The purpose of this study is to learn if modified RNA (modRNA) vaccines for the prevention of influenza are:
* safe; and
* how these vaccines produce an immune response in generally healthy adults. Immune response is the way the body protects itself against things it sees as harmful or foreign.
RNA (also called ribonucleic acid) is one of two types of nucleic acid made by cells. RNA contains information that has been copied from DNA (the other type of nucleic acid). Cells make several different forms of RNA, and each form has a specific job in the cell. Many forms of RNA have functions related to making proteins. RNA is also the genetic material of some viruses instead of DNA. RNA can be made in the laboratory and used in research studies. Also called ribonucleic acid.
Influenza is term used for flu illness. It is an infection caused by a virus that affects your mouth, nose, and throat.
The study is seeking for participants who:
* are at least 18 years of age
* have not received an influenza vaccine within the last 6 months
* are generally healthy
This study will be divided into three sub-studies: Substudy A (SSA), Substudy B (SSB), and Substudy C (SSC).
All participants, regardless of sub-study, will receive 1 dose of either of the following vaccines as an injection into their arm:
* 1 of the modRNA influenza vaccines that is being studied; or
* an approved influenza vaccine approved for use in their respective age group.
Participants will be involved in this study for about 6 months. During this time, participants will have at least 3 clinic visits.

开始日期2024-05-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05788237

/ Completed临床1期

A Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of Respiratory Combination Vaccine Candidates in Older Adults

Substudy A: The study aims to learn about the safety and effects of two new vaccines for RSV (RSVpreF) and influenza (modRNA qIRV) when given as a single shot compared to when given separately. RSV and influenza lead to infections, mainly in the fall and winter. These vaccines are being developed to help prevent respiratory syncytial virus (RSV) and influenza (Flu) disease.
This study is seeking participants who:
* are 60 years or older
* are healthy or have well-controlled chronic conditions
* have not had a flu shot in the last 120 days
* and agree to be present for all study visits, procedures, and blood draws.
The participants will be divided into 2 groups. Group 1 will receive RSVpreF plus qIRV combo shot, after which participants will receive the placebo (a shot which has no medicine). Group 2 will receive shots for qIRV first and then RSVpreF 1 month apart.
The investigators will examine the experiences of the participants receiving the study vaccines. This will help the investigators determine if the study vaccines are safe and produce a similar immune response.
Participants will be involved in this study for 2 months. During this time, participants will have 3 visits at the study clinic.
Substudy B will investigate 2 formulations of RSVpreF + qIRV of different volumes and osmolaities (concentrations). These formulations will be examined for safety, tolerability, and immunogenicity, with the goal of selecting a formulation for further study.
This study is seeking participants who:
* are 50 years or older
* are healthy or have well-controlled chronic conditions
* have not had a flu shot in the last 180 days
* and agree to be present for all study visits, procedures, and blood draws.
The participants will be divided into 2 groups. Group 1 will receive RSVpreF plus qIRV in a 1.0-mL formulation while Group 2 will receive RSVpreF plus qIRV in a 0.5-mL formulation.
The investigators will examine the experiences of the participants receiving the study vaccines. This will help the investigators determine if the study vaccines are safe, well tolerated and produce a similar immune response.
Participants will be involved in this study for 1 month. During this time, participants will have 2 visits at the study clinic.

开始日期2023-03-09

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05596734

/ Completed临床2期

A PHASE 1/2 STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND IMMUNOGENICITY OF COMBINED MODIFIED RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 AND INFLUENZA IN HEALTHY INDIVIDUALS

Substudy A: This is a Phase 1 randomized, open-label study to describe the safety and immunogenicity of up to 3 dose- level combinations of modRNA quadrivalent influenza vaccine (qIRV (22/23)) and bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5). Participants will receive either:
* qIRV (22/23)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), at 1 of the 3 dose-level combinations
* qIRV (22/23) at dose level 1,
* qIRV (22/23) at dose level 2, or
* bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5) at dose level 1 administered concurrently in the opposite arm to commercially licensed quadrivalent influenza vaccine (QIV).
Substudy B: This Phase 1/2 study will describe the safety, tolerability, and immunogenicity of quadrivalent influenza vaccine (qIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), trivalent influenza vaccine (tIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5), and bivalent influenza vaccine (bIRV)/bivalent BNT162b2 (original/Omi BA.4/BA.5) when given concurrently with licensed quadrivalent influenza vaccine (QIV).

