法布雷病的酶替代疗法：进展、挑战与未来方向
张丽君 1范秀照 2,3陈欣谷 1周晓霜 1,2,3
（1. 山西医科大学第五临床医学院，太原 030012； 2. 山西省人民医院肾脏病大数据中心，太原 030012； 3. 山西省人民医院肾内科，太原 030012 ）
DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2025.10.013
摘 要 法布雷病是一种X染色体连锁遗传疾病，属于细胞溶酶体代谢障碍类疾病。由于法布雷病相关基因GLA发生突变，导致该基因编码的蛋白α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-GAL A）活性受损。Α-GAL A是溶酶体相关代谢酶，该酶活性受损会造成代谢底物即细胞内相关的鞘糖脂大量贮积，随着代谢底物在细胞内的逐渐积累，最终导致细胞功能损伤。法布雷病目前的治疗方法有酶替代疗法（enzyme-replacement-therapies，ERT）、底物还原疗法、分子伴侣疗法以及基因疗法等。ERT是通过外静脉输入外源性基因重组的α-GAL A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-GAL A，促进代谢底物三己糖酰基鞘脂醇的分解，减少相关代谢底物在器官组织的贮积，改善相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。目前，ERT药物包括阿加糖酶β和阿加糖酶α，其疗效已被多项研究证明。中国医保已将ERT药物纳入医保体系，ERT是目前中国法布雷病患者的主要治疗方法，但ERT也存在明显局限性。本文将简单介绍ERT的作用机制、使用方法研究进展，着重分析其面临的挑战及未来的方向。
关键词 法布雷病；酶替代疗法；治疗
法布雷病（Fabry Disease，FD）是一种X染色体连锁遗传疾病，最近的报道显示，目前FD发病率为0.0009%~0.0025%，在终末期肾病/慢性肾脏病患者中FD的发生率为0.2%［1］。FD目前的治疗方法有酶替代疗法（Enzyme replacement therapy，ERT）、底物还原疗法、分子伴侣疗法以及基因疗法等。在2001年欧洲和2003年美国，重组人α-半乳糖苷酶A（recombinant human-α-galactosidase A，rh-α-GAL A）ERT已可用于FD的治疗。目前，有两种重组酶可用：阿加糖酶-α以0.2 mg/kg体重的剂量给药，以及阿加糖酶-β以1 mg/kg体重的剂量给药。两种酶制剂的疗效已被证明，如血浆和尿液中三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL-3）水平以及脱乙酰基GL-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）水平的显著降低。中国医保已将ERT药物纳入医保体系，ERT是目前中国FD患者的主要治疗方法。
一、 ERT的作用机制
1973年，Brady等［2］首次尝试使用ERT，成功将纯化的人胎盘α-GAL A用于2例FD患者，2例患者对输注耐受良好，与输注前相比，α-GAL A活性增加了约68%。自2001年以来，ERT已成为FD的一种治疗选择。目前公认的ERT作用机制为外源性α-GAL A蛋白通过血管内皮细胞和其他细胞的甘露糖‑6‑磷酸受体介导转运至溶酶体，通过切割分子末端半乳糖残基促进底物GL‑3分解，以减少血液和细胞溶酶体中GL‑3和Lyso‑GL‑3贮积，阻止或延缓多系统病变的发生［3］。
目前有两种不同剂量的制剂被批准用于终身治疗：阿加糖酶-α和阿加糖酶-β。阿加糖酶-α是通过基因激活技术在人体细胞中生产α-GAL A，相对分子质量为1×105，含有较多的复合糖类。阿加糖酶-β是由中国仓鼠卵巢细胞系通过重组DNA技术产生，相对分子质量与前者类似，含有较多的唾液酸化糖类和磷酸化糖类，尤其是甘露糖-6-磷酸的含量不同［3］。阿加糖酶-α和阿加糖酶-β具有相同的氨基酸序列，但在影响其糖基化和剂量的生物技术生产过程方面存在显著差异［4］。在临床治疗中，方案选择应基于个性化标准。
二、 ERT的临床应用
1. 使用剂量
在人细胞系（人纤维瘤细胞）中生产的阿加糖酶-α目前公认批准的使用剂量为0.2 mg/kg，输注时间约为40 min；在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的阿加糖酶-β推荐剂量为1.0 mg/kg，输注时间约为240 min［5］。同时，根据个体的耐受性，阿加糖酶-β的输注时间可逐步缩短至90 min。
