PODOMOUNT-Basket, a Phase II, Multicentre, Randomised, 2-arm Parallel-group, Double-blind, Placebo-controlled Basket Trial to Assess Safety, Tolerability, PK, and Efficacy of BI 764198 in Four Proteinuric Kidney Diseases

This study is open to adults with certain kidney conditions, including secondary focal segmental glomerulosclerosis (sFSGS), treatment-resistant primary minimal change disease (TR-pMCD), Alport Syndrome (AS), and treatment-resistant primary membranous nephropathy (TR-pMN). Adolescents with treatment-resistant primary MCD can also participate in this study. The purpose of this study is to find out whether a medicine called BI 764198 helps people with these kidney conditions.
Participants are put into 2 groups randomly, which means by chance. One group takes BI 764198 tablets, and the other group takes placebo tablets. Placebo tablets look like BI 764198 tablets but do not contain any medicine. Participants take a tablet once a day for 20 weeks. All participants also continue their standard medication for their kidney condition during the study. Participants have twice the chance of being placed in the BI 764198 group than in the placebo group.
Participants are in the study for about 7 months. During this time, they visit the study site 6 times and have 3 phone calls. Doctors regularly test the protein levels in participants' urine by collecting urine samples. They also check kidney function by taking blood samples. The results are compared between the two groups to see whether the treatment works. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2026-02-24

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT07220083

/ Recruiting临床3期

A Multicentre, Randomised, Double-blind, Parallel Group, Placebo-controlled Trial to Assess the Effects of Oral TRPC6 Inhibitor BI 764198 Taken Over a 104 Week Treatment Period in Adult and Adolescent Participants With Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (pFSGS) or Genetic FSGS Related to TRPC6 Gene Variants

This study is open to adults and adolescents with a kidney condition called focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). The purpose of this study is to find out whether a medicine called BI 764198 helps people with FSGS.
Participants are put into 2 groups randomly, which means by chance. Every participant has an equal chance of being in each group. One group takes BI 764198 tablets, and the other group takes placebo tablets. Placebo tablets look like BI 764198 tablets but do not contain any medicine.
Participants take a tablet once a day for up to 2 years. All participants also continue their standard medication for FSGS.
Participants are in the study for up to 2 years. During this time, they visit the study site about every 3 months. Participants regularly collect urine samples. This is done to check their kidneys. The results are compared between the two groups to see whether the treatment works. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2026-02-16

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT07308652

/ Recruiting临床1期

The Effect of Multiple Doses of Itraconazole on the Single-dose Pharmacokinetics of BI 764198 Following Oral Administration in Healthy Male Trial Participants (an Open-label, Non-randomised, Two-period, Fixed-sequence Design Study)

The purpose of this study is to find out whether a medicine called itraconazole changes the amount of another medicine called BI 764198 in the blood. Some people may take more than 1 medicine at a time. Therefore, it is important to understand how medicines influence each other. This study will help us learn more about how BI 764198 works.

开始日期2026-02-09

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与 Apecotrep 相关的临床结果

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100 项与 Apecotrep 相关的转化医学

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100 项与 Apecotrep 相关的专利（医药）

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项与 Apecotrep 相关的文献（医药）

2026-02-01·LANCET

TRPC6 inhibition for the treatment of focal segmental glomerulosclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial of BI 764198

Article

作者: Kretzler, Matthias ; Prasad, Srinivasa ; Cross, Nicholas ; Gesualdo, Loreto ; Licarião Rocha, Fabia T ; Retlich, Silke ; Trachtman, Howard ; Kaufeld, Jessica ; Ye, Zhiming ; Meijers, Björn ; Lobmeyer, Maximilian T ; Chen, Qinkai ; Derebail, Vimal K ; Soleymanlou, Nima ; Ng, Monica Suet Ying ; Ji, Bo ; Workeneh, Biruh

BACKGROUND:

In focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6) overactivity might cause podocyte loss and progressive kidney function decline. This exploratory study assessed the safety and efficacy of a novel once-daily oral selective TRPC6 inhibitor, BI 764198.

METHODS:

This multicentre phase 2, double-blind, placebo-controlled, randomised controlled trial assessed BI 764198 (20 mg, 40 mg, or 80 mg once daily) versus placebo over 12 weeks in participants aged 18-75 years with biopsy-confirmed primary FSGS (based on the absence of clinical evidence of secondary cause) or with a disease-causing TRPC6 variant. The study took place in 31 sites in ten countries, and random allocation was performed centrally in blocks in a 1:1:1:1 ratio and was stratified according to use of corticosteroids. Participants were receiving stable conservative and immunosuppressive therapy, with screening urine protein-creatinine ratio (UPCR) at 1·0 g/g or greater and estimated glomerular filtration rate at 30 mL/min per 1·73 m² or greater. The primary endpoint was the proportion of participants with proteinuria response (≥25% UPCR reduction from baseline) at week 12. Other key outcomes were safety and tolerability. The study was registered with ClinicalTrials.gov on Jan 27, 2022 (NCT05213624) and is complete as of Jan 3, 2025.

FINDINGS:

From March 10, 2022, to Sept 3, 2024, 139 participants were screened and 67 were randomly assigned to receive placebo or BI 764198 at doses of 20 mg, 40 mg, or 80 mg (five participants were randomly assigned in error and were not treated). 62 participants received treatment, two of whom had missing baseline or post-baseline UPCR measurements and were not included in the full analysis set. Overall, 37 participants (60%) were male and 25 participants (40%) were female; the mean age was 40·7 years (SD 12·6); and the majority of the trial cohort were White (39 [63%] of 62). Proteinuria responses were observed in eight (44%) of 18, two (14%) of 14, and six (43%) of 14 participants receiving BI 764198 20 mg, 40 mg, and 80 mg, respectively (16 [35%] of 46 for all BI 764198 doses) versus one (7%) of 14 receiving placebo; corresponding odds ratios (ORs) versus placebo were OR 10·0 (95% CI 1·6-118·1), 1·5 (0·2-19·5), and 6·0 (0·9-73·6) for the three doses of BI 764198, and 4·9 (1·0-48·8) for all doses combined. BI 764198 was well tolerated with no meaningful differences in adverse event frequencies across treatment arms; treatment-emergent adverse events were reported by 44 (71%) of 62 participants, with similar frequencies of adverse events observed in the placebo group (ten [71%] of 14) and BI 764198 groups (34 [71%] of 48).

INTERPRETATION:

BI 764198 lowered proteinuria and was well tolerated by participants in this trial. This is the first evidence of efficacy with a podocyte-targeted therapy in FSGS. Larger randomised controlled trials over longer treatment durations, enabling meaningful subgroup analyses, are planned to evaluate the safety and efficacy of BI 764198 treatment in FSGS and other conditions affected by podocytopathy.

FUNDING:

Boehringer Ingelheim.

2023-12-01·Kidney international reports

TRPC6 Inhibitor BI 764198 in Focal Segmental Glomerulosclerosis: Phase 2 Study Design

Article

作者: Desmond, Hailey E ; Kretzler, Matthias ; Choi, Wansuk ; Soleymanlou, Nima ; Trachtman, Howard ; Manuel, Raymond C

Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), a leading glomerular cause of kidney failure, is a histological pattern characterized by podocyte injury and depletion.1 FSGS is found in 20–30% of adults with nephrotic syndrome and up to 20% of patients receiving dialysis.2,S1 FSGS can be broadly categorized into four causative classifications: primary (idiopathic), secondary (adaptive), familial (genetic), and of unknown cause.1,3,S2 Depending on patient selection and region, genetic variants have been reported in up to 14% of individuals with adult-onset FSGS.

