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点击一下，关注我哦   设为星标  第一时间收到推送 在过去的二十年里，患者报告结局（PROs）在临床试验中得到了越来越多的应用，为临床护理提供信息，并支持药物审批和药品标签声明。患者报告结局的定义为：任何直接来自患者的关于其健康状况的报告，且无需临床医生或其他任何人对患者的回答进行解读（美国食品药品监督管理局）。下表列出了与患者报告结局相关的关键术语及其定义。 与患者报告结局相关的关键术语及定义列表 术语 定义 比较效果研究（CER） 生成和综合证据，对预防、诊断、治疗和监测临床病症的不同方法的益处和危害进行比较，或对改善医疗服务的提供进行比较 结构效度 项目、领域和概念之间的关系符合关于应与患者及患者群体的其他测量指标或特征存在的逻辑关系的先验假设的证据 内容效度 来自定性研究的证据，证明该测量工具测量了感兴趣的概念，包括该测量工具的项目和领域相对于其预期测量概念、人群和用途是适当且全面的证据。测试其他测量属性不能替代或纠正内容效度方面的问题 效标效度 患者报告结局（PRO）测量工具的得分与同一概念的已知金标准测量指标的相关程度。对于大多数患者报告结局，由于没有金标准，效标效度无法测量 领域 由测量工具的得分所代表的一个子概念，该测量工具测量的是一个由多个领域组成的更大概念。例如，心理功能是一个更大的概念，其中包含细分为描述情绪功能和认知功能的项目的领域 健康相关生活质量（HRQOL） 总体生活质量的一个子组成部分，与健康相关，侧重于患者对自身健康状况的感知，以及因健康状态或患病经历而具备的功能能力 项目 患者为阐述特定概念而进行评估的单个问题、陈述或任务（及其标准化的回答选项） 医疗结局 指一旦为患者提供医疗服务后，患者身上发生情况的特定指标 患者报告结局（PRO） 基于直接来自患者（即研究对象）的关于其健康状况状态的报告的一种测量，且临床医生或其他任何人未对患者的回答进行修改或解读。患者报告结局可以通过自我报告或访谈进行测量，前提是访谈者仅记录患者的回答 医疗过程 指患者与医疗服务提供者之间医疗和心理互动的内容 质量调整生命年（QALY） 一种对预期寿命进行生活质量调整的测量指标，它综合了死亡率和发病率，以等效的健康生命年数来表达健康状态 生活质量 一系列人类体验，包括但不限于获得食物和住所等日常生活必需品、对生活事件的个人及人际反应，以及与职业成就感和个人幸福感相关的活动 问卷 为获取研究答案而向受访者展示的一组问题或项目。问卷类型包括日记和事件日志 可靠性 患者报告结局测量工具得出关于真实治疗效果的一致、可重复估计的能力 体征 疾病、健康状况或与治疗相关效果的任何客观证据。体征通常由临床医生观察和解读，但患者也可能注意到并报告 医疗结构 指在特定机构或医疗服务提供系统中医疗及其他服务的组织方式 症状 疾病、健康状况或与治疗相关效果的任何主观证据，且只能由患者注意到并知晓 有一些重要的监管和学术事件促使患者报告结局在临床试验中得到更广泛的应用。最早使用患者报告结局的研究包括20世纪70年代和80年代进行的阿拉米达县人口实验室研究、兰德健康保险实验以及医学结局研究。1990年7月，美国国家癌症研究所举办了为期一整天的研讨会，讨论将患者报告结局纳入癌症临床试验的问题，为后续在联邦资助的癌症试验中使用患者报告结局的策略提供了参考。21世纪初的其他监管进展包括欧洲药品管理局（EMA）关于健康相关生活质量（HRQL）的思考文件草案（2005 年）以及美国食品药品监督管理局（FDA）在2006年发布的指导草案。2009年，美国食品药品监督管理局发布了关于在医疗产品开发中使用患者报告结局以支持标签声明的最终指导意见。该指导意见提供了患者报告结局测量工具评估以及临床试验设计和方案考量的信息。 在美国患者报告结局的发展历程中，另一个关键事件是作为2010年《平价医疗法案》一部分的以患者为中心结局研究协会（PCORI）的成立。以患者为中心结局研究协会是一个独立的非营利性非政府组织，为研究提供资金支持，这些研究纳入患者的视角，并旨在改善医疗服务的提供和患者的治疗结局。它是最大的专注于比较效果研究（CER）的公共研究资助机构，迄今为止已为研究及相关项目投入超过20亿美元的资金。以患者为中心结局研究协会的一个独特之处在于，在整个研究和评审过程中，患者和利益相关者都能积极参与其中。以患者为中心结局研究协会的价值评审包括五个标准，涉及 “病症对个人和人群健康的影响、用于改善医疗服务和结局的研究人群、技术价值、以患者为中心的程度以及患者和利益相关者的参与度”。 患者报告结局在临床试验中的作用 患者报告结局在药物研发的各个阶段（如I期、II期、III期、IV期）都发挥着不同但同样重要的作用。患者报告结局的作用在很大程度上取决于临床试验终点模型，美国食品药品监督管理局2009年关于患者报告结局的指导意见将其定义为“所有终点（包括患者报告结局和非患者报告结局）之间层次关系的图示，与临床试验的目标、设计和数据分析计划相对应”。每个终点模型的概念框架如下图所示，这些图改编自美国食品药品监督管理局的指导意见。在临床试验中，患者报告结局可以被定义为主要终点、次要终点或探索性终点。如果将其用作主要终点，则应包括样本量确定和功效计算的方法。无论结局类型如何，特定的患者报告结局假设和目标都应事先明确阐述，同时还应在试验方案中详细说明测量工具的概念框架和测量属性。 从2000年到2018年，在clinicaltrials.gov上注册的所有临床试验阶段中，患者报告结局的使用随着时间的推移而增加。根据对clinicaltrials.gov的搜索，发现2000年约有146项试验将患者报告结局或健康相关生活质量作为结局指标，2005年有693项，2010年有1056项，2018年有1505项。在此期间注册的大多数试验是II期（n=6768）、III期（n=5807），其次是IV期（2715项）和I期（n=1769项）。 在早期研发试验（I/II期）中，患者报告结局（PROs）可以在治疗进入下一阶段之前，提供有关特定毒性和症状的重要信息。在临床试验的早期阶段，针对特定疾病的测量指标和患者报告结局可能对临床医生和患者更有用，也更具临床相关性。由于早期阶段的试验招募的是经过筛选的受试者群体，因此应谨慎使用患者报告结局。早期阶段的试验不太可能支持基于患者报告结局的药品标签声明，但可以为了解新药或新器械的毒性和耐受性提供早期见解。 在某些情况下，所比较的两种干预措施可能都能很好地控制疾病，但症状表现和健康相关生活质量（HRQOL）却有所不同，此时患者报告结局能提供特别有价值的信息。因此，在研发中期至后期（II-III期）的研究中，将患者报告结局评估作为主要结局是合适的，这有助于为临床决策提供信息。在研发中期和后期的试验中，患者报告结局可以提供有关基线和治疗症状表现的重要信息，同时也能为比较不同治疗方法的耐受性提供额外数据。因此，设计良好且纳入患者报告结局的III期试验可以为政策制定提供依据，并支持药品标签声明。在上市后（IV期）研究中，患者报告结局也可能在评估长期治疗效果和安全监测方面发挥作用。 患者报告结局在美国支持药品标签声明的情况 越来越多的人呼吁将患者的声音纳入美国食品药品监督管理局的药物审批和药品标签声明中。这促使美国食品药品监督管理局发布了针对行业的患者报告结局特定指导意见。2009年美国食品药品监督管理局关于使用患者报告结局支持药品标签声明的指导意见，为提交给美国食品药品监督管理局审查的患者报告结局文件中应涉及的领域提供了建议。为确保用于支持药品标签声明的高质量患者报告结局数据，该指导意见侧重于对患者报告结局测量工具的评估和设计考量。简要来说，这些领域包括以下方面：（I）所使用的患者报告结局测量工具及使用说明；（II）与试验结局测量指标相关的目标声明或目标产品概况（例如，疾病或病症、目标人群、数据分析计划）；（III）终点模型；（IV）患者报告结局测量工具的概念框架；（V）内容效度的证明文件；（VI）其他测量属性的评估（例如，可靠性、结构效度）；（VII）分数的解读；（VIII）语言翻译（如适用）；（IX）数据收集方法；（X）对原始测量工具的任何修改及理由；（XI）包含患者报告结局特定内容的试验方案；以及（XII）关键参考文献。这些主题的详细内容和解释包含在2009年美国食品药品监督管理局最终指导文件的附录中。 尽管美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见标志着该领域的重大进展，但患者报告结局用于支持药品标签声明以及其在已发表的临床试验报告中的纳入比例仍然较低。据报道，在美国，从2006年美国食品药品监督管理局发布指导草案到2015年，尽管50%的药品审批文件中包含患者报告结局终点，但所有药品审批中约只有20%-25%得到了患者报告结局的支持。一项文献综述在2011年至2015年间确定了182份新药申请（NDAs），其中16.5%有基于患者报告结局的药品标签声明，即在美国食品药品监督管理局产品标签中提及的任何与患者报告结局相关的治疗益处。