TRPC6

//   • 获批心血管相关适应症的次年，全球营收突破10亿美元； • 获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元； • 去年又获批慢性肾病适应症，凭借“糖心肾”三重获益强势破圈。 “百亿美元分子系列”回顾 Genmab营收主力Darzalex，能否成为百亿美元分子？ 130亿欧元闯关，Dupixent接棒自免“新王”？ 当司美格鲁肽“大杀四方”时，代谢领域另一位强者正强势崛起。 根据礼来和勃林格殷格翰（BI）2023年财报，恩格列净（欧唐静，Jardiance）去年全球销售额增长31%至107亿美元以上，首次突破百亿美元大关。 在上市时间落后于阿斯利康达格列净和强生卡格列净的情况下，恩格列净不仅实现后来居上，而且上市10年仍在持续放量。同为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，恩格列净凭什么破圈？ 始于降糖 最初，恩格列净被BI开发用于2型糖尿病治疗。2011年，BI与礼来达成合作以开发多种类型的降糖药，其中就包括这款产品。 2014年，恩格列净相继在欧洲和美国获批。彼时，降糖市场早已“人才济济”，不仅有历史悠久的胰岛素、神药二甲双胍，更有α-糖苷酶抑制剂、GLP-1、DPP-4等降糖药。 不过与大多数降糖药不同，SGLT2抑制剂的降糖机制不依赖于胰岛素作用，而是通过抑制肾小管葡萄糖重吸收的关键蛋白——SGLT2来发挥作用。SGLT2能重吸收90%的葡萄糖，其功能抑制后可让更多糖分从尿液中排出。  正是凭借这种独特的作用机制，SGLT2抑制剂诞生后就一跃成为降糖市场的后起之秀。不过早期的恩格列净由于上市时间晚，其全球营收明显落后于竞品卡格列净和达格列净。 转机出现在2016年底。 2016年底，恩格列净在EMPA-REG OUTCOME试验中被证实可将心血管疾病死亡风险降低38%。基于此，FDA又批准该药用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管死亡风险。FDA曾在新闻稿中表示，心血管疾病是2型糖尿病成人患者死亡的主要原因，通过降低心血管死亡风险来帮助人们延长寿命是降糖疗法的一个重要进步。 作为首个获批用于降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物，次年恩格列净全球营收便大幅增长135.7%，并首次突破10亿美元大关。此后，恩格列净一路保持良好的增长势头，并于2018年以近24亿美元坐上SGLT2抑制剂市场的头把交椅。 成于跨界 在EMPA-REG OUTCOME试验结果中，研究人员还敏锐地察觉到，恩格列净可能带来另一个意外之喜——心衰获益。 拓展阅读 从尿糖开始的糖尿病居然能通过尿糖来治疗？ 不过，由于该试验入组的均为2型糖尿病患者，难以充分论证该药在慢性心衰治疗中的确切疗效，于是就有了2017年启动的两项大型3期对照研究——EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved。 结果不负众望。在3730例射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院构成的复合终点风险降低25%；在5988例射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院的相对风险降低21%。 基于此，恩格列净于2021年8月获得FDA批准扩展适应症，用于在HFrEF成人患者中降低心血管死亡和住院风险，成为首个获批用于治疗心衰的SGLT2抑制剂。一年后，该药再获FDA批准，用于治疗有症状的慢性心力衰竭成人患者，成为首个获批治疗所有心衰类型的疗法。 至此，恩格列净成功跳出糖圈，并迅速席卷心内科市场。它不仅让HFrEF的治疗思路从传统“金三角”向“新四联”转变，而且成功挑战了慢性心衰的分类模式，患者无论左心室射血分数（LVEF）如何，均能从恩格列净治疗中受益。 数据显示，心衰与极高的发病率、死亡率相关，累及全球超6000万人。恩格列净获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元。 不过恩格列净并未止步于此。 心衰之后，该药又在治疗慢性肾病试验（EMPA-kidney）中证明可将患者肾病进展或心血管死亡的相对风险降低28%。2023年，恩格列净先后在欧盟和美国获批用于治疗慢性肾病成年患者，这是一种影响全球近8.5亿人的疾病。同年，它还在全球多地被批准用于治疗10岁及以上儿童2型糖尿病。 这些新适应症不仅推动恩格列净跻身百亿美元分子行列，未来几年或将成为该药新的增长点，直到2028年欧美地区专利到期。值得一提的是，恩格列净在中国市场由于专利无效早已进入仿制药和集采时代。 “心-肾-代谢”新篇章 根据BI官网公示的产品管线，该公司还在探索恩格列净与醛固酮合成酶抑制剂BI 690517联合用药的效果。 此前，该联合疗法已在治疗慢性肾病患者的2期试验中取得积极结果。数据显示，两药联用可显著减少患者蛋白尿水平，这些改善可能导致与肾脏疾病相关临床事件的风险降低至少30%。 ClinicalTrials官网显示，BI还在开展一项3期EASi HF试验，以评估恩格列净与BI 690517联合使用在症状性心力衰竭和LVEF≥40%的受试者中的疗效和安全性。 实际上，心血管、肾脏和代谢系统相互关联。这组疾病影响全球超过14亿人，是导致死亡的主要原因。2023年10月，美国心脏协会 （AHA）首次明确提出心血管-肾脏-代谢 （CKM） 综合征的概念。从近年发布的ADA、AACE、CDS等国内外指南也可以看出，“心-肾-代谢”共管已成为大势所趋。 拓展阅读 降糖、减重、代谢药物试验设计新思路  在此背景下，BI除了押宝恩格列净，还在继续开拓“心-肾-代谢”管线。 比如处于3期临床阶段的GLP-1R/GIPR 双重激动剂survodutide（BI 456906），拟用于肥胖、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎；处于2期阶段的心脏病调节剂BI 765845，以及拟用于肾小球硬化的TRPC6抑制剂BI 764198；处于1期阶段的GLP-1/FGF21双重激动剂、抗纤维化药物和NPY2r激动剂等。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2217期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