2. ERT启动时机
针对何时启动ERT，国内外FD专家指南/共识建议，针对经典型FD患者，16岁及以上的男性，在尚无器官受累的症状或临床体征的情况下推荐启动ERT，一旦患者出现相关症状，无论性别均应接受治疗；在迟发型患者中，若男性患者出现肾脏、心脏和（或）中枢神经系统的早期受累迹象，或女性患者出现与FD相符的早期临床症状，亦建议启动ERT治疗［5-6］。国内外FD专家指南/共识均强调：在患者年龄较小，器官损伤较轻，尚未发生不可逆转的并发症和严重心血管事件前启动ERT，以期获得更佳的疗效［7］。目前尚无证据支持在无症状女性患者中启动ERT。
在ERT治疗过程中需警惕药物间的相互作用，避免与可能抑制α‑Gal A活性的药物同时使用，如氯喹、胺碘酮、苯醌或庆大霉素等［8］。在考虑停止ERT时，应综合评估患者的临床状况，包括但不限于：治疗1年以上未达到临床缓解、存在严重并发症且预期寿命小于1年、重度认知障碍、严重输液相关不良反应以及患者主动要求停止治疗等［9］。
3. ERT疗效
多项研究表明ERT对FD具有显著疗效。FD全球多中心登记性研究汇集了来自26个国家，142个站点，4500例FD患者的数据，揭示了在ERT后患者血浆、肾脏、心脏、皮肤和肝脏中的GL-3水平以及血浆中的Lyso-GL-3水平常以剂量依赖性方式降至接近正常值［10］。在肾脏方面，ERT可减缓或停止肾损害的进展，表现为肾小球滤过率的年下降会减少，甚至达到稳定状态［11］。在心脏方面，ERT能够预防或减少肥厚性心肌病的发生，并且已存在肥厚性心肌病的情况下可以减缓心肌疾病加重［12］。在神经学领域，ERT能够改善神经性疼痛和生活质量，并预防脑血管疾病的加重［13］。此外，ERT还能够缓解FD患者的胃肠道症状等［14］。
三、 ERT目前面临的挑战
尽管ERT自2001年开始应用，长期的临床经验支持其有效性和安全性，但它也存在一些关键问题：（1）ERT要求患者终身频繁的静脉输注，对患者的生活质量和医疗保健系统产生重大影响［15］，且由于依赖大量重组酶（在工程动物细胞中产生），ERT成本昂贵。（2）ERT无法完全逆转患者脏器损伤的根本原因可能是由于心脏和肾脏组织中细胞溶酶体的酶活性不能完全恢复，另一部分原因是由于rh-α-GAL A在血液中的不稳定性导致大多数活性酶无法到达目标器官。（3）α-GAL A蛋白免疫反应的发展可导致rh-α-GAL A不能抵达靶组织。此外，它可能引发输液不良反应，促成中和抗体的形成，降低治疗效果，并且可能具有有限的组织渗透。然而，对于不表达α-GAL A的患者和对米加拉司他无反应基因型的患者，ERT是唯一的选择［16］。
1. 治疗费用昂贵
研究表明，FD患者的生活质量评分在多个生活质量域均低于健康对照者及一般人群［17］。同时，评估ERT成本应考虑其治疗状况对生活质量的影响，ERT延迟疾病进展应有助于抵消与疾病进展和疾病并发症（如医院就诊）相关的医疗资源使用和成本［15］。降低与FD相关的医疗费用是一项紧迫的任务，可能的措施包括利用社区资源替代医院就诊。
2. 输液相关反应（infusion-related reactions，IRRS）
ERT引起的IRRS症状包括全身僵硬、头晕、发热、感觉异常、血压下降、疼痛、呕吐、疲劳、血管性水肿和腹泻等，大多是轻至中度，往往可自行缓解，或通过减缓输注速度、使用非甾体抗炎药、抗组胺药和（或）糖皮质激素等治疗以缓解症状［16］。在临床试验中，接受阿加糖酶-β治疗的患者中约有55%出现了IRRS，接受阿加糖酶-α治疗的患者约有13%出现了IRRS。其中，接受治疗的男性患者、无α-GAL A活性残留的患者中IRRS的发生概率更高，严重的IRRS症状会导致治疗中断。这些反应在初始输注时更常见，在后续输注中其发生率有所降低。
在FD合并IRRS患者中往往未检测到与Ⅰ型超敏反应相关的IgE抗体，这表明IgE依赖性免疫途径并非FD患者引发IRRS的唯一机制［18］。研究表明，FD患者IRRS的机制可能涉及非依赖IgE的肥大细胞脱颗粒激活，进而激活树突状细胞，并与其他免疫细胞（包括自然杀伤细胞）进行串扰，基于此，肥大细胞稳定剂可用于控制与IRRS相关的非特异性肥大细胞激活［19］。
3. ERT治疗时效性
对于已发生肾功能严重受损、左心室肥厚、脑卒中等靶器官严重受损的患者，ERT无法逆转已发生的功能障碍，因此，及时启动ERT对改善患者预后至关重要，建议在患者年龄较小、疾病早期阶段启动ERT，可获益最大化。对于已接受肾移植的FD患者，ERT可保护患者移植后肾脏和心脏的功能，并能有效预防脑卒中的再发［20］。
