Amiodarone Hydrochloride

肝损伤药物目录及合理用药专家共识 李健春1，2，陈 頔1，金鹏飞1，国家老年医学中心，中国医药教育协会老年药学专业委员会，中国老年保健医学研究会药事管理与药学创新分会，中国老年医学学会药事管理与药学服务分会，北京药学会老年药学专业委员会 1.北京医院药学部/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院）；2.航天中心医院药剂科 摘要 目的：系统性梳理导致药物性肝损伤（DILI）的药物及其相关信息，制定《肝损伤药物目录及合理用药专家共识》（下文简称《共识》），为临床合理用药提供参考。方法：系统检索各文献数据库、指南检索网站和肝损伤专业网站等，提取所纳入文献和网站资源中导致DILI的药物并根据来源赋值——LiverTox A类药物计3分、B类药物计2分；Hepatox、指南来源药物各计2分；共识和综述来源药物各计1分。纳入LiverTox A、B类及其余来源中总得分≥4分的药物形成导致DILI的药物初始目录。通过3轮德尔菲法（包括问卷调查和讨论会）收集并整合由全国27个省份的45名医学、药学专家组成的多学科专家组的意见，修订后形成《共识》终稿。结果与结论：本《共识》共纳入何首乌、麻黄等12种中药，胺碘酮、阿托伐他汀等151种西药及其合理用药信息。其中，中药的合理用药信息包括循证得分、基于发病机制的肝损伤分型、基于生物化学异常模式的肝损伤分型、临床表型、实验室检查表现、潜伏期、消退时间、应对措施8项；西药的合理用药信息在此基础上增加了肝功能监测、停药、禁忌、慎用、剂量调整、危险因素6项，共计14项。本《共识》对导致DILI的药物及其合理用药信息进行了系统性梳理，有助于增强临床对DILI的预防、识别和处理能力，降低肝损伤发生率，确保患者用药安全、有效。 《共识》编写组成员 执笔组： 李健春、陈  頔、金鹏飞 秘书组： 赵  飞、朱愿超、赵紫楠、曹炜航 专家组（按姓氏拼音排序）： 陈孟莉、程勇前、董碧蓉、董得时 董占军、杜广清、杜书章、范国荣 封卫毅、封宇飞、海   鑫、侯锐钢 华国栋、黄   琳、黄   欣、黄振光 贾乐川、菅凌燕、李新刚、李正翔 林芸竹、刘茂柏、刘   炜、邱   峰 沈爱宗、施   红、孙洲亮、王亚峰 魏玉辉、伍三兰、谢   娟、熊爱珍 徐   珽、许东航、杨宏昕、杨建华 杨毅恒、于   倩、张   健、张   峻 张   鹏、张   蔷、张   蓉、张亚同 周   颖 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。其发生率和致病药物谱在不同国家和地区具有高度异质性。我国普通人群DILI年发生率约为23.80/10万，高于欧美地区，如冰岛（19.1/10万）、法国（13.9/10万）和美国（2.7/10万）。在DILI的致病药物谱方面，亚洲地区最常见的药物类别是抗结核药物（26.6%）、草药和替代药物（25.3%）以及抗生素（15.7%），而欧美地区则是抗生素（34.9%）、心血管药物（17.3%）和非甾体抗炎药（12.5%）。上述差异提示，DILI风险可能受遗传背景、用药习惯等多种因素影响。近年来，新型生物制剂（如免疫检查点抑制剂）和靶向药物的广泛应用，进一步扩大了DILI的致病谱。 DILI严重危害患者健康，是临床常见药物不良反应和全球范围内急性肝衰竭的重要诱因。其病理机制复杂，涉及直接肝毒性、免疫介导损伤、线粒体功能障碍及胆汁转运异常等多种途径。DILI患者临床表现差异显著，轻者可仅为无症状的肝酶升高，重者可发生致命性肝衰竭，部分患者则呈慢性DILI病程，并可进一步发展为肝硬化。此外，DILI还可导致药物研发失败、撤市或限制使用，造成巨大的社会经济损失。1997－2016年，托卡朋、曲格列酮、曲伐沙星等8种药物就因肝毒性退出市场。鉴于DILI缺乏特异性生物标志物，目前的诊断仍主要采用排他法，即基于患者详细病史、临床症状和体征、血清生物化学指标、影像学和组织学检查等进行综合评估，导致其早期诊断和治疗困难。DILI信息的分散性、不完整性和临床用药方案的复杂性则进一步增加了DILI患者临床管理的难度。 面对上述挑战，尽管国内外多个学术组织相继发布指南或专家共识，在整体管理层面有力地规范了DILI的预防、诊断、分型及治疗策略，但针对具体药物的系统性风险分级和临床用药建议仍显不足。鉴于此，笔者于2022－2023年联合全国27个省份的45名医学及药学专家，通过德尔菲法建立了《肝损伤药物目录及合理用药专家共识》（下文简称《共识》），旨在为DILI患者提供具体的预防、诊断与治疗参考，降低DILI发生率，改善患者临床结局。 1 《共识》的制定 《共识》编写组由执笔组、专家组及秘书组共同组成。本《共识》由北京医院（国家老年医学中心）、中国医药教育协会老年药学专业委员会、中国老年保健医学研究会药事管理与药学创新分会、中国老年医学学会药事管理与药学服务分会、北京药学会老年药学专业委员会共同牵头，组织来自北京、上海、四川等27个省份的45名专家，形成专家组。84.4%的专家具有20年以上的工作经历；所有专家均具有高级职称，其中95.6%具有正高级职称；89.1%为药学专家，10.9%为医学专家。 1.1 《共识》制定流程 秘书组在专家组成员中开展3轮调查，每轮调查均包括1次会前问卷调查和1次讨论会，其中讨论会在秘书组完成问卷收集和结果统计后召开，以便专家组结合问卷结果进行充分研讨。第1、2轮调查时，专家组就执笔组所拟定的“导致DILI的药物初始目录（V1.0）”（下文简称“V1.0”）进行审阅、讨论，对药物是否入选达成一致意见。执笔组针对前2轮入选药物补充其合理用药信息，形成“导致DILI的药物目录及合理用药信息（V2.0）”（下文简称“V2.0”），并进入第3轮调查。第3轮调查中，专家组就V2.0进行审阅和讨论，达成一致意见。最终，执笔组根据专家组所达成的一致意见进行修改，形成本《共识》。 1.2 会前问卷调查内容 会前问卷调查以电子邮件和问卷星平台发送至专家组成员。问卷内容包括：（1）问卷说明，包括研究的内容、目的、填写说明、评分标准等。（2）专家信息，包括工作部门、从业年限、职称等。（3）药品评价及意见，其中药品评价包括对该药物的“认知程度”和“纳入肝损伤药物目录的必要性”。参考李克特5级量表，从1分“完全不了解/完全不赞同”至5分“非常熟悉/非常赞同”进行判断，其中“纳入肝损伤药物目录的必要性”≤3分的条目必须填写相关意见（即说明给出该评分的理由）。（4）共识建议，即针对本《共识》的架构、整体设计等的意见或建议。（5）专家权威系数（Cr），包括：①对内容的熟悉程度（Cs），分为“完全不了解（0.2分）”“不太了解（0.4分）”“一般（0.6分）”“比较熟悉（0.8分）”“非常熟悉（1.0分）”；②判断依据（Ca），分为理论分析、工作经验、循证证据、直觉判断4个维度，其影响程度分为小、中、大，具体量化值见表1。