作者发现，与非依赖患者报告结局的疾病（例如，肿瘤、感染和寄生虫病、循环系统疾病等）相比，大多数基于患者报告结局的药品标签声明是基于依赖患者报告结局的疾病（例如，精神、行为和神经发育障碍、呼吸系统疾病、肌肉骨骼系统疾病等）的主要结局。得到基于患者报告结局的药品标签声明支持而获批的大多数新药，是用于治疗神经系统、肌肉骨骼系统和泌尿生殖系统疾病的药物。例如，在2006年至2015年间，有23种用于治疗神经系统疾病的新药获批，其中超过一半（n=13）是基于患者报告结局的药品标签声明获批的。获批的治疗药物包括用于治疗不宁腿综合征的加巴喷丁恩那卡比，使用国际不宁腿综合征（IRLS）评分量表来支持药品标签声明；吡仑帕奈和醋酸艾司利卡西平用于治疗癫痫，使用患者日记记录癫痫发作情况；他司美琼或苏沃雷生用于治疗睡眠障碍，使用患者报告的入睡潜伏期和睡眠时间。 其他用于支持药物获批的值得注意的患者报告结局包括用于肌肉骨骼系统疾病（如关节炎）的疼痛视觉模拟量表（VAS）、用于呼吸系统疾病中急救药物使用情况记录的日记，以及其他用于记录胃肠道或泌尿生殖系统症状的日记和自我报告。在2006年至2015年间获批的69种肿瘤新药中，没有一种有基于患者报告结局的药品标签声明。另一项审查确定了三种使用患者报告结局数据来支持其获得美国食品药品监督管理局批准的治疗方法，包括用于前列腺癌阿比特龙的简明疼痛量表简表（BPI-SF）、用于支持芦可替尼治疗骨髓纤维化获批的骨髓纤维化症状评估表（MFSAF），以及用于支持克唑替尼治疗非小细胞肺癌获批的视觉症状评估问卷-间变性淋巴瘤激酶（VSAQ-ALK）。肿瘤学领域基于患者报告结局的药品标签声明比例较低，是因为癌症药物的研发大多依赖于与生存相关的结局和肿瘤生长情况来评估治疗效果。然而，在关键的癌症研究中纳入患者报告结局可能有助于在未来的药物审批中增加基于患者报告结局的药品标签声明，并且对肿瘤药物的研发和审查至关重要。 患者报告结局在其他国家支持药品标签声明的情况 虽然其他国家没有发布像美国2009年美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见那样的正式指南，但也有关于使用患者报告结局支持药品评估和审批的建议。最近的一篇论文描述了不同国际监管科学家对于将患者报告结局纳入监管决策过程的观点。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份思考文件，为在临床试验背景下评估健康相关生活质量提供了建议。2013年发表的一项综述比较了2006年至2010年间美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签声明。作者发现，欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签更多，有47%的产品至少获得了一项欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签，而美国食品药品监督管理局的这一比例为19%。他们还观察到，美国食品药品监督管理局批准的声明大多关注症状，而欧洲药品管理局批准的声明更倾向于基于更高层次的概念（如健康相关生活质量、患者总体评价和功能）来批准治疗方法。在两个机构都批准的52项基于患者报告结局的药品标签声明中，有14种产品同时获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）也为将患者和公众纳入治疗评估提供了指导意见。 在欧洲的大部分地区、澳大利亚和加拿大，患者报告结局被纳入健康技术评估（HTA）的重要组成部分。世界卫生组织将健康技术评估定义为：“对健康技术的特性、效果和/或影响进行系统评估”健康技术评估于20世纪70年代在美国首次作为一种政策工具开发出来，后来被引入欧洲、加拿大、英国和斯堪的纳维亚地区。健康技术评估用于支持医疗保健政策，并为保险公司的报销和承保范围提供参考。尽管美国也支持健康技术评估研究，它也是比较效果研究的一个组成部分，但美国没有正式的健康技术评估机构。在临床试验的背景下，从临床试验中得出的生存率、生活质量和成本效益结局随后被用于为健康技术评估提供信息。因此，设计试验时纳入这些重要且信息丰富的结局很重要，以便生成高质量的证据。 患者报告结局的类型 患者报告结局涵盖了多种测量指标，包括健康相关生活质量（HRQOL）、症状、功能状态、安全性、效用和满意度评分。以下介绍一些可作为临床试验结局的关键患者报告结局测量指标。 目前已经开发出了多种针对不同人群、具有不同目的的测量工具。根据所测量的概念，患者报告结局评估可以分为通用型和疾病特异性测量工具。在评估不同人群的核心功能领域和健康状况，以及检测对健康状态不同方面的影响时，通用型测量工具可能会很有用。虽然通用型工具可允许对不同干预措施进行比较，但可能无法充分关注特定疾病领域，并且可能不如疾病特异性测量工具那样灵敏。当在寿命长度和生活质量之间存在较大权衡时，通用型测量工具可能更合适，因为会涉及到质量调整生命年（QALY）和无疾病症状或治疗毒性的质量调整时间（Q-TWIST）等概念。 效用测量工具是通用型测量工具另一个分类，“反映了患者对不同健康状态的偏好”。当旨在评估与死亡相关的健康状态，或者研究人员想要进行成本-效用分析时，使用这类工具是合适的。由于效用测量工具提供了健康相关生活质量净变化的单一综合分数，无法探讨对生活质量不同方面的影响。 最后，针对特定疾病的测量工具关注不同疾病或病症（如心力衰竭、癌症）、人群（如体弱或老年人）、功能（如睡眠、性功能）或问题（如疼痛）所特有的功能状态和健康状况的显著特征。由于它们只包含与所研究患者相关的患者报告结局方面，因此可能会提高测量的灵敏性。通常，会同时使用多种针对特定疾病的测量工具，以更全面地了解治疗干预措施的影响。例如，一项评估特定治疗对健康相关生活质量影响的临床试验可能会纳入与该治疗相关的身体功能、疼痛、睡眠和副作用等方面的测量指标。针对特定疾病的评估的一些缺点包括，它们在人群和干预措施方面可能存在局限性，与特定疾病、人群、功能或问题相关的领域可能有限，并且不允许进行跨疾病比较。 健康相关生活质量（HRQOL） 健康相关生活质量是一种特殊类型的患者报告结局，在临床试验中被广泛使用。它被认为是一种关注 “患者自身对健康状况的感知，以及由于健康状态或疾病经历而具备的功能能力”的护理结局。世界卫生组织（WHO）将健康定义为：“一种完全的身体、心理和社会健康状态，而不仅仅是没有疾病或虚弱。” 并且从三个生活质量层次进行了示意性表示，包括对健康状况的总体评估、广泛的领域以及每个领域的具体组成部分。 健康相关生活质量是使用包含问题或项目的测量工具（自填式问卷）进行测量的，这些问题或项目随后被组织成量表。健康相关生活质量测量工具可以是通用型的，关注功能和健康状况的常见组成部分；也可以是针对特定疾病的，关注影响健康相关生活质量的特定器官功能障碍的具体影响。健康相关生活质量被认为是多维度的，由不同的领域（身体、心理、经济、精神、社会）和每个领域内的特定测量量表组成。对健康状况的总体评估或总体健康相关生活质量分数通常是通过对不同领域的分数求和得到的，或者可能包含一个用于总结的总体评分量表。分数也可以由每个广泛的领域（如身体领域）或特定项目（如症状、功能、残疾）来确定。 由医学结局研究（兰德公司）开发的最常见的通用型健康相关生活质量测量工具之一是36项简明健康调查问卷（SF-36）。它由8个量表（身体功能、躯体角色功能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感角色功能、心理健康）的36个项目组成，这些项目可以进一步分为身体健康和心理健康的综合测量指标。通过医学结局研究还开发了SF-36的一个简短但等效的版本，即包含12个项目的12项简明健康调查问卷（SF-12），总结为心理和身体领域。SF-36和SF-12在比较不同疾病的相对负担方面特别有用。它们也有潜力评估不同治疗对生活质量造成的负担。 一个针对特定疾病的生活质量测量工具的例子是欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的QLQ-30问卷。QLQ-30是一个针对癌症的问卷，它是根据对来自13个不同国家的中心的305名患者的国际实地研究开发出来的。QLQ-C30由九个多项目量表组成，包括功能量表（身体、角色、情感、认知、社会）、症状量表（疲劳、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、睡眠障碍、食欲减退、便秘、腹泻、经济影响）以及一个总体健康和生活质量量表。欧洲癌症研究与治疗组织的问卷及其许多针对特定癌症的模块已在全世界范围内用于评估癌症治疗试验中的健康相关生活质量结局（https://www.eortc.org/）。