HRS-5965

//   • 肾病和眼科是补体药物适应症拓展的热门方向，但国内开发眼科疾病的补体药物却不多；  • 在研补体药物的开发思路，正在从补体系统整体完全阻断，向途径或组织特异性阻断转变； • 开发思路转变，着眼点之一是降低安全风险； • 在研补体药物的多靶点联合也是方向之一。 全球补体药物市场规模正不断扩张，2024年比2023年增长22%，达到82.66亿美元。 治疗地图样萎缩（GA）的眼科药物Syfovre贡献了最主要的增长份额，销量达6.12亿美元，同比增长123%。另一个GA药物Izervay销量也达到了3.96亿美元。这两款药物印证了补体药物扩展到常见病用药领域的商业价值。 还不止于此。最畅销的补体药物仍是阿斯利康的两个C5抗体Soliris和Ultomiris，销售额占总额的79%，但从适应症拓展层面来看，Ultomiris作为长效迭代产品，正从阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、重症肌无力等罕见病，向肾病等常见病拓展。 当下正值补体药物开发“跨圈”之时：从罕见病到常见病，探索纳米抗体、小核酸药物等不同的分子类型，以及MASP-3、备解素P因子等更精准的创新靶点。 两大常见病战场：肾病和眼科 虽然阿斯利康的两款C5单抗销量不俗，但诺华的Fabhalta（伊普可泮）、Apellis开发的Empaveli已开启追赶模式，2024年销量分别达到1.29亿美元和1.33亿美元。更重要的是，后两款药物均已获批了肾病适应症。 伊普可泮是首个获批肾病治疗的补体药物，2024年8月获得FDA批准治疗IgA肾病，隔年3月又获批治疗C3肾小球病（C3G）。此外，伊普可泮还在开展免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）和狼疮性肾炎等临床研究。 Empaveli是C3抑制剂，于2025年7月获得FDA批准治疗C3G或原发性IC-MPGN。 中国的在研补体药物大多都以IgA肾病作为开发适应症。其中恒瑞医药的HRS-5965已经启动了治疗原发性IgA肾病的III期临床研究，在国内同类产品研发中进展最快。其他管线均在I期和II期临床阶段，产品疗效有待更多数据验证。（见下图） 可见，肾病已然成为国内补体药物临床开发的必争之地。 另一个补体药物聚焦的常见病领域，是眼科。治疗年龄相关黄斑变性（AMD）及地图样萎缩已有两款药物获批，分别是Apellis的C3环肽抑制剂Syfovre（pegcetacoplan）、安斯泰来的Izervay（avacincaptad pegol）。如开头所述，两款药物的销售额验证了补体在眼科的商业价值。 然而，国内开发眼科疾病的补体药物却不多。信达生物的依莫芙普（IBI302）已推进至III期临床，这是一款VEGFR/人补体受体1双靶向的融合蛋白，临床II期数据也在AMD治疗中非劣于阿柏西普。此外，领诺医药开发的LIN-2006是靶向VEGF/补体的双特异性抗体，处于临床前阶段。 在国内至全球，肾病和AMD都存在巨大的临床需求。据WHO数据，2040年慢性肾脏病将上升为全球第五大死亡原因；根据摩熵咨询的流行病学数据，2050年我国AMD患者将增加至五千万例。 放眼未来，补体药向大病市场扩展的前景如何？ 领诺医药创始人韩照中博士表示，除了目前获批的治疗严重罕见病、IgA肾病、AMD以外，补体异常活化和出血再灌注损伤（IRI）病理机制相关的术后器官保护、器官移植以及心梗、脑梗、脑水肿等疾病，都是潜在的大市场。 目前已有企业开启了此类研究。6月，阿斯利康公布了Ultomiris治疗造血干细胞移植出现的血栓性微血管病的III期研究早期数据，总生存率达到了87.2%；Ultomiris还正在开展针对心脏手术相关急性肾损伤的III期临床试验。Apellis的官网显示，将启动Empaveli治疗肾脏移植物功能延迟恢复的确证性临床研究。 长效制剂：新趋势 2024年，阿斯利康的长效C5补体抑制剂Ultomiris销售额相比2023年增长了近10亿美元；而一代C5产品Soliris相比同期下降了5.6亿美元。且2024年Ultomiris销量首次反超Soliris，补体长效制剂的商业化价值正在兑现。 Soliris通常需要一周或两周给药一次，Ultomiris通过对抗体Fc段进行修饰，半衰期延长至普通C5抑制剂的3倍以上，实现每八周一次的长效给药。 紧接着，阿斯利康又开发了第三代C5产品gefurulimab，分子形式是双结合纳米抗体，每周一次皮下注射。近期，阿斯利康宣布gefurulimab在治疗重症肌无力的III期临床研究中达到主要终点。 