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同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 根据Biomedtracker的一项最新研究显示，2023年新药总体批准可能性（Likelyhood of Approval, LOA）只有6.7%，也就是说，每100个进入临床1期的研究，最终只有6.7款产品获得了FDA的监管批准。这个关键指标低于2020年的7.9%。这些结果是Biomedtracker在历经10年，收集10954个独立的药物-适应症开发项目的基础上得到的。 1 临床失败率与阶段的关联 从临床阶段角度来审视，II期临床是开发商资产最容易失败的阶段，其成功率仅有28%。I期和III期临床研究在2023年的成功率分别是47%和55%（图1），但也都低于之前年份的表现。此前另外一份来自生物技术创新组织研究显示， 2006年至2015年间的LOA为9.6%，意味着差不多每10项进入一期的临床研究产生一款上市产品。 图1. 2023年临床试验分阶段成功率。（数据来源：Biomedtracker；图片来源：Citeline） 分析结果显示，越来越多的生物制药公司选择在早期开发阶段便终止资产开发，这一点在临床I期表现最为明显。2006-2008年期间超过75%的I期成功率现在已降至50%以下。虽然传统上临床一期的试药者通常是健康志愿者，但目前越来越多的开发商已经开始招募患者，这些变化都有可能导致早期成功率的下降。这使得那些不太可能产生临床意义的项目在早期得到识别，从而避免II，III期更大规模研究所造成的费用。 然而令人感到忧虑的是，尽管I期临床在项目甄别方面加大了筛选力度，早期排除了很多“先天不足”的资产，然而中后期临床研究的成功率相对以往仍然出现了下降，尤其是II期临床表现得更为明显。II期临床在药物开发成本中起着至关重要的作用。许多药物在 II 期研究中壮志难酬，并且成功完成II期并不意味着有很高的III期通过率，而III期试验也是成本最高的阶段。 II期试验总体失败的原因通常是：1) 出现以前未知的毒副作用（50%）；2) 试验显示治疗所测试疾病的功效不足（30%）；3) 商业可行性差 (15%) 。II期研究越来越依赖生物标志物的替代临床终点来提供有关安全性和有效性的临时数据。生物标志物也可能在开发过程中失败，会带来科学和商业后果。心血管治疗中生物标志物失败的例子比比皆是。例如Tredaptive（烟酸和拉罗匹兰联合疗法）可以升高高密度脂蛋白，在FDA批准的一项涉及超过25000名患者的试验中，Tredaptive不仅没有发现对心血管结局有临床影响，而且具有显着的毒副作用。 更令制药商不安的是，近年来III期研究的成功率也出现了下降，要知道这个阶段终止研究项目所造成的成本浪费相当可观。对于长期研发投资来说，低于50%的III期成功率将是很难接受的。 2 临床失败率与适应症的关联 临床研究成功率在不同的适应症领域之间差异很大。适应症背后生物学的研究、经过验证的临床终点、试验设计、竞争格局和监管途径对于每种适应症来说可能都是独特的，因此产生差异化的LOA也就是自然的结果。图2显示了药物开发成功率的适应症差异性。 血液学（19.1%）产品开发的成功率最高，而呼吸系统（4.5%）的成功率最低，几乎只是血液学的四分之一。值得注意的是，作为药物开发的绝对焦点，肿瘤学产品的LOA只有4.7%，仅排在呼吸系统开发之前位列倒数第二。考虑到肿瘤学资产开发的热度，其较低的LOA也必然从拉低了药物整体的成功率。也正是因为竞争激励的原因，导致了肿瘤学资产LOA较低的结果。 图2. 适应症与药物开发成功率关联图。（数据来源: Biomedtracker；图片来源：Citeline） 3 临床失败率与药物模态的关联 从药物模态角度来看， CAR-T疗法的开发在所有药物模态中成功率最高（图3）。根据生物技术创新组织的一项研究，2011-2020年间的数据显示，CAR-T的整体LOA为17.3% （n=67），是这个统计阶段所有药物开发成功率（7.9%）的两倍多，是肿瘤学整体LOA（5.3%）的三倍多。排在CAR-T之后的是RNAi疗法（13.5%，n=70）。单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）和基因疗法LOA也都超过10%。