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作者｜自由译员Isabelle 10月7日，2024年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，获奖的是美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvken，获奖理由是二人在发现microRNA方面的贡献。microRNA是管理体内细胞功能的分子。 斯德哥尔摩大学进化基因组学教授Love Dalén称：“两位科学家的研究……对理解细胞工作的方式以及有机体的发育方式至关重要，这是一项开创性的发现，或多或少影响了生物学和医学的所有领域。” 核酸药物领域，包括mRNA、siRNA、ASO、miRNA等。mRNA在新冠期间十分瞩目，本文暂不表。针对其他几种核酸药物，简要梳理国内外各自研发进度。   01 miRNA进展   医药笔记汇总，截至目前，约有十几款miRNA药物（部分为靶向并抑制miRNA，另一部分则为miRNA类似物）进入临床阶段，适应症覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰、丙肝等，   02 RNAi 国外主力玩家   RNAi属于小核酸药物，自1998年被发现以来，已经走向了市场。 FDA批准的6款RNAi药物 从上文的表格我们就可看出，有一个公司是RNAi的绝对主力，就是Alnylam：第一款FDA批准的RNAi药物就出自Alnylam，前三款FDA批准的RNAi药物也出自Alnylam，甚至前五款RNAi药物都是由Alynlam孕育的。这家公司引领了RNAi革命。 管线中最值得期待的是vitrisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM)，目前这种疾病全球只有辉瑞的tafamidis可以治疗。8月30日，欧洲心脏病学年会宣布：“Vitrisiran对我们临床所见的代表性患者人群非常有效，且耐受性很好，无论患者是否接受过tafamidis治疗，疗效都很稳定。我们的研究结果表明，vitrisiran有可能成为新的护理标准。” 9月10日，Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.宣布美国FDA对研究性plozasiran授予突破性疗法认定，Arrowhead计划今年年底之前向FDA递交新药上市审批，并计划在此之后寻求全球其他监管机构的监管批准。Plozasiran旧称 ARO-APOC3，是一种同类首创RNA干扰 (RNAi) 疗法。 Arrowhead当前最重要的管线是plozasiran，针对三种适应症，已分别进展至三期和二期临床阶段。Olpasiran（前AMG890和ARO-LPA）旨在减少脂蛋白a的关键成分载脂蛋白a的生成，载脂蛋白a在基因上与心血管疾病患病风险增加有关，与胆固醇和低密度脂蛋白水平无关。2016年9月，安进购买了开发和商业化olpasiran的全球独家授权。   03 ASO   除了RNAi，小核酸药物的另一种主要形式是反义寡核苷酸ASO。Alnylam和Arrowhead聚焦的是RNAi，而Ionis则是专注于ASO。 Ionis与MNC的合作非常广泛，集中在神经、病毒感染、肾病、肝炎领域，自己独立开发的管线集中在亚历山大病、FCS、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、SHTG等。 国内在ASO布局者较少，新兴Biotech包括，昂拓生物等。   04 MNC的布局   诺华介入小核酸领域非常早，早在1998年，诺华就与Ionis合作，获得了全球第一款ASO药物Fomivirsen的全球权益。如今，诺华在这个领域已上市的重点产品是Zolgensma和与Alnylam合作的Leqvio®（即inclisiran），分别治疗脊髓性肌萎缩和高脂血症及心血管疾病。 重点管线是TQJ230 (pelacarsen)，预计明年提交上市申请。 诺华在过去几年还在小核酸领域有过数次BD，其中不乏大手笔： 2019年11月，以97亿美元收购了The Medicines Company，后者的核心产品就是inclisiran； 2023年7月，以10亿美元收购了DTx Pharma，获得后者的专有技术FALCON平台和领先候选药物DTx-1252； 2023年8月，与Ionis签订协议，向后者提供6000万美元预付款，以供开发和商业化pelacarsen； 2024年1月，与舶望制药达成合作，涉及多条小核酸药物管线，合作总金额高达41.65亿美元。 截至7月31日 其中，bepirovirsen是在乙肝领域进展最快的小核酸药物。 