领诺医药的LIN-2102同样是皮下注射给药的纳米抗体，但靶向的是旁路路径靶点。纳米抗体的优势是既可保证较长给药周期，皮下注射便于用药，依从性更好，且在实体组织内有较好药物渗透性。LIN-2102正在进行I期临床试验，且在准备II期试验的启动计划。 小核酸药物则以更加长效的策略，开始介入补体领域。国内企业中，圣因生物、炫景生物、瑞博生物、舶望制药等国内头部siRNA开发公司，均开发了补体药物。 圣因生物创始人、CEO王为民认为，相比小分子和抗体药物，小核酸药物在长效性方面展示出显著优势，不仅如此，siRNA药物的作用机制更上游，通过靶向疾病相关基因的mRNA直接调控基因表达，从源头抑制致病蛋白的合成，还可能降低其他药物治疗中常见的耐受性或耐药性风险。 以圣因生物开发的靶向补体C3的siRNA候选药物SGB-9768为例，临床试验显示其可实现每3个月或6个月给药一次的频率，同时表现出良好的安全性和耐受性。 利用非常成熟的肝靶向递送系统，加上经过临床验证的C3、C5等补体靶点，开发肾病等常见病，从而避免过度的同质化竞争，是目前大多数小核酸企业入局补体领域的主要策略。 更精准的靶点路径 自2007年首个补体药物获批至今约20年，补体药物经历了早期的C3、C5，到CFB、CFD、MASP-2等新靶点的进阶。 C3、C5属于补体末端的共同通路，靶向C3、C5的产品从最初的单克隆抗体，目前已经拓展到已经批准上市的环肽、核酸适配体，以及在临床试验阶段的ASO、siRNA等小核酸药物。“这些药物完全阻断补体活化，个别药物也获批用于严重、罕见疾病的临床治疗，但补体的完全阻断也带来了安全风险担忧，尤其对于安全要求更高的大病、慢病治疗而言。”韩照中说。 因此，这些获批的补体药物普遍带有黑框警告且要求接种疫苗。 “未来补体靶点的开发会更加精准。”恒瑞医药相关研发人员告诉研发客，不完全阻断的支路靶点是一个方向，在抑制补体减弱致病的基础上，最大限度保留补体对机体的保护性，降低安全风险，且更具疾病特异性。 在研补体药物的开发思路，正在从补体系统整体完全阻断，向途径或组织特异性阻断转变。临床开发的产品多以旁路途径、凝集素途径为主。 旁路途径中，诺华开发的CFB靶向药物伊普可泮，阿斯利康的补体因子D（CFD）药物Voydeya已经获批上市。国内中，恒瑞医药开发的补体因子B（CFB）抑制剂HRS-5965已经启动了III期临床研究。恒瑞医药表示，CFB能够避开了自身抗体依赖的经典途径抑制可能带来的感染风险，靶向更为精准，又能够保留抗感染免疫功能，实现疗效与安全性的平衡。 凝集素途径的研发中，MASP-2是一个新兴靶点。Omeros公司开发MASP-2单抗narsoplimab已经在治疗移植相关性血栓性微血管病的III期临床研究中达到研究终点，商业化在即。康诺亚的CM338则是国内最先进入临床的MASP-2抗体。 更加创新的靶点也在被不断挖掘。例如Omeros公司开发的靶向MASP-3的OMS906。NovelMed公司开发了一款靶向旁路途径备解素P因子的单抗NM5072。 多靶点的联合也是方向之一。例如旁路途径与凝集素途径的联合，同时阻断两个路径，可以进一步提高产品疗效，还可以减少单一途径长期阻断所致的代偿性激活。 阿斯利康将口服CFD抑制剂Voydeya与C5补体抑制剂联合，III期临床数据显示，能够改善PNH伴血管外溶血患者的长期疗效与安全性。再生元也在开展C5补体siRNA疗法cemdisiran与C5补体抑制剂pozelimab联合治疗PNH的临床研究。 此外，在肿瘤治疗中，补体与免疫疗法的联合使用也能进一步增加免疫效应，提高抗肿瘤效果。 虽然补体赛道相对小众且机制较为复杂，但近年跨国药企相继入局、新适应症不断获批、新靶点不断被验证，均在传递积极的信号——补体领域值得更多期待。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2542期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。大象开始起舞！近日创新药龙头恒瑞医药AH股价大涨，H股2日涨幅超过20%，A股也是创今年新高，目前市值逼近4000亿元关口。业绩稳健增长，新药不断获批2024年营收279.8亿元，同比增长22.63%，净利润63.37亿元，同比增长47.28%。2025年第一季度营收72.06亿，同比20.14%的增长，净利润达18.74亿，同比增幅达36.9%。其中2024年度创新药销售收入达138.92亿元（含税，不含对外许可收入），虽然面临竞争加剧、产品降价及准入难等因素影响，仍然实现了同比30.60%的增长。截至2025年5月，公司累计上市19款创新药，其中15款已成功纳入医保。