2023-08-01·Thorax

TRPC6 inhibitor (BI 764198) to reduce risk and severity of ARDS due to COVID-19: a phase II randomised controlled trial

Article

作者: Diaz, George A ; Welte, Tobias ; Estrada, Vicente ; Soleymanlou, Nima ; Lacamera, Peter ; Gupta, Abhya ; McAuley, Danny Francis ; Ware, Lorraine B ; Kaste, Renee ; Choi, Wansuk

Background:

Despite the availability of COVID-19 vaccinations, there remains a need to investigate treatments to reduce the risk or severity of potentially fatal complications of COVID-19, such as acute respiratory distress syndrome (ARDS). This study evaluated the efficacy and safety of the transient receptor potential channel C6 (TRPC6) inhibitor, BI 764198, in reducing the risk and/or severity of ARDS in patients hospitalised for COVID-19 and requiring non-invasive, supplemental oxygen support (oxygen by mask or nasal prongs, oxygen by non-invasive ventilation or high-flow nasal oxygen).

Methods:

Multicentre, double-blind, randomised phase II trial comparing once-daily oral BI 764198 (n=65) with placebo (n=64) for 28 days (+2-month follow-up). Primary endpoint: proportion of patients alive and free of mechanical ventilation at day 29. Secondary endpoints: proportion of patients alive and discharged without oxygen (day 29); occurrence of either in-hospital mortality, intensive care unit admission or mechanical ventilation (day 29); time to first response (clinical improvement/recovery); ventilator-free days (day 29); and mortality (days 15, 29, 60 and 90).

Results:

No difference was observed for the primary endpoint: BI 764198 (83.1%) versus placebo (87.5%) (estimated risk difference –5.39%; 95% CI –16.08 to 5.30; p=0.323). For secondary endpoints, a longer time to first response (rate ratio 0.67; 95% CI 0.46 to 0.99; p=0.045) and longer hospitalisation (+3.41 days; 95% CI 0.49 to 6.34; p=0.023) for BI 764198 versus placebo was observed; no other significant differences were observed. On-treatment adverse events were similar between trial arms and more fatal events were reported for BI 764198 (n=7) versus placebo (n=2). Treatment was stopped early based on an interim observation of a lack of efficacy and an imbalance of fatal events (Data Monitoring Committee recommendation).

Conclusions:

TRPC6 inhibition was not effective in reducing the risk and/or severity of ARDS in patients with COVID-19 requiring non-invasive, supplemental oxygen support.

Trial registration number:

NCT04604184.