4. 中和抗体的形成
在接受ERT的过程中，抗药物抗体（anti drug antibody，ADA）的形成是一个常见现象，显著降低ERT疗效［21-22］，表现为血浆Lyso-GL-3水平升高或蛋白尿、左心室肥厚等肾脏、心脏症状加重。研究表明，在使用阿加糖酶-α或阿加糖酶-β治疗的患者中，50%~88%的患者（主要是男性经典型患者）会产生ADA，与IRRS的较高发生率相关［23］；46%的患者因ADA导致肾小球滤过率下降和Lyso-GL-3增加［16］。这些反应的机制涉及外周循环中被白细胞吞噬的酶-抗体复合物［24］。Lenders等［21］发现ADA介导的另一种明显降低ERT治疗效果的机制是ADA/α-GAL A复合物通过IgG类型Fc段受体被巨噬细胞识别，在输注过程中被清除。
此外，部分研究提出，提高输注速率可能增加产生ADA的概率［25］。然而，2024年意大利的一项多中心研究表明，从免疫原性和临床效果两个维度缩短阿加糖酶-β输注时间是可行且安全的，并未增加患者的免疫原性［26］。有报道称，两种酶制剂的ADA发病主要发生在ERT开始后的前6个月［24］。产生抗α-GAL A IgG抗体的男性较血清阴性的男性更容易发生IRRS［27］。
预防ADA的形成对FD患者至关重要，可能的策略包括增加输注酶的剂量或免疫调节治疗［26，28］。根据抗体滴度的不同，通过增加ERT剂量以饱和ADA，可减轻部分ADA的负面影响，并改善患者预后［21］，但现行指南批准的剂量限制了这一方法的应用［21，29］。此外剂量增加可能会导致ADA滴度增加［21，30-31］，因此这一策略并不适用于所有患者。
研究发现，在一组男性FD患者中，免疫抑制治疗可减轻抗体介导的ERT抑制作用，免疫抑制剂剂量增加与抗体滴度降低、酶抑制减少有关［28］。对于接受肾移植的FD患者，使用免疫抑制剂（他克莫司、泼尼松龙、霉酚酸酯或霉酚酸等）可延缓或阻止ADA的形成，并降低使用ERT患者的ADA滴度［21］。非特异性吸附系统会去除完整的免疫蛋白，影响体液免疫反应。相反，抗原特异性免疫吸附消耗致病性抗体，而不影响其他抗体和体液免疫反应，Lenders等［21，32］证明可以在体外从FD患者的血清中选择性去除α-GAL A特异性ADA，但抗体滴度可能迅速恢复。在临床上，免疫调节方案最有效的策略包括抑制叶酸代谢、DNA烷基化和抗体介导的B细胞消耗。有报道称，在婴儿庞贝病中，额外给药硼替佐米可有效降低ADA滴度［33］；在FD患者中，给药奥玛珠单抗可降低IgE［30］。此外，也可通过表位定位识别的特异性阻断肽降低ADA滴度［21］。
最后，建议FD患者使用ERT时，如有检测条件，在ERT启动前和启动后每6个月监测1次ADA滴度，以识别和评估有ADA形成风险的患者，优化输注方案。
四、 ERT未来研究方向
1. 新型聚乙二醇化酶（pegunigalsidase-alfa，PRX-102）
PRX-102是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组α-半乳糖苷酶，由转基因烟草植物细胞产生，被开发为潜在的新型治疗FD的ERT［34-35］。它的一个亚基氨基酸序列由405个氨基酸组成，其中398个氨基酸与人α-半乳糖苷酶A相同，c端包含6个氨基酸编码内质恢复信号，n端包含1个来自信号肽的额外甘氨酸。聚乙二醇化可以增加药物的半衰期，增强药效学，降低毒性和免疫原性，其血浆半衰期延长了40倍（聚乙二醇苷酶α约为80 h，而其他现有ERT≤2 h）［34］。
初步研究表明，PRX-102的免疫原性低于阿加糖酶-α和β，其原因可能是聚乙二醇化和稳定的交联二聚体化使酶在血浆中的稳定性增加和半衰期延长。免疫原性降低可使接受PRX-102治疗的经典性男性患者的治疗效果更好，也可能导致已接受ERT治疗的有ADA患者的治疗效果更好。最近PRX-102分别被欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局批准用于治疗FD［36］。
在多项关于PRX-102疗效的研究中均表示，PRX-102可使患者血浆Lyso-GL-3水平持续降低［37］，平均肾小球滤过率稳定，免疫反应明显减弱［35］。其中3项研究3期临床开发项目包括3个独立的试验，分别名为“BRIDGE”“BRIGHT”和“BALANCE”［38-40］，证明了PRX-102适用于不适合分子伴侣治疗的、使用阿加糖酶-α或β的ERT耐受性差、效果差的患者。PRX-102治疗对于大多数已存在ADA的患者可能是一种治疗选择，但在转换之前，患者应检测ADA及其对rh-α-GAL A的亲和力，以期更好的治疗效果。