相关BD： 2023年12月，GSK与Wave Life Sciences达成战略性合作，共同推进寡核苷酸药物的开发。 今年6月，GSK收购Elsie Biotechnologies，加快寡核苷酸平台和管线药物开发。此前，GSK已分别于2023年7月和今年2月与Elsie达成协议，行使非独家许可的选择权，探索Elsie的发现平台和P (V) 化学技术。  这些管线中，最值得期待是Leposidiran。去年的试验结果显示，在第337天，单次注射608mg的lepodisiran组Lp (a)水平中位下降幅度为97%。 相关BD： 6月3日，QurAlis宣布就QRL-204与礼来达成全球独家许可协议。QRL-204是潜在同类最佳剪接转换ASO，用于修复ALS、额颞型痴呆 (FTD) 和其他神经退行性疾病中UNC13A的功能。 9月4日，Haya Therapeutics宣布与礼来达成合作，借助自由RNA平台，发现新型调控基因组靶点，治疗肥胖以及相关代谢疾病。 9月5日，礼来与Genetic Leap达成协议，利用后者的RNA靶向AI平台，针对礼来选定的靶点开发基因药物。   05 国内主力军   国内的小核酸界一直有“三剑客”之说，分别是指：瑞博生物、圣诺医药、舶望制药。如今，市场悄悄地在改变。 9月18日，苏州瑞博生物技术股份有限公司自主研发的IgA肾病小核酸药物，获欧盟临床试验许可，这是瑞博生物第九条进入临床的管线。 瑞博生物已进入临床的八条管线 去年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。 今年1月，瑞博生物还与勃林格殷格翰宣布将共同开发治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法。  舶望制药共有5条管线，其中心血管疾病的2条授权给了诺华。成立仅三年多，舶望制药就成就了国内biotech在RNAi领域的首笔重大海外授权交易。 成立三年半，1条二期，4条一期，2笔授权，1条IND，总共28条管线，这个推进速度相当惊人。 时值资本寒冬，瑞博生物和船舶制药都成功依靠BD获得了稳定的现金流，而“三剑客”的最后一位——圣诺医药，就没有这般幸运了。 2021年12月30日，圣诺医药在港交所上市，成为“国内RNA疗法第一股”。然而，自2024年年初至今，股价暴跌超八成。7月，又遭理财爆雷，屋漏偏逢连夜雨。 目前，圣诺医药共有5条进入临床的管线。 加上10条临床前管线，圣诺医药现在总共也就15条管线，其中进展最快也最有希望的是STP705。 回顾该公司2021年的年报，当时仅STP705和STP707进入临床的管线数量就已经超过了现在的临床管线总数。  圣诺医药在2021年的年报中的23条管线 “警报”早已拉响，2023年年报中，圣诺医药就提及“为确保有充足的现金储备，本集团已优先将资源分配至潜力巨大的项目，并已暂停或放缓其他项目的开发……本公司已决定将财务资源用于研发治疗isSCC的STP705及STP122G。” 8月，圣诺医药宣布与Gore Range Capital合作成立Sagesse Bio，将RNAi疗法推向美容医学领域。该合作将为圣诺医药带来高达3300万美元的里程碑付款和相应股份，希望圣诺医药能够“造血”成功。 06 追赶的后继者们  现在国内的小核酸药物市场早已不是“三剑客”三分天下的时代了，越来越多的玩家正斩获突破，罗列下今年上半年的一些动态。 今年3月24日，中美瑞康宣布首款小激活RNA (saRNA) 药物RAG-01一期临床试验完成首例受试者给药。saRNA是我国领跑的赛道。中美瑞康正是由学术界首位发现激活RNA现象的科学家李龙承博士带领RNA激活原创团队成立的，公司的saRNA技术在国内外均位列前茅。5月，RAG-01获得FDA的快速通道认定用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌，成为首个获得该认定的saRNA药物。 4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得NMPA的临床试验批准。此前，该药物已于2月获得FDA的二期临床试验默许。 4月27日，施能康宣布旗下首款siRNA产品SNK396一期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。该药物是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的某特定靶点siRNA候选药物，施能康公司具有完整自主知识产权，能够安全、高效地将siRNA递送到肝细胞中，利用RNA干扰的自然过程，直接在mRNA层面干预肝脏靶点蛋白合成。 