项与 Apecotrep 相关的新闻（医药）

2026-02-25

·今日头条

年度进展 | 郑大一附院：我看2025年肾脏病进展系列四

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是肾病综合征常见病因之一，尤其在中青年患者中发病率逐年上升，其临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症及水肿，部分患者可进展至终末期肾病。FSGS病因复杂，可分为原发性、遗传性和继发性，病理上以肾小球节段性瘢痕形成为特征。近年来，随着分子机制研究的深入与新型治疗策略的涌现，FSGS的诊断与治疗正迎来新的转折点。2025年，多项研究在FSGS的发病机制、生物标志物、靶向治疗及预后评估等方面取得重要进展，本篇章将系统梳理相关研究，以期为临床实践与科研提供参考。 01 APOL1基因单双等位变异与非洲裔人群足细胞病的遗传风险关联 2025年1月，《The New England JouRNAl of Medicine》发表一篇题为“APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Diseases in West Africans”的研究。针对APOL1高危变异与非裔人群肾脏病风险关联缺乏祖先人群大规模数据的问题，这项大型病例对照研究对西非人群进行了系统的基因型-表型关联分析。研究通过对8355名参与者（包括214名经活检确诊的FSGS患者）进行基因分型和多因素回归分析，首次在西非祖先人群中明确证实：不仅双等位基因高危型（G1/G1，G2/G2，G1/G2）与FSGS风险显著相关（调整后OR=1.84），单个高危等位基因（G0/G1，G0/G2）也显著增加FSGS风险（调整后OR=1.61），揭示了APOL1风险变异的剂量效应关系。该研究具有里程碑意义：它直接在西非人群中确立了APOL1是FSGS的关键遗传风险因素，且风险呈等位基因剂量依赖性。这一发现强烈支持在非洲裔FSGS患者中常规进行APOL1基因分型，对于疾病风险分层、预后评估至关重要，并为针对APOL1通路的新型疗法（如inaxaplin）在该高危人群中的临床试验与精准医疗实践提供了坚实的遗传学基础。表1 西非人群中APOL1风险等位基因及单倍型与经肾活检证实的肾小球疾病（尤其FSGS）的关联分析 02 基于肾脏类器官的检测体系可评估原发性与复发性局灶节段性肾小球硬化症的疾病活性 2025年2月，《Kidney International》杂志在线发表了一篇题为“A kidney organoid-based readout to assess disease activity in primary and recurrent focal segmental glomerulosclerosis”的研究。针对未接受移植的pFSGS（npFSGS）在肾移植后高复发风险且缺乏预测工具的临床难题，本研究旨在探索利用人诱导多能干细胞分化的肾脏类器官作为体外模型，评估患者血浆致病活性的可行性。研究者将肾脏类器官暴露于来自健康对照、非复发pFSGS、原发性pFSGS（npFSGS）及移植后复发pFSGS患者的血浆中。结果显示，npFSGS和复发pFSGS患者的血浆能特异性诱导类器官发生与临床FSGS相似的病理改变，包括足细胞损伤（nephrin和podocin表达异常与定位丢失）、足突样结构消失、细胞外基质沉积、纤维化标记物上调、DNA损伤及细胞凋亡增加，并伴随一系列炎症与血管生成相关细胞因子的分泌上调；而健康或非复发患者血浆则无此效应。此外，研究动态监测了经治疗性血浆置换后的患者血浆，发现随着置换次数增加，血浆对类器官的损伤作用逐渐减弱，至第六次置换后血浆不再引起明显损伤。该研究的核心意义在于，成功建立了一个标准化、可重复的肾脏类器官检测平台，能够敏感地区分FSGS患者血浆的致病活性，并反映治疗效果，为未来在临床中评估FSGS疾病活动度、预测移植后复发风险及指导个体化治疗提供了极具潜力的新型工具。图1 血浆置换对肾脏类器官凋亡的影响 03 miR-204-5p通过抑制组织蛋白酶D介导的降解途径保护足细胞nephrin蛋白 2025年3月，《Cells》杂志发表一篇题为“miR-204-5p Protects Nephrin from Enzymatic Degradation in Cultured Mouse Podocytes Treated with Nephrotoxic Serum”的研究。针对抗nephrin自身抗体导致足细胞关键蛋白nephrin丢失的致病机制尚不明确这一科学问题，本研究旨在探究微小RNA miR-204-5p在保护nephrin免于降解中的作用及其分子通路。研究采用含抗nephrin抗体的肾毒性血清处理小鼠足细胞系，结合miRNA模拟物/抑制剂转染、蛋白酶抑制剂筛选、荧光素酶报告基因、ELISA及体内动物模型等多种技术。结果发现，miR-204-5p的表达能有效防止nephrin在肾毒性血清诱导下的降解；机制上，miR-204-5p通过直接靶向并抑制天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D（Cathepsin D）的表达，从而阻断其对nephrin的酶解作用，而长链非编码RNA Jod1-ps作为分子海绵负调控miR-204-5p的活性；在体内肾毒性血清肾炎模型中，使用组织蛋白酶D抑制剂Pepstatin A治疗可保护miR-204-5p表达、减轻nephrin丢失并显著改善蛋白尿和肾组织损伤。该研究的意义在于，首次阐明了miR-204-5p/组织蛋白酶D轴是nephrin蛋白降解的关键调控通路，为理解免疫介导的足细胞损伤机制提供了新见解，并提示增强足细胞内miR-204-5p功能或抑制组织蛋白酶D可能是治疗抗nephrin抗体相关肾病的潜在新策略。图2 miR-204-5p调控LAMP1与组织蛋白酶D并保护nephrin免于降解 04 补体C5a及其受体C5aR1在局灶节段性肾小球硬化中通过介导足细胞和壁层上皮细胞损伤促进疾病进展 2025年4月，《Clinical Immunology》杂志发表一篇题为“Complement C5a and C5a receptor 1 mediates glomerular damage in focal segmental glomerulosclerosis”的研究。FSGS是一种以蛋白尿和肾小球瘢痕形成为特征的肾脏疾病，目前治疗反应不佳，其发病机制尚未完全阐明，补体系统可能参与其中但具体机制不清。该研究旨在探讨C5a-C5aR1轴在FSGS中的作用机制，通过整合临床样本分析、动物模型和体外细胞实验进行系统研究。研究显示，在FSGS患者肾小球中，C5aR1在足细胞和壁层上皮细胞中过度表达，其表达水平与血肌酐、节段性硬化比例及难治性肾病综合征预后正相关；在阿霉素肾病小鼠模型中，使用C5aR1拮抗剂PMX205（早期或晚期干预）可显著减轻蛋白尿、血尿素氮水平、肾小球硬化比例，并抑制壁层上皮细胞活化增殖、减少足细胞丢失及肾小球内IgM、C3d和C5b-9沉积；体外实验进一步证实，C5a可激活壁层上皮细胞，上调CD44、Notch1和COL4A2表达，而FSGS患者血浆可诱导足细胞活力下降和synaptopodin表达降低，这些效应均可被PMX205逆转。该研究首次系统揭示了补体系统通过C5a-C5aR1轴在FSGS中驱动足细胞损伤和壁层上皮细胞活化的关键机制，为FSGS提供了新的治疗靶点，提示C5aR1拮抗剂具有潜在的临床应用前景。图3 C5aR1在FSGS患者肾小球中的表达及临床相关性 05 TRPC6抑制剂BI 764198在I期临床试验中展现良好安全性与可控药代动力学特性，为FSGS靶向治疗提供新希望 2025年5月，《Expert Opinion on Investigational Drugs》杂志发表一篇题为“Phase 1 trials of BI 764198, a transient receptor potential channel 6 inhibitor, in healthy volunteers and participants with kidney impairment”的Ⅰ期临床研究。瞬时受体电位通道6（TRPC6）的过度表达或功能亢进与足细胞损伤和FSGS等蛋白尿性肾病密切相关，因此TRPC6成为潜在治疗靶点。该研究旨在评估新型高选择性TRPC6抑制剂BI 764198在人体内的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征以及食物和肾功能的影响。研究共包含四项Ⅰ期试验：在健康志愿者中进行的单次剂量递增（SRD，1~240 mg）和多次剂量递增（MRD，20~160 mg，每日一次）试验，评估相对生物利用度（rBA）及食物影响的试验，以及在肾功能不全者中进行的PK试验。结果显示，BI 764198总体耐受性良好，最常见药物相关不良事件为头痛；其PK呈近似剂量比例关系，稳态在给药3-4天后达到，且不受食物影响；与咪达唑仑合用未见相互作用，表明其对CYP3A4无显著影响；在肾功能不全受试者中，单次给药40 mg后，中度和重度肾功能不全者的总暴露量（AUC0-∞）分别增至肾功能正常者的约1.5倍和1.8倍，但峰值浓度（Cmax）无显著差异，暴露量增加主要源于肾脏清除率下降（降低65%~75%），且血清胱抑素C水平未受影响，提示对肾小球滤过功能无不良影响。该研究首次系统证实了BI 764198在健康人群和肾功能不全者中良好的安全性和可预测的PK特征，支持其进一步在FSGS患者中进行临床开发，为目前缺乏特效疗法的FSGS提供了一种直接靶向足细胞损伤机制的新型治疗选择。表2 BI 764198在不同肾功能受试者中的药代动力学参数比较 06 评估不同方法检测抗nephrin自身抗体的性能，确立IP-WB为最可靠方法并揭示MCD/FSGS中抗体谱差异 2025年6月，《Kidney International》杂志发表一篇题为“Evaluation of methodologies in anti-nephrin autoantibody detection”的研究。近年来研究发现，抗nephrin自身抗体在微小病变肾病（MCD）和FSGS中可能发挥重要作用，但既往研究采用的检测方法各异且常不规范，导致结果难以标准化和比较。该研究旨在系统评估并比较检测抗nephrin自身抗体的不同方法学，以确立可靠、可重复的检测策略。研究通过使用两个队列总计169例患者与对照的血浆样本，平行比较了常规酶联免疫吸附试验（ELISA）、基于免疫沉淀的磁珠ELISA、免疫沉淀-蛋白质印迹法（IP-WB）以及基于细胞和组织的免疫荧光染色法。结果显示，检测方法和抗原制备方式显著影响结果：使用小鼠细胞系表达的抗原在ELISA中产生高假阳性率；而采用人HEK293细胞表达的高质量抗原（特别是FLAG标签的nephrin胞外域）结合IP-WB方法，能获得最稳健、可靠的结果。在63例FSGS和24例MCD患者样本中，仅2例FSGS患者（FSGS-9和FSGS-10）在基于ELISA的检测和IP-WB中均显示强抗体信号；而约半数的MCD患者仅能在IP-WB中检测到微弱的抗体信号，提示MCD中可能存在低滴度、异质性的抗体反应。该研究首次系统揭示了抗nephrin自身抗体检测中方法学选择的关键影响，强调了使用人源细胞表达抗原和IP-WB方法对于获得准确结果的重要性，为未来该领域研究的标准化和潜在临床转化奠定了方法学基础，并提示MCD与FSGS可能存在不同的自身抗体谱。