Cr＝（Ca+Cs）/2，若Cr＞0.7，则认为专家权威程度较高、结果可靠。（6）利益冲突说明：所有参与《共识》制定的专家必须声明3年内与本《共识》相关的所有利益冲突；存在利益冲突者的相关评价将被剔除，不计入统计结果。 表1  专家判断依据及其影响程度赋分 1.3 V1.0的制定 1.3.1 数据检索 执笔组通过预设策略进行系统检索。（1）数据来源：①文献数据库，包括PubMed、Embase、中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库；②指南检索网站，包括丁香园（https：//www.dxy.cn）、医脉通（https：//www.medlive.cn）等；③肝损伤专业网站，即LiverTox（https：//livertox.nih.gov）和Hepatox（https：//www.hepatox.org/）。（2）检索时间：建库起至2023年2月28日。（3）检索词：中文检索词为“肝”“损伤”“毒性”“药”；英文检索词为“liver toxicity”“liver injury”“hepatic injury”“drug”“medicine”。（4）纳排标准：纳入“①文献数据库”中相关指南、专家共识和收录于影响因子＞5分的期刊中的综述，“②指南检索网站”中相关指南和专家共识，“③肝损伤专业网站”中导致DILI的药物清单；排除前述“①②”中导致DILI的药物未在文中形成单独表格或清单的文献，以及局限于特定领域的文献（如《抗结核药物性肝损伤诊治指南》）。 1.3.2 药物筛选 执笔组提取所纳入的导致DILI的药物清单内的药物，参考2020年版《中国药典》、国家药品监督管理局官网、国家医保目录等对药物名称进行统一，随后按下述赋值标准进行赋分并统计总得分。结合专业网站特点、文献权威程度和证据级别，经讨论评定后，执笔组拟定赋值标准如下：LiverTox A类药物计3分；LiverTox B类药物、Hepatox和指南来源药物各计2分；共识和综述来源药物各计1分。收录LiverTox中A、B类药物及其余来源中总得分≥4分的药物形成V1.0。 LiverTox由美国国家糖尿病、消化及肾病研究所开发，定期提供有关处方药、非处方药以及特定草药和膳食补充剂引起的肝损伤的诊断、原因、频率和处理等相关信息。LiverTox根据与DILI相关的可能性将药物分为5个等级，其中A类药物为已知可导致固有型或特异质型DILI、具有典型特征、文献报道＞50例者；B类药物为已知或极有可能导致特异质型DILI、具有典型特征、文献报道有12～50例者。Hepatox为我国上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授领衔建设的DILI数据库。2020年，国际医学科学组织理事会将Hepatox列为中国DILI登记库并与国际DILI数据库互相分享数据，标志着该数据库已成为全球DILI数据库的重要组成部分。该数据库提供药物的简介、背景（药理作用、适应证、规格、用法用量等）、肝毒性、肝损伤机制和药物管理等信息，但其对肝损伤分型不全面且未注明证据来源。 1.4 V2.0的制定 1.4.1 数据检索 执笔组遵循专家组意见，针对前2轮入选的药物按下述策略进行系统检索，补充其肝损伤分型、应对措施等合理用药信息（分类见“1.4.2”项下），形成V2.0。（1）数据来源：①药品说明书——从丁香园用药助手（https：//drugs.dxy.cn/pc）、美国FDA官网、美康合理用药信息支持系统等渠道获取；②指南检索网站，包括丁香园、医脉通等；③肝损伤专业网站，即LiverTox和Hepatox；④文献数据库，包括PubMed、Embase、中国知网、万方数据库。（2）检索时间：建库起至2023年7月31日。（3）检索词：中文检索词为“肝损伤”“肝毒性”以及药物商品名、药物通用名；英文检索词为“liver toxicity”“liver injury”“hepatic injury”以及药物英文名。（4）纳排标准：中文文献仅纳入核心期刊来源文献，核心库包括科学引文索引、中文核心期刊要目总览、中国科学引文数据库、中文社会科学引文索引；英文文献仅纳入源自SCI且影响因子＞1分的期刊文献；所有文献要求报道内容为人类数据，且排除病例数＜3例者。 1.4.2 合理用药信息分类 （1）循证得分：为该药物根据赋值标准计算所得总分，分值越高表明其与DILI的因果关系越明确、相关报道越充分，但与DILI的发生频率和严重程度不存在必然联系。 （2）基于发病机制的肝损伤分型：可将DILI分为固有型、特异质型和间接型。其中，固有型DILI具有剂量依赖性，其发病机制为药物或药物的代谢产物对肝细胞产生了直接毒性作用，可通过控制药物剂量来预防；特异质型DILI与药物剂量无关，具有不可预测性，其发病机制涉及宿主的特殊代谢反应或免疫应答，需关注个体差异和基因背景；间接型DILI通常由药物通过影响免疫系统或其他途径间接导致，常见于新型免疫调节药物。 （3）基于生物化学异常模式的肝损伤分型：根据丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和R值将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。R＝[ALT实测值/ALT的正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/（ALP实测值/ALP的ULN）。肝细胞损伤型DILI的主要表现为肝细胞损伤，且ALT≥3×ULN、R≥5；胆汁淤积型DILI主要表现为胆汁分泌和流动障碍，且ALP≥2×ULN、R≤2；混合型肝损伤兼具二者特征，且ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN、2＜R＜5。该分型可帮助临床正确选择治疗药物，如对乙酰氨基酚等造成的肝细胞损伤型DILI可选用N-乙酰半胱氨酸，而胆汁淤积型DILI则可使用熊去氧胆酸等胆汁酸调节剂进行针对性治疗。 （4）临床表型：指DILI在临床上表现出的不同形式和特征。其中生物化学异常模式和发病机制已在上文“（3）”中单独说明，其余归纳于此项。临床表型可为诊断和鉴别诊断、预测疾病严重程度和预后、确立治疗策略以及药物研发和上市后监管等提供参考。例如，药物诱导的自身免疫样肝炎在临床和血清学上与自身免疫性肝炎高度相似，准确识别此表型可避免因误诊而错误地启动长期免疫抑制治疗。