Eteplirsen

AbAnalyzer Pro — 抗体序列分析平台已经重磅上线了《AbAnalyzer Pro  ：让抗体设计更高效！》，九大核心功能，解决抗体一线研发中的痛点，助力抗体药物开发。 2026年5月26日Dyne Therapeutics宣布，已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请（BLA），寻求批准 zeleciment rostudirsen（z-rostudirsen，又称 DYNE-251）20 mg/kg 每 4 周一次（Q4W） 用于治疗适用于外显子 51 跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。 z-rostudirsen的全球 1/2 期 DELIVER 临床试验的注册性扩展队列已达到主要终点。DELIVER 试验的数据构成了向美国 FDA 提交生物制品许可申请（BLA）的基础。Dyne 已请求 FDA 给予该 BLA 优先审评（Priority Review）资格。若获批准，将审评周期从 10 个月缩短至 6 个月。假设获得优先审评并按预期时间表获批，Dyne 预计 Z-rostudirsen 将于 2027 年第一季度在美国上市。 FORCE平台：用转铁蛋白受体1把PMO送进肌肉 z-rostudirsen是Dyne FORCE（肌肉靶向递送）平台的核心产品之一，结构为三段式：1）靶向部分：一个专有的抗TfR1（转铁蛋白受体1，transferrin receptor 1）Fab片段，TfR1在骨骼肌（含膈肌）、心肌和平滑肌高表达，以此为锚点实现组织靶向；2） 连接子：将Fab与载荷连接；3） 载荷：PMO（磷酰二胺吗啉代寡核苷酸），设计用于产生接近全长的功能性dystrophin。 Fab的设计刻意回避了对TfR1铁代谢功能的干扰——这是一个关键的安全性考量，因为TfR1同时承担铁离子转运，干扰铁代谢可导致贫血。 DELIVER（NCT04506989）是一项Phase 1/2研究，分为多剂量递增（MAD）和注册扩展队列（REC）两部分。REC方案：z-rostudirsen 20 mg/kg，每4周一次（Q4W），3:1随机对照安慰剂，n=32（活性组n=24，安慰剂组n=8） 主要终点：Western Blot测定6月肌肉含量校正肌营养不良蛋白变化；安全性和耐受性 关键功能终点：TTR速度（从地面起身速度）、10MWR速度（10米行走/跑步速度）、NSAA（北极星行走评估量表）、SV95C（步速95百分位数）、PUL2.0（上肢功能量表）、FVC%p（用力肺活量占预测值百分比） 基线特征在z-rostudirsen组和安慰剂组之间总体均衡：平均年龄7.8岁 vs 8.2岁，PUL2.0总分36.3 vs 36.3，FVC%p 90.0% vs 92.7%，约80%患者为行走状态，超过80%在接受日常类固醇治疗。 主要终点：6个月肌肉含量校正dystrophin提升7倍（p<0.0001） 这是本次发布的核心结果。在REC中，z-rostudirsen 20 mg/kg Q4W在6个月时的肌肉含量校正dystrophin（muscle content-adjusted dystrophin）为5.46%（正常值百分比，+SEM），安慰剂组为0.95%，p<0.0001。从基线的0.83%到6月的5.46%，是一个7倍的提升（基于几何均值计算）。 这一7倍提升并不是第一次出现。DELIVER的MAD队列此前已在20 mg/kg Q4W剂量下观察到相同幅度的变化，REC在独立的更大样本（n=24 vs 此前的MAD）中精确复现了这一结果。两组数据的数值重叠程度相当高，提示该剂量水平对应的药理效应具有较好的可重复性。 未校正dystrophin数据进一步说明了量级差异。REC中z-rostudirsen 6月未校正dystrophin为2.87%，从基线0.45%提升约7倍；而来自eteplirsen Phase 3试验的历史数据为0.30%（基线0.24%）。两组数据来自不同研究，设计、方法学和患者人群均不同，不可直接比较。但约10倍的绝对水平差距，是促使Dyne声称"超越现有SoC"的数量依据。 功能终点：多项指标出现统计趋势 以下6项功能指标的数据来自REC（z-rostudirsen）对比MAD+REC合并安慰剂池。需要说明的是，这些功能终点均为探索性分析，预设统计分析计划中未包含任何功能终点的正式假设检验，所有p值均为后验分析的名义p值。 TTR速度（从地面起身速度） TTR速度（time to rise velocity）测量患者从地面起身的速度。