PRX-102也有一些局限性，其重大安全性问题包括预先存在IgE抗体的患者的Ⅰ型超敏反应。虽然相对罕见，但它要求在有能力处理此类并发症的医院中治疗。
2. 苔藓-半乳糖苷酶A（moss-aGalactosidase A，Moss-aGal A）
Moss-aGal A是一种由苔藓衍生的人类α-半乳糖苷酶，用于FD患者的ERT。它具有均匀的n-糖基化特征，具有>90%的端甘露糖聚糖。与哺乳动物细胞产生的α-半乳糖苷酶不同，Moss-aGal A不依赖甘露糖-6-磷酸受体介导的内吞作用，而是靶向甘露糖受体进行组织摄取。先前对Moss-aGal A的体外和体内试验均证实了其有效吸收和降解靶器官肾脏和心脏中积累的GL-3的能力［41］。
2019年的一项研究中第一次用苔藓衍生的人α-半乳糖苷酶对患有FD的患者进行临床试验，也是第一次用苔藓生产的生物药物进行试验。它证明了单次施用Moss-aGal A的安全性。这项研究表明，单次输注Moss-aGal A是安全的，耐受性良好，并导致尿GL-3排泄的长期减少［42］。
3. 其他改进ERT疗效的方法
优化已批准临床使用的ERT药物是可取的，可以减少所需酶的量或输注的频率。寻找稳定人重组半乳糖苷酶的配体和鉴定α-GAL A的药物相互作用物可能是有效的。米加司他的研发人员首先提出了ERT与药物伴侣共配制的想法［43］。然而，米加司他是内源性α-GAL A的强竞争性抑制剂［44］。因此，它除了对α-GAL A有稳定作用外，还会有抑制活性的不良反应。同时，米加司他对于部分特殊基因型的FD患者治疗是无效的。
2023年的一项研究建议将ERT与半乳糖结合，利用半乳糖作为药物伴侣的特性，或与α-GAL A产生相互作用［45］。与米加司他一样，半乳糖既稳定又抑制酶，但它是一种弱竞争性抑制剂。因此，如果与重组半乳糖苷酶合用，抑制作用将被最小化，ERT将得到有效改善，同时可以延长经rh-α-GAL A治疗的患者α-GAL A半衰期。
五、 结语
ERT是目前中国FD患者的主要治疗方法，已有多项研究证明其有效性及安全性，但仍存在一些局限性，尤其是长期输注免疫反应限制其疗效。目前虽有新型治疗方法的研究，但投入临床使用仍需一定时间。对于已有ERT的改进研究及联合用药需要临床医师及研究者的共同探索。同时，基因治疗为FD的治疗提供了新的可能性，能较早地阻止基因突变导致的酶活性缺乏，从而减少细胞内的GL-3沉积。基因治疗包括以下几个研究方向：（1）腺病毒介导的基因治疗。（2）腺相关病毒介导的基因治疗，四川大学华西医院已启动中国首个治疗FD的重组腺相关病毒基因药物临床研究项目（Ⅱ）“评价ZS805腺相关病毒载体表达人α-半乳糖苷酶A在FD患者治疗中的安全性和有效性的临床研究”。（3）造血干细胞/祖细胞介导的基因治疗。（4）信使RNA治疗。（5）基因编辑。但基因治疗仍存在一些挑战，首先，基因治疗的递送效率和靶向性需要进一步提高，以确保治疗基因能够准确到达受影响的细胞。其次，长期的安全性和潜在的免疫反应也是需要密切关注的问题。此外，基因治疗的高昂成本也是限制其广泛应用的一个重要因素。需要更多的研究来克服现有的挑战，以实现其在临床上的广泛应用。
利益冲突声明
所有作者均声明没有利益冲突
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Enzyme replacement therapy for Fabry disease： progress， challenges and future directions
Zhang Li-jun 1Fan Xiu-zhao 2,3Chen Xin-gu 1Zhou Xiao-shuang 1,2,3
（1. Fifth Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030012，China； 2. Nephrology Big Data Center，Shanxi Provincial People's Hospital，Taiyuan 030012，China； 3. Department of Nephrology，Shanxi Provincial People's Hospital，Taiyuan 030012，China ）
