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上市不是终点，还需接受2026年“大考”。 撰文丨Melissa 11月26日，大冢制药旗下的Sibeprenlimab（斯贝利单抗，商品名Voyxact）获美国FDA加速批准，用于治疗有疾病进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）的患者。这个是全球首款靶向APRIL（增殖诱导配体）的疗法，为IgAN患者提供新的治疗选择。 此次加速批准是基于其多中心、随机、双盲、安慰组对照的III期临床试验，旨在评估经活检确认的IgA肾病成人患者中，Sibeprenlimab和安慰剂相比蛋白尿降低的效果。 试验观察期为100周，按照1:1比例分配到安慰剂组和每4周皮下注射400mg的Sibeprenlimab组，本次结果来自前320名患者（Sibeprenlimab组：152名；安慰剂组：168名）的结果。 中期试验首要终点是9个月时受试者24小时尿蛋白（UPCR）与肌酐比值较基线相比的结果。关键次要终点是24个月内预估的肾小球滤过率（eGFR）年化斜率。 其他次要终点包括血清免疫球蛋白水平的变化和安全性。探索性终点还包括半乳糖缺陷型IgA1（GD-IgA1）和APRIL浓度变化、血尿和蛋白尿缓解情况等。 图源：NEJM 从上图可以看到，第40周时的尿蛋白/肌酐比值，Sibeprenlimab组较基线降低50.2%，安慰剂组较基线增加2.1%。 图源：NEJM 除了主要终点数据外，在血尿、APRIL指标上，Sibeprenlimab组都有不同程度的缓解：半乳糖缺陷型IgA1（GD-IgA1）在第48周时降低67.1%，APRIL水平在第48周时降低95.8%。 虽然FDA加速批准了Sibeprenlimab上市，然而，由于对于任何IgAN新药而言，监管机构和各大指南的终极目标都是缓解肾功能损伤和衰竭，所以2026年的肾小球滤过率（eGFR）指标大考才是真正考验Sibeprenlimab是上还是下的关键节点。 2026年大考 IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，是慢性肾病和肾衰竭的首要病因，主要以系膜沉积半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)为特征。 无论是指南和监管机构，始终都是以延缓患者疾病进程中肾功能下降为终极衡量指标。 FDA在IgAN领域审批的新疗法集中在2020年后爆发——这里部分是因为当时认定的试验终点观察期长，无事件终点发生可能性低，很多厂家投入大量时间精力之后，做着做着就“凉”了。 所以在第一个IgAN新药问世之前，IgAN患者的治疗都是以辅助支持治疗为主——RAS抑制剂、糖皮质激素及血压控制、生活方式改善等。 这种情况直到2016年被打破，当时全球的肾脏疾病负担重，美国的肾脏移植率居高不下。美国肾脏病学会（ASN）与美国FDA推动发起“肾脏健康倡议（the Kidney Health Initiative）”召集工作组，以评估一个替代终点方案，推动新药问世。 图源：Seminars in Nephrology 在经过一系列荟萃分析之后，大家才开始认可治疗早期（9个月）蛋白尿降低的情况与患者肾功能结局的强关联性，将蛋白尿减少和eGFR变化率作为预测治疗对延缓肾衰竭进展效果的“合理可能替代终点”，并以2年治疗期后eGFR的变化率（斜率）作为评估的最终终点。 近些年获批的或仍在临床的新药在临床试验设计上都基于上述思路。 IgAN“五强争霸” 目前获批的IgAN新药治病机理是基于IgAN“多重打击”的发病机制而来。该“多重打击”理论概括起来是4重，步步相扣： 打击1：患者体内半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的循环水平升高； 打击2：循环系统中的IgG及IgA抗体与Gd-IgA1的异常铰链区结合； 打击3：Gd-IgA1通过自身聚集并与上述抗体等血清蛋白结合，形成含Gd-IgA1的免疫复合物； 打击4：这些复合物沉积于肾小球系膜区，激活系膜细胞（引发其增殖与细胞因子释放）并激活补体系统，从而导致肾小球与肾小管间质损伤。 此过程损害肾小球滤过屏障，并引发特征性的血尿、蛋白尿及肾功能下降。 目前已有5款新药被FDA“加速批准”或“完全批准”上市，分别是Tarpeyo/Nefecon、Fabhalta、Filspari、Vanrafia和Sibeprenlimab，形成了IgAN版图中“5强争霸”的格局。除了Sibeprenlimab是每月一次注射外，其他4款药都是每日口服类。 