z-rostudirsen组相对安慰剂组的6月变化量为Δ+0.04 rise/sec，超过了该指标的最小临床意义差值（MCID = 0.023 rise/sec），名义p<0.05。安慰剂组在6月出现轻微下降，进一步拉大了组间差距。 10MWR速度（10米行走/跑步速度） 10米行走/跑步速度的组间差异为Δ+0.2 m/sec，名义p<0.05。该指标的MCID为0.212 m/sec，实测值0.2 m/sec接近但略低于这一阈值。安慰剂组在6月下降约0.1 m/sec，折射出自然病程中运动功能的持续衰退。 NSAA（北极星行走评估） NSAA是一项17条目的行走功能量表。组间差异为Δ+2.1分，名义p=0.089，MCID阈值为≥2.3分。实测值略低于MCID，p值也未达到0.05——这是6项功能指标中唯一未达到p<0.05的结果。 SV95C、PUL2.0和FVC%p 步速95百分位数（SV95C）、上肢功能量表（PUL2.0，含非行走患者）和用力肺活量（FVC%p）三项指标未提供正式p值，但趋势图均显示z-rostudirsen组相对基线保持或轻微改善，安慰剂组则呈现下降或持平。FVC%p在安慰剂组出现约8-10%的下降趋势，而z-rostudirsen组基本维持，显示出一定的肺功能保护信号。 长期数据：18-24个月功能改善持续 MAD队列的长期随访数据（最长24个月）显示，TTR速度、10MWR速度、NSAA、SV95C、PUL2.0和FVC%p这6项指标在18和24个月时均维持相对基线的改善方向。这一"维持改善"的模式在DMD这一持续进展性疾病中有其特殊意义——在正常疾病轨迹下，功能应当持续下降，保持不变或改善均提示治疗效应。 需要指出的是，24月数据来自MAD队列中10→20 mg/kg Q4W的过渡组，所有患者在24月评估时均已接受20 mg/kg Q4W至少12个月。样本量较小，长期数据的解读需等待更完整的信息。 安全性：113患者年随访，无新增信号 截至2025年8月19日，z-rostudirsen共计给药1,441剂，累计随访113患者年（最长36个月），其中20 mg/kg剂量给药1,062剂。最常见相关TEAE（≥10%，所有队列合并）：发热（18%）、头痛（13%）。 FORCE平台设计中刻意回避TfR1铁代谢干扰的原则，在数据上体现为：无患者出现持续性相关贫血（血红蛋白低于11.2 g/dL阈值），无血小板减少。这是对FORCE平台安全性设计逻辑的一项实质性支持。 Dyne将z-rostudirsen的数据作为FORCE平台有效性的整体论据： 1)TfR1介导的肌肉/心脏/CNS靶向递送:6月dystrophin统计显著、幅度稳健（p<0.0001）的提升 2)TfR1靶向Fab实现广泛组织分布:早期（6月）且持续（至24月）的功能改善 3)不干扰TfR1铁代谢功能:无持续性相关贫血或血小板减少（20 mg/kg） 4)低给药频率达成目标效应:Q4W（每4周一次）给药 小结 DELIVER试验的顶线数据确立了z-rostudirsen的三项核心证据： 1) 主要终点达成：6月肌肉含量校正dystrophin较基线提升7倍（5.46% vs 0.83%）,p<0.0001，REC在独立队列中复现了MAD的结果，重复性良好。 2) 功能信号存在但强度有限：TTR速度和10MWR速度达到名义p<0.05，TTR超过MCID,10MWR接近MCID；NSAA未达p<0.05（p=0.089）且未达MCID（Δ2.1 vs 阈值2.3）。6项指标在18-24月均维持正向趋势。功能终点均为探索性分析，解读需保留适度谨慎。 3)安全性可控：113患者年随访，20 mg/kg剂量下无致命事件，无因不良事件退组，无持续性贫血或血小板减少，与FORCE平台的安全性设计预测相符。 z-rostudirsen如果获批，将会是首个AOC获批上市的药物，这对于AOC领域来说绝对是里程碑事件。并且加速批准路径以dystrophin提升作为代理终点（surrogate endpoint），符合FDA对DMD外显子跳过疗法的既有批准框架（eteplirsen于2016年经加速批准，但历史上争议颇大）。因此，理论上会批的概率很大。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献