健康相关生活质量测量工具的综合清单可在https://eprovide.mapi-trust.org/上在线获取，其中包含超过2000种通用型和针对特定疾病的测量工具的信息。 医疗保健效用与成本效益 健康相关生活质量（HRQOL）可用作效用系数，对生存率或无进展生存期等结局进行加权或调整，并为政策制定和医疗保健决策提供依据。例如，质量调整生命年（QALY）是一种根据生活质量调整后的预期寿命衡量指标。美国国家医学院（IOM）改善健康的公共卫生策略委员会建议使用质量调整生命年（QALY）来监测所有社区的健康状况，因此，QALY常被用于评估项目并辅助决策过程。相应地，文献中出现了越来越多涉及QALY的研究，并且在测量和报告QALY的方法学方面也取得了进展。QALY还可以与成本评估相结合，每QALY的成本可用于显示不同健康项目的相对效率。尽管QALY在卫生政策中发挥了重要作用，但它们也存在局限性和障碍，《平价医疗法案》规定QALY不能用于资源分配决策，因此，以患者为中心的结局研究协会（PCORI）资助的研究不包括这些评估内容。然而，在英国和其他司法管辖区，对QALY的评估在药物和器械审批过程中起着重要作用。 另一个综合考虑生命数量和质量的指标是无疾病症状和治疗毒性的质量调整时间（Q-TWIST）。它基于质量调整生命年（QALY）的概念，代表了在临床试验中基于效用的生活质量评估方法。Q-TWIST的计算方法是，从总生存天数中减去出现特定疾病症状或治疗引起的毒性反应的天数。它需要计算以生活质量为导向的临床健康状态，然后可以使用每个健康状态的平均持续时间的加权总和来比较不同治疗方法，其中权重是基于效用的。通常，会对Kaplan-Meier生存曲线下的面积进行划分，以计算患者在每个临床健康状态下花费的平均时间。Q-TWIST提供有价值信息的一个例子是，对比乳腺癌患者使用他莫昔芬联合辅助化疗与单独使用他莫昔芬的情况，研究结果表明细胞毒性化疗给患者带来了额外的负担。另一个例子是一项试验显示，齐多夫定可使轻度症状的HIV感染患者的无进展生存期延长（0.9个月）。然而，Q-TWIST表明接受齐多夫定治疗的患者情况更差。 美国国立卫生研究院（NIH）开发的患者报告结局 美国国立卫生研究院的患者报告结局测量信息系统（NIH PROMIS®） 2004年，美国国立卫生研究院（NIH）成立了患者报告结局测量信息系统（PROMIS®），作为一个多中心合作小组的一部分，旨在为临床研究和实践开发并验证患者报告结局。PROMIS®由300多项关于整体健康、身体健康、心理健康和社会健康的自我报告和家长报告测量指标组成。这个领域映射过程是基于世界卫生组织（WHO）关于身体、心理和社会健康的框架构建的。来自11个大型数据集的定性研究和项目反应理论（IRT）分析形成了一个包含近7000个患者报告结局（PRO）项目的项目库。PROMIS® 测量工具已在普通人群中的成人和儿童以及患有慢性疾病的人群中得到验证。更多关于PROMIS®的信息和测量指标可通过官方信息和分发中心“健康测量”（HealthMeasures）获取（http://www.healthmeasures.net/index.php）。 成人PROMIS®测量框架由PROMIS®概况领域和其他领域组成，这些领域进一步分为身体健康、心理健康或社会健康组成部分。身体健康测量指标包括疲劳、疼痛强度、疼痛干扰、身体功能和睡眠障碍。心理健康概况领域包括焦虑和抑郁，社会健康包括参与社会角色和活动的能力。一个总体的全球健康测量指标也构成了自我报告的健康框架。完整的框架和PROMIS®其他领域的列表可在http://www.healthmeasures.net/explore-measurement-systems/promis/intro-to-promis 上查看。 还开发了一个用于儿童自我报告和代理报告健康状况的框架，其中包括相同的健康测量指标（身体、心理、社会、全球健康），但概况和其他领域略有不同。例如，身体健康领域在身体概况领域列表中增加了活动能力和上肢功能，而不包括睡眠障碍。焦虑和抑郁症状代表心理健康概况领域，而同伴关系则作为社会健康的一部分进行评估。 PROMIS®测量指标可以通过计算机自适应测试进行评估，也可以通过简短表格或概况以纸质形式进行评估。PROMIS®自我报告测量指标旨在由受访者自行完成，无需他人帮助，除非他们无法自行回答，在这种情况下，可以使用家长或代理报告测量指标。计算机自适应测试和简短表格可以导入常见的数据平台和网络应用程序，如REDCap、Epic、OBERD、评估中心（SM）以及评估中心应用程序编程接口（API），这些程序可以将任何数据收集软件应用程序与PROMIS®测量指标的完整库连接起来。 PROMIS®项目包括带有李克特式回答选项的问题（例如，“完全没有”“很少”“有点”“相当多”“无法做到”），这些选项对应着一个数值分数（0-5）。然后，分数总和可以通过健康测量中心的评分服务、数据收集工具中的自动评分功能或手动方式转换为标准化的T分数。T分数指标的均值为50，标准差为10，这使得与包括普通人群和临床样本（如癌症患者、疼痛患者群体）在内的参考人群进行比较变得容易。 PROMIS®分数也可以转换为来自不同测量工具（如SF-36）的类似项目的分数。例如，PROMIS®中身体功能的身体T分数可以与SF-36的身体功能分数相关联（www.prosettastone.org）。这使得即使使用不同的测量工具，也能够进行患者报告结局的评估和比较。 患者报告的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE） 2014年，美国国家癌症研究所（NCI）开发了患者报告的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE），旨在纳入患者的视角并改善癌症症状监测，该标准反映了通常由临床试验工作人员测量的作为不良事件通用术语标准（CTCAE）评估系统一部分的毒性和不良事件。PRO-CTCAE测量系统包括78种治疗毒性，患者可以系统地使用这些指标来记录每种毒性的发生频率、严重程度以及干扰情况。 PRO-CTCAE包括一个由124个问题组成的题库，可以根据特定试验的相关性选择其中的问题。每个问题都包括对不良事件发生频率的测量（例如，“从不”“很少”“偶尔”“经常”“几乎一直”）、严重程度（“无”“轻度”“中度”“重度”“非常严重”），或者对日常活动的干扰程度（“完全没有”“有一点”“有些”“相当多”“非常严重”）。患者报告的不良事件可以在基线、积极治疗期间和随访期间使用预先设定好内容的问卷进行系统收集。 还存在一个用于PRO-CTCAE的电子平台，该平台允许根据特定的治疗计划定制数据，并纳入患者提醒和临床医生警报功能。对PRO-CTCAE 和电子PRO-CTCAE症状收集系统的研究表明，这两者在癌症患者中都具有可行性、有效性和可靠性。它们的使用还与加强护理、改善生活质量和提高生存率相关，这可能是由于医务人员能够更早地对患者症状做出反应。 设计考量 以下部分总结了在设计临床试验时需要考虑的与患者报告结局（PRO）相关的特定因素，以及这些因素应纳入临床试验方案中的原因。 测量工具的选择 在试验中选择患者报告结局测量工具将取决于多种因素，包括试验的目标、研究人群、疾病或病症，在一定程度上还包括治疗或干预的类型。在设计临床试验时，应事先明确指定所使用的测量工具，并为纳入临床试验的特定人群进行适当选择。例如，在评估儿科患者、认知障碍患者或重症患者的患者报告结局时，可能需要考虑额外的测量因素。研究人员首先应确定是否存在足够合适的患者报告结局测量工具来评估和测量感兴趣的概念。在某些情况下，可能需要开发或修改新的患者报告结局测量工具，并且需要采取额外的步骤以确保其有效性和可靠性。 在临床试验中使用测量工具之前，应确保其具有有效性和可靠性。美国食品药品监督管理局的指导意见要求将内容效度以及其他有效性和可靠性作为美国食品药品监督管理局审查的一部分来确立。测量工具的内容效度，即该工具测量感兴趣概念的程度，应得到来自文献或初步研究的证据支持，并在评估其他测量属性之前确立。患者报告结局测量工具还应证明其可靠性，即能够得出对真实治疗效果一致、可重复的估计（例如，重测信度），以及结构效度（项目、领域和概念之间的关系）和效标效度（如果有金标准测量同一概念，患者报告结局测量工具的分数与该金标准测量的相关程度）。 美国食品药品监督管理局还提供了关于审查患者报告结局测量工具特征的指导意见，包括评估的实施方式和数据收集方法、评估的频率和持续时间，以及其他与临床试验设计相关的特定考量，如下所述： 实施方式和数据收集方法 患者报告结局的评估方式有多种，包括自我评估、访谈评估、电话评估、代理人（或代理报告）评估，或多种方式的组合。在试验中选择评估的实施方式和数据收集方法时，重要的是要考虑其预期用途、成本，以及如何减少数据缺失的情况。虽然自我评估的患者报告结局所需资源最少，但它们存在项目缺失、误解的可能性增加以及应答率较低的问题。