2024年，公司实现创新药业务收入约131亿元（yoy+31%），为国产企业中创新药销售额最高。2018-2024年，公司保持每年上市2-3个创新药产品，进入医保2-3个创新药产品的节奏，而2025-2027年公司每年将持续获批5个以上创新药。BD潜力或超300亿美元据国泰海通研究显示，恒瑞医药BD可能超预期的背后是公司丰富的在研管线武器库，据统计公司至少有40+管线存在BD潜力，且另外还有30+未披露靶点的新兴管线。我们认为在公司近年来转型借船出海的情况下，BD有望迎来爆发。具体来看，我们最看好公司的两类资产:（1)已披露数据且全球格局优异的创新药以FXI单抗、ANGPTL3单抗、CMETADC为代表等10余条;（2)未披露数据但全球格局优异的创新药以CDK4KAT6、HER2TKI、自免双抗、NAV1.8、PDE3/4、APOC3SiRNA等为代表20余条。国泰海通证券测算得公司全部有BD潜力得管线全球销售峰值可达1000亿美金，风险调整后可能达300-400亿美金，包括诸多30-50亿美金以上管线。2023年至今，恒瑞医药已累计达成9笔对外授权BD交易，这些交易为公司带来了6.6亿美元的首付款收入，同时锁定了包含里程碑付款和销售分成在内的高达131亿美元潜在总金额。图：恒瑞医药2011-2025对外合作情况汇总数据来源：国泰海通证券以下是已对外授权项目的进展，已实现对外授权的管线全球进展顺利。123条管线全景，BD的底层支撑在国际化转型的公司战略下，恒瑞医药旗下管线的全球竞争力不断增强。2021年公司完成海外研发中心建设，当年研发支出达62亿元，占营收比重突破20%至24%；2024年公司研发支出达82.3亿元，占公司总营收比例29.4%。根据公司公告及第三方数据库统计，目前恒瑞共计约有132条管线在研，包括31条已上市&申报上市后期管线，57条已披露靶点的在研管线，14条未披露靶点的在研管线，以及30条未在报表中的在研管线且据统计，公司2021-2024在研管线中已披露靶点项目进度全球前三比例均超过50%。在公司已披露靶点且尚未BD的49条管线中，根据全球进度（前五）、MNC布局、以及临床数据情况，汇总了以下具有潜在全球竞争力的管线。分类来看，包括：(1）全球有唯一药物上市而公司进度第二的管线如HRS5965（CFB）、HRS9821（PDE3/4）、HRS5580（NK1R）等；(2）迭代上一代产品的管线如新一代HER2、NECTIN4、CD79bADC、长效IL5SHR1703、高选择性CDK4抑制剂HRS6209、新一代拟钙素SHR6508等；(3）全球FIC管线如SHR4597（IL4R/GCCR）、SHR2173（IFNAR1/TACI）、SHR1139（IL36R/IL23p19）、SHR2017（NGF/RANKL）、HRS4642（KRASG12D）等；(4）进度靠前的全球火热靶点相关管线如SHR1918（ANGPTL3）、HRS2189（KAT6）、SHR2004（FXIA）等。图：公司在研管线分析数据来源：国泰海通证券MSD的收购VERONA或引爆热度，国内公司早已布局默沙东MSD宣布以100亿美金的价格收购美股BiotechVERONA，主要获得针对COPD的PDE3/4药物Ensifentrine。Ensifentrine于2024/6获得FDA批准上市，用于一线吸入制剂三联疗法后的维持治疗，成为20多年来首个COPD治疗的新机制药物，1Q25销售额已达0.71亿美金，快速增长，公司及海外预计销售峰值可超30亿美金。MSD的收购VERONA可能引起该领域的热度，带动后续管线对外授权。国内多家公司布局，看好后续全球竞争力。PDE3/4赛道上除VERONA外进度靠前的包括MSD的收购可能引起该领域的热度，带动后续管线对外授权。中国生物制药的TQC3721，目前正在进行中国II期，在Ensifentrine的基础上提升了PDE4b的亲和力；恒瑞医药的HRS9821目前也处于中国I期，相比较Ensifentrine其在PDE3A的抑制活性更高；海思科的HSK39004目前在进行中国II期。此外恒瑞医药长效IL5SHR1703进度第二，目前处于国内III期，I期临床实验显示半衰期长于depemokimab。中国创新药出海正迎来“黄金时代”!近一年来，从中国授权给国际大药企的创新药总价值节节高升，2025年仅前5个月BD授权总额已飙至455亿美元，几乎追平去年全年。让人印象深刻的是在2024年，首付款金额年增长超过80%。部分热门交易中，单笔超1亿美元渐成常态。恒瑞不仅拥有132条超厚管线的支撑，也有9笔授权累积交易能动的验证，以及恒瑞多元路径合作模式，我们期待恒瑞在创新药的国际化更上一层楼。参考资料：www.hengrui.com