又如，肝细胞损伤型DILI+黄疸[总胆红素（total bilirubin，TBil）＞2×ULN]的情况符合“海氏法则（Hy’s law）”，是预后不良的强预测指标，应立即干预，若在临床试验中有此发现，则提示新药具有潜在严重肝毒性，其后续的研发和上市应权衡利弊后再实施。 （5）实验室检查表现：DILI的实验室检查指标主要包括天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALT、ALP、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、TBil、白蛋白等，这些指标可不同程度地反映DILI的性质和程度。例如，ALT和AST可反映肝细胞损伤程度；ALP≥2×ULN提示为胆汁淤积型DILI；TBil升高则是肝功能损害的重要指征，提示预后不佳。 （6）潜伏期：是指从开始用药到出现DILI的时间，从1 d到数月不等，不同个体或药物的潜伏期差异显著，可作为DILI诊断的重要线索。 （7）消退时间：是指停药后肝生化指标恢复正常的时间，这是DILI的重要诊断依据。 （8）肝功能监测：规律监测是早期发现DILI、防止其进展为严重肝损伤的核心预防策略。 （9）停药：出现DILI后，及时停用可疑肝损伤药物是首要措施和决定预后的关键步骤。 （10）应对措施：出现DILI后，应采取支持治疗、药物治疗、减量、换药等应对措施。 （11）危险因素：识别高危人群，有利于降低DILI风险和改善预后。危险因素包括宿主因素、药物因素、环境因素等。 （12）禁忌：绝对禁止使用该药物的指征。本《共识》仅收录了与肝功能或疾病相关的禁忌情形。 （13）慎用：指需充分权衡利弊后，当利大于弊时方可谨慎使用的警示。本《共识》仅收录了与肝功能或疾病相关的慎用情形。 （14）剂量调整：指根据患者因素、疾病状态和药物特性对用药剂量或给药间隔等用药方案进行个体化调整的策略。本《共识》仅收录了与肝功能或疾病相关的剂量调整策略。 1.5 《共识》中药物及合理用药信息的遴选方法 本研究根据药物“药品评价”加权评分的算术均值、满分频率和变异系数对《共识》中药物及合理用药信息进行筛选。具体为：（1）以会前调查问卷中“药品评价”的“认知程度”评分对“纳入肝损伤药物目录的必要性”评分进行加权，然后分别计算各药物加权后的评分算术均值、变异系数和满分频率。（2）纳排标准：所有药物及其合理用药信息的评分算术均值和满分频率均值减去一个标准差为纳入界值；所有药物及其合理用药信息的变异系数均值加上一个标准差为排除界值。（3）满分频率、算术均值需高于纳入界值，变异系数需低于排除界值，3项指标均满足者直接进入第3轮调查；3项指标均不满足者直接剔除；其余药物进入下一轮调查。（4）第3轮调查结束后，仅同时满足3项指标者被纳入，其余药物被剔除。 1.6 筛选结果 1.6.1 V1.0数据来源及赋分 执笔组限定语言、研究类型、影响因子等条件进行检索，初筛后共得到714篇文献（包括指南、共识和综述）。剔除重复文献65篇，进一步阅读标题和全文后剔除不符合纳排标准的文献，最终纳入15篇文献。此外，肝损伤专业网站中的药物清单也被纳入其中。V1.0数据来源及赋分见表2、表3。 表2  V1.0数据来源及赋分（中药部分） 表3  V1.0数据来源及赋分（西药部分） 1.6.2 药物遴选结果 从所纳入文献中共提取得到导致DILI的药物798种，其中中药154种、西药644种。按照“1.3.2”项下方法筛选后形成V1.0，其涵盖中药24种、西药278种。第1轮调查共收集到共识建议17条、药品意见539条。18种中药（75.0%）和151种西药（54.3%）被直接纳入第3轮调查；2种中药（8.3%）和90种西药（32.4%）被剔除；4种中药（16.7%）和37种西药（13.3%）未达成专家共识，进入第2轮调查。 第2轮调查共收集到共识建议8条、药品意见72条。中药绿茶提取物和西药聚乙二醇干扰素α-2b被纳入第3轮调查，其余药物被剔除。本轮中，Ca为（0.61±0.09）分，Cs为（0.79±0.11）分，Cr为（0.70±0.05）分。 针对前2轮纳入药物所补充的合理用药信息数据来自基于V1.0的15篇文献、2个DILI专业网站以及按照“1.4.1”项下标准新增的531篇文献（中药55篇、西药476篇）。第3轮调查共收集到共识建议2条、药品意见45条。前2轮入选的19种中药中，菊三七等7种未达成专家共识，被剔除；152种西药中，地诺孕素未达成专家共识，被剔除。本轮中，Ca为（0.90±0.09）分，Cs为（0.80±0.11）分，Cr为（0.85±0.10）分。 综上，本《共识》从302种可能引起DILI的药物中遴选出163种（中药12种、西药151种），并系统地整理了其循证得分、基于发病机制的肝损伤分型、基于生物化学异常模式的肝损伤分型、临床表型、实验室检查表现、潜伏期、消退时间、应对措施、肝功能监测、停药、禁忌、慎用、剂量调整、危险因素共14项合理用药信息（中药为前8项）。 2 《共识》内容 本《共识》共分为中药和西药两大部分，以解剖学、治疗学及化学（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）系统分类，参考循证得分进行降序排列和目录化呈现。 2.1 中药 中药部分包含12种药物以及循证得分、基于发病机制的肝损伤分型、基于生物化学异常模式的肝损伤分型、临床表型、实验室检查表现、潜伏期、消退时间、应对措施8项合理用药信息，详见表4。 表4  导致DILI的药物目录及合理用药信息（中药部分） DBil：直接胆红素；a：基于生物化学异常模式的DILI分型中占比更大者。 以PM为例对本部分内容进行介绍。人类服用其所引发的DILI属于特异质型肝损伤。PM导致DILI的机制包括：（1）破坏线粒体功能；（2）干扰胆汁酸合成、转运和排泄；（3）诱发免疫炎症反应；（4）激活内质网应激；（5）干扰细胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶表达。HLA-B*35:01等位基因是PM相关DILI的重要遗传风险因素——HLA-B*35:01携带者的发病率（37.5%）较非携带者（4.7%）提高了8倍（相对危险度为8.0，95%置信区间为1.9～33.2，P＜0.02）。 在PM的病理类型中，肝细胞损伤型占主导地位，其次为混合型，较少以单纯的胆汁淤积型出现。PM可引起不同程度的DILI，临床以黄疸、乏力、食欲减退为主要症状；少数可引发肝衰竭，严重者需要进行肝移植甚至死亡。实验室检查可见ALT、GGT、ALP、DBiL、TBil升高。绝大多数患者肝损伤程度为轻中度，预后良好，停药后症状可在2个月内自行恢复，部分可能发展为慢性肝损伤。 虽然许多研究表明炮制可以降低PM的肝毒性，但所有PM相关产品都可能导致DILI，超量或长期使用是重要风险因素。