Amiodarone Hydrochloride

点击蓝字 关注我们2025年4月3日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）同日发表该项重要研究成果，题为“Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups”，影响因子为48.8分。“沉默”的无功能性胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见，在我国患者中发生在胰腺部位的最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。其中约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，且接受根治手术后也有不少患者容易复发，在临床上缺乏有效预测预后的分子标志物，综合治疗疗效有待提高。更关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，进而导致无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据，患者术后是否需要辅助治疗和随访周期并不确定。此外，现有的药物治疗方案，多数仅能改善患者的无进展生存期，对总体生存期的改善有限。因此，亟需对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究。绘制全球首张“全息图谱”，破解沉默肿瘤“终极密码”历时五年攻关，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。团队通过对108例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者开展全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化修饰组的多维度整合分析，绘制出全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。研究团队还通过MEN1基因条件性敲除小鼠模型，验证了MEN1缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，从而导致染色体分离至关重要的CENPV蛋白下调，填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。筛选“靶标”建立预后模型，有效预测患者生存预后研究团队发现，在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗中，传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要工具。据介绍，该模型在包含345例患者的四组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者五年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。更具临床意义的是，研究团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。提出“四分型”策略，开启个体化精准治疗时代研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。其中C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证，证实CDK5抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。据了解，近年来，虞先濬教授带领团队不断探索和技术创新，从胰腺神经内分泌瘤的手术方式选择、淋巴结清扫范围以及复发转移预测三方面入手，形成了完善的胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略，实现了术前精准预测淋巴结转移风险，术中肿瘤微创精准切除，规范淋巴结清扫范围，最大程度保留胰腺功能，术后甄别高危复发转移人群，进行个体化随访治疗。系列研究成果获得了首届“上海市级医院临床创新奖”等多项荣誉。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：复旦大学附属肿瘤医院官网原标题：绘制全球首张“全息图谱”！我国专家破解“沉默肿瘤”诊疗困局编辑：lagertha审核：南星

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。 一、溶解度定义 溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。 二、创新药对溶解度的阶段性考量 创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。 热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。 动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。 过饱和稳定性 提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。 在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。 三、溶解度接受标准 在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。 发现阶段  溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。 表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度 可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。 同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。 图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4） 由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。 开发阶段  进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。 基于文献数据的BCS分类体统 溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。 四、溶解度的影响因素 影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。 五、提升溶解度的手段 当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。 六、结论 新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。 然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。 参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