排在最后三位的模态分别是多肽（8.0%）、小分子（7.5%）和反义药物（5.2%）。 图3. 2011-2020年药品成功率与模态关联图。（图片来源：生物技术创新组织） 4 临床试验失败率与生物标志物的关联 无论是在分子水平还是基因组水平，对人类疾病的更深入了解最终会导致个性化医疗的研究。根据潜在的药物机制和病理生理学，适应症越来越多地根据生物标志物进行细分，将患者与最有可能显示出最大益处的治疗相匹配。 按生物标志物划分的 LOA关联见图4。采用生物标志物进行试验的药物开发项目的LOA (15.9%) 是未采用生物标志物的项目 (7.6%) 的两倍。 图4. 生物标志物临床试验成功率关联图。（图片来源：生物技术创新组织） 采用生物标志物的临床试验成功率更高主要有以下几个原因： • 精确的患者选择：生物标志物可以帮助识别那些最有可能对试验药物有反应的患者。这意味着试验中的受试者群体更有可能展示药物的疗效，从而提高临床试验成功的概率。 • 减少异质性：通过使用生物标志物预先选择患者，可以减少试验群体中的异质性。异质性较低的受试者群体在统计学上更容易检测到药物的疗效，从而提高试验的成功率。 • 早期预测疗效和安全性：生物标志物可以提供早期的疗效和安全性指示，使得研究人员能够更快地调整试验设计。 • 减少失败风险：通过选择那些生物学上更有可能对药物产生积极反应的患者，可以降低试验失败的风险。这有助于制药公司在资源分配和风险管理方面做出更明智的决策。 • 监管批准加速：使用生物标志物的试验往往更容易获得监管机构的认可，因为它们通常能提供更明确和强有力的证据，证明药物的有效性和安全性。 然而需要指出的是，生物标志物虽然能够提高临床试验的成功率，但这并不意味着所有通过生物标志物筛选的药物能产生期待的临床意义： • 生物标志物的预测能力有限：虽然生物标志物可以帮助识别潜在的响应者，但并不能完全预测药物的临床效果。有些生物标志物可能与药物反应相关，但并不直接导致药物的疗效。 • 临床意义不足：即使试验显示出药物在特定生物标志物阳性的患者群体中有显著效果，这种效果在实际临床环境中的意义可能不大。 • 安全性问题：生物标志物预选的患者可能会展示出药物的疗效，但这不一定能降低药物的副作用风险。 • 复杂的疾病机制：许多疾病的机制复杂，单一生物标志物可能无法捕捉到疾病的全部生物学特征。这样，基于单一标志物的试验可能会忽略其他重要的疾病因素，从而影响药物在更广泛患者群体中的效果。 • 监管机构的严格标准：FDA等监管机构对新药的批准要求非常严格，要求药物不仅要有统计学上的显著效果，还必须有明确的临床意义和可接受的安全性。生物标志物试验的成功并不意味着药物能够满足这些严格的要求。 5 临床试验失败率与罕见病和常见慢性病关联 从罕见病和慢性病的角度来看，临床成功率是否受到影响？ 需要指出是，由于43%的癌症符合罕见病的标准，研究者将这部分“罕见癌症”排除在罕见病范畴之外，而将罕见病分析更集中于先天性遗传性疾病领域。同样，慢性疾病也排除了与癌症相关的适应症进行分析，针对在美国影响患者人数超过100万的高普遍性慢性疾病。 如图5显示，生物技术创新组织的2011-2020年数据表明，罕见病的总体LOA为17.0%，几乎是慢性高发疾病（5.9%）的3倍。相对而言，所有非肿瘤学适应症的LOA为9.3%（n=8549，未显示），显著高于慢性疾病。这说明慢性疾病疗法的较低成功率显著影响了肿瘤之外的疗法开发。 图5. 罕见疾病与高发病率慢性疾病临床成功率对比图。（生物技术创新组织） 研究还发现，罕见疾病肿瘤适应症（6.8%）的LOA高于非罕见肿瘤适应症（4.4%），这主要是由于血液恶性肿瘤的总体成功率较高。血癌的患病率通常较低，因此被归类为罕见疾病。 罕见病组的所有四种转变（I, II, III和监管审批）的成功率均高于整体的对应阶段。最大的差异在于II期（罕见疾病为44.6%，整体为28.9%）。I期之间也存在显著差距（67.4%对比52.0%）。III期和NDA/BLA的成功率大致相当。 与此相反的是，高患病率的慢性病组的I 期（46.0%对比52.0%）和 II 期成功率（23.1%对比28.9%）均低于整体成功率。III期（59.5%对比57.8%）和 NDA/BLA（92.6%对比90.6%）的情况则相反。 6 解读临床失败率数据的意义 在药物开发领域，成功率的下降看上来似乎是一个必然的趋势，因为早期的简单靶点和疗法已经得到了充分的开发。