对于面对面访谈和电话访谈，应答率最高，同时数据缺失和误解错误的可能性最小。这些方法的缺点是需要更多的时间和资源来培训访谈人员和实施问卷调查。此外，对于电话访谈，测量工具的形式会受到进一步限制。第三种选择是使用代理人回答者来完成评估。使用代理人或代理报告的优点是，它更具包容性，能够涵盖那些可能无法自己完成问卷的患者，例如儿童、认知障碍患者或存在语言障碍的患者。使用代理人回答者的一个风险是，代理人的感知可能与目标群体不同，无法准确代表患者的观点。例如，代理人对身体或认知功能等更易于观察领域的报告可能会被高估，而对症状或体征的报告可能会被低估。因此，重要的是要考虑每种评估实施方式的优缺点，并确定最适合每种情况的方式。 从自我评估或访谈评估问卷中收集患者报告结局数据的方法包括患者或访谈人员在纸上填写，或使用计算机辅助评估。虽然基于纸质的评估方法应用最广泛，且可能为一些患者所偏好，但由于跳过问题或页面，它们可能导致项目或数据缺失的风险更高。或者，计算机辅助评估，如电子的患者报告结局测量信息系统（PROMIS®）问卷，可以包括跳转模式、数据检查和强制回答，以确保数据完整。美国食品药品监督管理局的指导意见强调了与使用电子患者报告结局测量工具相关的特定问题，包括电子数据的输入、维护和传输。如果电子患者报告结局测量工具被用作源文件，则必须满足额外的要求，包括符合《美国联邦法规》第21篇第11部分的规定，以及确保数据安全和完整性的计划。作为美国食品药品监督管理局关于患者报告结局指导意见的一部分，美国食品药品监督管理局将审查临床试验方案，以确定所采取的步骤，确保患者在指定时期内使用适当的评估实施方式完成填写。 患者报告结局评估的频率和持续时间 患者报告结局评估的频率和持续时间必须与特定临床试验的具体研究问题和目标相对应。评估的频率将取决于疾病的自然病程、治疗和诊断干预的时间安排，以及在该时间段内结局发生变化的可能性。纳入患者报告结局的临床试验通常至少需要进行一次基线评估，并在研究期间进行多次患者报告结局评估。评估的频率应足够高，以捕捉有意义的变化，同时又不会给患者带来额外负担。评估的频率也不应超过测量工具中定义的特定回忆期。例如，如果一个测量工具的回忆期为1个月，那么评估不应每周或每天进行。 评估的持续时间也将取决于研究问题，并且应涵盖足够长的时间段，以便观察结局的变化。研究人员还应考虑他们是对治疗期间发生的特定变化感兴趣，还是对治疗对该特定结局的长期影响感兴趣。因此，患者报告结局评估的随访持续时间可能与其他疗效测量指标相同，如果研究目标需要持续评估，随访时间也可能更长。在前一种情况下，努力减少数据缺失和失访非常重要。 研究人员在设计试验时还应考虑患者报告结局测量工具的回忆期。回忆期定义为患者在回答患者报告结局问题时被要求考虑的时间段，可以是瞬间的，也可以是不同长度的回顾性时间段。回忆期将取决于患者报告结局测量工具的目的和预期用途、所测量的概念，以及特定的疾病和治疗计划。与回顾性回忆期相比，较短回忆期的项目更受青睐，因为患者在回忆时可能会受到当前状态的影响。因此，使用具有短回忆期且定期（例如，每2周、4周、6周）进行评估的患者报告结局测量工具，可能会提高数据质量，减少回忆偏倚的风险，但也更有可能出现数据缺失的情况。 其他设计考量 美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见还审查了与患者报告结局终点相关的独特临床试验设计原则。第一个需要考虑的因素是试验参与者的设盲（盲法）和随机化。在开放标签试验中，患者在回答时可能会高估治疗效果，而那些未接受积极治疗的患者可能会低估任何潜在的改善情况。作者建议在临床评估或操作之前进行患者报告结局评估，以尽量减少对患者认知的潜在影响。仅靠此类开放标签试验来充分支持基于患者报告结局测量工具的药品标签声明是很少见的。 在设盲的临床试验中，如果治疗有明显的效果，如不良反应，仍然有可能无意中破盲。因此，如果患者认为自己接受的是一种治疗而不是另一种治疗，可能会出现类似的高估或低估治疗效果的情况。为了降低可能破盲的风险，指导意见建议使用询问当前状态的回答选项，不允许患者查看之前的回答，并使用包含许多关于同一概念项目的测量工具。研究人员还应考虑特定的宿主因素，在这些因素方面，随机化可能无法实现参与者在基线时或因治疗而产生的特定患者报告结局（心理和功能结局）的平衡。 美国食品药品监督管理局的指导意见为使用患者报告结局时的临床试验质量控制提供了额外的建议，以确保评估和流程的标准化。具体而言，试验方案应包括关于如何对患者和访谈人员（如适用）进行患者报告结局测量工具培训的信息，以及详细的说明。试验方案还应包括关于问卷管理的监督、时间安排和顺序的说明，以及问卷完整性审查的流程和规则；记录数据如何以及何时归档、存储和在临床试验站点之间传输；以及使用临床试验数据确认测量工具测量属性的计划。 与使用患者报告结局相关的第三个建议是，提供关于研究人员将如何尽量减少和处理缺失数据的详细计划。由于纵向测量的患者报告结局可能存在信息性缺失，这可能会引入偏差，并干扰对不同组间效果进行比较的能力。因此，试验方案应包括收集患者停止治疗或退出参与原因的计划。还应努力继续收集患者报告结局数据，无论患者是否停止治疗，并应建立一个流程，以确定在患者退出前后如何获取患者报告结局测量数据，以防止失访。 临床试验方案的制定 纳入患者报告结局的临床试验方案必须与其他任何临床试验方案一样，以严格的方法学和详细的设计进行制定。为了提高临床试验方案的标准化程度并提升质量，制定了《干预性试验标准方案条目：推荐意见》（SPIRIT）声明，最新版本于2013年发布。该声明由33项推荐纳入临床试验方案的条目组成，并按方案章节进行组织。为了解决与患者报告结局内容相关的特定建议，2017年制定了SPIRIT声明的患者报告结局扩展版。除了SPIRIT声明中的33项检查条目外，患者报告结局扩展版还包括11项扩展内容和5项详细阐述，这些内容聚焦于每个方案章节中与患者报告结局相关的特定问题。以下部分对标准 SPIRIT 检查清单中与患者报告结局相关的详细阐述和扩展内容进行了释义。 作为试验方案的管理信息和引言部分的一部分，与患者报告结局相关的详细阐述和扩展内容包括：SPIRIT-5a，指定负责试验中患者报告结局内容的个人；SPIRIT-6a，描述与患者报告结局相关的特定研究问题、进行患者报告结局评估的理由，并总结相关研究中的患者报告结局结果；以及SPIRIT-7，陈述患者报告结局目标或假设。与试验方案方法部分相关的患者报告结局扩展内容包括： SPIRIT-10：指定任何与患者报告结局相关的特定纳入标准。如果仅在子样本中收集患者报告结局数据，请提供获取该子样本的理由和方法描述。 SPIRIT-12：指定用于评估干预措施的患者报告结局概念 / 领域，并为每个概念 / 领域指定分析指标和主要时间点或感兴趣的时间段。 SPIRIT-13：包括患者报告结局评估的时间表（并说明时间点的理由），并指定时间窗口，如果使用多个问卷，还需说明评估顺序是否将标准化。 SPIRIT-14：说明所需的样本量以及确定样本量的方法（如果患者报告结局是主要终点）。如果样本量不是基于患者报告结局确定的，请讨论主要患者报告结局分析的功效。 SPIRIT-18a (i)：说明将使用的患者报告结局测量工具的合理性，并描述其领域、项目数量、回忆期、工具评分方法和计分方式。提供关于该测量工具测量属性、解释指南、患者可接受性和负担的信息，如果有用户手册，也需提供相关信息。 SPIRIT-18a (ii)：包括数据收集计划，概述不同的评估实施方式和设置。 SPIRIT-18a (iii)：说明是否将使用多种语言版本，并说明是否已开发并将使用翻译版本。 SPIRIT-18a (iv)：如果试验需要代理报告结局，请说明并证明使用代理回答者的合理性，并引用代理评估有效性的证据（如果有）。 SPIRIT-18b (i)：指定用于尽量减少数据缺失的患者报告结局数据收集和管理策略。 SPIRIT-18b (ii)：描述对于停止或偏离指定干预措施的参与者进行患者报告结局评估的过程。 SPIRIT-20a：陈述患者报告结局分析方法，并包括处理多重性和I类错误的计划。 SPIRIT-20c：说明将如何描述缺失数据，并概述处理缺失项目或整个评估的方法。 SPIRIT-22：说明在研究期间是否将对患者报告结局数据进行监测，以为患者护理提供信息，并说明将如何以标准化方式管理这些数据。 总之，SPIRIT-PRO扩展版为应纳入临床试验方案的与患者报告结局相关的特定信息提供了重要的基于共识的指导意见。目前，文献综述表明，临床试验方案中与患者报告结局相关的特定内容常常缺失或不完整。通过遵循SPIRIT-PRO声明和检查清单，研究人员可以提高以患者报告结局为主要、次要或探索性结局的临床试验的设计、实施和分析质量。通过开展包含与患者报告结局相关特定内容的高质量临床试验，研究结果可以为全球患者报告结局证据库做出贡献，并为决策制定、药品标签声明、临床指南和卫生政策提供适当的参考。 