建议PM生品的日用量不超过6 g，连续服用不超过2周；PM炮制品的日用量不超过12 g，连续服用不超过4周；同时，应尽量避免PM与其他具有肝毒性的药物一起使用；既往发生过PM肝损伤的患者，应避免再次使用该药。 在治疗上，轻度肝损伤者应尽早停用PM及其相关制剂并进行肝功能监测。中度及以上肝损伤者，在停药基础上，可给予保肝抗炎药物（如水飞蓟素制剂、甘草酸类制剂、双环醇等）以及抗氧化应激药物（如谷胱甘肽、硫普罗宁等）；胆红素升高者还可给予促胆汁分泌药物（如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等）。对于重度肝损伤或肝衰竭患者，除停药、保肝抗炎及对症治疗外，还可考虑人工肝支持治疗；急性或亚急性肝衰竭患者，应考虑行肝移植。 2.2 西药 西药部分包含ATC系统分类中11个系统的151种药物，以及循证得分、基于发病机制的肝损伤分型、基于生物化学异常模式的肝损伤分型、临床表型、实验室检查表现、潜伏期、消退时间、肝功能监测、停药、应对措施、禁忌、慎用、剂量调整、危险因素14项合理用药信息，详见表5、附表1（限于篇幅，请扫描下方二维码，进入“增强出版”页面查看附表1）。 表5  导致DILI的西药及其ATC系统分类 以阿托伐他汀为例对本部分内容进行介绍。阿托伐他汀是他汀类药物中DILI报告最多的药物，其生物化学异常模式以胆汁淤积型和混合型为主，也可呈现为肝细胞型损伤。阿托伐他汀导致DILI的临床表现包括乏力、恶心、呕吐、食欲缺乏、黄疸、腹痛，严重时可进展为急性肝衰竭，甚至导致肝移植或死亡（罕见）。实验室检查可见ALT、AST、ALP、胆红素升高，其中胆红素水平超过2×ULN意味着发生了严重的肝细胞型损伤。 阿托伐他汀导致的DILI多数在治疗开始后3～4个月内发生，以1～2周内居多，剂量增加可能缩短潜伏期。阿托伐他汀导致的DILI以轻度为主，通常具有自限性，可于1～4个月消退，保肝治疗（如采用N-乙酰半胱氨酸治疗）可加速恢复。ALT≥3×ULN、AST≥3×ULN或TBil升高者应减量或停用阿托伐他汀。如果治疗期间患者出现以下任一情况应立即停药：（1）ALT或AST＞10×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN且持续2周以上；（3）ALT或AST＞3×ULN且伴有肝损伤症状。对于出现重症化或慢性化进展者，需给予必要的对症支持治疗，可选择药物包括N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇等。 为避免出现严重的DILI，应于接受阿托伐他汀治疗前、治疗开始后12周和剂量增加后12周监测患者肝功能，之后定期（如每半年）监测。活动性肝病、原因不明的氨基转移酶持续升高、急性肝衰竭或失代偿性肝硬化的患者应禁止使用阿托伐他汀；过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者发生DILI的风险可能增加，应慎用该药。既往服用阿托伐他汀出现DILI的患者应避免再次使用该药，可改用其他他汀类药物，如瑞舒伐他汀、普伐他汀。患者在治疗期间出现急性肝毒性或肝功能恶化，如能排除阿托伐他汀引起的DILI，则可继续使用该药治疗，且无需调整剂量。 他汀类药物致DILI的影响因素有很多，其中高剂量可能是首要影响因素。高剂量阿托伐他汀及其代谢物通过ATP结合盒转运蛋白B1和ATP结合盒转运蛋白G2转运体从肝脏排入胆汁，而ABCB1基因rs2032582（2677G＞T/A）位点的多态性（尤其是G等位基因）与该药导致的DILI显著相关。另有研究发现，高龄（≥65岁）、有基础疾病也是他汀类药物发生DILI的危险因素。其原因可能在于高龄患者肝功能减退以及阿托伐他汀与合并有基础疾病的患者所用的CYP3A4抑制剂联用时，会导致体内药物浓度升高，从而增加了DILI的发生风险。 3 结语 DILI是临床常见且严峻的挑战，严重危害患者身心健康。本《共识》系统性梳理了163种导致DILI的药物及其合理用药信息，旨在增强临床对DILI的预防、识别和处理能力，降低DILI发生率，确保患者用药安全、有效。未来，随着DILI发病机制探讨、生物标志物开发、遗传易感性探索以及基于人工智能的预警模型构建等研究的不断深入，编写组将进一步结合新发布的高质量循证证据，组织专家组评估、更新与完善本《共识》，从而为临床实践提供更加全面和有价值的参考。 参考文献（略） 基金项目：国家卫生健康委员会医药卫生科技发展研究中心项目（No.WKZX2023CX210007）；首都卫生发展科研专项（No.首发2024-1-4052） 第一作者简介李健春，药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：17854160130@163.com 通信作者简介 金鹏飞，主任药师，博士生导师，博士。研究方向：医院药学。E-mail：j790101@163.com 发表地址：肝损伤药物目录及合理用药专家共识

2025年12月，中南大学湘雅医院团队在NPJ Digital Medicine在线发表综述“AI-driven virtual cell models in preclinical research: technical pathways, validation mechanisms, and clinical translation potential”，系统阐述了人工智能驱动的虚拟细胞模型作为生命科学范式变革者的核心价值。通过整合单细胞测序、空间转录组学等多模态数据，并融合深度生成模型、图神经网络及物理信息网络等先进AI架构，虚拟细胞能够从分子到群体水平模拟细胞状态与动态，重建功能网络。 其在药物研发中展现出广阔应用前景：从模拟基因扰动以筛选靶点，到高通量虚拟筛选先导化合物，再到预测组织特异性毒性反应，有力推动了新方法学发展，旨在将生物医学从传统的湿实验驱动模式转变为数据与预测驱动的“模拟-验证”闭环。技术路径1. 多模态数据整合 构建高精度虚拟细胞模型的主要挑战在于整合异质性的生物数据模式，包括单细胞RNA测序、空间转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学。 数据鸿沟与融合动力: scRNA-seq 能以单细胞分辨率解析基因表达，但会丢失空间背景信息。 空间转录组 能保留空间结构，但在分辨率、通量和基因覆盖度上存在局限。高通量成像驱动的空间转录组学进展，现已能同时检测约20,000个基因，生成近全转录组空间图谱，逐步缓解了基于成像的空间转录组学在基因覆盖度上的历史瓶颈。 为弥合这些差距，基于人工智能的跨模态融合方法被提出。 