开始日期2022-10-28

申办/合作机构

BioNTech SE

[+1]

100 项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的临床结果

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100 项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的转化医学

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100 项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的专利（医药）

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项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的文献（医药）

Vaccines

A Phase 1/2 Randomized Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of Nucleoside-Modified Messenger RNA Influenza Vaccines in Healthy Adults

Article

作者: Mulligan, Mark J. ; Kitchin, Nicholas ; Koury, Kenneth ; Zareba, Agnieszka M. ; Lindert, Kelly ; Puente, Orlando ; Branche, Angela ; Scully, Ingrid ; Anderson, Annaliesa S. ; Oladipupo, Islamiat ; Gurtman, Alejandra ; Maniar, Alok ; Crowther, Graham ; Gomme, Emily ; Yi, Zhuobiao ; Allen, Pirada Suphaphiphat

Background/Objectives: Circulating influenza strains antigenically differing from vaccine antigens increase disease burden by decreasing vaccine efficacy. Nucleoside-modified mRNA (modRNA) influenza vaccines may facilitate rapid production allowing later antigen selection and improved antigenic similarity compared to circulating strains. We studied different influenza modRNA vaccine (IRV) formulations and dose levels. Methods: This phase 1/2 randomized study evaluated IRV safety/tolerability and immunogenicity in healthy 18- through 85-year-olds. Based on safety and immunogenicity for different IRV doses, schedules, and valencies versus the quadrivalent influenza vaccine (QIV; Fluzone High-Dose Quadrivalent, Sanofi Pasteur) in phase 1 (65–85-year-olds), quadrivalent IRV (qIRV) was further evaluated in 65- through 85-year-olds and 18- through 64-year-olds in phase 2, leading to phase 3 dose selection. Results: Phase 1 (65–85-year-olds) safety/tolerability and immunogenicity findings supported qIRV 30-µg and 60-µg phase 2 assessment (18–85-year-olds, N = 610). qIRV was well tolerated. Injection site pain was the most frequently reported local reaction. Reactogenicity event incidences ≤ 7 days postvaccination for qIRV were generally higher versus QIV, observed more frequently in 18- through 64-year-olds than 65- through 85-year-olds, and showed dose-related trends (60 μg > 30 μg). qIRV and QIV adverse event profiles in 65- through 85-year-olds were similar. There were higher postvaccination hemagglutination inhibition assay geometric mean titers and fold rises and seroconversion rates observed with qIRV versus QIV for A strains, with no consistent pattern for B strains. Cell-mediated immune responses to qIRV by Day 7 showed overall higher T-cell responses against all strains versus QIV. Antibody and cell-mediated immune responses showed comparable trends across qIRV doses in 18- through 85-year-olds; a dose-related pattern was observed in 65- through 85-year-olds (60 μg > 30 μg). Conclusions: Phase 3 investigations of qIRV 60 µg in older adults and qIRV 30 µg in younger adults are warranted (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05052697).