临床试验中患者报告结局（PRO）结果的报告 目前已有相关标准来提高临床试验中患者报告结局报告的质量和完整性。《临床试验报告统一标准》（CONSORT）声明旨在作为作者、评审人员和读者的工具，并得到了主要期刊和编辑团体的认可。2013年发布了CONSORT的扩展版，其中包括对纳入患者报告结局的随机对照试验（RCT）的建议，以便于对患者报告结局结果的解读，并为临床护理提供参考。CONSORT声明最早于1996年发布，目的是改进临床试验报告。从那以后，针对特定的试验设计和方法开发了一系列扩展版，其中就包括CONSORT关于患者报告结局的扩展版。CONSORT关于患者报告结局的扩展版描述了在标准CONSORT指南基础上新增的五项具体建议。与患者报告结局相关的具体条目如下：（1）应在摘要中明确患者报告结局是主要结局还是次要结局；（2）应提供科学背景和理由，以及对假设和相关领域（对于多维测量工具）的描述；（3）应提供或引用测量工具有效性和可靠性的证据；（4）应明确说明处理患者报告结局缺失数据的统计方法；（5）应讨论与患者报告结局相关的局限性以及结果的可推广性。CONSORT关于患者报告结局的扩展版对这些建议中的每一项都给出了具体示例和解释。完整的CONSORT关于患者报告结局的声明和检查清单可通过以下链接在线获取：http://www.consort-statement.org/extensions 总结与结论 患者报告结局是评估临床试验结局的重要信息来源。人们越来越重视使用患者报告结局为医疗保健政策和临床护理提供参考。在某些情况下，常规收集患者报告结局也已被证明可以改善护理质量、患者参与度和生存率。为确保高质量的患者报告结局数据，目前已有关于试验设计（美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见）、试验方案制定（SPIRIT-PRO）以及患者报告结局报告（CONSORT）的相关指导意见和建议。患者报告结局在临床试验中的作用将取决于研究目标、疾病/病症以及治疗/干预措施。认识到在临床试验中使用患者报告结局所面临的一些挑战很重要，例如验证不同患者报告结局测量指标的难度、数据缺失问题，以及在评估过程中固有存在的报告偏差。鉴于患者报告结局所提供的附加价值，以及它们在改善以患者为中心的护理方面的潜力，应按照现有的指导方针和建议将患者报告结局纳入临床试验设计中，以确保获得高质量的患者报告结局数据。 （***） source: https://doi.org/10.1007/978-3-319-52636-2_241 帮助与交流可联系：lab.heor@outlook.com 转载与引用，请注明“HEOR笔记” E.N.D

功能性辅料在固体口服剂型中克服药物溶出和生物利用度差的作用 摘要：许多活性药物成分（API）在水性环境（如胃肠道管腔液）中表现出溶解性差和溶出速率低的特点。这些化合物的口服生物利用度通常因其较差的溶解性而非常低。为了提高这些难溶性药物的生物利用度，已采用制剂策略作为改善其水溶性和溶出速率的手段。就制剂方法而言，可将辅料加入处方中以帮助药物的溶出过程，或者可以设计专门的剂型，通过多种机制提高溶出速率。本文概述了可用于制剂中以增加溶出速率的选定辅料（例如，碱化剂、表面活性剂和糖类），以及专门的剂型如自乳化递送系统，和制剂技术如包含物和固体分散体。本文结合现有实例讨论了这些制剂方法，特别参考了在药物溶解度和生物利用度提升方面的积极成果。 关键词：溶解度；生物利用度；辅料；溶出 1引言 药理学活性化合物或药物（也称为活性药物成分；API）通常不会作为单一化合物直接给患者使用，而是被制成精心设计的剂型。药物剂型为重复性准确给药、质量、疗效、安全性、稳定性以及高患者接受度和依从性提供了一个平台[1]。最初，剂型的制备只是简单地向API中添加药理学惰性物质（也称为辅料）以达到可接受给药单元所需的体积。然而，制药技术的进步导致了对辅料的选择和生产，这些辅料除单纯增加体积外，还实现了特定功能，例如辅助剂型生产和优化新剂型的药物递送。事实上，辅料在剂型中的功能涉及最终产品的所有不同方面，包括其可生产性、API的稳定性、剂量均匀性、给药后API向体循环的有效递送，以及患者最大依从性所需的可接受的感官特性[2]。 药物制剂中辅料的用量通常大于API，可占药品总质量/体积的约90%[2,3]。国际药用辅料委员会（IPEC）根据安全性数据将药用辅料分为两类，即"新化学辅料"和"已确立辅料"。后一类又细分为以下子类："现有化学辅料"、"首次用于人体的现有化学辅料"和"现有辅料的新修饰或组合"。这些不同类别的药用辅料在安全性评价方面有不同的要求[1]。2008年，因牙痛粉中含有被二甘醇污染的甘油导致84名儿童死亡的事件，加剧了人们对辅料质量和安全性重要性的认识，特别是在儿科患者中[4]。因此，全球范围内不断引入关于药用辅料监管要求的更新，以确保患者安全[5]。 "新化学辅料"这一类别可细分为"改性辅料"（即，在纯度和/或物理性质如粒度方面经过修改的现有辅料）、"共处理辅料"（即，两种或多种现有辅料被制成一种新辅料，其物理性质无法通过简单物理混合物获得，且通过喷雾干燥等工艺生产）和"新型辅料"（即，首次在药品中使用的新的化学实体，可能包括经过化学修饰的已知辅料）[6]。 随着新型药物递送系统的发展，需要更复杂的辅料来赋予最终产品某些特性。"多功能辅料"一词指的是（例如可以通过共处理得到的）在剂型或药物递送系统中发挥多种作用的辅料，例如同时作为粘合剂和/或崩解剂的直接可压填充剂。"高功能性辅料"一词指的是为创新药物递送系统提供额外功能，以改善产品整体性能并带来显著经济效益的单一辅料。高功能性辅料的一个例子是，由于其高可压性，可以提供更好的流动性、作为崩解剂并同时允许剂型中更高的载药量[7]。 据估计，目前在药房分发给患者的大约40%的药物表现出相对较差的水溶性。此外，据报道，大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物也表现出较差的水溶性。对于这些药物，需要功能性辅料来帮助克服其不良的物理化学性质。特种辅料用于生产可通过改变药物释放速率来减少给药次数的剂型，或者通过在药物吸收最强的胃肠道特定区域靶向释放药物来改善药物递送。功能性辅料也用于重新配制现有药物，以生产更有效且更具成本效益的产品[6,8]。 水溶性和膜渗透性被确定为影响药物生物利用度的两个关键因素，如生物药剂学分类系统（BCS）所述。如前所述，许多有前景的新药表现出较差的溶解度，有些还表现出较差的膜渗透性[9]。通常，水溶性低于0.1mg/mL的药物生物利用度可能受限，其吸收速率将受溶出速率控制[10]。 较差的水溶性，进而导致较差的溶出速率，是口服给药的BCSII类和IV类药物在实现全身递送时面临的主要挑战。已用于改善这些药物溶解度的物理化学技术包括前体药物形成、盐形成、共沉淀、溶剂蒸发和粒径减小（或微粉化）。为同样目的研究的制剂策略包括熔融挤出/制粒、形成固体分散体和形成包含物。此外，已将表面活性剂、聚合物、超级崩解剂和多功能填充剂等辅料加入剂型中以增加药物的表观溶解度[11,12]。 Pharmaceutics2020,12,393第3页/共17页 图1是不同类别的功能性辅料以及使用功能性辅料改善难溶性API的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，从而改善其生物利用度的技术的示意图。 图1.不同类别的功能性辅料及使用功能性辅料影响难溶性活性药物成分（API）的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，进而影响其生物利用度的技术。 2添加到固体口服剂型中以改善药物溶解度和/或溶出度的辅料 2.1与药物分子形成包含物的辅料 "复合物形成"或"络合"指的是两个或多个独立分子结合形成一种复合化学产物，该产物作为一个化学单元起作用。药物科学中最常用的络合反应之一是药物分子与环糊精分子的络合。环糊精是通过与淀粉进行酶促反应开发的，形成一种结晶且不易吸湿的锥形分子，具有与某些API分子形成复合物的理想特性。环糊精分子通过将疏水性、非极性分子容纳在其锥体的疏水空腔中，与之形成包含物[13;14]。 环糊精（CDs）的特征在于具有亲脂中心和亲水外表面的环形结构。有三种天然环糊精，分别是α-环糊精（αCD）、β-环糊精（βCD）和γ-环糊精（γCD），它们分别具有六、七和八个葡萄糖单元。在环糊精和API之间形成包含物最常见的应用是增加API（特别是属于BSCII类和IV类的API）的表观水溶性。复合物形成的其他应用包括提高药物稳定性、最大限度减少药物不良反应或副作用，以及改善感官特性如味道和气味[14,15,16,17]。但需要注意的是，并非所有的包含物形成总能提供API溶解度和/或吸收的增加。 环糊精已广泛用作各种口服剂型中的溶解度和溶出度改性辅料。这些剂型包括常规速释片、口腔崩解片、泡腾片，以及包括缓释或控释药物递送系统在内的改良释放剂型[18,19,20]。