关键融合模型与方法: SpatialScope: 利用深度生成建模，将高维scRNA-seq数据投射到空间转录组坐标中，以提升分辨率并填补缺失基因。 VAE框架 (如 scVI, totalVI): 整合多批次单细胞数据，并融合转录组与蛋白质组以进行联合降噪和分析。 域自适应 (如 scAdapt): 采用对抗性训练来对齐空间转录组和scRNA-seq的数据分布，提高空间反卷积的准确性；结合条件归一化和注意力机制有助于检测稀有细胞类型和低丰度基因。 高维整合模型 (如 MultiVI, GraphST): MultiVI将转录组和表观基因组映射到共享潜在空间以改进细胞类型分类和谱系分析；GraphST结合图结构、表达数据和空间邻近性，推动细胞类型识别和空间关系重建。 多组学整合新浪潮: GLUE模型: 结合先验调控网络，将异质性单细胞组学数据投射到统一的嵌入空间，实现了跨物种的强效整合。 moscot框架: 基于最优传输理论，跨模态整合数据，共同塑造小鼠的单细胞多组学数据，形成连贯的时空发育轨迹。 多模态基础模型愿景: 预训练统一模型，整合基因组学、转录组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和空间组学，以全面表征细胞状态。 公共数据库与偏差校正: 关键数据库: TCGA (肿瘤基因组/转录组)、HPA (蛋白质定位)、GEO (多样化组学数据集)。 偏差处理: 所有数据库都固有偏差。需采用ComBat、Harmony等方法减弱批次效应，并使用域自适应（如scAdapt）在模型内对齐分布，以增强模型泛化能力，减少由数据偏差引起的误导性预测。2. 组学基础模型与跨层级迁移 基础模型: 基于数千万单细胞训练的虚拟细胞基础模型（如GeneFormer, scFoundation）在细胞类型注释和基因功能推断方面表现出色。 跨尺度知识迁移: 关键在于将基因/细胞层级学到的能力迁移到患者层面，这需要显式建模组织微环境、药物代谢动力学等系统约束。 迁移学习案例: CODE-AE将药物反应预测从细胞系扩展到患者肿瘤转录组；scDEAL整合群体水平和单细胞数据以改进个体化药物敏感性预测；CSG2A通过条件特异性基因和基因间注意力机制，将基因水平的扰动知识迁移到细胞和患者的药物反应预测中。 未来方向: 将基因水平的预训练提升到器官和患者水平的虚拟模型是可行的，但必须严格纳入组织背景、药物的吸收、分布、代谢、排泄过程等其他决定因素。3. 深度生成模型 深度生成模型是构建预测性和生成性细胞状态空间的核心。 核心功能: 不仅拟合高维数据分布，还能在潜在空间中生成药物扰动或基因编辑下的合成表达谱，用于虚拟实验。 最新进展: UNAGI模型: 一种图结构变分自编码器生成对抗网络，捕获了特发性肺纤维化的单细胞动态，并预测了硝苯地平的潜在抗纤维化活性。 流匹配与扩散模型: 流匹配直接学习数据分布间的连续时间变换，实现高效生成。扩散模型通过随机微分方程形式化的噪声注入和去噪反演来逼近目标分布，在图像生成和单细胞数据模拟方面取得显著进展。 scDiffusion: 结合扩散动力学与预训练基础模型，生成具有高保真度和强多样性的单细胞转录组。 挑战与方向: 泛化能力: 跨细胞类型的泛化压力推动模型设计，需整合谱系间的扰动数据并施加生物网络先验。当前深度学习方法整体上并未远超简单线性基线，而知识图谱引导的框架（如GEARS）在多基因扰动转录响应预测上提升了约40%的准确率。 机制验证: 机制锚定的验证仍然稀少，建立标准化的实验验证流程应是领域优先事项。4. 图神经网络 细胞通过信号通路、细胞间通信网络和空间邻近性相互影响，图神经网络天然适用于单细胞组学中的细胞关系建模。 细胞关系建模: scGNN: 将scRNA-seq数据嵌入图结构，应用多层图卷积网络进行特征聚合，在细胞类型识别、插补和轨迹推断方面优于t-SNE/UMAP。 多模态融合: PINNACLE: 通过图注意力机制整合scRNA-seq与蛋白质-蛋白质相互作用网络，能更好地检测稀有亚群和调控模式，有助于免疫细胞分型和耐药机制研究。 药物反应预测: DrugCell-GNN: 统一细胞转录组、药物分子图和已知靶点网络，预测药物敏感性和协同作用，提高了抗癌筛选的准确性。 空间转录组学应用: SpaGCN: 将空间邻接性与表达矩阵结合，解析细胞类型和组织结构，在肿瘤微环境异质性分析中表现出色。5. 物理信息神经网络 物理信息神经网络的核心思想是在模型训练过程中融入已知的生物物理定律、动力学方程或约束，确保预测结果在生物学上合理。 核心思想: 结合理论模型与数据驱动的深度网络，平衡灵活性与可解释性。 应用案例: 虚拟细胞测定平台: 结合细胞器水平动态模型和剂量-时间积分模型，模拟肝细胞和心肌细胞在药物暴露下的动态反应，在预测药源性肝损伤和心脏毒性方面与体外实验和临床报告高度一致。 混合约束方法: 整合代谢途径的通量平衡分析模型与神经网络，或嵌入离子通道电生理学的经典Hodgkin-Huxley方程作为先验知识，以提高预测精度。 挑战: 知识完备性: 预测能力的提升依赖于生物物理知识的完备性和动力学参数的识别，不完整的定律和参数空白构成硬性上限。 模型复杂度: 引入物理约束增加了模型训练的复杂性，有时会与数据拟合目标冲突，导致收敛困难。 约束选择: 在多尺度、多模态数据环境中，如何恰当地选择和加权约束是模型设计的关键挑战。6. 方法与工具平台概览 当前虚拟细胞和细胞尺度建模平台呈现多样化格局，涵盖分子网络、多细胞系统和器官水平生理学。 细胞内过程建模平台: VCell: 提供统一的细胞生物学环境，支持空间 resolved 和非空间、确定性和随机性建模，并原生集成图像分析流程。 COPASI: 专注于基于常微分方程/随机微分方程的生化网络建模和参数估计。 BioNetGen / PySB: 用于规则-based信号传导模型，能紧凑地指定反应规则并高效处理状态空间。 CellNOpt / Cell Collective: 逻辑网络框架，用于从扰动数据集中推断凋亡信号传导网络。 VCBA: 专注于环境毒理学和生物动力学模拟。 多细胞与组织尺度建模平台: PhysiCell: 强调三维组织尺度的基于智能体的建模，特别适用于模拟肿瘤微环境。 CompuCell3D / Morpheus: 实现细胞电位/格气-格气模型框架，将细胞力学与反应-扩散过程耦合。 专用引擎与新兴AI工具: Smoldyn / MCell / ReaDDy: 基于粒子的随机反应-扩散模拟，实现分子水平的运输和相互作用研究。 Chaste / OpenCOR / OpenSim: 支持多尺度的心脏电生理学和生物力学模拟。 AI驱动平台: DeepCell和CellPose提供高精度的细胞图像分割与分析；NVIDIA Modulus为物理约束神经网络提供框架。 