项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的新闻（医药）

2025-07-21

·生物制品圈

联合疫苗困局：Moderna 撤市后行业陷入观望

摘要：Moderna 近日宣布撤回其新冠 - 流感联合疫苗 mRNA-1083 的上市申请，引发行业对多病毒联合疫苗前景的广泛讨论。这一决策不仅暴露了联合疫苗研发的技术挑战，更折射出监管标准模糊、市场需求波动等多重困境。目前辉瑞 / BioNTech、GSK 等企业的同类产品仍在推进，但 Moderna 的折戟已让联合疫苗赛道蒙上阴影。一、撤回背后：数据短板与监管压力的双重暴击Moderna 在声明中称，撤回 mRNA-1083 的生物制品许可申请（BLA）是 “基于与 FDA 的沟通及最新数据评估”，但未披露具体原因。业内普遍认为，其 II 期临床试验结果是关键 —— 该疫苗在 65 岁及以上人群中对流感的保护效力仅为 42%，低于 FDA 要求的 “不劣于传统单苗” 标准（通常需达 60% 以上），且与 mRNA-1010（Moderna 的单组分流感疫苗）相比，联合疫苗的免疫原性未达预期。更致命的是，FDA 在预审评中明确要求联合疫苗需分别验证对新冠和流感的保护效力，而 mRNA-1083 的新冠中和抗体滴度较单组分新冠疫苗下降 15%。“监管机构对联合疫苗的标准不会降低，” 一位前 FDA 疫苗审评专家解释，“不能因为‘方便’就牺牲保护力，这是 Moderna 撤回的核心原因。”市场反应同样冰冷。mRNA-1083 的临床挫败导致 Moderna 股价当日下跌 7%，投资者对其 “呼吸道病毒疫苗平台” 战略产生质疑 —— 该公司曾计划以联合疫苗为核心，抢占流感、RSV、新冠的联合预防市场，如今这一布局被迫收缩。二、赛道现状：巨头竞逐与技术瓶颈并存尽管 Moderna 折戟，辉瑞 / BioNTech、GSK / 赛诺菲等仍在推进新冠 - 流感联合疫苗研发，技术路径呈现分化：mRNA 阵营：辉瑞 / BioNTech 的 BNT162b2+PF-07252220 采用双 mRNA 序列，在 II 期试验中对流感的保护效力达 58%（65 岁以上人群），计划 2025 年底提交 BLA；蛋白亚单位阵营：GSK 的 Flucelvax+COVID-19 疫苗组合采用重组蛋白技术，对流感的保护效力达 63%，但新冠部分的中和抗体滴度下降较明显（20%）；减毒活疫苗：默克的联合疫苗处于临床前阶段，试图通过鼻腔给药实现黏膜免疫，但安全性仍需验证。这些产品共同面临两大技术瓶颈：免疫干扰：新冠与流感抗原可能相互抑制免疫反应，导致某一成分的保护效力下降；毒株匹配：流感病毒每年变异，联合疫苗需同步更新新冠与流感毒株，生产复杂度远超单苗。“Moderna 的失败给全行业提了醒：联合疫苗不是简单的‘1+1’，而是需要重新设计抗原比例、佐剂搭配。” 一位疫苗研发专家指出，辉瑞 / BioNTech 的 II 期数据虽优于 Moderna，但仍未达到单苗水平，能否通过 FDA 审批存疑。三、市场需求：便利性与信任度的博弈从公共卫生角度，联合疫苗的优势显著 —— 可减少接种次数，提升依从性，尤其适合儿童、老年人等重点人群。CDC 数据显示，美国每年同时接种流感与新冠疫苗的人群不足 30%，若联合疫苗普及，这一比例或提升至 50% 以上。但患者接受度仍是未知数。一项针对 1000 名成人的调查显示，62% 的受访者 “愿意尝试” 联合疫苗，但前提是 “保护效力不低于单苗”；28% 明确表示 “更信任分开接种”。“Moderna 的撤回可能加剧公众疑虑，” 哈佛医学院疫苗专家 Amesh Adalja 表示，“人们会想：‘连巨头都做不好，这疫苗真的可靠吗？’”对药企而言，联合疫苗的商业价值取决于定价与覆盖率。分析师预测，联合疫苗的定价可能比单苗总和低 10%-15%，以吸引支付方，但需实现规模化生产才能盈利。Moderna 的退出可能减少市场竞争，为辉瑞 / BioNTech 等留下更大空间，但前提是其产品能证明 “安全有效”。四、未来展望：从 “应急产品” 到 “常规选项” 的长路Moderna 表示，将 “重新评估联合疫苗战略”，可能聚焦更成熟的流感单苗（如 mRNA-1010），待技术成熟后再重启联合研发。辉瑞 / BioNTech 则计划加速推进 III 期试验，试图成为首个获批的新冠 - 流感联合疫苗厂商。监管层面，FDA 正酝酿联合疫苗的专项指导原则，明确免疫原性、安全性的评估标准，尤其针对 “保护效力不劣于单苗” 的具体阈值。这一规则的出台，将为后续产品的研发与审批提供清晰框架。联合疫苗的终极目标，是像 MMR（麻疹 - 腮腺炎 - 风疹联合疫苗）一样成为 “常规选项”，但新冠与流感的高变异性让这一路径充满挑战。Moderna 的撤市或许只是暂时的挫折，却让行业更清醒地认识到：在 “便利性” 与 “有效性” 的平衡中，后者始终是不可妥协的底线。而对公众而言，只有当联合疫苗真正做到 “1+1≥2” 时，才能赢得信任与市场。参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/after-moderna-pulled-its-shot-combination-flu-covid-vaccines-hang-in-limbo推荐阅读：流感疫苗中血凝素与神经氨酸酶检测方法的研究进展识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

