药物尚未正式上市？ 冯博士：那就需要依赖非传统的“安全网”机制了，主要包括几类： 一是地区性救助项目。部分美国州设有罕见病或灾难性疾病援助基金，但这类资金规模有限，覆盖面也不稳定。 二是企业主导的患者援助计划（PAP）。几乎所有孤儿药企业都设有 PAP，为低收入或未参保患者提供免费或低价用药，但这属于企业自愿行为，缺乏长期制度保障。 三是疾病基金会的深度介入。越来越多的基金会不仅资助研发，还通过专利特许、股权投资等方式反哺患者援助。例如囊性纤维化基金会就曾通过这种模式，实质性改善患者的药物可及性；也有基金会在早期直接投资药企，换取未来对患者的价格承诺。 最后，还有社会众筹与患者自组织。不少家庭通过 GoFundMe 等平台筹集资金，用于 N-of-1 个体化疗法。更激进的设想甚至提出：让患者社群以“数据贡献者”或“权益参与者”的身份，参与研发并换取治疗机会。 问：听下来，似乎所有方案都像是在打补丁。有没有更根本的解决思路？ 冯博士： 有的，而且可能代表着未来方向，将研发成本与终端药价彻底脱钩。设想如果药物研发不是主要依赖企业通过市场独占来回收成本，而是由政府或非营利组织主导，那么药价就可以更多地按照生产与运营成本来定，甚至免费提供。美国n-Lorem 基金会就是一个现实例子：它专注于为超罕见病患者开发反义寡核苷酸（ASO）疗法，并承诺为符合条件的患者终身免费供药。也有学者进一步提出，应建立类似“公共治愈研究院”的机制，把超孤儿药视为公共健康基础设施，而非纯粹的商业产品。 问：所以归根结底，这个问题不只是“谁来出钱”，而是整个医疗价值体系的重构？ 冯博士： 完全正确。超罕见病药的支付问题，本质上是在重新定义风险如何分担、价值如何衡量，以及创新如何长期可持续。短期内，依赖政府谈判与金融创新；中期，需要慈善力量与公共部门协同；长期来看，或许必须通过制度性变革，才能避免“因为太罕见而太昂贵”，也不再让某一个家庭，独自承担全人类医学进步的成本。 总体来说，超罕见病问题正在倒逼整个医疗体系回答一个根本性问题：当市场机制失灵时，社会是否愿意、也是否有能力，用制度化的方式接住那些“人数太少、但生命同样珍贵”的患者。监管路径、支付模式与慈善创新正在逐步拼接出新的解法，而真正的分水岭，或许在于我们是否接受这样一个共识，即医学的前沿成果，不能只奖励规模与利润，也必须为极少数人保留一条通往希望的通道。 AI制图 公众健康离不开医学进步 医学进步离不开临床研究 我们离不开公众的理解支持