图源：药创新整理，数据来自公开信息 Tarpeyo/Nefecon Nefecon是第一个获FDA批准的IgAN“20后”（2020年后获批的新药）新药，也是第一个靶向B细胞的免疫抑制剂，它采用特殊药物递送系统，将布地奈德递送到肠道黏膜处，这种给药方式规避了以往布地奈德的副作用，也是目前唯一被纳入KDIGO2025的指南新药。 2021年12月获FDA加速批准，2023年12月完全批准上市。基于全球III期NefIgArd研究，能减少肾功能减退达50%。在中国人群中能减少66%肾功能下降，疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年。 图源：The Lancet 2019年6月，云顶新耀与Calidittas签独家协议，获得了Nefecon在大中华区和新加坡的开发及商业化权益。2023年11月获中国国家药品监督管理局（NMPA）有条件上市，治疗有进展风险的原发性IgA肾病成人患者，2024年5月开始正式商业化，2025年5月，转为完全批准，成为国内首个获得完全批准的IgAN对因治疗药物。 根据云顶新耀最新财报显示，Nefecon（耐赋康）2025年上半年销售收入达人民币3.03亿元，同比增长81%。在恢复正常供应后，8月单月销售收入为人民币5.2亿元。 Sparsentan Sparsenta（司帕生坦）来自Travere Therapeutics，是治疗IgAN上唯一一款每日口服、非免疫抑制剂、单分子、双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，通过阻断体内内皮素-1和血管紧张素II，来阻断IgAN疾病进展。2023年2月获FDA加速批准上市，2024年获完全批准上市。 根据其PROTECT研究结果显示，治疗110周后的数据显示，与对照组厄贝沙坦组患者相比，Sparsentan组患者的eGFR平均下降5.8mL/min/1.73m²；在反映长期疾病进展的第6–110周慢性斜率中，Sparsentan组为-2.7mL/min/1.73m²/年。 在蛋白尿控制方面，治疗36周时，通过尿蛋白与肌酐比值评估，Sparsentan组蛋白尿较基线下降49.8%，降幅显著优于厄贝沙坦组的15.1%。至110周治疗结束时，Sparsentan组蛋白尿较基线下降42.8%，仍显著优于厄贝沙坦组的4.4%，相对减少40%。 Sparsenta 2024年全年在美国市场的净销售额为1.322亿美元，2025年前三季度净销售额2.187亿美元。 Atrasentan Atrasentan（阿曲生坦）是诺华首款治疗IgAN的新药，是一种强效选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，在其III期临床试验中，第36周的尿蛋白与肌酐比值相对于基线下降38.1%。 图源：NEJM Jefferies分析师预测，该药物在美国的峰值销售额有望达到15亿美元。 Iptacopan 来自诺华，是“20后”IgAN新药中首个靶向补体路径的口服小分子B因子抑制剂，可阻断替代途径C3转化酶形成及C3放大环路。根据其最新研究数据显示，第9个月时，Iptacopan调整后的24小时尿蛋白与肌酐比值几何平均值为38.3%。 图源：NEJM 下一个获批上市，花落谁家？ 除了已经上市的5款药物外，当前IgA肾病的研发管线十分活跃，涵盖从早期到晚期的多个候选药物，并有望于近期迎来新药获批。 与大冢制药获批的同类APRIL靶点的在研药物要数诺华的Zigakibart了，这款产品此前是Chinook的，后被诺华收购。目前该药物处于III期临床试验中。 根据I/II期临床试验数据显示，在总体人群中，Gd-IgA1较基线的平均百分比变化为-74.4%；Gd-IgA1亚组1、2、3、4的UPCR较基线的平均百分比变化分别为-49.8%、-60.9%、-70.2%和-60.9%；对应的eGFR较基线的平均百分比变化分别为-6.93%、6.25%、2.63%和7.59%。 该靶点下国内还有天广实和创胜集团等在列，分别处于I期和临床前阶段。 数据来源：NextPharma 在其他靶点研发方向上，TACI靶点研发进度比较靠前，已经有povetacicept、泰它西普和Atacicept在排队申请上市中。 TACI（TNFRSF13B）是TNF受体超家族的重要成员，能与APRIL（增殖诱导配体）和BAFF（B细胞活化因子）结合，调控B细胞的增殖、分化与存活，对体液免疫稳态的维持至关重要。 