疫苗信使RNA临床2期临床1期

2025-03-01

·生物制品圈

综述|新冠病毒mRNA疫苗的设计与研究进展

导读：由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19疫情对人类健康构成严重威胁。疫苗接种是控制其传播最有效、最经济的干预措施，SARS-CoV-2疫苗现主要有灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗、mRNA、DNA及VLP疫苗等。其中，mRNA疫苗因开发周期短、易于工业化、响应新变种的灵活性及诱导更好免疫反应的能力等优势而在控制疾病方面发挥重要作用。本期文章菌菌就mRNA疫苗的研究历程、作用机制、SARS-Cov-2病毒结构、新冠疫苗抗原设计及主要产品等总结如下，以期为各类mRNA疫苗的设计提供参考。 01 mRNA疫苗的发现和发展1.1 mRNA疫苗的发展历程随着mRNA递送系统和核酸修饰技术的出现，用于癌症治疗和预防多种传染病的mRNA技术的研究进展迅速。1961年，Brenner及其同事首次描述mRNA分子，由于其高度不稳定性，1969年才使分离的mRNA在体外首次合成蛋白。1984年Krieg及其同事使用SP6 RNA聚合酶在体外成功转录合成mRNA。1987年Malone及其同事利用阳离子脂质封装mRNA以注射到真核细胞，获得体外表达mRNA的高效系统。1990年Wolff及其同事首次将体外转录（IVT）产生的mRNA注射到小鼠股四头肌肌肉中并成功表达。用脂质体包裹的编码流感病毒核蛋白（NP）的mRNA对小鼠进行免疫接种后，在宿主体内诱导产生抗流感CTL，标志着首个mRNA疫苗开发的里程碑。2005年Karikó及其同事发现，使用修饰尿苷合成的mRNA可逃避免疫系统的识别和降解，提高mRNA体内稳定性和免疫原性，开创了mRNA疫苗的新时代。随后，多款mRNA疫苗进入临床开发阶段。在新冠疫情的管理预防中，mRNA疫苗是首批处于临床试验的SARS-CoV-2候选疫苗。截至2022年2月8日，世卫组织报告337种处于开发阶段的SARS-CoV-2候选疫苗，其中47种是mRNA疫苗（23种已进入临床试验）。 mRNA疫苗将编码目标抗原的核酸分子递送到宿主靶细胞中进行表达引发免疫反应。当携带抗原的病原体入侵时，宿主的免疫系统迅速触发体液和细胞免疫反应。1.2 mRNA疫苗的作用机制 Th1细胞反应 mRNA-1273、BNT162b2等mRNA疫苗及其他SARS-CoV-2疫苗可诱导Th1细胞反应。分布在外周淋巴器官的CD4+ T细胞在识别AP-MHC II类复合物和T细胞受体（TCR）后分化为Th1细胞，其可分泌白细胞介素2（IL-2）等多种细胞因子，同时上调相关受体（IL-2R）表达，IL-2与IL-2R结合后，促进T细胞增殖和CD8+ T细胞活化。活化的CD8+ T细胞分化成CTL，进一步诱导细胞免疫。当效应细胞（Th细胞和CTL）清除抗原时，T细胞反应减弱，免疫系统恢复稳态。此外，Th1细胞可分泌IFN-γ和TNF-α，前者诱导CD4+ T细胞分化并增强免疫反应强度。图1 疫苗诱导的Th1细胞反应生发中心反应和体液免疫调节除T细胞反应外，mRNA疫苗诱导的滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）还可触发有效的SARS-CoV-2抗原特异性生发中心B细胞（GC B细胞）反应。一些活化的Th细胞可移动到淋巴滤泡分化为Tfh细胞。活化的B细胞在淋巴滤泡中增殖、分裂，形成生发中心，在Tfh细胞帮助下，GC B细胞的抗体基因可变区发生高频点突变，抗体类别实现转化，最终形成记忆B细胞和浆细胞，产生高亲和力抗体。研究表明BALB/c小鼠的GC B细胞反应在注射基于全长S蛋白的mRNA疫苗后7-14天达到峰值。 GC B细胞的持续存在是诱导长寿命浆细胞的前提，持续性GC B细胞反应可分泌强效、持久的中和抗体，并引发强大的体液免疫。图2 疫苗诱导的生发中心反应记忆细胞反应疫苗诱导的记忆细胞反应可诱导Th1和持续的生发中心反应，从而触发强大的细胞和体液免疫。该过程形成的抗原特异性记忆T细胞和B细胞对长期保护具重要意义。与初始T细胞活化不同，记忆T细胞的激活不再依赖抗原呈递细胞，且可诱导更强的免疫反应。大多数记忆B细胞进入血液参与循环，遇到相同抗原时被迅速激活产生有效抗体。此外，在COVID-19康复患者和单剂接种mRNA疫苗的正常群体中都可检测到记忆细胞的存在。