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ADC研发，早已内卷成了麻花。医药寒冬下，还有哪些研发机会？siRNA或是不错的突破方向。随着小核酸药物成为近年来研发热点之一，其类别ASO、siRNA、aptamer等研发方向开始发力，以品种数量来看，siRNA逐渐成为研发界新宠。01上市6款，临床≥II期数十款与传统小分子和抗体相比，siRNA关联独特的疾病靶点、开发成功率高、开发时间短、并可基于技术平台进行药物开发。目前，全球有100多家公司从事siRNA领域的研究，其中约30家专门从事siRNA药物的开发。截至2023年，已有6种siRNA药物获批上市，其中5款来自于Alnylam。据Alnylam官网介绍，成立于2002年的Alnylam开发了全球首个获批上市的RNAi治疗药物ONPATTRO®（patisiran），后相继开发了GIVLAARI®（givosiran）、OXLUMO®（lumasiran）、Leqvio®（inclisiran）、AMVUTTRA®（vutrisiran）等，该公司当前重点专注于遗传疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统和眼部疾病等适应症领域。图1 Alnylam公司公布的药物研发管线图片来源：https://www.alnylam.com/alnylam-rnai-pipeline另，有文献报道，截至到2023年8月，全球有15个正在研究的siRNA药物处于临床2期或以上阶段，适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病、并向其他常见疾病拓展（如代谢性疾病、心血管疾病、乙型肝炎、癌症等）。如，ALN-AGT（NCT04936035，NCT05103332）目前正在开发用于治疗高血压，并已进入II期临床。Olpasiran（NCT05581303）旨在治疗动脉粥样硬化斑块，目前正在进行III期临床。SLN360（NCT05537571）是一种降脂siRNA，已进入II期。RBD1016（NCT05961098）是一种用于治疗乙型肝炎的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联siRNA，将在欧洲开始II期临床试验。STP705和STP707由两种靶向转化生长因子-β1（TGF-β1）和环氧合酶-2（COX-2）的siRNA组成，并以肽纳米颗粒（PNPs）的形式开发；STP705局部给药于病变组织，用于治疗原位鳞状细胞癌（NCT04844983，2期）和基底细胞癌（NCT04669808，2期），而STP707（NCT05037149，1期）为静脉注射给药，用于治疗多种实体瘤和纤维化性肝脏疾病，如原发性硬化性胆管炎。图2 获批上市&临床≥II期siRNA疗法图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.00502国内药企对siRNA的青睐据公开信息统计，国内药企在siRNA方向的产品布局，已有＞20款品种通过引进和自研的方式进行开发，最高临床阶段为临床II期。另，在刚刚过去的2023年，就有多个品种获得国内临床默示许可，具体如：君实生物与润佳医药共同研发的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）siRNA药物JS401，拟用于治疗高脂血症。杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药BW-00163，拟用于治疗高血压；另一款siRNA新药BW-00112，拟用于治疗血脂异常；再一款siRNA新药BW-20805，拟用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物SGB-3403，拟用于治疗高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病。正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物TQA3038，拟用于治疗慢性乙型肝炎。靖因药业开发的一款siRNA药物SRSD101，能特异性肝靶向PCSK9，临床拟用于治疗原发性高胆固醇血症；另一款siRNA药物SRSD107，临床拟用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。石药集团自主研发的一款通过偶联GalNAc实现肝脏靶向递送的siRNA药物SYH2053，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物RN0191，临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。03siRNA当前存在的技术痛点、解决方向尽管siRNA药物研究取得了重大进展，且国内药企对此青睐有加，但仍存在一些需要克服的关键挑战，有文献对此归纳为3个“E”挑战（进入-Entry、逃逸-Escape、疗效-Efficacy），并认为上述3点是限制siRNA临床开发的3个关键问题。➣进入挑战（有针对性的积累和细胞摄取）第一个挑战是在靶器官/组织中实现siRNA的有效富集和有效内化到目标靶细胞中。siRNA由于分子相对较大和阴离子电荷特性，未经修饰的裸siRNA表现出低生物利用度，且半衰期短至几分钟。同时，siRNA可以被存在于血浆、组织和细胞质中的核酸酶或磷酸酶迅速降解。尽管siRNA可以被动地在肝脏或肿瘤组织等多孔部位积累，但将这些治疗药物输送到优先吸收这些分子的器官以外的身体其他部位，以及BBB的有效跨膜，仍然面临着巨大的挑战。➣逃逸挑战（内体和溶酶体逃逸）第二个挑战是如何实现有效的内体和溶酶体逃逸。