图4 不同抗原制备对抗nephrin自身抗体检测结果的影响 07 基于尿液蛋白质组学的无监督聚类揭示儿童肾病综合征患者存在补体相关亚型，为精准分型提供新思路 2025年7月，《Scientific Reports》杂志发表一篇题为“Defining subgroups of pediatric nephrotic patients with urine proteomics”的研究。儿童MCD和FSGS的发病机制及治疗反应差异尚未完全阐明，亟需可靠的生物标志物以进行患者分层和指导治疗。该研究旨在通过尿液蛋白质组学分析，识别能反映疾病活动分子通路的生物标志物，并探索对儿童肾病综合征患者进行分子亚型分层的可能性。研究利用CureGN研究队列，对MCD和FSGS儿童的尿液样本进行定量蛋白质组学分析，并采用无监督聚类方法（K-means聚类）对尿蛋白肌酐比值（UPCR）大于2的肾病/亚肾病状态患者进行分层。结果显示，尿液蛋白质组成功地将患者分为两个主要聚类（Cluster 1：n=71；Cluster 2：n=17）。尽管两组患者在年龄、性别、诊断（MCD/FSGS比例）、基线蛋白尿水平和肾功能等临床特征上相似，但Cluster 2的尿液蛋白质组显著富集了免疫反应、补体激活和中性粒细胞相关蛋白（如C3、C4A、S100A8/A9等）。进一步的生物信息学分析证实，补体级联反应可能在Cluster 2患者的疾病机制中扮演重要角色。该研究首次通过无偏倚的尿液蛋白质组学聚类，揭示了在传统临床诊断（MCD/FSGS）之外，儿童肾病综合征患者内部存在显著的分子异质性，特别是存在一个以补体系统激活为特征的亚型。这一发现为未来开发基于蛋白质组学的疾病分型工具、探索靶向补体等特定通路的新型疗法以及实现儿童肾病综合征的精准管理提供了重要的分子依据。表3 聚类1与聚类2患者在活检及入组时的人口学与临床特征 08 长春新碱通过稳定足细胞微管与肌动蛋白细胞骨架，抵御FSGS患者血清诱导的病理改变 2025年8月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Vincristine Treatment Protects Against Podocyte Damage in Focal Segmental Glomerulosclerosis”的研究。FSGS的病理核心是足细胞损伤及其细胞骨架（微管和F-肌动蛋白）破坏，长春新碱作为一种抑制微管聚合的化疗药物，已在部分激素抵抗性FSGS患者中显示出诱导缓解的临床疗效，但其具体保护机制尚不明确。该研究旨在通过体外细胞模型，深入探究长春新碱保护足细胞、改善FSGS的分子与细胞机制。研究以一位多次使用长春新碱成功治疗复发的成人激素抵抗性FSGS患者为索引病例，收集其疾病活动期（治疗前）、长春新碱治疗期及缓解期的血清，并纳入了另外三名FSGS患者的血清作为扩展验证。方法上，研究将条件性永生化人足细胞暴露于不同时期的患者血清，通过RNA测序分析转录组变化，并通过免疫荧光染色定量评估微管（α-微管蛋白）和F-肌动蛋白的分布与组织形态；同时，利用原代人足细胞和肾小球内皮细胞构建的“芯片肾小球”模型，评估血清对滤过屏障白蛋白通透性的影响，并测试长春新碱的干预效果。结果显示，与疾病活动期血清相比，暴露于长春新碱治疗期或缓解期血清的足细胞，其多个微管蛋白亚型（如TUBA1B、TUBA1C）的转录水平显著下调；在细胞形态上，活动期血清会导致足细胞内微管由核周集中分布转为弥散分布，并破坏F-肌动蛋白皮质应力纤维的形成，而治疗期/缓解期血清或直接在活动期血清中加入长春新碱（5~330 ng/ml）均可逆转这些细胞骨架紊乱，并部分阻止足细胞异常肥大。在“芯片肾小球”模型中，索引患者及一名携带nephrin基因突变患者的血清可显著增加白蛋白通透性，而长春新碱能有效阻止这一现象。此外，IgG去除实验表明，索引患者血清诱导的细胞骨架改变并非由循环自身抗体介导。该研究首次在人类细胞模型中系统证实，长春新碱能通过直接或间接（改变患者循环内环境）方式，稳定足细胞的微管和F-肌动蛋白细胞骨架，从而抵抗FSGS循环因子诱导的损伤，为理解该药在难治性FSGS，尤其是成人患者中的疗效提供了关键的临床前机制证据，并支持其作为一种潜在的靶向细胞骨架的治疗选择。图5 长春新碱改变FSGS患者足细胞转录组 09 抑制壁层上皮细胞盐皮质激素受体可防止局灶节段性肾小球硬化和新月体肾炎 2025年9月，《Kidney International》杂志发表一篇题为“Mineralocorticoid receptor inhibition in parietal epithelial cells prevents focal segmental glomerulosclerosis and crescentic glomerulonephritis”的研究。针对FSGS和新月体肾炎（CGN）这两种以肾小球壁层上皮细胞（PEC）病理性激活为关键特征的严重肾脏疾病，现有治疗策略效果有限且副作用大，该研究旨在探究盐皮质激素受体（MR）信号在PEC激活中的具体作用及作为治疗靶点的潜力。研究通过构建PEC特异性敲除MR基因的小鼠，并分别在DOCA-盐诱导的FSGS模型和肾毒性血清诱导的CGN模型中，结合遗传学手段和药理学MR拮抗剂（依普利酮）进行干预。结果显示，特异性抑制PEC中的MR信号能有效阻止PEC的异常迁移、增殖和上皮-间质转化，显著减轻FSGS的肾小球硬化病变，并在CGN模型中防止新月体形成、保护肾功能、减少肾小球炎症和足细胞损伤；转录组学分析进一步揭示MR信号与HB-EGF/EGFR通路存在显著交互，共同驱动PEC的病理激活。该研究的意义在于首次明确了MR信号是驱动PEC病理性激活、导致FSGS和CGN进展的共同核心通路，为将MR拮抗剂（如依普利酮）重新定位或开发为针对这类严重肾小球疾病的靶向治疗策略提供了坚实的临床前依据，提示了一种超越传统降压和免疫抑制作用的创新治疗方向。图6 遗传和药理学抑制MR在实验性新月体肾炎中保护肾功能和肾小球 10 微小病变与局灶节段性肾小球硬化的足细胞蛋白谱通过质谱分析揭示共同的损伤通路 2025年10月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Mass Spectrometry of Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis”的研究。针对MCD与pFSGS是否属于同一疾病谱系这一长期争议，以及近期抗nephrin等自身抗体的发现提示二者可能存在连续性，该观察性蛋白质组学研究旨在系统比较MCD、pFSGS、继发性FSGS（sFSGS）和遗传性FSGS（gFSGS）患者肾小球中足细胞关键蛋白的表达差异。研究采用激光显微切割联合质谱技术，分析了成人MCD、pFSGS、sFSGS、gFSGS以及膜性肾病（MN）、IgA肾病和移植时零点肾组织对照组肾活检样本的蛋白质组，并辅以免疫荧光染色验证。结果显示，与MN及正常对照组相比，MCD、pFSGS、sFSGS和gFSGS四组患者均表现出显著且程度相似的足细胞关键蛋白丢失，包括裂孔隔膜蛋白（如NPHS1、NPHS2、CD2AP）和细胞骨架蛋白（如ACTN4、INF2、DAG1）；尽管MN患者蛋白尿水平相当，但其足细胞蛋白谱却相对保留，与对照组更为接近，提示其损伤机制不同。该研究的意义在于首次在蛋白质组学层面证实，MCD与各类FSGS（包括原发、继发和遗传性）共享一个导致足细胞裂孔隔膜与细胞骨架蛋白广泛丢失的共同终末损伤通路，这强有力地支持了MCD与FSGS属于同一疾病谱系连续体的假说，并揭示了其与MN等其它蛋白尿性疾病在分子损伤机制上的根本区别，为理解该类“足细胞病”的病理生理及未来开发针对性治疗策略提供了关键的分子依据。表4 不同肾小球疾病组足细胞蛋白质谱计数比较 11 原发性肾病综合征患者尿足细胞丢失与治疗反应相关 2026年11月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Urinary Podocyte Loss is Associated With Treatment Response in Patients With Primary Nephrotic Syndrome”的研究。针对原发性肾病综合征（PNS）病程异质性大、治疗反应难以早期预测的临床挑战，鉴于足细胞损伤和丢失是该类疾病的核心病理特征，该观察性研究旨在探究定量检测尿液中足细胞丢失水平能否作为评估疾病活动度和预测治疗反应的生物标志物。研究纳入了59例成人PNS患者（包括MCD/FSGS组和膜性肾病组）和21例健康对照，采用基于足细胞特异性标记物podocin（NPHS2）的流式细胞术对新鲜尿液样本进行尿足细胞定量检测，并纵向收集患者的临床与治疗反应数据。结果显示，PNS患者尿足细胞水平显著高于健康对照；在MCD/FSGS患者中，基线尿足细胞水平能有效区分对激素治疗早期（≤4周）和晚期应答者，而基线蛋白尿和血清白蛋白则无此区分能力；在初始仅接受对症治疗的膜性肾病患者中，基线尿足细胞水平低（≤4000个/mmol肌酐）者发生自发缓解的概率显著更高；纵向监测显示，尿足细胞水平随蛋白尿的完全缓解而恢复正常。该研究的意义在于，首次系统证实了尿足细胞定量检测不仅是一种反映PNS疾病活动的非侵入性生物标志物，更在预测治疗反应方面具有潜在的重要临床价值：基线尿足细胞水平有助于识别可能快速应答的MCD/FSGS患者，以及可能自发缓解的膜性肾病患者，从而为个体化的治疗决策（如积极免疫抑制或观察等待）提供新的客观依据，有望优化临床管理并改善患者预后。图7 尿足细胞计数可区分微小病变/局灶节段性肾小球硬化患者的早期与晚期治疗应答者 12 Mettl3介导的m6A修饰是局灶节段性肾小球硬化的新型治疗靶点 2025年12月，《Advanced Science》杂志发表一篇题为“Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS”的研究。针对FSGS作为一种以足细胞损伤为核心、易进展至终末期肾病且缺乏特异性治疗的严重肾小球疾病，其发病机制中表观遗传因素（尤其是RNA m6A修饰）的作用尚不明确，该研究旨在系统探究m6A修饰在FSGS发病中的功能与分子机制。研究通过构建足细胞特异性敲除m6A甲基转移酶Mettl3的小鼠模型，并结合阿霉素诱导的FSGS模型及患者肾活检样本，综合运用RNA测序、m6A免疫沉淀测序、RNA免疫共沉淀、杂交链式反应及体内外功能实验等多种技术。结果显示，FSGS患者和小鼠模型肾小球中m6A修饰水平及Mettl3等甲基转移酶表达均显著降低；足细胞特异性敲除Mettl3导致小鼠出现典型的FSGS表型，包括蛋白尿、肾小球硬化和足突融合；机制上，Mettl3通过介导TJP1（紧密连接蛋白1）mRNA的m6A修饰，增强其稳定性，进而调控CDC42信号通路以维持足细胞裂孔隔膜完整性和细胞骨架功能；最为关键的是，在Mettl3敲除小鼠和阿霉素诱导的FSGS模型中，外源性补充m6A模拟物（N6-甲基腺苷）能够显著恢复肾小球m6A水平，上调TJP1、nephrin等关键蛋白表达，并有效改善肾功能、减轻蛋白尿和肾小球硬化。该研究的意义在于首次揭示了RNA m6A甲基化修饰在维持足细胞稳态中的关键作用，并将Mettl3及其介导的m6A修饰确立为FSGS发病的核心表观遗传调控机制；更重要的是，研究证明了通过药理学手段增强m6A修饰能够有效缓解FSGS进展，这为开发针对该疾病、超越传统免疫抑制疗法的新型靶向治疗策略（即“表观遗传治疗”）提供了坚实的理论基础和极具前景的临床前证据。图8 补充N6-甲基腺苷改善Mettl3敲除小鼠的FSGS表型总结与展望 FSGS作为一种临床表现多样、机制复杂的肾小球疾病，其诊治仍面临诸多挑战。2025年的研究在免疫机制、靶向药物、无创标志物等方面取得了显著进展，尤其是针对特定信号通路与细胞类型的干预策略，为个体化治疗提供了新思路。然而，目前多数新型疗法仍处于临床前或早期临床阶段，其长期疗效与安全性尚需大规模临床试验验证。