由于其安全性且耐受性良好，环糊精作为增强溶解度和溶出的手段通常优于有机溶剂。此外，基因工程、技术和工艺创新的进步使得αCD、βCD以及γCD能够以经济和商业上可接受的规模作为药用辅料生产。然而，由于βCD相对较低的溶解度以及肾毒性，它不适合肠胃外给药。因此，已开发出溶解性更高、毒性更低的环糊精衍生物，包括羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）[16]。 Conceicao等人[14]强调了环糊精作为功能性辅料对API有益作用的例子，包括通过与HP-β-CD形成包含物来提高卡马西平的溶解度。Kou等人[17]进行的研究进一步说明了卡马西平与HP-β-CD形成包含物的效果。在0.1%羟丙甲纤维素（HPMC）存在下制备了HP-β-CD与卡马西平的包含物。与单独的药物相比，所形成的包含物使卡马西平的溶解度增加了高达95倍。此外，在比格犬中，与市售的卡马西平速释片相比，卡马西平与HP-β-CD的包含物使其生物利用度提高了1.5倍。含有HP-β-CD的制剂的最大血浆浓度（Cmax）为4951.04±1585.21ng/mL，曲线下面积（AUC0–∞）为8597.85±2786.18ng·h/mL，而市售制剂的Cmax为3577.99±1444.90ng/mL，AUC0–∞为6000.65±2227.61ng·h/mL。生物利用度的提高归因于含HP-β-环糊精包含物的制剂溶出速率的增加[17]。 在Desai等人[21]的研究中，制备了含有艾司利卡西平与β-CD包含物的口腔崩解片（ODTs），该包含物通过固体分散技术制备。与市售片剂72%的溶出度相比，ODT制剂在60分钟内显示出100%的溶出。在家兔体内研究中，与市售制剂相比，ODT制剂表现出更高的生物利用度，其特征是Tmax为2小时，Cmax为6661.34ng/mL，AUC0–∞为49,887.9ng/mL.h，而市售制剂的Tmax为4小时，Cmax为2534.39ng/mL，AUC0–∞为23,684.7ng/mL.h[21]。 2.2崩解剂 固体口服剂型，无论其药物释放机制如何，都必须经历崩解过程。与不含崩解剂的制剂相比，在固体口服剂型中加入崩解剂通常能促进更快和/或更彻底的溶出。因此，崩解剂是固体口服剂型中确保最大药物利用度，进而确保可接受药物生物利用度的重要组成部分[22,21]。 崩解剂将剂型分解成更小部分的机制包括膨胀、颗粒间相互作用增强产生的热生成、放热性芯吸作用、颗粒排斥和颗粒变形恢复。膨胀机制指的是崩解剂颗粒在暴露于水分时膨胀。这将导致相邻颗粒被推开，引起剂型膨胀从而导致其崩解。在使用膨胀性崩解剂进行制剂时，确保剂型中有足够的空隙以允许足够的水分进入剂型启动膨胀过程非常重要[23]。 在Suryadevara等人[24]进行的菠萝蜜淀粉与交联羧甲基纤维素钠的比较研究中，调查了这些辅料作为超级崩解剂在通过湿法制粒制备的含厄贝沙坦（BCSII类药物）的速崩片处方中的应用。厄贝沙坦和其他辅料浓度保持恒定，唯一的变量是菠萝蜜淀粉和交联羧甲基纤维素钠的浓度。在片剂中，以2.5%、5%和10%重量/重量（w/w）的浓度研究了这两种崩解剂。厄贝沙坦口服剂型由于其在小肠液中溶解度差，提供了延迟且持久的药理作用。该药物需要快速降压作用，而能迅速在胃肠道中提供高浓度药物的速崩片可以满足这一需求。含有5%w/w菠萝蜜淀粉作为超级崩解剂的片剂制剂实现了97.5%的溶出度，而纯厄贝沙坦制剂在60分钟后仅达到43.4%的溶出度。加入菠萝蜜淀粉使厄贝沙坦的溶出程度提高了2.25倍，比市售厄贝沙坦产品的溶出程度高1.17倍。含有交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂的制剂实现了97.9%的溶出度。该溶出速率比纯厄贝沙坦制剂高2.26倍，比目前市场上的产品高1.18倍。这项研究的结果清楚地表明，加入超级崩解剂提供了所需的快速崩解作用，使得在更早的时间点有更大的表面积与胃肠液接触，从而提供了更高浓度的厄贝沙坦可供吸收[24]。 在Husseiny等人[25]进行的另一项研究中，使用不同浓度的羧甲淀粉钠和交联聚维酮将缬沙坦制成速崩片。根据最近的研究，缬沙坦被证明是治疗小儿高血压的有前景的候选药物，特别是在患有糖尿病或肾功能不全的患者中[26]。从该研究获得的结果表明，所有含有最高百分比超级崩解剂（5%w/w）的片剂处方都能在2分钟内崩解。溶出结果表明，含有羧甲淀粉钠（5%w/w）和交联聚维酮（5%w/w）的两种制剂均显示出最高的溶出百分比和最快的初始溶出速率。片剂处方的体内抗高血压活性结果与崩解和溶出结果一致，表明含有5%w/w羧甲淀粉钠和5%w/w交联聚维酮的片剂处方表现出最佳的降压效果。口服给药后第一小时内，含5%w/w交联聚维酮和5%w/w羧甲淀粉钠的片剂处方分别使动脉血压降低了60和20mmHg。参比口服混悬剂在整个3小时的体内评价期间仅使动脉血压降低了10mmHg。速崩片制剂在给药后仅15分钟就表现出抗高血压作用，而口服混悬剂在口服给药60分钟后才表现出首次抗高血压作用的迹象。速崩片制剂中活性成分的早期崩解释放有助于起效提前，这很可能是由缬沙坦更快、更有效的吸收介导的[25]。 已知固体口服剂型的崩解以及崩解后活性成分的溶出至关重要，并且可能是药物吸收的限速步骤。在固体口服剂型中加入崩解剂已被证明可以提高固体口服剂型的崩解速率，从而提高某些活性成分的溶出百分比、生物利用度和药理效应。 2.3pH调节辅料 固体药物颗粒表面边界层（或停滞扩散层）的pH对于弱酸性和弱碱性药物的溶出特别重要[27]。可以通过在制剂中加入能够改变停滞扩散层或微环境pH值的pH调节辅料来提高弱酸性和弱碱性药物的溶出速率。pH调节辅料在与固体口服剂型的其他成分混合后，被压制成片或灌入胶囊壳中。当剂型崩解时，这些辅料在胃肠道液中溶解。这些辅料通过提供H⁺或OH⁻离子（取决于期望降低还是升高pH）来调节停滞扩散层的pH值，促使活性成分的分子更多地以离子状态存在，从而有利于其溶出[28,29,30]。 可用于提高弱碱性药物溶出速率的pH调节辅料的例子包括有机酸（例如，柠檬酸、酒石酸和碳酸）。固体剂型崩解后，有机酸溶解在周围的胃液中，降低每个药物颗粒周围停滞扩散层的pH值，为碱性药物的溶出和吸收创造了有利环境。另一方面，酸性药物在碱性微环境中会表现出更好的溶解度和溶出速率，因为它们将更多地以离子状态存在[28,29,30]。 在一项研究碳酸氢钠（NaHCO₃）和碳酸钙（CaCO₃）对乙酰氨基酚在人体口服后药代动力学影响的试验中，结果表明，在片剂中加入NaHCO₃（630mg）导致乙酰氨基酚的吸收更快，表现为更低的Tmax值和更高的Cmax值。此外，加入NaHCO₃也减少了吸收的变异性。片剂中加入NaHCO₃后乙酰氨基酚吸收的增加部分归因于体内溶出速率的提高。然而，有趣的是，加入CaCO₃并未看到这种效果，其原因尚不清楚[31]。在另一项研究中，将碳酸钠（Na₂CO₃，一种碱化剂）和泊洛沙姆407（一种用于配制纳米乳化固体分散体的聚合物）与醋氯芬酸（一种水溶性差的弱酸性药物）结合使用，导致该药物的体外溶出速率增加。溶出速率的增加归因于三种机制的共同作用，即微环境pH的调节、药物结晶度的改变以及提供更有利的纳米乳液形成环境[32]。在后续同样使用醋氯芬酸作为模型药物的研究中，结果表明，与参比制剂相比，在双层片剂处方中加入Na₂CO₃导致在比格犬中的溶解度提高和血浆浓度更高。此外，研究表明，加入Na₂CO₃作为碱化剂改善了体内药物安全性（减少了胃肠道出血）。这种安全性的改善归因于碱化剂对微环境pH的影响以及药物颗粒尺寸的减小[33]。 2.4无定形固体分散体 在剂型中应用固体分散体被认为是改善API水溶性进而提高其生物利用度最有效的方法之一。固体分散体描述了一种或多种活性成分在载体基质材料中的分散。基质在大多数情况下由聚合物组成，例如PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙甲纤维素）、HPMCP（羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯）、壳聚糖、CMC（羧甲基纤维素）、海藻酸钠和羧甲淀粉钠。固体分散体系统含有可用于协助最大化药物释放的势能。当到达人体胃肠道中由于某些有利的环境特性而对药物溶出和吸收有利的特定区域时，最大药物浓度将从分散体中释放出来。固体分散体可以使用喷雾干燥、冷冻干燥、共沉淀、熔融法、热熔挤出和超临界流体沉淀等方法制备[34,35]。 当配制无定形固体分散体时，药物以无定形状态分散在聚合物基质中。研究表明，与同一药物的结晶态相比，活性成分的无定形固体分散体提高了溶解度和生物利用度。Herbrink等人[36]进行的研究指出，无定形药物颗粒比结晶形式具有更高的吉布斯自由能，从而增加了药物的溶解度。市售产品Tasigna®尼洛替尼的生物利用度相对较低，估计约为30%，且具有显著的变异性。通过喷雾干燥法制备了尼洛替尼的固体分散体。