图3 疫苗诱导的记忆细胞反应 02 SARS-CoV-2病毒结构 SARS-CoV-2是一种单链正义RNA包膜病毒，属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2分离株Wuhan-Hu-1全长基因组含29881个核苷酸，编码16种非结构蛋白（nsp）、9种辅助蛋白和4种结构蛋白，4种结构蛋白包括刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。 N蛋白位于衣壳内，通过将病毒RNA包裹成核糖核蛋白复合物来保护病毒RNA基因组，并执行包括病毒RNA复制和转录在内的多种功能。M蛋白在病毒表面大量存在，因其膜的弯曲特性负责病毒融合、组装和出芽功能。E蛋白负责病毒粒子组装、形态发生与致病。S蛋白是存在于病毒粒子外膜上的跨膜结构蛋白，通过与宿主细胞表面的特异性受体接触，促进病毒进入宿主细胞。图4 SARS-CoV-2病毒结构 03 SARS-CoV-2 mRNA疫苗的抗原设计 SARS-CoV-2表面的三聚体S蛋白在介导宿主细胞侵袭中起关键作用，被认为是疫苗设计的主要抗原。在病毒感染过程中，S蛋白被Furin酶和TMPRSS2裂解为S1和S2亚基。S1亚基含信号肽（SP）、RBD、N端结构域（NTD）、CTD1和CTD2，主要通过RBD与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体相互作用。S2亚基包括融合肽（FP）、双七肽重复序列（HR）、中心螺旋区（CH）、连接结构域（CD）、跨膜结构域（TMD）和细胞质尾部（CT），负责介导病毒与宿主细胞膜间的融合。RBD和ACE2受体在宿主细胞膜上结合后，S蛋白发生结构重排，形成融合后构象。研究发现，S蛋白预融合构象具良好免疫原性，被认为是理想的目标抗原，大多数中和抗体是基于S蛋白在融合前构象的表位塑造的，一旦S蛋白获得融合后构象，该表位被覆盖并减少中和抗体的产生。图5 SARS-CoV-2 mRNA疫苗设计策略的基本原理设计SARS-CoV-2 S蛋白常采用两种策略：（1）2P突变策略：S2亚基中心螺旋位置顶部的两个氨基酸被脯氨酸（K986P和V987P）取代，可有效提高S蛋白在预融合构象中的稳定性。该策略适用于SARS-CoV-2和其他β冠状病毒，BioNTech、Moderna、CureVac等均采用该策略。（2）S1/S2切割位点策略：直接将野生型SARS-CoV-2蛋白S中的Q677TNSPRRARYSV687序列删除至Q677TILRYSV683或氨基酸突变（RRAR到GGSG），阻止S蛋白在宿主细胞中切割，保持其结构稳定性并诱导更强的免疫应答。某些研究机构已开发出优化S蛋白的独特策略，如删除S2亚基上的TMD、CT、FP并突变S2′切割位点（K814A、R815N），提高预融合S蛋白的构象稳定性。在某些情况下，可在ORF区域的前段插入额外的序列，增加抗原蛋白的表达。此外，由于S蛋白是三聚体，在S蛋白或RBD蛋白编码区3'端引入T4噬菌体纤维蛋白的三聚体基序可模拟S蛋白的天然结构并增强抗原免疫原性。研究表明当选择不同的信号肽时，目标抗原的蛋白质表达水平存在显着差异，其中S蛋白信号肽MFVFLVLLPLVSSQCV已被包括BioNTech和Moderna在内的多家开发商用于SARS-CoV-2 mRNA疫苗；RiboBio在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中采用免疫球蛋白重链可变区（IGVH）信号肽序列（MDWIWRILFLVGAATGAHS）来增加目标蛋白表达。综上，由于mRNA疫苗涉及序列编辑，可对S蛋白的结构、稳定性和表达进行修饰改善空间构象，从而提高疫苗诱导的免疫应答。表1 SARS-CoV-2 mRNA疫苗抗原设计策略 04 上市/在研的新冠mRNA疫苗4.1 主要上市产品 BNT162b2：BioNTech和Pfizer合作开发的5种SARS-CoV-2 mRNA候选疫苗分别为基于核苷修饰的mRNA（BNT162b2、BNT162b1、BNT162b3）、未修饰的mRNA（BNT162a1）和自扩增mRNA（BNT162c2）。其中BNT162b2编码全长刺突糖蛋白，S2亚基中具两个脯氨酸突变以维持蛋白质的融合前构象；BNT162b1编码分泌形式的三聚体刺突蛋白RBD。BNT162b2于2020年12月11日获得美国政府的紧急使用授权（EUA），并于2021年8月获得FDA的生物制品许可证申请批准（BLA），成为全球首个上市的用于治疗COVID-19的mRNA疫苗。 mRNA-1273：Moderna开发的mRNA-1273编码SARS-CoV-2的全长预融合刺突蛋白，具良好耐受性，是美国政府于2020年12月18日获得EUA的第二种mRNA疫苗，2022年2月1日正式获FDA的生物制品许可证申请批准上市‌。