未来，FSGS研究应继续围绕以下几个方面展开：一是进一步阐明其异质性背后的分子与免疫机制；二是开发更敏感、特异的无创诊断与预后标志物；三是推动靶向药物与生物制剂的临床转化研究，尤其是针对难治性FSGS的联合治疗方案；四是加强真实世界研究，优化现有免疫抑制策略，降低心血管等长期并发症风险。随着多组学技术、人工智能与精准医学的融合发展，FSGS的诊疗模式正从经验性向机制驱动转变。期待在不久的将来，我们能更早识别高危患者，更精准干预疾病进程，最终改善FSGS患者的长期预后与生活质量。参考文献 1. Gbadegesin RA, Ulasi I, Ajayi S, Raji Y, Olanrewaju T, Osafo C, Ademola AD, Asinobi A, Winkler CA, Burke D, Arogundade F, Ekem I, Plange-Rhule J, Mamven M, Matekole M, Amodu O, Cooper R, Antwi S, Adeyemo AA, Ilori TO, Adabayeri V, Nyarko A, Ghansah A, Amira T, Solarin A, Awobusuyi O, Kimmel PL, Brosius FC, Makusidi M, Odenigbo U, Kretzler M, Hodgin JB, Pollak MR, Boima V, Freedman BI, Palmer ND, Collins B, Phadnis M, Smith J, Agwai CI, Okoye O, Abdu A, Wilson J, Williams W, Salako BL, Parekh RS, Tayo B, Adu D, Ojo A; H3Africa Kidney Disease Research Network. APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Disease in West Africans. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2404211. Epub 2024 Oct 26. PMID: 39465900; PMCID: PMC11735277. 2. Gupta AK, Minocha E, Koss KM, Naved BA, Safar-Boueri L, Wertheim JA, Gallon L. A kidney organoid-based readout to assess disease activity in primary and recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2025 May;107(5):888-902. doi: 10.1016/j.kint.2025.01.018. Epub 2025 Feb 4. PMID: 39914654. 3. Haddad G, Blaine J. miR-204-5p Protects Nephrin from Enzymatic Degradation in Cultured Mouse Podocytes Treated with Nephrotoxic Serum. Cells. 2025 Mar 1;14(5):364. doi: 10.3390/cells14050364. PMID: 40072092; PMCID: PMC11899291. 4. Gong XJ, Huang J, Shu Y, Wang M, Ji J, Yang L, Zhao MH, Cui Z. Complement C5a and C5a receptor 1 mediates glomerular damage in focal segmental glomerulosclerosis. Clin Immunol. 2025 Apr;273:110459. doi: 10.1016/j.clim.2025.110459. Epub 2025 Feb 19. PMID: 39984108. 5. Schultz A, Halabi A, Seitz F, Lemmens K, Wülfrath HS, Lobmeyer MT, Retlich S, Choi W, Soleymanlou N. Phase 1 trials of BI 764198, a transient receptor potential channel 6 inhibitor, in healthy volunteers and participants with kidney impairment. Expert Opin Investig Drugs. 2025 May;34(5):415-423. doi: 10.1080/13543784.2025.2510673. Epub 2025 Jun 8. PMID: 40455255. 6. Liu P, Liu S, Dalal V, Lane J, Cravedi P, Campbell K, Angeletti A, Xie X, Gessaroli E, Forte E, Gallon L, Jin J. Evaluation of methodologies in anti-nephrin autoantibody detection. Kidney Int. 2025 Sep;108(3):485-490. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.018. Epub 2025 Jun 7. PMID: 40490077; PMCID: PMC12354293. 7. Cummins TD, Mariani LH, Wilkey DW, Jortani SA, Helmuth M, Rane MJ, Merchant ML, Kamigaki Y, Theesfeld C, McCown PJ, Ju W, Dougherty JA, McRitchie S, Pathmasiri W, Kretzler M, Sumner SJ, Smoyer WE, Klein JB; Cure Glomerulonephropathy (CureGN) Consortium. Defining subgroups of pediatric nephrotic patients with urine proteomics. Sci Rep. 2025 Jul 11;15(1):25064. doi: 10.1038/s41598-025-05150-6. PMID: 40646010; PMCID: PMC12393002. 8. Mason WJ, Chandler JC, Gage AM, Pomeranz G, Price KL, Antonelou M, Henderson SR, Perin L, Da Sacco S, Salama AD, Long DA, Pepper RJ. Vincristine Treatment Protects Against Podocyte Damage in Focal Segmental Glomerulosclerosis. Kidney Int Rep. 2025 Aug 14;10(11):3998-4011. doi: 10.1016/j.ekir.2025.08.002. PMID: 41278342; PMCID: PMC12640030. 9. Lazareth H, Lenoir O, Garo F, Rocha A, Giscos-Douriez I, Fayad M, Saidi N, Guyonnet L, Karras A, Moeller MJ, Hénique-Gréciet C, Zennaro MC, Boulkroun S, Tharaux PL. Mineralocorticoid receptor inhibition in parietal epithelial cells prevents focal segmental glomerulosclerosis and crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2025 Dec;108(6):1057-1072. doi: 10.1016/j.kint.2025.07.037. Epub 2025 Sep 24. PMID: 41005568. 10. Fervenza FC, Vargas-Brochero MJ, Debiec H, Madden B, Andrade L, Zand L, Ronco P, Sethi S. Mass Spectrometry of Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis. Kidney Int Rep. 2025 Oct 11;10(12):4219-4233. doi: 10.1016/j.ekir.2025.09.043. PMID: 41426026; PMCID: PMC12712510. 11. van den Berge BT, Jansen J, Leusink Q, Kleuskens S, Bootsman S, van de Logt AE, Wetzels JFM, Smeets B, Maas RJ. Urinary Podocyte Loss is Associated With Treatment Response in Patients With Primary Nephrotic Syndrome. Kidney Int Rep. 2025 Nov 17;11(2):103692. doi: 10.1016/j.ekir.2025.11.017. PMID: 41542111; PMCID: PMC12800585. 12. Zhu F, Li H, Li X, Du C, Wang T, Zhou X, Xie X, Shao Y, Huang Y, Hu Y, Guo X, Zhu B, Yu S, Zhang X, Zhao B. Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 19:e01242. doi: 10.1002/advs.202501242. Epub ahead of print. PMID: 41417662. 刘章锁中原学者、国家教学名师。郑州大学第一附属医院首席教授、博士生（后）导师，河南省肾脏病研究中心主任、郑州大学肾脏病研究所所长。兼任中华医学会医学信息学分会主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会主任委员。研究方向：糖尿病肾病等代谢性疾病发病机制与临床转化研究，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。刘东伟主任医师、博士生导师、国医大师张大宁师承弟子、郑州大学第一附属医院中西医结合肾病科主任。中华中医药学会补肾活血法分会副主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学分会常委兼秘书长、河南省医学会医学科普分会主任委员，研究方向：膜性肾病发病机制研究与临床转化探索，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。田飞研究实习员，郑州大学肾脏病研究所、河南省肾脏病研究中心成员。