如今留给科学家们的是更复杂的靶点，这必然使得开发新药变得更加困难。而且已经有很多成功的药物上市，新药要脱颖而出就更难了。 然而人们在生物学、化学和数据科学方面的进步给药物开发带来了新的希望。这些进步让药物开发变得更精准、更有效，比如通过使用生物标志物，提高了研发效率和成功率。也许有人认为，过于追求成功率可能会抑制冒险精神和患者利益。如果所有药物项目都设计成一定要成功的模式，那么医药领域将会出现更多的me-too药物，而不是创新药物。事实上，成功率的下降也可以看作是制药公司愿意冒险和投资于更具挑战性的项目的风向标。 理想的研发策略应该是在早期就识别出具有治疗和市场潜力的项目，优先考虑这些项目，而将不具竞争力的项目淘汰。应该勇于并且善于冒险，早期的临床开发不仅是为了满足监管要求，也是为了更高效地分配后期的资源。就如同每一个成功的产品一样，每一个有效的早期项目终止也应该被视为进步的标志，符合精益理念。 参考文献： 1.Thomas, D. W. et al. Clinical development success rates 2006-2015. Biotechnology Innovation Organization, Washington DC. June 2016. 2.Van Norman, G. A. Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design. JACC Basic Transl Sci. 2019 Jun; 4(3): 428–437. 3.Chancellor, D. Why Are Clinical Development Success Rates Falling? In Vivo. 16. 05. 2024. 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

十年之后，默沙东决定重返眼科领域。2014年5月，默沙东宣布将部分（8款上市+1款在研）眼科产品的日本、欧洲及亚太主要地区的权益以6亿美元价格出售给了日本公司Santen。而在此之前（2013年），默沙东已将其美国眼科业务出售给了Akorn。原默沙东医院与专科护理部门总裁Jay Galeota在当时的新闻稿中这样说道，“剥离眼科业务是我们持续战略的一部分，旨在锐化我们的商业化焦点并提高运营效率。”如今十年过去，2024年5月29日，默沙东却突然宣布，将以高达30亿美元的价格收购一家眼科Biotech（EyeBio）的所有流通股，其中包括13亿美元的首付款与17亿美元的里程碑付款。当初，默沙东选择剥离眼科业务，实属无奈之举。2012年，默沙东旗下重磅哮喘药物Singulair专利到期，2011年该药物的全年销售额高达54.79亿美元，1年后销售额跌至38.53亿美元，2年后全面迎战仿制药，Singulair全年销售额直接踝斩至11.96亿美元，较2012年下滑近80%。要知道当时默沙东的收入支柱，Januvia(西格列汀)/Janumet(西格列汀和二甲双胍的组合)，销售额也就50-60亿美元的水平（2013年58.33亿美元，2014年60.02亿美元）。屋漏总是偏逢连夜雨，除了疲于应对重磅产品的专利悬崖问题，默沙东当时的研发进展也同样不顺。2011年，默沙东因肝毒性问题终止了口服CGRP拮抗剂的三期临床；2013年，默沙东押下重注的降胆固醇药物Tredaptive三期临床失败，据悉该药物的每年的研发预算高达8亿美元。而这些的不幸，扎堆的时间很微妙。2009年，默沙东刚斥资410亿美元收购先灵葆雅，资金本就紧张，再加上接二连三的巨大损失，怎么办？裁员、分拆。据不完全统计，2011年默沙东裁员近13000名员工，2012年默沙东再次宣布关闭部分工厂、终止部分在研项目，涉及8500个岗位的遣散。随后便有了上述眼科业务拆分那一幕。实际上，除了眼科业务，2014年期间，默沙东还将其消费者自主保健品业务以142亿的价格卖个拜耳，以回笼资金。如今十年过去，默沙东又为何选择此时重返眼科赛道？2024年1月，在JPM大会上，默沙东现任CEO Rob Davis说了一句很霸气的话。“现阶段讨论的焦点无疑是Keytruda和2028，不过我们越来越不再关注2028年，这只是一个年份而已。”虽然，Keytruda将于2028年面临专利悬崖危机，但Rob Davis却有说这话的底气。