虽然siRNA可以通过内吞作用进入细胞，但只有不到1%的siRNA能够从内吞体逃逸，其中被动逃逸率小于0.01%。ASGPR（人去唾液酸糖蛋白受体）略不同，其肝细胞表达水平约为500000或更高，回收时间小于20分钟。治疗过程中，肝细胞细胞质中可以积累足够的GalNAc-siRNA偶联物，以达到治疗水平；但除了肝细胞外，对于其他类型的细胞，siRNA逃逸仍然是一个未解决的问题。➣疗效挑战（药物体内疗效）第三个挑战是需要良好的体内稳定性、持久的效果和安全性。利用病毒载体在体内传递核酸存在一定的毒副作用，化学合成的载体系统如阳离子脂质和大多数无机纳米颗粒也可能在体内诱导细胞凋亡和炎症。现，化学修饰已被广泛用于增强siRNA的稳定性，减少/消除脱靶效应和免疫原性，从而提高siRNA的“疗效”。通过复杂的修饰，siRNA已经成功实现了99%的基因沉默并在体内持续存在，可以实现低剂量的季度、半年甚至每年给药。然而，修饰诱导的稳定性和特异性增强可能会降低沉默活性或引起意想不到的不良反应。图3 限制siRNA临床开发的3个“E”挑战图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005针对上述3个挑战，业界也正在逐点进行问题的解决，如进一步的结构修饰，这包括开发新的化学修饰单体、修饰模式和RNAi触发结构。传统的siRNA修饰主要包括2'-OMe、2'-F、PS，而新的修饰单体和修饰模式的发展将进一步完善siRNA的药代动力学和安全性。如，新型单体如乙二醇核酸(GNA)、5'-(E)-乙烯基膦酸盐[5'-(E)-VP]，新型RNAi触发结构如sciRNAs，不对称siRNA和二价siRNA骨架等。同时，siRNA的设计和修饰正在通过AI算法来实现。再如，开发一些独特的递送系统。虽然各种纳米材料如LNPs、聚合物、无机纳米颗粒和外泌体已经被开发成siRNA载体，但它们的负载能力、稳定性、安全性和有效性仍然存在局限性。未来的基础研究大体还是侧重于优化这些载体的理化性质，如与配体共价连接，这些配体包括小分子、脂质、多肽、抗体、糖、非编码RNA等，并基于此进一步形成靶向。图4 规避三个“E”挑战的策略和方法图片来源：Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.00504结语siRNA自首款产品上市至今，较另一大类小核酸药物ASO，时间不长，相对具有更大的开发空间和潜力，国内药企也是纷纷将资源投入于此。但客观讲，基于该领域已形成的现有技术背景和现可以实现的技术特征如靶向、多途径给药、强效持久、低剂量、总体安全性等，国内企业目前大都处于跟进的状态，离“质”的突破尚需时间。同时，还需要注意其他类别小核酸药物的开发，防止形成技术方面总体被覆盖的可能性。参考来源：1.Trends in Molecular Medicine,January 2024,Vol.30,No.1.doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.0052.https://www.alnylam.com/声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

3月18日，圣诺医药发布公告表示，执行董事戴晓畅因质押股份未能缴足保证金缘故，9.95万股已被强制出售。圣诺医药表示，戴晓畅获该金融机构知会，倘未能提供令其满意的还款计划，将强制出售其余664.05万股，相当于已发行股份总数7.58%。此前，圣诺医药曾于3月7日公布，执行董事兼主席陆阳所持156万股(约1.78%)股份已被强制出售，原因是在发出保证金补缴要求后未获满足。2021年年末，圣诺医药曾借助18A政策成功登陆港交所，被称为“RNAi疗法第一股”。上市即巅峰，其股价一度冲上超100港元/股的高点，超过发行价50%。据头豹研究院数据显示，全球RNAi疗法市场规模由2018年的1200万美元增加至2020年的3.62亿美元，年复合增长率高达449.2%。预计到2030年，全球RNAi疗法市场规模有望超过250亿美元，应用于常见病及肿瘤学的市场规模预计将占市场规模的54%。根据圣诺医药披露的研发进展，其核心品种STP705目前进展最快。STP705是一种基于siRNA的TGF-ß1/COX-2双靶点抑制剂，其可以利用双重靶向抑制特性的PNP递送系统，采用局部给药疗法，直接抑制肿瘤病灶中TGF-β1和COX-2基因表达。2017年，美国FDA曾授予了STP705治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格，目前，STP705有三项优先推进的临床研究：一项针对鳞状细胞原位癌(isSCC)的后期临床试验、一项治疗基底细胞癌(BCC)的已完成的II期临床试验、以及一项用于脂肪重塑的I期临床试验。2021年7月，圣诺医药另一款siRNA候选药物STP707的临床试验申请也已获得美国FDA获准。根据圣诺医药2023年中报显示，该产品目前正在进行一项I期临床研究，以篮式研究设计治疗多种类型的实体瘤，结直肠肿瘤、包括胰腺肿瘤、结直肠肿瘤、肝脏肿瘤和黑色素瘤等。在业绩层面，由于尚未有产品实现商业化上市，圣诺医药2021年-2023年上半年的销售收入均为零，归母净亏损分别为2.13亿美元、8829.9万美元、3795.9万美元。据圣诺医药2023年中期业绩显示，截至2023年上半年，其账上现金及现金等价物仅有5729.9万美元，同比减少66.23%。2022年末，这一数是1.05亿美元，也就是半年的时间，圣诺医药已经烧掉了超4700万美元，如若按照该烧钱速度，且后期没有新的资金注入，意味着其支撑的时间或已不足一年。截止3.18日收盘，圣诺医药收于8港元/股，市值仅剩7亿多港元，较最高点时已跌去九成多。回复“CM10”，获取医药资本市场E周动态，欢迎订阅~