临床研究

2026-02-12

·今日头条

突破局灶节段性肾小球硬化肾炎治疗困局：阿佩可普

近日，全球生物制药领域巨头——德国家族所有制企业勃林格殷格翰，公布了其创新药物阿佩可普（Apecotrep，研发代号：BI 764198）的重大进展：该药物在治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的Ⅱ期随机对照试验（RCT）中表现积极，相关成果已发表于权威医学期刊《柳叶刀》，为这种预后较差的慢性肾病患者，带来了久违的治疗新希望，这也是FSGS治疗领域的一项关键性突破。要理解阿佩可普的价值，首先要认清FSGS的治疗困境。FSGS是一种相对少见但危害极大的慢性肾脏病，其核心特征是肾脏滤过单位（肾小球）出现节段性硬化、疤痕化，临床常表现为大量蛋白尿、低血清白蛋白血症，病情进展迅速，约50%的患者在诊断后10年内会进展至终末期肾病（尿毒症），需依靠透析或肾移植维持生命。目前，FSGS的治疗选择极其有限，主要依赖糖皮质激素、他克莫司等免疫抑制剂，但多数患者疗效不佳，且长期用药易产生严重不良反应，临床亟需全新治疗方案。阿佩可普之所以能针对性治疗FSGS，核心在于其精准的靶向作用机制。它是一种口服、高选择性的TRPC5抑制剂，而TRPC5是肾脏足细胞（肾小球滤过屏障的关键细胞）上的一种离子通道，负责调控钙离子等带电粒子进出细胞。在FSGS患者体内，TRPC5通道与Rac1蛋白会异常激活，导致细胞内钙离子失衡、足细胞骨架破坏，进而引发大量蛋白尿，形成“损伤-尿蛋白-再损伤”的恶性循环。阿佩可普通过精准阻断TRPC5蛋白功能，从源头保护足细胞，减少蛋白尿，延缓肾病进展，代表了一种全新的靶向治疗策略。 Ⅱ期临床试验数据，充分证实了阿佩可普的显著疗效。研究显示，与安慰剂组相比，接受阿佩可普20mg、80mg剂量治疗12周后，患者尿蛋白分别下降44%和43%，均远超25%的临床有效标准，而安慰剂组仅下降7%，差异具有统计学意义。这也是人类临床试验中，首次证实选择性TRPC5抑制剂能显著降低FSGS患者的尿蛋白水平，明确了该靶点的治疗潜力，也让这款口服药物成为FSGS治疗的重点候选药物。安全性方面，阿佩科普同样表现出色。临床试验期间及治疗后随访阶段，未发现明显副作用，药物耐受性良好，也未报告严重安全问题，相较于传统免疫抑制剂的明显不良反应，其安全性优势显著，更适合患者长期用药。需注意的是，该药物目前仍处于临床试验阶段，尚未正式上市，不能自行使用，后续仍需等待Ⅲ期临床试验结果，进一步验证其长期疗效与安全性。此次阿佩可普Ⅱ期试验的突破，不仅为FSGS患者带来新希望，更标志着FSGS治疗进入靶向足细胞保护的新纪元——与传统非特异性免疫抑制治疗不同，阿佩可普精准作用于病因靶点，打破了FSGS治疗的局限。目前，勃林格殷格翰已计划推进Ⅲ期临床试验，评估其长期护肾价值。若后续试验成功，阿佩可普有望成为全球首个获批的TRPC5抑制剂，填补FSGS靶向治疗的空白，真正造福广大FSGS患者，为慢性肾病治疗开辟全新路径。