这底气便源于Keytruda已获批的40多项适应症、ClinialTrial上注册的1400多个临床试验、财报中每年增长20%左右的销售额数字，以及Plan B。何为Plan B？Plan B是Keytruda搭建“专利丛林”的后手，即培养、寻找新的超级重磅炸弹。还是Rob Davis，在2月1日，默沙东公布2024Q1财报当天的电话会议上，。与日前的成竹在胸不同，这次他则表示，公司仍在市场上寻找10亿至150亿美元的收购交易。2023年，默沙东的研发费用达到了惊人的305亿美元，其中三期临床毋庸置疑是最烧钱的，这就不得不将K药的各项联用方案算入，包括与mRNA肿瘤疫苗联用、与Trop2 ADC联用、经典的“可乐组合”等等。当然，仅自研就能烧掉300亿美元，还是有些困难。默沙东将收并购带来的各种里程碑付款也给加了进去。2023年，默沙东108亿美元收购了Prometheus，220亿美元又买入了第一三共的三款ADC，仅这两款交易的总金额就高达300多亿美金。在默沙东2023Q4的财报中，可以发现与第一三共合作的项目就支出了55亿美元的研发费用。这便是培养及寻找新的超级重磅炸弹的实质性表现。既然是默沙东的战略需求，那为何选择“重拾”眼科领域？首先，是今非昔比的市场规模。根据沙利文2022年发布《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》显示，2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。随着市场规模野蛮扩展，也诞生了一众重磅炸弹级的眼科药物。其中，以拜耳和再生元的阿柏西普一马当先，该药物2023年的全年销售额为93.83亿美元；其次是罗氏的法瑞西单抗，2023年的全年销售额为26.34亿美元，关键在于该药物是2022年才获FDA批准上市，年复合增长率高达324%。其次，便是差异化产品的快速迭代能力。与如今的眼科药王阿柏西普相比，雷珠单抗作为全球首款上市的VEGF单抗，也曾有过年销售额40亿美元的辉煌历史（2014年），然阿柏西普上市仅5年便超过了后者。国内方面，眼科玩家也是不少，有人想走差异化，自己杀出一条血路。锐明新药公司的一款靶向眼底新生血管的1.1类滴眼剂新药，锚定的也是和EyeBio靶点通道和适应症都相同的大市场，2023年已完成临床I期，现已启动临床II期，未来可期。此外，锐明新药公司另一款靶向眼前节血管及组织纤维化治疗的1.1类滴眼剂新药，已在美国顺利完成II期临床试验，结果顶线，现已成为资本和产业追逐的热门标的项目。同时，也有人想Fast follow，吃一波“药王”红利。去年12月，旗下阿柏西普生物类似药获NMPA批准上市，拿下国内首仿。回到国际视角，如今又有法瑞西单抗奋起直追，默沙东很难忍住“赌一赌”的心思，只要押宝中了BIC，未来眼科药王未必只是梦想。Eyebio是一家成立仅3年的初创Biotech，但默沙东不在乎。因为Eyebio旗下核心管线Restoret是一款“FIC”，是三特异性抗体（虽然仍是玻璃体内注射）。其优势在于，相较于传统通过阻断VEGF的方式，减少异常血管生成和渗漏，从而减缓疾病进展并改善视力；Restoret则是通过激活Wnt信号通路，从而促进视网膜细胞的再生或保护。根据Restoret的临床前证据表明，刺激视网膜的Wnt通路可以减少血管渗漏。目前，该药物已完成用于糖尿病黄斑水肿(DME)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)的Ib/IIa期临床试验，预计今年下半年推进至IIb/III期。“差异化靶点”、“FIC”、“临床进展顺利且快速”、“大适应症”，这些字眼无不挑弄这默沙东此时敏感的神经。在今年默沙东Q1财报的电话会议上，Rob Davis坦言，“尽管我对我们在扩大深度和多样化投资组合方面取得的进展感到非常满意，但我们确实认为还需要更多。”那么对于本土药企而言，又会有谁成为这当中的“更多”？参考资料：1.默沙东官网2.Eyebio官网3.锐明新药官网4.成为宇宙第一烧钱药企：默沙东300亿美元花在了哪里（氨基观察）5.新药王的隐忧：默沙东寻找最高150亿美元交易（动脉新医药）6.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～强生公布「核药」I期临床数据，4名受试者死亡！12周仅减重4.3%！GLP-1/GLP-2双靶点能否走通？点击阅读原文，了解更多！