Abstract: Fabry disease is an X-linked inherited disorder that belongs to the category of lysosomal storage diseases （LSDs）. Due to mutations in the GLA gene associated with Fabry disease， α-galactosidase A （α-GalA） encoded by it results in an impaired activity.α-GalA is a lysosomal-related metabolic enzyme， and the impairment of this enzyme activity causes the accumulation of cellular metabolic substrate. As the metabolic substrates accumulate in the cells， they eventually lead to cellular dysfunction. Currently， the treatments for Fabry disease include enzyme replacement therapy （ERT）， substrate reduction therapy， molecular chaperone therapy， and gene therapy. ERT treatment involves the intravenous injection of exogenous recombinant α-GalA to replace the enzymes with reduced activity or complete deficiency in the patient's body， promoting the degradation of GL3， reducing the accumulation of related metabolic substrates in the organs and tissues， and improving the corresponding symptoms. It also aims to prevent or delay the progression of multi-systemic disorders. Currently， ERT drugs include agalsidase beta and agalsidase alpha， and their efficacy has been proven by numerous studies. The national health insurance system has included ERT drugs in the insurance system， and ERT is currently the main treatment method for Fabry disease patients in China. However， ERT also has obvious limitations. This article briefly introduced the mechanism of action， usage， and research progress of ERT therapy， focusing on the challenges it faces and its future direction.
Keywords: Fabry disease；Enzyme replacement therapy；Treatment
引用本文： 张丽君,范秀照,陈欣谷,等.法布雷病的酶替代疗法：进展、挑战与未来方向[J].临床肾脏病杂志,2025,25(10):901-906. (Zhang Li-jun,Fan Xiu-zhao,Chen Xin-gu,et al.Enzyme replacement therapy for Fabry disease： progress， challenges and future directions[J].Journal of Clinical Nephrology,2025,25(10):901-906.)
通讯作者：周晓霜，Email：xiaoshuangzhou66@163.com
文章编号：1671-2390（2025）10-0901-06
收稿日期：2024-10-12
出版日期：2025-10-28
网刊发布日期：2025-10-21
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