验证机制 一个由闭环验证架构共同塑造的机制，推动虚拟细胞模型从方法论创新走向可操作的生物学应用。其核心是一个系统化的流程，将计算评估（拟合度、稳定性、不确定性）与实验证实相结合，并在循环中迭代。这一机制突显了可解释性，加速了转化应用，同时为模型的稳健性和跨情境的可移植性积累了多层证据。1. 计算评估 虚拟细胞模型的性能验证可分为两大方面：计算评估和实验验证。计算评估主要关注模型对现有数据的拟合程度及其预测未知场景的能力。 常用量化指标: 重构误差与分布一致性: 包括测量生成数据与训练数据在高维空间中的距离、统计分布差异，以及通过t-SNE等降维方法比较它们的聚类结构。 预测准确性与稳定性: 对于外推场景，将模型的预测与实际结果进行比较评估。 模型复杂度与泛化能力: 涉及统计模型参数、计算时间，并通过交叉验证等方法评估模型适应新数据的能力。 不确定性量化: 不确定性量化增强了结论的可解释性和稳健性。例如，蒙特卡洛Dropout可以近似后验预测分布以计算置信区间，模型集成可以评估跨模型的输出一致性，从而量化虚拟细胞模型预测的可靠性。 鉴于单细胞检测的破坏性（无法对同一细胞进行重复测量），评估应转向群体分布层面，通过比较受扰动模拟细胞群体的统计分布与实验观察到的分布。因此，分布距离——如Wasserstein距离、KL散度和最大均值差异——可作为汇总统计量，用于量化模型预测与实验数据在整体层面的一致性。 评估要点: 对于高维生物数据，“预测准确性”本身需要仔细定义和解读。 应基于特定任务设计多层次的评估指标体系，以全面量化虚拟细胞模型的性能。 随着模型日益复杂，用于评估它们的计算工具也在不断发展。通过多角度、多指标的计算评估，可以初步筛选出性能优越且稳定稳健的模型，以备进一步的实验验证。2. 实验验证 经过计算评估的模型需要通过生物学实验进行验证，以确认其预测是否反映了真实的生物现象。 基因功能预测的验证: 技术: 利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，通过体外或体内验证来确认模型预测的关键靶点。此过程常用于新靶点发现，帮助确认模型筛选出的候选靶点是否值得进一步开发。 新型体外模型的验证: 类器官: 体外培养的三维细胞聚集体，能部分重现原生组织的结构和功能。 器官芯片: 利用微工程技术在微流控设备中培养细胞，以模拟器官水平的微环境和功能。 应用: 这些创新平台为验证虚拟细胞模型的预测提供了生理相关性更高的测试平台。例如，在药物反应预测中，通过体外细胞实验或类器官模型验证虚拟细胞模型的预测；对于药物吸收、分布、代谢、排泄性质的预测，可通过体内药代动力学实验来验证模型对吸收途径的推断。 验证实例: 心脏毒性预测: Wang等人基于人诱导多能干细胞来源的心肌细胞构建了体外-体内转化平台。其模拟预测的阿霉素和曲妥珠单抗的心脏毒性发生率与临床观察高度一致，展示了基于人诱导多能干细胞来源的心肌细胞的虚拟细胞能够实现无动物的抗癌药物心脏毒性定量预测。 细胞器内药代动力学: 虚拟细胞测定平台被用于模拟HepaRG肝细胞和心肌细胞中选定化合物的分布及其对线粒体膜电位的影响。其对FCCP、咖啡因和胺碘酮的毒性读数变化的模拟精确地再现了体外变化，证实了虚拟预测与体外数据的一致性。 靶向毒性评估: 患者来源的肠道类器官与免疫细胞共培养，被用于评估T细胞双特异性抗体的肿瘤及脱靶毒性。研究表明，靶向EpCAM的T细胞衔接双特异性抗体能在健康肠道类器官中诱导凋亡，这与临床报告的毒性相符，忠实地再现了复杂微环境中的靶向毒性。 3. 计算评估与实验验证的闭环整合 一个由计算内环、实验中环和转化外环构成的闭环架构，将方法论评估与应用层验证联系起来；关键节点的进入、决策和退出门控实现了自下而上的持续改进。 计算内环: 前提: 严格的数据划分、批次校正和分析前质量控制是必要条件。 过程: 量化扰动情景下的分布一致性，并刻画预测不确定性。主要标准是预设的一致性阈值和置信区间宽度的上限。 反馈: 如果标准未达到，工作流将返回进行数据清洗、结构先验规范化和正则化调整。 实验中环: 驱动力: 由接近生理状态的系统（如类器官和器官芯片平台）驱动。 过程: 在预设的功能终点和统计功效下，对模型的论断进行针对性测试。 反馈: 当效应方向或幅度与计算预期不符，或功效不足以拒绝原假设时，该循环将反馈至建模假设、特征选择和实验方案参数的联合修订。 转化外环: 设置: 跨平台复现和前瞻性数据集构成主要测试环境。 决策: 部署就绪度由关于泛化性、稳定性和可解释性的综合证据来判断，并辅以安全性审查和失效模式分析。 反馈: 如果超出训练数据范围的性能偏离预设范围，反馈将触发特征工程和实验设计的协同优化。 目标: 三环耦合确保了在有限不确定性下的分布级统计可重复性，同时交叉验证了功能证据和转化可行性，为跨应用的可比较评估和可重复验证提供了一个统一、透明的操作框架。 应用场景 验证后的首要任务：确立模型在现实世界中的转化价值。虚拟细胞的应用正稳步扩展到药物筛选、机制推断、数字孪生和跨平台互操作性，为精准医学开辟了新途径。1. 虚拟细胞驱动的精准筛选与机制推断 虚拟细胞模型能够帮助推进和完善药物筛选流程。 靶点发现阶段: 模拟与预测: 虚拟细胞可以模拟基因敲除或过表达，预测下游分子网络和表型变化，从而推断潜在的治疗靶点及其作用机制。 优先级排序: 研究人员可以优先验证模型预测具有显著效应的靶点，提高实验筛选的命中率。 先导化合物筛选阶段: 虚拟筛选: 可用于对大量候选化合物进行计算机虚拟筛选，预测它们纠正病理细胞状态的能力，并评估其毒副作用风险。 机制推断与假设检验: 动态过程分析: 虚拟细胞模型能够深入分析药物与细胞相互作用的动态过程。 假设检验平台: 研究人员可以将新的调控因子或通路假设引入模型，测试其是否能重现观察到的现象。如果模型验证支持该假设，则可在实验层面设计有针对性的实验验证，这有望提高机制研究的效率。 关键原则: 与实验紧密结合: 虚拟细胞的使用必须始终与生物学实验紧密结合。短期内，虚拟结果更多作为支持性证据。因此，通过模型预测产生的假设必须经过实验验证，并用反馈来改进模型，不断提高其与真实世界的一致性。这种闭环过程将推动药物筛选和机制分析真正走向精准。2. 数字孪生与虚拟细胞的协同作用 “数字孪生”概念的引入为虚拟细胞模型的应用提供了新机遇。 数字孪生概念: 通常指特定实体的高保真虚拟副本，能够接收来自物理实体的实时数据并执行模拟。 多尺度综合模拟: 通过将虚拟细胞模型整合到数字孪生框架中，可以实现从分子和细胞水平到整个生物体的多尺度、全面模拟。 应用案例: 罕见病研究: 结合患者特异性干细胞来源的虚拟模型与患者表型数据，可以模拟个性化药物干预的效果。