午睡是一种受到基因控制的生物节律，它不仅与人的精神状态有关，还与人的健康密切相关。适当的午睡不仅可以提高认知能力和降低痴呆症的患病风险，还能改善心脏代谢健康；但过度午睡反而会导致高血压和腰围增加。 在现代社会，随着工作和生活节奏的加快，以及各种娱乐活动的干扰，很少人能拥有充足的睡眠时间。然而，睡眠对人的健康十分关键，从某种意义上来说，睡眠质量在很大程度上决定着生活质量。 值得注意的是，午睡作为自然睡眠周期的重要组成部分，却被越来越多的人舍弃、忽视甚至遗忘。实际上，午睡不仅可以弥补夜间失眠造成的影响，还能消除工作带来的紧张和烦躁感，使人保持良好的精神状态。 2021年2月，美国麻省总医院（MGH）的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究论文【1】。 这项研究发现了人类基因组中123个与白天午睡有关的区域，以及三种促进午睡的不同机制。该研究还表明午睡习惯与心脏代谢健康有关，不仅如此，许多与午睡有关的基因也与人体健康密切相关。 午睡是效率最高的睡眠，同时也是一种对人体保持清醒必不可少的生物节律。有研究表明，有规律的午睡与更好的认知功能以及更低的痴呆症发病风险相关；然而，另一些研究却表明，白天过度嗜睡反而会增加痴呆症或认知衰退的风险。 2021年1月25日，上海交通大学孙林教授和安徽芜湖市第四人民医院韩彩教授等人在 General Psychiatry期刊发表了题为：Relationship between afternoon napping and cognitive function in the ageing Chinese population 的研究论文【2】。该研究表明，午睡能有效预防老年痴呆，并且有规律的午睡还可以提高思维敏捷性。 实际上，在人类社会中，午睡是否必要一直是一个争议性问题。一些长期以来拥有“午睡文化”的国家，如西班牙，如今都不再鼓励这一习惯。但与此同时，美国的一些公司却提倡用午间打盹来提升员工的午后精神状态。 因此，揭开导致我们午睡的生物学通路是十分重要的。 在这项研究中，麻省总医院的研究人员使用了来自英国生物样本库（UK Biobank）的数据，共包含了452633人的基因信息。所有参与者都被问及午睡的频率——包括“从不/很少午睡”、“有时午睡”以及“经常午睡”。其中，一小部分参与者佩戴了活动监测器，以此确定这些参与者是否午睡。 根据这些数据，研究小组再通过全基因组关联分析（GWAS）在人类基因组中确定了123个与午睡相关的基因区域。研究结果包括：治疗睡眠障碍的药物靶点（HCRTR1、HCRTR2）的错义变异，与觉醒相关的基因（TRPC6、PNOC），以及肥胖-嗜睡通路的基因（PNOC、PATJ）。 与午睡相关的基因区域 不仅如此，该研究的其他介个特征也支持了这一结果，例如，研究人员对基因检测公司23andMe收集的541333人的基因组分析中独立重复了他们的发现。此外，在全基因组关联分析（GWAS）识别的区域附近或区域的大量基因已经被发现在睡眠中发挥作用，比如KSR2。 UK Biobank和23andMe数据的全基因组关联分析结果是一致的 深入分析研究数据后，研究小组发现了至少三种促进午睡的潜在机制： 睡眠倾向：有些人比其他人需要更多的睡眠； 睡眠中断：午睡可以帮助弥补睡眠质量差或夜间失眠的影响； 起的太早：早起的人可能会再午间打个盹补觉。 这些试验结果表明，午睡是一种由基因驱动的行为，而不仅仅是环境或行为选择。 更重要的是，研究人员还通过聚类分析确定了三种促进午睡的不同机制，这些机制还与心脏代谢结果的异质性相关。孟德尔随机分组法表明，白天更频繁的午睡与高血压和腰围增加之间存在潜在的因果关系。 数据分析表明午睡基因与心脏代谢健康等指标相关 除此之外，一些与午睡有关的基因变异还被证实与一种叫食欲素（orexin）的神经肽存在联系，这种神经肽在清醒状态中起着重要作用。此前的研究表明，食欲素与嗜睡症等罕见的睡眠障碍有关。 全基因组基因结构与日间午睡的相关性及与疾病和性状的相关性 由此看来，午睡是一种受到基因控制的生物节律，它不仅与人的精神状态有关，还与人的健康密切相关。适当的午睡不仅可以提高认知能力和降低痴呆症的患病风险，还能改善心脏代谢健康；但过度午睡反而会导致高血压和腰围增加。

DUBLIN, May 5, 2023 /PRNewswire/ -- The "Chronic Kidney Disease - Competitive landscape, 2023" report has been added to ResearchAndMarkets.com's offering. This report provides comprehensive insights about 75+ companies and 95+ drugs in Chronic Kidney Disease Competitive landscape. It covers the therapeutics assessment by product type, stage, route of administration, and molecule type. It further highlights the inactive pipeline products in this space. In March 2023, POXEL SA, announced the publication of preclinical results