Moderna成功推出的另外2款新冠疫苗为针对原始株及Omicron BA.1的二价疫苗（mRNA-1273.214）和针对Omicron BA.4/BA.5的二价疫苗（mRNA-1273.222）。 ARCT-154：由CSL与Arcturus therapeutics联合开发的首款上市的saRNA疫苗，已获日本厚生劳动省（PMDA）批准上市。ARCT-154抗原编码基因为SARS-Cov-2 S蛋白D614G突变序列，复制酶来自VEEV非结构蛋白编码序列nsp1-4。 SYS6006：石药集团于2023年3月22日宣告其研发的mRNA新冠疫苗（SYS6006）在中国纳入紧急使用，用于预防COVID-19，SYS6006是涵盖Omicron BA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗，于2022年4月获得国家药监局的应急批准进行临床试验，已在中国完成Ⅰ、Ⅱ期和序贯加强免疫临床研究，结果证明了其安全性、免疫原性和保护效力。4.2 其他上市/在研产品 PF-07252220：由Pfizer和BioNTech合作研发的主要用于预防流感和流感/COVID-19组合疫苗，已发布的III期试验结果表明在18-64岁患者中疗效优于已上市的流感疫苗。而针对流感/COVID-19的联合mRNA疫苗仅达到一项免疫原性治疗终点的结果。 mRNA-1083：由Moderna研发的COVID-19/流感疫苗（mRNA-1083）由流感疫苗mRNA-1010和下一代新冠疫苗mRNA-1283组成。mRNA-1083的III期研究在2个独立的年龄队列中评估免疫原性、安全性和反应原性：65岁及以上组，mRNA-1083与赛诺菲的高剂量流感疫苗Fluzone及Moderna的Spikevax进行比较；50-65岁组，与GSK的Fluarix及Moderna的Spikevax进行比较。结果mRNA-1283显示出对照组的非劣效性，并引发对3种流感病毒株（H1N1、H3N2和B/Victoria）及SARS-CoV-2更显著的免疫反应。且Moderna成为首家及唯一公布COVID-19/流感联合疫苗III期阳性结果的公司。 GSK4382276和GSK4388067：GSK购买了CureVac公司针对COVID-19（GSK4388067）和流感（GSK4382276）mRNA疫苗的全球开发权，并可选择开发针对禽流感的组合疫苗和附加疫苗。GSK4388067和GSK4382276目前都处于II期试验中。 ABO1020：继艾博生物与沃森生物、中国军科院共同研发的新冠mRNA疫苗ARCoVax（编码SARS-CoV-2的RBD）于2020年6月成为国内首个获批开展临床试验的新冠mRNA疫苗后。2024年7月，Cell出版社医学旗舰刊Med发表艾博生物新冠变异株（BA.4/5）mRNA疫苗（ABO1020）的III期保护力临床数据，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评价在既往接种2剂或3剂新冠灭活疫苗人群中接种2剂ABO1020的疫苗效力、免疫原性和安全性，并达到预期评价目的和标准。同时基于体液免疫评价结果和免疫机制，阐明针对国内主流的2剂新冠灭活疫苗建立的免疫保护相对弱的实际情况，通过首次接种2剂mRNA疫苗，可突破免疫印迹，面对新的突变株提供有效的交叉保护。 SW-BIC-213：由“国产mRNA疫苗三剑客”之一的斯微生物自主研发的新冠mRNA疫苗，在老挝完成Ⅲ期临床并达到主要研究终点，该疫苗在研发设计中包含了Delta、Omicron等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变，对新冠病毒流行株具保护效力，有一定广谱性。‌‌ 05 结语与传统疫苗不同，mRNA疫苗可调整抗原设计，甚至允许组合来自多个变体的序列以响应病毒基因组中的新突变。目前mRNA疫苗所赋予的安全性和保护性是令人满意的，但长期保护作用需进一步临床研究确定。参考文献 [1] Fang E, Liu X, Li M, et al. Advances in COVID-19 mRNA vaccine development[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 94. [2] Li M, Wang H, Tian L, et al. COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 146. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