此策略允许在临床试验前对高效、低毒的候选化合物进行大规模虚拟筛选，并在靶点发现等过程中显示出部分替代动物实验的潜力。 疾病预测与监测: 通过持续输入患者的生物标志物数据，虚拟细胞模型可以模拟疾病进展的细胞演变过程，为医生提供关于疾病进程和结果的预测。 癌症治疗预警: 在癌症治疗中，如果虚拟模型预测到与耐药信号相关的变化，可以提前发出预警并建议调整治疗方案。 依赖条件: 这些应用依赖于高质量的个体数据和模型敏锐捕捉个体差异的能力。随着数据采集和建模技术的进步，数字孪生与虚拟细胞的融合将更加紧密，在临床决策支持中发挥更积极的作用。3. 边界设定与互补作用 尽管虚拟细胞模型功能强大，但它们并不能在所有场景中完全取代传统方法。因此，明确其应用边界并发挥其补充作用至关重要。 复杂多细胞行为: 边界: 目前虚拟细胞主要关注分子和细胞内过程。对于涉及组织形态变化等现象，传统的多细胞建模或实验方法仍然不可或缺。 模型可解释性: 边界: 直接基于已知定律的物理模型和规则模型通常更容易被研究者接受。相比之下，深度学习驱动的虚拟细胞虽提供准确预测，但可能难以提供演绎性的机制解释。 定位: 在需要明确机制理解的研究中，虚拟细胞作为探索性工具，而最终的机制阐明应结合传统实验和分析模型。 与其他技术的互补: 关系: 虚拟细胞与其他新兴技术互为补充。 实例: 与单细胞谱系追踪技术结合时，后者可以提供模型难以模拟的发育路径，作为校准模型参数的“金标准”。 核心策略: 研究人员应充分认识到虚拟细胞的优势和局限性，并将其与其他实践方法相结合：利用其速度和可扩展性，同时使用传统方法确保结果的可靠性和解释的清晰性。只有这样，虚拟细胞模型才能在生物医学研究和药物开发中找到最佳定位，实现效益最大化。 临床转化、伦理与合规 受社会技术因素的共同影响，将虚拟细胞模型从理论构建安全地转化为临床使用，已成为决定性的转折点。其发展轨迹不仅取决于技术能力，还受到监管架构、伦理保障、法律责任和信任建立机制的制约。我们将概述合规制度、数据隐私安全、知识产权归属与管理以及公平性审计如何共同促进临床可接受的部署，为该领域的下一阶段铺平道路。1. 监管趋势 随着非动物测试方法的快速发展，人工智能驱动的虚拟细胞模型已逐渐进入监管机构的讨论范围。 美国: 《FDA现代化法案2.0》(2022年): 美国国会通过该法案，明确动物实验数据不再是新药临床试验申请（IND）的强制性要求，允许使用人源化细胞模型、类器官、器官芯片和人工智能/机器学习模型作为替代方案。这为虚拟细胞在监管合规方面的应用，特别是在早期毒理学和药理学评估中，开辟了潜在途径。 AI模型指南草案(2025年): 美国食品药品监督管理局（FDA）发布了首份关于在药物开发中使用AI模型的指南草案，提出了一个基于风险的模型可信度评估框架。 欧洲: ECHA与REACH法规: 欧洲化学品管理局（ECHA）和欧盟的化学品注册、评估、授权和限制（REACH）法规近年来也加强了对非动物测试方法的采纳，部分毒理学评估框架已纳入计算建模和生物信息学预测工具。 总体趋势: 全球监管趋势对人工智能驱动的替代方法持谨慎支持态度：一方面认可其在加速药物开发和减少动物使用方面的潜力，另一方面通过立法和指南确保其在用于决策时的可靠性和透明度。对于虚拟细胞模型开发者而言，了解和遵守这些政策指南，并在模型设计阶段考虑监管要求，将有助于提高后续临床转化申报的成功率。2. 监管与实施挑战 尽管政策环境逐步放宽，但在当前监管体系下，虚拟细胞模型要完全取代传统的体内和体外实验仍面临重大挑战。 验证数据要求: 美国FDA在IND审评过程中仍要求提交充分的体外和/或体内验证数据，人工智能模型目前被视为补充证据而非唯一依据。 模型标准化缺失: 不同研究团队在数据来源、模型架构、参数设置和验证流程上的差异，以及缺乏统一的第三方基准测试平台，限制了模型结果的可比性和可重复性。监管机构目前尚未建立针对基于人工智能的生物模型的明确审评指南，项目往往需要逐案审查，申请人难以预测所需的验证水平。 监管机构能力建设: 审评复杂的虚拟细胞模型通常需要计算生物学、机器学习、疾病生物学等跨学科专家。然而，许多监管机构目前缺乏足够的人力资源，可能导致审评延迟或不确定性。尽管FDA等机构正通过内部培训和外部顾问来提升AI审评能力，但这种认知差距短期内仍是模型转化的重大障碍。 数据共享与隐私问题: 高质量的虚拟细胞模型通常需要整合患者数据进行训练，这涉及敏感的个人健康信息。在提交监管审评时，申请人需在保护患者隐私的同时提供足够信息以证明模型可靠性。安全多方计算、联邦学习等创新解决方案正在发展，但也增加了审评的复杂性和不确定性。 法律与责任问题: 模型知识产权归属、训练数据合规性等法律问题需在申报材料中阐明，否则可能引发合规调查并延迟审评进程。 成功案例缺失: 迄今为止，几乎没有仅基于AI模型结果就获批新药的案例，AI主要仍作为辅助工具使用。 跨尺度耦合挑战: 从单细胞模型到组织应用的过渡仍受跨尺度耦合的制约。虚拟模型需要嵌入更高层次的生理环境中，包括细胞间相互作用、三维组织结构和全身动态。现有框架虽能承载细胞级模型，但它们更侧重于宏观过程，在信号通路和基因调控机制的显式表达上仍有限。因此，体外验证后，虚拟细胞需要在类器官和动物模型中进行中间测试和参数校准，以逐步逼近真实世界的患者情况。临床转化取决于跨尺度技术一致性与监管伦理对齐的并行进展。3. 数据隐私与安全合规 虚拟细胞模型的构建和训练依赖于大规模生物医学数据集，这些数据通常包含敏感的患者信息。如果处理不当，可能导致个人隐私泄露并引发伦理问题。 法律合规: 中国: 《个人信息保护法》（PIPL）要求健康数据本地化存储，并需获得数据主体的明确同意。 美国: 《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）要求对受保护的健康信息（PHI）进行加密和去标识化处理。 欧洲: 《通用数据保护条例》（GDPR）强制要求保护患者数据隐私。同时，相关方应密切关注即将出台的欧洲健康数据空间（EHDS）倡议，该倡议旨在允许在特定监管框架内安全共享和标准化重用研究数据。 影响: 这些法规意味着虚拟细胞模型开发者在收集和处理数据时必须确保法律合规，跨境数据传输可能引发法律冲突，影响模型在国际多中心研究中的使用。 技术保障: 隐私保护机制: 深度生成模型可能会“记住”训练样本的独特特征，甚至重现原始训练数据。为降低风险，开发者在发布和共享模型时应部署隐私保护机制。例如，差分隐私技术可以向模型参数注入校准噪声，以掩盖个体级特征；联邦学习框架允许模型在本地机构数据上进行训练，只共享模型权重更新，从而从架构上避免数据集中暴露的风险。 网络安全: 如果虚拟细胞模型作为云服务提供给医疗机构，其依赖的数据库和计算基础设施可能成为攻击目标。