5月13日，NMPA药品审评中心 (CDE）将腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。 6月15日，迦进生物完成新一轮投资，独家投资方是张江生命健康产业孵化天使基金I期。迦进生物将利用本轮资金引入高水平人才，推进知识产权和管线建设，并完成首个产品的临床验证。旗下首个管线预计今年进入临床。 7月11日，靖因药业完成国内首款siRNA抗凝药物SRSD107注射液一期临床试验全部受试者的入组给药。 同日，浩博医药宣布自主研发的AHB-137被NMPA CDE纳入突破性治疗药物品种，拟用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。 7月19日，大睿生物宣布完成A+轮3500万美元融资，由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等，所得资金将用于推进创新性siRNA代谢管线的临床进展及新一代RNA平台的研发。 8月6日，圣因生物顺利完成siRNA药物SGB-9768注射液国内Ⅰ期临床研究的首例受试者给药，SGB-9768由圣因生物自主研发，也是圣因生物今年完成首例受试者给药的第二款药物，第一款是8月2日完成的、与信达生物共同开发的、靶向AGT的siRNA药物SGB-3908。 8月19日，NMPA批准维亚臻在研1类新药靶向APOC3小核酸药物——VSA001注射液的国际多中心临床试验申请，公司将在中国开展降低SHTG的三期临床试验。 与国际市场类似，除了这些小核酸biotech，国内传统药企或综合性biotech也或积极布局小核酸，如正大天晴、恒瑞、石药集团等，或通过与小核酸biotech合作来试水，如华东医药、齐鲁制药、信达生物等。   写在最后   从1978年哈佛大学Zamecnik提出ASO概念，到1998年首款ASO药物上市，用了20年；从1998年Andrew Fire发现RNAi现象，到2018年首款siRNA药物上市，又是20年。 经过多年沉淀，核酸药物稳定性不佳和缺乏有效递送系统的问题已得到较大改善，近些年已驶入快车道。中国是全球核苷酸（含寡核苷酸和单体）最大的生产国，也许对应的是大市场。 参考资料： Financial Times “Arrowhead Pharmaceuticals Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Plozasiran” National Library of Medicine “Small Interfering RNA (siRNA) Therapy” European Society of Cardiology “Vutrisiran offers a new lifeline to patients with progressive heart condition” Alnylam、Arrowhead、Ionis、Novartis、GSK、Lilly、Haya Therapeutics、瑞博生物、舶望制药、圣诺医药、中美瑞康、施能康、靖因药业、圣因生物、维亚臻、海昶生物、腾盛博药、浩博医药、大睿生物官网 迦进生物官微 Business Wire “Elsie Biotechnologies Announces Collaboration with GSK to Accelerate Oligonucleotide Discovery Technologies” PR Newswire “Genetic Leap and Lilly Enter Collaboration to Accelerate Genetic Medicine Development with AI” PubMed ”Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial” 药融圈《国内小核酸企业管线数量TOP15》 药智网《诺华没有ADC，但有7个核药管线》 猎药人俱乐部《长坡厚雪，中国小核酸制药产业走到哪一步了？》 Biologics CMC《多图初探小核酸药物公司和管线布局》 CNN “Nobel Prize in medicine goes to two American biologists for work on the discovery of microRNA” BiG近期会议 10.11-12日，深圳，BiG自免研讨会！以原创科学、临床需求和项目合作为出发点，讨论创新疗法（双抗/ADC/细胞疗法/PROTAC等）在自免和炎症方向的重大进展和发展前景，共寻下一个自免神药！ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？