信使RNA疫苗免疫疗法

2025-01-09

·生物制品圈

mRNA专利解析 | 辉瑞季节性流感疫苗PF-07252220

导读：流感病毒感染宿主包括人类和动物，可造成轻度至重度和致命性疾病。尽管目前有多款流感疫苗获批上市，但由于流感病毒广泛的抗原变异，容易导致减弱的保护效力。且当前流感疫苗多借助活病毒培养，对生产环境要求极高。鉴于mRNA-LNP疫苗在生产周期和免疫应答等方面的独特优势，药企早期就布局了流感mRNA疫苗的开发。 PF-07252220是辉瑞开发的一款基于修饰mRNA的季节性流感疫苗，以针对甲型H1N1和乙型/Yamagata流感为基础，提供单价、二价和四价制剂形式。本期文章，菌菌将详细解析辉瑞关于PF-07252220的专利。 01 辉瑞mRNA流感疫苗PF-07252220简介 PF-07252220是辉瑞开发的一款mRNA流感疫苗，编码甲型或乙型流感病毒来源的血凝素（HA）抗原，以单价、二价或四价形式被开发。PF-07252220在早期临床试验中显示出良好的安全性、耐受性和免疫原性。然而其III期临床数据显示出了不同年龄队列的差异，PF-07252220在18-64岁的参与者中体现了免疫疗效，达到了非劣效性和优效性的主要终点。但在65岁及以上的成年人中未达到主要终点（与上市疫苗相比的非劣效性指标）。图示 PF-07252220 III期试验关键结果 02 辉瑞mRNA流感疫苗PF-07252220序列设计 2.1 mRNA编码序列 PF-07252220编码序列的选择是基于2021-2022年北半球流感季节的推荐，是以下四种流感毒株来源的HA糖蛋白的全长密码子优化序列： nWisconsin modRNA (Wisc2019 HA) nPhuket modRNA (Phuk2013 HA) nWashington modRNA (Wash2019 HA) nCambodia modRNA (Camb2020 HA) 基于上述mRNA，PF-07252220具有5种使用形式，包括4种单价mRNA疫苗、以及由4种mRNA组合使用的二价或四价疫苗。图示 mRNA疫苗抗原推荐（2021-2022年北半球） 2.2 mRNA非编码序列非编码区序列UTR序列和poly(A)尾在mRNA稳定性和翻译过程发挥重要作用，也是mRNA序列设计的重点。目前已衍生出3种常用的UTR设计策略：第一种是直接选取高表达的人类基因UTR，例如人alpha珠蛋白mRNA的UTR。使用GCCACCAUG替换了ACCAUG；第二种是通过指数富集（SELEX）的方式来实现UTR的系统演化，已成功在Moderna新冠疫苗中得以验证；第三种是选择病毒来源的UTR，这一策略常用于自复制mRNA的设计。可供参考的poly(A)尾巴的设计原则主要有2种：一种是采用纯腺苷组成的尾巴，长度一般在100-120 nt；另一种是BioNTech/辉瑞创新发现的分段式poly(A)，在纯腺苷中间插入连接序列，能够在提高mRNA稳定性的同时保持其翻译效率。辉瑞在专利中公开了mRNA流感疫苗的非编码区序列，其序列特征如下： nmRNA流感疫苗的5’ UTR长度为54-nt，来源于人α -珠蛋白，并在此基础上对其Kozak序列进行了优化，将ACCAUG替换为GCCACCAUG； nmRNA流感疫苗的3’ UTR长度为295-nt，由两个序列元件组成，分别来自氨基末端增强子分裂蛋白（AES）和线粒体12S核糖体RNA（12S rRNA），以确保RNA的稳定性和高水平的蛋白表达。 n与新冠mRNA疫苗BNT162b2一致，辉瑞在流感疫苗的设计中也采用了分段式的poly(A)尾巴，总体长度为110 nt的poly(A)由30个腺苷、10个非纯A连接子（GCATATGACT）、以及下游的70个腺苷组成。图示辉瑞mRNA流感疫苗的UTR序列和poly(A)序列 2.3 其他修饰 PF-07252220中包含的mRNA是一种经核苷酸修饰的mRNA，其5’端包含帽类似物，结构为m2-7,3’-OGppp (m1-2’-O)ApG，即Cap1。 03 辉瑞mRNA流感疫苗PF-07252220递送系统编码不同毒株来源的HA抗原蛋白的一种或多种mRNA被包封在一个脂质纳米颗粒（LNP）中。专利公开的LNP组分为可电离阳离子脂质ALC-0315、磷脂DSPC、胆固醇和PEG脂质ALC-0159。其LNP制剂溶解于含300 mM蔗糖的10 mM Tris缓冲液（pH 7.4）中。 ALC-0315与ALC-0159是首次用于辉瑞新冠mRNA疫苗的新型脂质，专利归Acuitas所有，辉瑞/BioNTech通过与Acuitas合作获得了使用许可。图示阳离子脂质体ALC-0315的结构式图示 PEG脂质ALC-0159的结构式 04 结语从专利公开信息来看，辉瑞的流感疫苗管线PF-07252220在序列设计和递送系统两方面与新冠疫苗BNT162b2一致。5’ UTR序列，二者均基于人α -珠蛋白mRNA来源的UTR进行了Kozak序列的优化；3’ UTR序列均选择了AES和12S rRNA的串联形式；poly(A)尾同样是长度为110 nt的分段式尾巴30A + 10(GCAUAUGACU) + 70A。脂质递送系统方面，辉瑞的流感疫苗和新冠疫苗均选择了基于ALC-0315与ALC-0159两种新型脂质的配方。辉瑞针对新冠和季节性流感mRNA疫苗的设计，无疑体现了mRNA技术的灵活性和平台性，仅需替换编码区域序列，即可用于表达任意所需的蛋白，实现预防或治疗疾病的目的。参考文献 [1] Pfizer. Immunogenic composition against influenza. Patent. US10716846B2 / WO2022234417A1. [2] Pfizer Initiates Phase 3 Study of mRNA-Based Influenza Vaccine. Retrieved September 14, 2022 from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-3-study-mrna-based-influenza-vaccine. [3] Carascal MB, Pavon RDN, Rivera WL. Recent Progress in Recombinant Influenza Vaccine Development Toward Heterosubtypic Immune Response [published correction appears in Front Immunol. 2022 Jun 13. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA疫苗临床3期上市批准