因此，模型部署应伴随严格的访问控制、漏洞扫描和应急响应机制，模型输出应受到异常监控，以确保任何异常行为都能触发及时警报和干预。这些措施有助于确保虚拟细胞模型作为数字医疗产品，达到与传统临床医疗软件同等严格的安全标准。4. 知识产权与责任归属 人工智能模型生成内容的知识产权归属目前缺乏统一的法律定义。在虚拟细胞模型的商业化过程中，数据提供方、模型开发者、最终用户之间的权益边界尚不明确。 核心争议问题: 如果模型使用医院提供的大量患者单细胞多组学数据进行训练，那么模型预测出的药物靶点的知识产权应属于模型公司还是数据提供方？ 如果算法由AI公司开发，但制药公司使用该模型发现了新分子，相关知识产权应如何分享？ 当模型预测用于支持关键研发或临床决策，而错误预测导致不良后果时，责任应由哪一方承担？ 现状与对策: 这些问题目前没有先例，必须通过合同和立法在实践中逐步澄清。模型开发者、提供者和用户之间可能相互推卸责任，这会阻碍对受害方的赔偿，也不利于行业的健康发展。 因此，监管机构和法律界应尽早介入，建立适用于AI模型应用的责任认定框架和保险机制，明确各方权责，降低采用新技术的法律风险。总体而言，明确知识产权和责任分配是虚拟细胞技术从实验室走向产业化的必要条件，需要立法和行业自律协同推进。5. 算法公平性与可解释性 虚拟细胞模型的公平性和透明度直接影响其在临床环境中的采纳。 公平性挑战与对策: 如果训练数据包含种族等因素的偏差，模型可能会放大这些不公，在预测结果中系统性劣势化某些群体。例如，如果训练数据主要来自西方人群，模型在预测东亚人群药物反应时准确性可能较低。 应通过增加数据多样性和在模型训练中引入公平性约束来减轻此类人工智能偏差。 可解释性挑战与对策: 深度学习模型的“黑箱”特性削弱了研究人员和临床医生对其预测的信任。因此，将可解释人工智能（XAI）方法集成到虚拟细胞模型中至关重要。 常用XAI技术: 如SHAP值分析和积分梯度，可以量化模型输出对各个输入特征的依赖程度，从而阐明模型决策背后的理由。通过这些方法，可以回答诸如“为什么模型认为某个基因突变是致病的？”或“模型基于什么预测药物A比药物B更有效？”等关键问题。 结论: 在模型开发过程中引入公平性约束，并在部署期间增加可解释性分析，将显著提高虚拟细胞模型的可信度，并增加其在研究和临床实践中被广泛采用的可能性。 未来发展展望 随着监管、伦理与合规问题的逐步解决，虚拟细胞的发展进入新阶段：基础在于术语的统一与标准化；关键在于厘清技术瓶颈；前景在于跨学科、多尺度的整合；动力在于建立开放科学和国际合作平台以加速创新。1. 术语统一与标准化 目前，“虚拟细胞”、“数字细胞”、“数字孪生”等术语在学术界和工业界使用不一致。这种术语重叠不仅使跨学科交流复杂化，还可能在监管和审评过程中造成歧义。 标准化需求: 术语定义: 生命科学领域亟需由跨国学术组织和监管机构牵头，为虚拟细胞制定标准化的词汇表和分类框架。 模型描述与数据格式: 标准化工作应超越命名法，扩展到模型描述语言、数据格式和验证指标。例如，推广采用标准模型描述语言（如SBML、CellML）来表示虚拟细胞模型，以促进不同平台间的模型共享和重用。 公共资源库: 建立公共模型和数据存储库，鼓励研究人员提交经过验证的模型，从而实现模型的重用和迭代改进。 预期效果: 通过统一术语和标准，虚拟细胞研究生态系统将变得更加规范化，研究人员之间的合作也将更加顺畅。2. 技术瓶颈与挑战 虚拟细胞模型有限的可解释性是其获得监管和临床采纳的主要瓶颈。 核心问题: 作为“黑箱”模型，它们通常无法提供明确的生物学因果解释，这削弱了临床医生和监管专家对其预测的信任。在药物开发的临床前阶段，模型输出的准确性和可重复性直接影响后续临床试验的设计和风险评估，使得该问题尤为突出。 潜在对策: 开发一个模型可信度分级框架是一条有前景的路径。该框架可根据训练数据量、验证严格程度等因素对预测置信度进行分层，并将每个可信度等级与不同应用场景所需的验证强度相对应。只有有针对性地解决这些瓶颈，虚拟细胞模型才能在更严格的监管和临床环境中立足。3. 跨学科、多尺度整合 展望未来，虚拟细胞将与类器官、器官芯片平台和数字孪生等前沿技术深度融合，实现跨越分子、细胞、组织、器官和整个生物体的多尺度、统一建模。 预期目标: 这种多尺度整合有望更系统地预测药物反应和疾病进展，从而增强虚拟细胞在精准医学中的作用。同时，新兴的生成式人工智能和大型多模态模型将为虚拟细胞提供更强的泛化和推理能力。 当前障碍: 实现上述跨学科、多尺度整合需要克服当前研究的碎片化问题。绝大多数研究仍局限于单一层次或领域，学科壁垒阻碍了模型的互操作性。深度的跨领域整合以及多尺度数据模式和模型类型的融合，很可能成为虚拟细胞领域发展的关键路径。4. 国际合作与开放科学 为加速虚拟细胞技术的迭代发展和临床转化，应建立国际合作与开放科学平台。 平台功能与价值: 资源共享: 此类平台可以实现大规模多模态组学数据集的共享、标准化模型格式的采用以及开源工具的传播，从而促进统一的模型性能评估标准和清晰的监管验收路径的形成。 跨国合作: 跨国合作不仅可以扩大数据多样性、减少模型偏差，还能促进各国监管机构之间的相互认可与协调。 创新机制探索: 开放合作也必须应对知识产权和数据主权相关的挑战。通过探索创新的合作机制，可以在保障各方数据隐私的同时，实现“数据共享、协同建模”的目标。 当前进展: 2025虚拟细胞挑战赛: 通过公开竞赛测试模型在未见细胞类型上的扰动反应预测能力，提高了方法的可比性和迭代速度。 治疗数据通用框架: 通过聚合药物发现和单细胞基准测试，提供了一个统一的评估框架。 单细胞分析开放问题倡议: 发布基准数据集和指标，协调社群解决方案。 意义: 这些努力建立了共享标准和可重复资源，加强了跨数据集/平台的外部有效性，并实现了对虚拟细胞模型的快速、稳健优化。5. 前景展望 虚拟细胞模型有望从临床前研究的辅助工具，发展成为药物评估框架的核心组成部分。 模拟范围扩展: 其模拟范围将从当前的细胞内过程扩展到更高的组织层面（如组织形态发生和器官水平的功能动态），从而更完整地描绘复杂的生理和病理生理过程。 评估体系建立: 建立国际公认的基准数据集和量化指标，将能够客观比较不同模型的预测性能和可信度。 可解释性集成: 将可解释人工智能方法集成到虚拟细胞模型的开发流程中，端到端地记录和评估模型决策的证据基础，提高预测的可追溯性和临床可接受性。随着透明度的提高和验证案例的积累，临床和监管机构对这些模型的信心预计将逐步增强。 核心角色与范式转变: 展望未来，虚拟细胞技术有望在药物发现、疾病建模和个性化医疗中发挥核心作用，实现从理论创新到临床转化的闭环。在生物大数据爆炸性增长、计算硬件持续进步以及社会对实验替代方法接受度提高的共同推动下，虚拟细胞模型很可能在不久的将来从前沿探索过渡到主流应用，催化整个生命科学和生物医药产业的范式转变。