尼洛替尼以1:7的比例分子分散在SolupIus®中，这是一种基于聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物。该固体分散体显著提高了药物的溶解度。这种药物溶解度的增加是否会带来相应的生物利用度提高，需要通过后续体内研究来验证[36]。 在最近一项关于泊沙康唑的临床研究中，使用热熔挤出技术将泊沙康唑分散在羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）基质中，配制了固体分散体。羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯是一种在人体胃肠道中表现出pH敏感反应的聚合物。Hens等人[37]获得的结果表明，将泊沙康唑分散在HPMC-AS中导致药物在整个胃肠道中过饱和，并且在健康人类受试者中，其吸收曲线较少依赖于胃pH值、进食或禁食状态。这项研究表明，与泊沙康唑口服溶液相比，配制延迟释放制剂提供了更充分的泊沙康唑释放。该研究显示，泊沙康唑在禁食状态下的吸收显著改善，并且由于泊沙康唑的延迟释放，还注意到沿胃肠道的进一步吸收[37]。 在一项针对度他雄胺（5-α还原酶抑制剂，商品名Avodart®）的研究中，将活性成分配制为固体分散体。该固体分散体采用真空干燥器实现的溶剂蒸发法制备。还加入了亲水性辅料以增强药物溶出。将度他雄胺粉末分散体与聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯、十二烷基硫酸钠和微晶纤维素结合，证明是增强其溶出度和生物利用度的成功组合。聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯是一种维生素E衍生物，被用作增溶剂以增强药物溶出。十二烷基硫酸钠作为表面活性剂加入以增强固体口服剂型的润湿性，微晶纤维素作为载体加入以抑制度他雄胺的再结晶。载体介质也为活性成分和其他辅料提供了稳定的环境。度他雄胺固体分散体被证明是成功的，并注意到溶出百分比显著增加了10-20%。与Avodart®软胶囊相比，生物利用度百分比也有所增加[38,39]。 姜黄素，一种从姜黄中提取的提取物，因其表现出的药理活性而近期受到关注。根据最近的研究，姜黄素具有抗血管生成、抗微生物、抗炎、抗氧化和抗癌特性[40]。由于其疏水性和低水溶性，姜黄素可归入BCSIV类[40]。为了改善姜黄素的溶解度和膜渗透性，Huang等人[41]使用壳聚糖®寡糖作为载体基质制备了无定形固体分散体。这种寡糖提供了低粘度、亲水的环境，并且通过打开胃肠上皮的紧密连接增加了改善膜渗透性的可能性。获得的结果证明，使用这种寡糖极大地促进了姜黄素的溶解度和渗透性。考察该研究结果可知，含有姜黄素和壳聚糖®寡糖的无定形固体分散体的溶解度显示出97.85-101.21µg/mL的增溶结果，而普通姜黄素为60.62µg/mL。跨生物膜的表观渗透性结果显示，与普通姜黄素相比增加了1.72至4.44倍。壳聚糖®寡糖被证明是制备无定形固体分散体以确保更有效递送姜黄素的成功载体基质[41]。 2.5表面活性剂 口服给药后API在胃肠液中的增溶被认为是实现最佳渗透性和生物利用度的基本步骤。此外，并非所有用于片剂处方的API和辅料都具有良好的水润湿性，因此需要功能性辅料来增强其润湿性[42]。 表面活性剂被加入固体口服剂型中以降低溶出介质与API之间的界面能垒，从而实现更有效的润湿。表面活性剂是两亲性物质，其分子结构中同时含有疏水性（非极性）和亲水性（极性）官能团[43,44]。 表面活性剂能够在水性液体（如胃肠道液）中超过临界胶束浓度（CMC）时形成胶束。这些胶束可以将难溶性活性成分的分子包埋在胶束的亲脂核中，从而提高其溶解度[43]。 阴离子表面活性剂也被称为两亲性表面活性剂，因为它们的结构中同时含有极性和非极性官能化学基团（例如，十二烷基硫酸钠（SLS））。其他表面活性剂包括常用作消毒剂的阳离子表面活性剂（例如，西曲溴铵）、非离子表面活性剂（例如，烷基甜菜碱）和两性/两性离子表面活性剂（例如，聚山梨酯）。固体口服剂型中最常用的表面活性剂是SLS、泊洛沙姆和聚乙二醇琥珀酸d-α-生育酚酯[39,43,44,45]。 一项研究表明，加入5%w/w浓度的SLS显著提高了塞来昔布的溶出速率，在溶出试验的前20分钟内，溶出速度快了三倍。十二烷基硫酸钠已显示出提高盐酸曲马多、美索巴莫、地西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、丁螺环酮和对乙酰氨基酚等药物溶解度的能力[43]。只有当达到CMC时，活性成分的溶解度才会增加[42,43,45]。 根据Varma和Panchagnula[46]进行的研究，向含有抗癌药物紫杉醇的处方中加入聚乙二醇琥珀酸d-α生育酚酯（TPGS）被证明能显著增强该药物的溶解度和生物利用度。一旦达到TPGS的CMC（0.2mg/mL），紫杉醇的水溶性急剧增加，当与5mg/mLTPGS结合时，增加了38倍。当紫杉醇-TPGS组合口服给予大鼠时，发现药物吸收显著增加。与TPGS共同给药后，紫杉醇的AUC增加了1.5倍。紫杉醇的增溶导致在吸收部位有更高浓度的药物可用，从而提高了紫杉醇的整体生物利用度[46]。 在Stoyanova等人[42]进行的研究中，研究了不同表面活性剂对消炎药布洛芬的增溶作用。在这项研究中，将非离子表面活性剂（吐温®20,40,60和80）和阴离子表面活性剂（十二烷基硫酸钠和十二烷基乙氧基（3）硫酸钠）分别加入布洛芬溶液中。向各自的布洛芬溶液中加入每种表面活性剂的恒定浓度，并使用热力学处理分析了表面活性剂与布洛芬相互作用的强度。很明显，本研究分析的所有表面活性剂都通过增溶作用提高了布洛芬的溶解度。对于非离子表面活性剂，从本研究结果可以清楚地看出，随着聚山梨酯（吐温®）疏水链中碳离子数量的增加，布洛芬的增溶作用也随之增加。表面活性剂十二烷基硫酸钠、十二烷基乙氧基（3）硫酸钠和吐温®80使水溶性提高了约200倍。显示布洛芬溶解度增加最高的表面活性剂是吐温®80，这种聚山梨酯也是本研究中唯一在疏水链中含有双键的[42]。 2.6自乳化药物递送系统（SEDDS） 自乳化药物递送系统（SEDDS）代表一种脂质基药物递送系统，其在胃肠道中乳化，根据在胃肠道中形成乳液后的乳滴大小可分为三组。SEDDS是乳滴尺寸>300nm的乳液递送系统，而SMEDDS（自微乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<250nm，SNEDDS（自纳米乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<100nm。本节关于SEDDS的一般讨论也将包括关于SMEDDS和SNEDDS的信息。SEDDS是专门为改善疏水性和亲水性大分子药物的缓慢溶出和不良口服吸收而开发的。SEDDS由脂质/油、表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂的各向同性混合物组成。在大多数配方中，表面活性剂是水溶性的，而助表面活性剂是脂溶性的。SEDDS通常以软明胶胶囊或压制片剂的形式口服给药。一旦在胃肠道中对剂型施加轻微的搅动，给药后胃肠道内就会启动自乳化效应。SEDDS的配方是一个相对较新的领域，在其制造方法和辅料的最佳组合方面仍存在未解决的问题。因此，目前正在进行关于S-SEDDS（固体自乳化药物递送系统）的研究，以建立更物理化学稳定和可行的口服给药剂型[47,48,49]。 在Chaudhary等人[50]最近进行的一项研究中，研究了将亲脂性BCSII类药物萘丁美酮潜在配制成SNEDDS的可能性。最初制备了不同的配方，包含不同浓度的药物、吐温®80（表面活性剂）、聚乙二醇400（助表面活性剂）、Capryol-90（油/脂质）和去离子水的水相。将萘丁美酮（40%w/w）溶解在Capryol-90中，然后将吐温®80和聚乙二醇400（PEG400）的混合物以少量受控的方式加入到油相中，同时在连续涡旋条件下逐滴加入去离子水，直到形成稳定的SNEDDS。根据获得的结果，确定了一种乳滴尺寸为55.06nm（±5.67nm）的配方。该配方含有40%w/w萘丁美酮、22%w/wCapryol-90（油）、16%w/w吐温®80和4%w/wPEG400。关于体外溶出研究结果，该SNEDDS显示出总共95.61%的药物释放，其中66%在溶出试验的前4小时内释放。制备了含有市售萘丁美酮片剂的混悬液。该混悬液显示出48.53%的药物释放，这意味着SNEDDS配方在4小时内提供了1.97倍的药物释放增加。在Wistar大鼠（体重200-250g）中进行了体内生物利用度评价。体内生物利用度结果与溶出结果一致，表明SNEDDS制剂可以达到45.38ng/mL的Cmax值，而市售片剂混悬液仅获得23.95ng/mL，SNEDDS的Cmax提高了1.89倍[50]。 