BAFF和APRIL双靶点机制在IgAN中的示意/图源：Vera Therapeutics官网 荣昌生物的泰它西普 目前走通TACI靶点的国内企业要数荣昌生物的泰它西普，泰它西普属于TACI-Fc融合蛋白，靶向与B细胞介导自身免疫性疾病有关的2大重要信号分子——能同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子，阻止BLyS与其受体BAFFR结合，并抑制APRIL对多种淋巴细胞的增殖、分化、存活以及诱导免疫作用，从而实现多通路的阻断作用。 泰它西普目前已经在重症肌无力、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮这几个自免领域获批上市，正要在IgAN领域大展拳脚。根据最新的临床数据显示，与安慰剂组相比，泰它西普组患者在治疗39周时24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）降低了55%（P<0.0001），且表现出良好的耐受性和安全性。 就在2025年6月，Vor Biopharma和荣昌生物签署合作协议，获得了泰它西普除大中华地区外的权益，交易总价值42.3亿美元。泰它西普2024年国内销售9.7亿元。 Vertex Pharmaceuticals的Povetacicept Vertex Pharmaceuticals和Alpine Immune Sciences在2024年6月达成合作，Vertex以每股65美元、总价约49亿美元的价格，收购Alpine。 Povetacicept（ALPN-303）是Alpine的核心管线，根据2024年公布的RUBY-3试验数据显示，在接受80mg剂量的7名患者中，第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）降低52.6%。目前针对原发性膜性肾病的IIb/III期试验已经启动。 图源：Kidney International Reports 2025年1月，再鼎医药与Vertex宣布就povetacicept在大中华区和新加坡开发和商业化达成战略协议，根据协议条款，Vertex将获得一笔预付款，以及基于注册的里程碑付款和再鼎医药重点区域净销售额的分级特许权使用费。再鼎医药将借助其研发方面的经验推进该产品在许可区域的临床研究和注册递交。一旦povetacicept获批，再鼎医药将借助其商业化布局，负责许可区域内的所有商业化活动。 Vera Therapeutics的Atacicept 根据最新的中期结果显示，在第36周，接受atacicept治疗的受试者的尿蛋白与肌酐比值（UPCR）较基线水平减少了45.7%。 图源：NEJM 就目前的竞争格局上看，大家都是八仙过海，各显神通。此次Sibeprenlimab的获批，标志着IgAN治疗进入了精准靶向的新时代。然而，在“加速批准”的新范式下，药物的上市不再是终点，而是另一场更为严峻竞赛的起点。 国内药企加速布局，差异化研发寻求突破 在全球IgAN创新药研发如火如荼之际，中国药企也在这一赛道上积极布局，除了已获批的耐赋康和进入上市倒计时的泰它西普外，还有多家企业的候选药物已进入临床中后期，形成了颇具竞争力的研发梯队。 其中，菲泽妥单抗是一款抗CD38单抗，由Biogen（渤健）研发，目前处于全球III期临床试验中，天境生物拥有菲泽妥单抗在大中华地区所有适应症的独家开发、生产和商业化权益。 恒瑞医药的HRS-5965是以补体活化系统旁路途径中B因子为靶点的口服小分子抑制剂，目前治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人患者的适应症已被NMPA拟纳入优先审评程序。针对IgAN的适应症的III期临床正在开展中。 展望2026：eGFR大考下的行业洗牌 随着2026年的大考来临，Sibeprenlimab和Atrasentan、Iptacopan等药物的长期eGFR斜率数据将成为衡量药物价值的重要标准，直接决定它们是获得完全批准还是面临撤市风险。这不仅是单一药物的成败，更是对IgAN疾病认知深度和整个新药审批路径的一次全面检验。 对于国内药企而言，如何在同质化竞争中寻找差异化优势，如何通过精准的患者分层和生物标志物指导，在细分领域建立临床优势，将是决定其能否在全球IgAN治疗版图中占据一席之地的关键。随着更多临床数据的读出和适应症的拓展，IgAN治疗领域有望从当前的“五强争霸”演变为多层次、多维度的竞争格局，最终受益的将是全球数百万IgAN患者。 END 往期精彩内容 强生中国任命神经科学及罕见病产品事业部负责人 换个活法，从一“转”一“拆”看生物医药公司的升级之路 国内首个！诺华BTK抑制剂进军自免疾病