点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标 获取更多精彩内容~ ▉ 导语 杜氏肌营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 是一种由抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 编码基因突变引起的X染色体连锁的隐性遗传病，临床表现为进行性肌肉萎缩，患者多于20岁左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。目前，与DMD基因相关的变异已超过7000个，绝大多数为外显子区域的缺失、重复和点突变。据统计，DMD男婴发病率约1/5000-1/3500，已纳入我国《第一批罕见病目录》。尽管目前多款DMD疗法已经取得了突破性进展，但其发病机制复杂且治疗方法存在疗效有限、成本较高等问题，亟需进一步的研究和创新。 近日，Dyne Therapeutics公司宣布，其适用于外显子51跳跃疗法的杜氏肌营养不良症 (DMD) 的潜在同类最佳 (best-in-class) 抗体偶联寡核苷酸药物Zeleciment Rostudirsen (Z-rostudirsen, DYNE-251) 已向美国FDA正式提交生物制剂许可申请 (Biologics License Application, BLA) 并寻求优先审查，有望于2027年第一季度获批上市。 ▲ 来源:iStock ▲ 好物推荐 ▉ 突破肌肉递送瓶颈，DMD创新疗法上市在即 杜氏肌营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 是一种致命的X连锁遗传病，由于抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 的缺失导致进行性肌肉退化。外显子跳跃疗法是DMD治疗的重要策略之一，其通过在mRNA剪接过程中“跳过”突变的外显子，恢复DMD基因的读码框，从而产生截短但仍具有一定功能的抗肌萎缩蛋白。然而，传统反义寡核苷酸 (ASO) 药物在肌肉组织中的靶向递送效率和细胞内核内体逃逸能力有限，限制了其临床疗效。 近日，Dyne Therapeutics公司 (Nasdaq: DYN) 宣布，其适用于外显子51跳跃疗法的杜氏肌营养不良症 (DMD) 的潜在同类最佳 (best-in-class) 抗体偶联寡核苷酸药物Zeleciment Rostudirsen (Z-rostudirsen, DYNE-251) 已向美国FDA正式提交生物制剂许可申请 (Biologics License Application, BLA) 并寻求优先审查，有望于2027年第一季度获批上市。此外，Dyne公司正在利用其FORCE™递送平台开发针对外显子53、45、44的后续产品，有望惠及更广泛的DMD患者群体。 ▲  新闻稿截图 本次BLA的提交主要基于一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的I/II期DELIVER临床试验注册扩展队列 (Registrational Expansion Cohort) 所取得的积极临床数据。该研究共纳入了32名DMD患者，其中24名患者接受20 mg/kg Z-rostudirsen (Q4W, 每4周一次) 治疗，8名患者接受安慰剂治疗，研究主要终点为治疗6个月后肌肉活检中抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 的表达水平变化。与此同时，Dyne公司已启动全球Ⅲ期确证性临床试验FORZETTO，详细的临床设计方案将在 2026年7月7日至11日在意大利佛罗伦萨举行的第1 届国际神经肌肉疾病大会上进行展示。 研究数据显示，REC队列成功达到其主要终点。6个月时，Z-rostudirsen治疗组患者肌肉中经肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白平均绝对表达量达到了正常水平的5.46% (较基线提高7倍)，统计学差异极显著 (p < 0.0001)。值得注意的是，未校正肌肉含量的原始数据显示，平均绝对表达量为正常水平的2.87%。这一数值大约是目前已获批的同类药物eteplirsen临床试验中所报告的0.3%正常水平的近10倍。 ▲  DELIVER I/II期临床数据 与此同时，DELIVER试验还预设了六个关键功能终点，数据显示，治疗组在所有六个终点上均观察到优于安慰剂组的改善。其中，作为衡量患者核心运动能力的两项指标，TTR Velocity和10MWR Velocity，在6个月时均达到了名义上的统计学显著性 (p<0.05)。此外，NSAA、SV95C以及PUL2.0量表，均显示出积极的改善趋势。与此同时，治疗组的FVC%p在6个月内保持稳定，与出现自然下降的安慰剂组形成了鲜明对比。这预示着Z-rostudirsen可能通过改善呼吸肌功能，从而延缓呼吸衰竭的发生，有望显著改善患者长期生存质量。 ▲  DELIVER I/II期临床数据 除了6个月的顶线数据，Dyne公司还公布了来自开放标签扩展研究的长期数据。数据显示，无论是在MAD队列中从10mg/kg剂量递增的患者 (24个月数据)，还是直接接受20mg/kg治疗的患者 (18个月数据)，其在TTR、NSAA、FVC%p等所有功能评估指标上的改善均得以持续。这表明Z-rostudirsen的疗效能够为患者带来长期、稳定的功能获益。 ▲  DELIVER I/II期临床数据 在安全性方面，截至目前试验中共计给药超过1400剂，累计113个患者年的随访数据显示，Z-rostudirsen展现出良好的安全性和耐受性。绝大多数治疗相关不良事件 (TEAEs) 为轻至中度，主要为发热和头痛，REC队列中未发生相关的严重不良事件 (SAEs)，良好的安全性为每月一次的长期用药提供了保障。 ▲  DELIVER I/II期临床数据 ▉ 关于Zeleciment Rostudirsen Zeleciment Rostudirsen (Z-rostudirsen, DYNE-251) 是基于Dyne公司专有的FORCE™平台开发的抗体偶联寡核苷酸 (Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC) 药物。其设计的独特之处在于，将一种经过验证的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸 (PMO) 与靶向转铁蛋白受体1 (TfR1) 的抗原结合片段 (Fab) 偶联。TfR1在肌肉细胞表面高度表达，这一设计如同为PMO安装了“精准导航系统”，极大地提升了药物向肌肉和中枢神经系统的靶向递送效率。 ▲  Dyne公司FORCE™靶向递送平台 此前，Zeleciment Rostudirsen已获得美国FDA授予的快速通道资格认定 (FTD)、孤儿药资格认定 (ODD) 、儿科罕见疾病资格认定 (RPDD) 和突破性疗法资格认定 (BTD) 以及欧洲药品管理局 (EMA) 和日本厚生劳动省 (MHLW) 授予的的孤儿药资格认定 (ODD) 。 ▲  Dyne公司神经肌肉系统研发管线布局 应广大网友要求，基因狐特别推出旗下「智健荟科学社群」，诚邀您的加入！ ⚠️友情提醒：智健荟科学社群严格保护个人隐私及信息安全，不会主动拉任何形式的患者微信群，谨防上当受骗！ 扫码备注「智健荟」了解更多 信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！ 资料来源 [1]. https://www.regenxbio.com/ [2]. 叶亦致(综述),吴丽文(审校).杜氏肌营养不良的发病机制与治疗决策的研究进展[J].中国当代儿科杂志,2025,27(9):1143-1148. [3]. 其他公开资料 版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。 免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。 推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！ 世界首例，又一款罕见病体外基因疗法取得积极进展！ 850亿豪赌，诺华深度布局RNA疗法，剑指神经肌肉系统罕见病！ 又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ 突破，又一款罕见病AAV基因疗法冲刺“加速批准通道”上市！ 喜忧参半，一款罕见病AAV基因疗法I/IIa期临床数据发布，剂量限制性毒性成核心挑战！ 重大突破，一款阿尔茨海默病 (AD) AAV基因疗法I/II期临床取得积极顶线结果！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！ 重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！ 重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！ 千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？ 突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！ 《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到 撰文/排版/编辑：基因狐 转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com