in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) for PXL770, a novel, first-in-class direct adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator. For the first time, POXEL SA showed beneficial effects of a direct and selective AMPK activator in preclinical ADPKD models from three species mouse, human, and dog. These results confirm the potential utility of AMPK activation for this disease and support the development of PXL770 in a Phase 2 clinical program for ADPKD. In February 2023, AstraZeneca announced the successful completion of the acquisition of CinCor Pharma, Inc. The acquisition bolsters AstraZeneca's cardiorenal pipeline by adding baxdrostat (CIN-107), an aldosterone synthase inhibitor (ASI) for blood pressure lowering in treatment-resistant hypertension, to its cardiorenal portfolio. In January 2023, The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has accepted a supplemental New Drug Application (sNDA) for Jardiance (empagliflozin) tablets, which is being investigated as a potential treatment to reduce the risk of kidney disease progression and cardiovascular death in adults with chronic kidney disease (CKD), Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company announced. In November 2022, The Medical Research Council Population Health Research Unit (MRC PHRU) at the University of Oxford, which designed, conducted and analyzed EMPA-KIDNEY in a scientific collaboration with Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company, announced that EMPA-KIDNEY phase III clinical trial met its primary endpoint by demonstrating a significant kidney and cardiovascular benefit for adults living with chronic kidney disease (CKD). When treated with Jardiance (empagliflozin), the risk of kidney disease progression or cardiovascular death was significantly reduced by 28% vs. placebo (HR; 0.72; 95% CI 0.64 to 0.82; P< 0.0001). In October 2022, Revelation Biosciences Inc. announced positive results in a preclinical model of acute kidney injury (AKI), chronic kidney disease (CKD). Treatment with REVTx-300 significantly reduced renal cortical fibrosis in a dose dependent manner in the medium and high dose groups (21.7% reduction (p < 0.05) and 29.3% (p < 0.05), respectively) and was comparable to a known TGF inhibitor of fibrosis used as a positive control (38.1% reduction (P < 0.05)). In October 2022, French Biopharma Company, Poxel SA announced the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted orphan drug designation (ODD) to PXL770 for the treatment of patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD). PXL770 is a novel, first-in-class