临床2期临床3期临床失败

2026-02-11

·投医问药

柳叶刀丨BI公布TRPC6抑制剂BI764198 II期 POC数据-附TRPC6靶点药物一览

点击蓝字关注我们投医问药 Summary 局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是导致终末期肾病的重要病因，现有治疗手段疗效有限，且缺乏针对足细胞损伤这一核心病理机制的靶向疗法，开发安全有效的创新治疗策略仍是未满足的临床需求。 2026 年 2 月 7 日，密歇根大学、广东省人民医院、北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的 Howard Trachtman、Matthias Kretzler、Loreto Gesualdo 等（共同作者）及 Howard Trachtman、Nima Soleymanlou（通讯作者、主要联系人）团队在《The Lancet》发表题为 “TRPC6 inhibition for the treatment of focal segmental glomerulosclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial of BI 764198”（TRPC6 抑制剂治疗局灶节段性肾小球硬化症：BI 764198 的随机、安慰剂对照 2 期临床试验）的研究论文。研究团队通过 12 周的随机对照试验发现，新型选择性 TRPC6 抑制剂 BI 764198 能显著降低 FSGS 患者的蛋白尿水平，所有剂量组整体应答率达 35%，20mg 剂量组疗效最优（安慰剂校正后降幅 40%），且携带 TRPC6 变异的患者应答率达 100%；药物耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当。该研究证实了足细胞靶向治疗的可行性，为 FSGS 的治疗带来了突破性进展。欢迎关注公众号并设置星标 01 ｜INTRODUCTION 局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是一种以肾小球袢节段性瘢痕形成和玻璃样变为特征的组织学损伤模式，通常表现为蛋白尿或明显肾病综合征，占儿童和成人终末期肾病病因的 15%。尽管 FSGS 患者的预后已逐步改善，但该病对肾脏存活的不良影响仍较严重，患者进展至肾衰竭或肾功能下降 40% 的中位时间约为 6 年。因此，迫切需要开发安全有效的 FSGS 创新疗法。 FSGS 并非单一疾病实体，而是由多种导致足细胞损伤和丢失的病理损伤引起的结构性表现。根据现行肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）指南，FSGS 分为四类：推测为免疫介导的原发性疾病、由病毒感染、药物诱导或肾小球高血压适应性改变导致的继发性疾病、家族性或遗传性疾病，以及病因不明的疾病。家族性 FSGS 与遗传变异相关，包括 TRPC6 基因的功能获得性变异。在 TRPC6 相关 FSGS 中，足细胞内钙浓度升高会破坏肌动蛋白细胞骨架，导致足细胞足突与肾小球基底膜分离，进而引发足细胞丢失和耗竭，最终导致蛋白尿和肾小球瘢痕形成。TRPC6 还参与多种血管活性介质（包括血管紧张素 II）诱导的细胞内钙浓度改变，因此 TRPC6 过度激活可能广泛参与 FSGS 的发生和进展。在实验动物模型中，药物抑制 TRPC6 可减轻肾纤维化严重程度和纤维化相关基因的表达，因此调控 TRPC6 可能是保护 FSGS 患者足细胞功能和存活的新型机制。 BI 764198 是一种新型、强效、选择性口服 TRPC6 抑制剂。在五项 1 期研究中，BI 764198 以每日一次的方式给予单剂量和多递增剂量，最长给药 14 天，耐受性良好。本研究报告 BI 764198 在成人经活检确诊的原发性 FSGS 或已知 TRPC6 变异导致的 FSGS 中的探索性 2 期随机临床试验结果，旨在描述 BI 764198 为期 12 周的抗蛋白尿作用，并明确其安全性和耐受性。 02 ｜RESULTS 研究人员从 139 名筛查患者中筛选出 67 名符合条件的患者，按 1:1:1:1 比例随机分配至 BI 764198 20mg 组（18 名）、40mg 组（16 名）、80mg 组（17 名）和安慰剂组（16 名），其中 5 名随机分配错误未接受治疗，最终 62 名患者完成治疗。全分析集包含 60 名患者，符合方案集包含 50 名患者。治疗 discontinuation 原因包括不良事件（3 名）、方案偏离（2 名）和患者自行退出（1 名），整体依从性良好。 Figure 1：试验流程图研究人员对比了各治疗组患者的基线特征，发现整体人群平均年龄 40.7 岁，男性占 60%，白人占 63%。FSGS 病程中位数为 17.5 个月，基线时中位 UPCR 为 2.8g/g，中位 eGFR 为 57.0mL/min/1.73m²。81% 的患者正在接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗，42% 接受 SGLT2 抑制剂治疗，23% 接受糖皮质激素治疗，各治疗组基线特征无显著差异，确保了试验的平衡性。 Table 1：治疗组基线时患者人口统计学和疾病特征研究人员评估了各治疗组的疗效终点，发现 BI 764198 20mg、40mg、80mg 组和安慰剂组的蛋白尿应答率分别为 44%、14%、43% 和 7%，所有 BI 764198 剂量组合并应答率为 35%，与安慰剂组相比具有统计学差异。20mg 剂量组安慰剂校正后 UPCR 降幅达 40%，13 周时仍维持显著疗效。次要终点方面，BI 764198 组总尿蛋白排泄量（TPE）显著降低，而血清胱抑素 C 和 eGFR 无明显变化，血压也未出现相关改变。 Table 2：全分析集中主要、次要及其他临床终点研究人员通过多种方式呈现疗效结果，全分析集和符合方案集中，BI 764198 20mg 和 80mg 组的蛋白尿应答率均显著高于安慰剂组；逻辑回归分析显示，BI 764198 组预测应答概率为 35%，安慰剂组为 11%；20mg 剂量组蛋白尿降幅最显著，且 23% 的 BI 764198 组患者 UPCR 降至 1g/g 以下（安慰剂组为 0）。在 7 名可评估的 TRPC6 变异患者中，4 名接受 BI 764198 治疗的患者均达到蛋白尿应答，降幅为 28%-47%，而 3 名安慰剂组患者均无应答。 Figure 2：12 周时各治疗组及 TRPC6 变异患者的 24 小时 UPCR 应答情况研究人员评估了药物的安全性，发现 62 名患者中 44 名（71%）报告治疗期间出现的不良事件，安慰剂组和 BI 764198 组发生率均为 71%，无显著差异。最常见的不良事件为头痛、周围水肿或水肿、高血压或血压升高。严重不良事件发生率为 8%，均与药物无关；治疗相关不良事件发生率为 21%，无导致治疗 discontinuation 的严重不良事件。未出现明显的 QT 间期延长或晶状体混浊加重，安全性特征良好。 Table 3：治疗组不良事件汇总 03 ｜DISCUSSION 综上所述，本研究通过 2 期随机对照试验证实，新型选择性 TRPC6 抑制剂 BI 764198 每日一次口服治疗 FSGS 安全有效，能显著降低患者蛋白尿水平，尤其是 20mg 剂量组疗效显著，且对 TRPC6 变异患者具有特效；药物耐受性良好，无严重安全隐患，为 FSGS 提供了首个足细胞靶向治疗选择。该研究不仅验证了 TRPC6 作为 FSGS 治疗靶点的有效性，也为其他足细胞相关肾脏疾病的治疗提供了新思路，后续 3 期临床试验将进一步明确其临床价值，有望改善 FSGS 患者的预后。 04 ｜TRPC6靶点药物一览 TRPC6靶点药物概述 TRPC6(Transient Receptor Potential Canonical 6,瞬时受体电位通道C6)是一个备受关注的新兴治疗靶点,目前全球共有17个药物正在针对该靶点进行研发,涵盖54条研发管线。从作用机制来看,该领域以TRPC6抑制剂为主导方向(26条管线),另有TRPC6拮抗剂、激动剂和阻断剂等多种调节方式,反映出行业对该靶点药理机制的深入探索。研发进展方面,领跑者是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与Aurobac Therapeutics合作开发的apecotrep,已进入III期临床试验,在全球、美国和中国均达到最高研发阶段,主要聚焦肾脏疾病领域,包括局灶性节段性肾小球硬化、遗传性肾炎、微小病变性肾病综合征、特发性膜性肾病等多个适应症,同时也在探索急性呼吸窘迫综合征和新冠感染等差异化疾病适应症。Nyrada公司的NYR-BI03处于II期临床阶段,该药物同时抑制TRPC6/TRPC3/TRPC7三个靶点,主要针对心脑血管领域,包括心肌再灌注损伤、ST段抬高型心肌梗死、卒中和外伤性脑损伤。从疾病覆盖面来看,TRPC6靶点药物的适应症呈现多元化布局:核心聚焦于肾脏疾病(慢性肾病、肾纤维化、蛋白尿等),同时延伸至心血管系统(高血压、心肌病、肺动脉高压)、神经系统(阿尔茨海默病、卒中)以及炎症免疫(脓毒症、急性肺损伤)等领域。值得注意的是,大部分管线(38条)仍处于临床前研究阶段,显示该靶点尚处于早期探索期,具有广阔的开发空间。研发主体方面,既有国际制药巨头如勃林格殷格翰、Amgen、赛诺菲、GSK、阿斯利康、第一三共等深度布局,也有创新型生物技术公司如Nyrada、Algomedix、Cardurion Pharmaceuticals积极参与,同时中国企业迪哲医药、阿尔法分子以及西北农林科技大学等学术机构也在该领域展开研究,形成了产学研结合、国际国内协同的研发格局。整体而言,TRPC6靶点作为离子通道领域的新兴热点,在肾脏保护和心脑血管疾病治疗方面展现出巨大潜力,未来值得持续关注。 References [1] Trachtman H, Kretzler M, Gesualdo L, et al. TRPC6 inhibition for the treatment of focal segmental glomerulosclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial of BI 764198. The Lancet. 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02255-X. [2] Winn M P, Conlon P J, Lynn K L, et al. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science. 2005; 308: 1801-1804. [3] Reagan J R, Boyer T P, Garcı́a H E, et al. World Ocean Atlas. National Centers for Environmental Information (NCEI). 2023. [4] Parris K M. Urban amphibian assemblages as metacommunities. Journal of Animal Ecology. 2006; 75: 757-764. [5] Alexander H M, Foster B L, Ballantyne F IV, et al. Metapopulations and metacommunities: combining spatial and temporal perspectives in plant ecology. Journal of Ecology. 2012; 100: 88-103. [6] Spasojevic M J, Copeland S, Suding K N. Using functional diversity patterns to explore metacommunity dynamics: a framework for understanding local and regional influences on community structure. Ecography. 2014; 37: 939-949. [7] Fondi M, Karkman A, Tamminen M V, et al. ‘‘Every Gene Is Everywhere but the Environment Selects’’: Global Geolocalization of Gene Sharing in Environmental Samples through Network Analysis. Genome Biology and Evolution. 2016; 8: 1388-1400. [8] de Vargas C, Audic S, Henry N, et al. Eukaryotic plankton diversity in the sunlit ocean. Science. 2015; 348: 1261605. [9] Breitbart M, Rohwer F. Here a virus, there a virus, everywhere the same virus? Trends in Microbiology. 2005; 13: 278-284. [10] Shapiro B, Hofreiter M. A paleogenomic perspective on evolution and gene function: new insights from ancient DNA. Science. 2014; 343: 1236573. [11] Campbell K N, Gesualdo L, Murphy E, et al. Sparsentan for focal segmental glomerulosclerosis in the DUET open-label extension: long-term efficacy and safety. Kidney Medicine. 2024; 6: 100833. 投医问药投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。点赞收藏分享