100 项与 Quadrivalent influenza modRNA vaccine(Pfizer) 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
流感病毒感染	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2022-09-12
流感病毒感染	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2022-09-12
流感病毒感染	临床3期	智利	Pfizer Inc.	2022-09-12
流感病毒感染	临床3期	新西兰	Pfizer Inc.	2022-09-12
流感病毒感染	临床3期	菲律宾	Pfizer Inc.	2022-09-12
流感病毒感染	临床3期	南非	Pfizer Inc.	2022-09-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05540522 (CTgov)	临床3期	流感病毒感染	45,789	modRNA qIRV (qIRV: 18-64 Years)	觸鹽艱鏇鹹糧製築夢構 = 構網鹽廠範鏇繭構顧襯糧製願築製網繭蓋築餘 (窪糧膚廠糧鑰願願衊鹹, 遞獵網醖鬱獵衊繭窪膚 ~ 鏇齋遞遞衊積積選築糧) 更多	-	2025-05-08
				QIV (Licensed QIV: 18-64 Years)	觸鹽艱鏇鹹糧製築夢構 = 繭膚繭鑰積構選淵繭窪糧製願築製網繭蓋築餘 (窪糧膚廠糧鑰願願衊鹹, 鏇觸鏇艱構廠膚廠顧夢 ~ 網網網艱簾艱簾齋選鹽) 更多
NCT05788237 (CTgov)	临床1期	流感病毒感染	508	RSVpreF+qIRV (SSA: Group 1: RSVpreF + qIRV)	憲壓憲觸鹽鬱餘壓襯鬱 = 積積鏇齋遞淵窪壓繭廠繭餘製餘願廠壓襯築鏇 (憲鹹製醖艱製築齋網醖, 構憲齋襯積夢鏇壓遞壓 ~ 淵遞蓋醖製觸餘憲鑰壓) 更多	-	2024-11-22
				qIRV (SSA: Group 2: qIRV)	憲壓憲觸鹽鬱餘壓襯鬱 = 壓網衊鬱鑰製廠艱膚鏇繭餘製餘願廠壓襯築鏇 (憲鹹製醖艱製築齋網醖, 糧鹹獵選壓獵顧積積艱 ~ 鑰築網醖淵夢壓壓壓鬱) 更多
NCT05540522 (NEWS) 人工标引	临床3期	流感病毒感染	-	PF-07252220	構鑰顧壓壓鏇醖願襯構(淵製淵範鹹積簾範積憲) = 通过试验结束季节分析，18-64岁队列的有效性得以维持，候选疫苗保持相对于对照疫苗的非劣效性壓艱積襯糧繭獵窪鏇壓 (鏇積鬱衊繭鹽窪遞遞夢 ) 达到更多	积极	2023-11-01
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