direct adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator - and is also a phase 2 ready ADPKD asset, subject to additional financing. In-depth Commercial Assessment: Chronic Kidney Disease Collaboration Analysis by Companies The Report provides in-depth commercial assessment of drugs that have been included, which comprises collaboration, agreement, licensing and acquisition - deals values trends. The sub-segmentation is described in the report which provide company-company collaboration (licensing/partnering), company academic collaboration and acquisition analysis in tabulated form. Current Treatment Scenario and Emerging Therapies: How many companies are developing Chronic Kidney Disease drugs? How many Chronic Kidney Disease drugs are developed by each company? How many emerging drugs are in mid-stage, and late-stage of development for the treatment of Chronic Kidney Disease? What are the key collaborations (Industry-Industry, Industry-Academia), Mergers and acquisitions, licensing activities related to the Chronic Kidney Disease therapeutics? What are the recent trends, drug types and novel technologies developed to overcome the limitation of existing therapies? What are the clinical studies going on for Chronic Kidney Disease and their status? What are the key designations that have been granted to the emerging and approved drugs? Key Players Boehringer Ingelheim Eli Lilly and Company Reata Pharmaceuticals Novo Nordisk KBP Biosciences AstraZeneca Allena Pharmaceuticals SCOHIA PHARMA DiaMedica Therapeutics CinCor Pharma Galapagos NV Sentien Biotechnologies, Inc. Regeneron Pharmaceuticals UnicoCell Biomed OccuRx Pharmicell Lisata Therapeutics Unicycive Therapeutics Senda Biosciences Sarfez Pharmaceuticals Rege Nephro Orgenesis GNI Group Algomedix Maze Therapeutics Chinook Therapeutics Angion Biomedica Corp Arch Biopartners Scohia Pharma Algernon Pharmaceuticals TICEBA GmbH Key Products Empagliflozin Bardoxolone methyl Ziltivekimab KBP-5074 AZD9977 ALLN-346 BI-685509 SCO-792 DM199 Baxdrostat GLPG2737 SBI-101 REGN5459 ELIXCYTE FT011 Cellgram-CKD CLBS201 UNI-494 Research Program SZ007 Renal progenitor cells MSCKD F351 Research programme: TRPC6 antagonist APOL1 Programme Research and discovery programs: severe chronic kidney disease ROCK2 Inhibitor LSALT peptide SCO-116 Repirinast Polycystic kidney disease (PKD) For more information about this report visit About ResearchAndMarkets.com ResearchAndMarkets.com is the world's leading source for international market research reports and market data. 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