100 项与 Apecotrep 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	日本	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	阿根廷	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	澳大利亚	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	比利时	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	巴西	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	加拿大	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	克罗地亚	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07
局灶性节段性肾小球硬化症	临床3期	丹麦	Boehringer Ingelheim GmbH	2026-01-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05213624 (Pubmed \| Lancet)	临床2期	局灶性节段性肾小球硬化症	62	BI 764198 20 mg	壓遞鏇廠簾艱襯鏇積窪(襯廠淵廠壓願廠衊繭夢) = 觸鏇廠壓構繭襯選鏇鏇顧憲鹹築糧製願觸艱築 (鑰鹹鑰廠醖鑰襯築憲膚 ) 更多	积极	2026-02-01
				BI 764198 40 mg	壓遞鏇廠簾艱襯鏇積窪(襯廠淵廠壓願廠衊繭夢) = 壓構築觸遞膚簾積構壓顧憲鹹築糧製願觸艱築 (鑰鹹鑰廠醖鑰襯築憲膚 ) 更多
NCT05213624 (CTgov)	临床2期	局灶性节段性肾小球硬化症 \| 慢性肾病	67	BI 764198 (BI 764198 20 mg)	觸鏇鏇壓廠醖築壓繭餘 = 襯願襯築鑰鏇蓋鑰窪膚壓簾夢範艱窪觸構憲蓋 (齋醖夢製遞構簾淵製膚, 觸鬱鑰衊糧鑰網淵鑰蓋 ~ 淵衊襯衊網醖廠選餘憲) 更多	-	2026-01-12
				BI 764198 (BI 764198 40 mg)	觸鏇鏇壓廠醖築壓繭餘 = 膚築願夢繭壓醖壓廠構壓簾夢範艱窪觸構憲蓋 (齋醖夢製遞構簾淵製膚, 夢築淵簾鬱獵獵艱糧構 ~ 繭齋鹹壓願鹹範繭餘夢) 更多
NCT05213624 (ASN2025)	临床2期	局灶性节段性肾小球硬化症	60	BI 764198	鑰積襯鹽鹹製範蓋襯衊(艱鹽醖壓範顧獵糧壓簾) = 膚遞窪淵鏇願膚鏇獵夢鬱鹹觸範願憲鹹膚觸簾 (襯蓋構鏇醖顧網獵憲積 )	积极	2025-11-08
				BI 764198	鑰積襯鹽鹹製範蓋襯衊(艱鹽醖壓範顧獵糧壓簾) = 簾襯獵窪壓築獵壓艱鏇鬱鹹觸範願憲鹹膚觸簾 (襯蓋構鏇醖顧網獵憲積 )
NCT04102462 \| NCT03854552 \| NCT04176536 \| NCT04656288 (Phase 1 trials of BI 764198, Pubmed \| Expert Opin Investig Drugs)	临床1期	肾功能不全	54	BI 764198	獵糧窪製壓壓網餘鬱鏇(範鏇鏇廠鹽窪醖積觸鹹) = 1 participant (16.7%) experienced diarrhea 網築構積願蓋淵顧艱膚 (齋製顧鹹膚衊蓋鏇膚醖 ) 更多	积极	2025-06-08
				Placebo
NCT04665700 (Pubmed \| Expert Opin Investig Drugs)	临床1期	TRPC6	44	BI 764,198 20 mg	觸觸獵襯淵構願觸積糧(構窪網顧簾夢憲醖鏇鹽) = 範積選繭艱製選簾廠窪艱襯範壓顧製願簾鬱鹽 (糧鬱襯餘網廠艱廠餘憲 ) 更多	-	2025-05-04
				Placebo	觸觸獵襯淵構願觸積糧(構窪網顧簾夢憲醖鏇鹽) = 顧鏇窪齋網艱構鬱鹹衊艱襯範壓顧製願簾鬱鹽 (糧鬱襯餘網廠艱廠餘憲 ) 更多
NCT04604184 (Pubmed)	临床2期	新型冠状病毒感染	-	BI 764198	觸膚構蓋顧齋鬱壓醖糧(憲艱觸艱遞鏇憲醖醖壓): days = 3.41 (95% CI, 0.49 ~ 6.34) 更多	不佳	2023-04-06
				Placebo
NCT04604184 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染 \| 急性呼吸窘迫综合征	133	BI 764198 (BI 764198 Treatment Group)	齋範遞夢積範鏇遞膚選 = 憲鏇簾觸餘廠糧願醖簾襯遞遞窪夢鏇遞艱願願 (餘獵蓋獵鹹繭襯衊鏇築, 網鑰餘鏇構鹽繭觸鬱製 ~ 廠廠鑰淵壓衊築襯範夢) 更多	-	2022-04-11
				Placebo (Placebo)	齋範遞夢積範鏇遞膚選 = 遞繭夢衊顧鏇鹹鬱膚鑰襯遞遞窪夢鏇遞艱願願 (餘獵蓋獵鹹繭襯衊鏇築, 鏇壓顧齋蓋窪壓夢鹽觸 ~ 築繭觸選築齋憲鬱獵艱) 更多