Kang等人[51]阐述了以SMEDDS形式成功实施脂质基药物递送系统的另一个例子，其中配制了含辛伐他汀的SMEDDS并与市售产品Zocor®进行了比较评估。辛伐他汀具有疏水性，在人体胃肠道中溶出差，导致相对较低的生物利用度。通过将辛伐他汀溶解在助表面活性剂中制备了不同的SMEDDS配方。然后，将表面活性剂和油相混合在一起。将表面活性剂和油相的混合物逐滴加入到含有辛伐他汀和助表面活性剂的混合物中，并在混合过程中进行涡旋以确保充分混合。制备了五种SMEDDS配方，包含不同浓度的Capryol90（油）、Lauroglycol90（油）、Carbitol（助表面活性剂）、PEG400（助表面活性剂）、聚丙二醇（助表面活性剂）、CremophorEL（表面活性剂）和去离子水。使用pH6.8的缓冲介质和USP2法评估了体外药物释放。通过口服给予比格犬SMEDDS配方进行了体内评估。平均乳滴尺寸最小（33nm）的配方，其体内和体外结果均显示出比市售片剂高得多的药物释放，并且Cmax为35.35ng/mL，而市售产品的Cmax为18.19ng/mL。该配方的相对生物利用度百分比为159%[51]。 2.7糖类 糖和含糖辅料多年来一直被用作直接压片以及其他固体口服剂型中的多功能辅料。最常用的糖类辅料包括直接可压蔗糖（95%蔗糖和5%山梨醇）、蔗糖酯、蔗糖月桂酸酯（非离子表面活性剂）、结晶麦芽糖、甘露醇和葡萄糖。最初，蔗糖基辅料用于掩味目的，但现在它们也被用于其他目的，如片剂的可压性、亲水/疏水双重特性，以及作为蔗糖酯用于纳米混悬剂和纳米颗粒中[52,53]。 在一项关于含有蔗糖月桂酸酯和吉非贝齐的固体分散体配方的研究中，通过熔融技术形成了固体分散体。该研究包括毒性评价，以证明这种蔗糖基表面活性剂不具有许多其他表面活性剂的相同毒性效应。研究了不同浓度（1%、5%、10%和15%w/w）的蔗糖月桂酸酯对药物溶出的影响。溶出结果显示，使用浓度为5-10%的蔗糖月桂酸酯时，吉非贝齐释放达到最佳，在10分钟内获得100%的吉非贝齐释放，而吉非贝齐混悬剂在10分钟后仅释放30%。这些结果证明蔗糖月桂酸酯显著增加了吉非贝齐的溶出。对蔗糖月桂酸酯在Caco-2细胞上的细胞毒性评估表明，介导最佳吉非贝齐溶出的蔗糖月桂酸酯浓度（5%和10%w/w）是无毒的[54]。 甘露醇是通过天然糖类葡萄糖或果糖的催化氢化过程制造的。这种功能性辅料水溶性高、不吸湿、无毒且对热不敏感。甘露醇通常被认为是安全的，这种辅料常用于固体剂型的药物制造中。甘露醇由具有相对较大表面积的高孔隙颗粒组成。将API与甘露醇结合会形成高孔隙粉末混合物，具有改善的水润湿性和溶出速率。最近的研究表明，通过物理混合物、熔融技术或捏合法将甘露醇加入配方中可以显著提高API的溶出速率[55,56]。 在Yadav等人[57]进行的研究中，通过三种不同方法（即熔融法、物理混合物法和捏合法）将甘露醇与酮洛芬配制的混合物显示酮洛芬溶出速率增加，这与添加的甘露醇浓度直接相关。为每种方法配制了酮洛芬：甘露醇比例为1:1、1:3和1:5的配方，总共九种配方。从本研究结果可以清楚地看出，所有1:5（酮洛芬：甘露醇）的比例在pH1.2介质中30分钟后的药物释放方面表现最佳。在所有三种制备方法中，三种含甘露醇的配方的溶出度至少比纯酮洛芬混悬剂高51%。30分钟后溶出度最高的是通过捏合法配制的酮洛芬，为72.28%。熔融法和物理混合物法分别导致药物释放为66.34%和63.76%。根据Yadav等人[57]，溶出结果的提高归因于粉末混合物更高的润湿性，以及药物在甘露醇中分散后获得的更小粒径创造了更高的接触表面积。粒径减小对溶出的促进作用也得到了Nassab等人[56]关于美洛昔康药物的研究的证实，其中改变了美洛昔康的粒径并将其分散在甘露醇中。该研究结果显示，随着美洛昔康粒径减小和甘露醇浓度增加，药物释放增加。几项研究表明，甘露醇可以通过不止一种机制提高疏水性药物的溶出速率[56,57]，例如由于剂型润湿性改善将水分子吸引到剂型中，这也导致活性成分溶出速率的增加。 2.8可溶性和不溶性填充剂材料 填充剂是通常在固体口服剂型中使用的辅料，用于提供足够的质量和体积。多功能填充剂现在用于固体口服剂型中以实现多种功能。存在两大类药物填充剂材料，即可水溶性和不可水溶性填充剂。选择口服固体剂型的填充剂是为了帮助在人体胃肠道环境中实现剂型的最佳药物释放曲线[58,1]。 Pharmaceutics2020,12,393第11页/共17页 微晶纤维素（MCC）是制药工业中最常用的填充剂材料之一，用于生产直接可压片剂和微丸。MCC是部分解聚的纯化纤维素，从纤维植物材料（例如木材）中获得[58,59]。在最近的一项研究中，抗氧化剂槲皮素通过一种称为流化床结晶的结晶技术与MCC结合。将MCC置于流化床中，然后加入特定浓度的槲皮素-丙酮混合物。脱水后，槲皮素纳米棒分散在MCC颗粒的表面上。在0.1MHCl中进行2小时的体外溶出测试，以模拟pH1.2的胃环境。通过DPPH（2,2-二苯基-1-苦基肼基）清除测定法体外评估了槲皮素配方的抗氧化效果。DPPH吸光度值降低表明槲皮素的抗氧化作用增强。与槲皮素对照配方相比，溶出度显著增加。性能最佳的配方在仅5分钟后药物释放（34.8%）就超过槲皮素对照配方（15.6%）的两倍多。2小时后的总药物释放，性能最佳配方为76.2%，槲皮素对照配方为56.4%。体外抗氧化评估显示抑制作用持续增加，在20、60和120分钟时的值显著高于槲皮素对照配方。将槲皮素颗粒分散在MCC表面减小了整个混合物中药物的粒径，从而增加了可用于溶出介质接触的表面积，因此增加了药物的溶出和抗氧化效果[60]。 在制药工业中多年来广泛使用的水溶性填充剂的一个例子是乳糖。用于固体口服剂型配方中最常见的乳糖形式是结晶α-乳糖一水合物、β-乳糖（结晶无水乳糖）和无定形乳糖。剂型对溶出介质的吸收对于实现剂型内活性成分的最佳溶出和生物利用度很重要。使用能将水吸引到剂型中的水溶性稀释剂配制固体口服剂型可能有助于提高疏水性/难溶性API的溶出速率[61]。 Li等人[62]使用乳糖作为含有比卡鲁胺的纳米分散体的载体。比卡鲁胺是一种BCSII类药物，在胃肠液中溶解度差，导致溶出度和生物利用度低。据称，该药物的小粒径导致了粉末混合物的团聚，最好将该药物分散在载体介质中。采用液体沉淀法配制了纳米分散体，将比卡鲁胺颗粒分散在乳糖表面，为获得最佳溶解度创造了大的接触表面积。其他配方含有不同的功能性辅料，同样是为增强溶出目的而配制的。所有含有功能性辅料的配方都显示出纳米分散体中药物的溶出和释放增强。所有配方在前10分钟内显示出相等或超过50%的药物释放，但使用乳糖作为载体制备的分散体在10分钟内显示出94%的药物释放，在2小时内释放99%。还配制了MCC-比卡鲁胺配方，显示10分钟内药物释放低于50%，2小时后仅释放85%。对照比卡鲁胺配方在10分钟后仅释放30%，2小时后释放78%。将实验配方与市场上的参考药物产品（Casodex®）进行比较，后者在10分钟后显示60%的药物释放。乳糖-比卡鲁胺组合不仅显示出API的释放更快，而且在2小时的评估期间整体释放百分比也更高。本研究成功的关键在于将难溶性药物的较小颗粒分散在能将水吸引到配方中的水溶性载体颗粒上[62]。 表1总结了已被研究并用于剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的辅料。 表1.用于不同剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的功能性辅料总结。 3结论 可以遵循或采用各种方法来改善难溶性API在固体口服剂型中的溶出，包括加入功能性辅料，以及采用诸如制备固体分散体和API颗粒微粉化等技术。可以提高API溶解度和溶出速率的辅料实例包括环糊精、崩解剂、pH调节辅料、天然聚合物、表面活性剂、助表面活性剂、油/脂质和糖类。 多项研究表明，不同类别的功能性辅料对难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度具有明确且有益的影响。对于某些辅料类别，如超级崩解剂和pH调节辅料，体内和临床研究似乎有限。此外，大多数研究仅使用一种难溶性API作为代表性化合物。需要进一步的研究来展示（多）功能性辅料在增强多种难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度方面的适用性。特别值得关注的是确定制剂方法对药物生物利用度的临床意义或价值，以及它们是否能够导致达到有效血浆浓度所需剂量的减少。考虑到目前大约40%的药品含有水溶性差的API，以及大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物表现出较差的水溶性，未来关于识别增溶性辅料的研究至关重要。 确定正确的制剂方法并使用与API相匹配的合适辅料，可能通过给予较低剂量实现有效的药理学治疗，这可能具有显著的成本效益。