Olomorasib

KRAS作为肿瘤领域最常见的突变致癌基因，曾长期被贴上“不可成药”标签。直到第一代KRAS G12C抑制剂sotorasib、adagrasib获批，才打破这一僵局。但临床应用中，第一代药物仍存在毒性偏高、结直肠癌单药效果差、脑转移疗效有限、易耐药等短板。礼来研发的新一代高选择性共价KRAS G12C抑制剂olomorasib（LY3537982），凭借低剂量即可实现> 90%靶点占位、脱靶毒性更低的优势，成为突破瓶颈的希望。近期，该药首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床研究（LOXO-RAS-20001）正式发表于《Nature Communications》，全面揭示其安全性、泛癌种疗效、脑转移活性及耐药后获益，为KRAS G12C突变肿瘤治疗带来全新选择。 本次研究为全球多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，分为剂量爬坡与剂量扩展两个阶段，核心目标是确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D），并评估药物安全性与抗肿瘤活性。研究共纳入195例KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，覆盖26种肿瘤类型，来自6个国家46个中心；患者中位既往治疗线数为3线，97%接受过系统治疗，23%曾使用第一代KRAS G12C抑制剂，属于重度经治人群。给药剂量设置50mg、100mg、150mg、200mg每日两次（BID），21天为一个治疗周期。 图1：LOXO-RAS-20001 研究整体设计 一、安全性：无4/5级毒性，耐受性远超第一代 安全性是新一代药物的核心优势，研究对195例患者进行全面分析，结果刷新KRAS G12C抑制剂的安全纪录：无剂量限制性毒性所有剂量组均未出现剂量限制性毒性（DLT），结合药代动力学数据，最终确定150mg BID为推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。不良反应以轻中度为主治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为66%，95%以上为1-2级，3级TRAEs仅占7%，无4级、5级治疗相关不良事件，安全性底线极高。常见副作用发生率低最常见的治疗相关不良反应为腹泻（22%）、恶心（11%）、疲劳（11%），均以轻度为主；其中腹泻3级发生率仅1%，远低于第一代药物5%-12%的3级腹泻率。剂量调整与停药率极低因不良反应导致剂量暂停的比例为13%，剂量下调仅6%，因治疗相关不良反应永久停药率仅1%，显著优于第一代药物8%-10%的停药率。肝脏安全性优异即使患者近期使用过免疫检查点抑制剂，3级肝毒性发生率仅2%，无严重肝损伤事件，也未出现既往肝毒性复发情况，为联合免疫治疗奠定安全基础。 图2：治疗期间不良事件分级统计 二、疗效：泛癌种活性突出，非结直肠癌效果惊艳 疗效分析纳入168例可评估患者，采用RECIST 1.1标准评估，结果呈现明确的癌种差异，非结直肠癌患者获益尤为显著：1. 整体疗效对比：非结直肠癌实体瘤（139例）：客观缓解率（ORR）37.4%，疾病控制率（DCR）89.5%，中位无进展生存期（PFS）6.9个月；结直肠癌（29例）：客观缓解率（ORR）10.3%，疾病控制率（DCR）82.8%，中位无进展生存期（PFS）4.2个月。2. 多癌种均有效：缓解覆盖14种组织学类型，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌及其他罕见实体瘤，泛癌种抗肿瘤活性稳定。3. 缓解持续时间表现佳：非结直肠癌患者中位起效时间仅1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）8.2个月；结直肠癌患者起效较慢（中位5.5个月），但一旦缓解，缓解持续时间可达10.4个月，长效性良好。4. ctDNA动态监测印证疗效：外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率与影像学疗效高度匹配：非结直肠癌患者ctDNA清除率达67%，而结直肠癌患者仅11%，与单药疗效较弱的结果一致，也为早期疗效评估提供生物标志物依据。 图3：剂量水平探索olomorasib活性和患者生存期Kaplan-Meier曲线 三、两大临床突破：脑转移有效，经治耐药仍获益 1. 活动性未治脑转移：颅内病灶显著缩小：脑转移是KRAS G12C突变NSCLC患者的常见难题，第一代药物颅内疗效有限。本次研究专门设立NSCLC合并活动性未治脑转移队列，11例患者入组，9例可评估；6例患者颅内病灶缩小超过30%，展现明确的颅内抗肿瘤活性；典型病例治疗6周后，脑转移灶明显消退,为脑转移患者提供全新靶向选择。2. 第一代抑制剂耐药后：仍有42%缓解率：38例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者纳入分析，结果超出预期；客观缓解率（ORR）高达42%，中位无进展生存期8.2个月；无论患者因耐药还是毒性停用第一代药物，换用olomorasib均能获益；关键亮点：未发现switch-II口袋耐药突变，证明新一代药物结构可有效规避经典耐药机制。 图4：基因组特征 四、药代动力学：低暴露、高占位，药效稳定持久 olomorasib的优异表现，核心源于独特的药代动力学特性：50-200mg BID剂量范围内，药物暴露量呈线性、剂量比例增加；100mg BID及以上剂量，可全程维持TEC80（80%靶点抑制浓度）；半衰期约3小时，药代动力学稳定可预测，低剂量即可实现高效靶点抑制。这种“低系统暴露、高靶点占位”的特点，既保证了抗肿瘤效果，又最大程度减少脱靶毒性，是其高效低毒的核心机制。 图5：所有研究剂量中olomorasib的药代动力学 本次首次人体临床研究证实，olomorasib作为新一代KRAS G12C抑制剂，实现三大核心突破：安全性全面升级：轻中度毒性为主、低停药率，适合长期口服与联合治疗；泛癌种覆盖：对NSCLC、胰腺癌等非结直肠癌疗效突出，填补多癌种靶向空白；解决临床痛点：对活动性脑转移有效，第一代药物耐药后仍能显著获益。基于优异的安全性，olomorasib联合免疫治疗的Ⅲ期研究（SUNRAY-01）已正式启动，有望冲击一线治疗，进一步改写KRAS G12C突变肿瘤的治疗标准。 Olomorasib凭借低毒、高效、泛癌种、控脑转、逆耐药五大核心优势，在首次人体临床中展现出里程碑式的价值。它不仅弥补了第一代KRAS G12C抑制剂的短板，更以优异的联合潜力，为重度经治、脑转移、耐药的KRAS G12C突变实体瘤患者，带来更安全、更持久、更广泛的治疗希望。随着后续研究推进，olomorasib有望成为KRAS G12C突变晚期实体瘤的全新标准治疗方案，让更多患者从精准靶向治疗中获益。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

概述 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的约 80%，是全球癌症相关死亡的主要原因。KRAS G12C 突变在 NSCLC 患者中发生率约为 14%，历史上被认为是 “不可成药” 靶点，免疫检查点抑制剂（ICIs）和铂类化疗（PBC）曾是晚期患者的标准治疗方案。随着首个共价 KRAS G12C OFF 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 的获批，该领域治疗格局发生革命性变化，但这些药物存在疗效有限、毒性反应及耐药性等问题，且常与 STK11/KEAP1 共突变相关，导致转移风险增加、总生存期缩短，脑转移发生率高且现有治疗效果不佳。本文从 KRAS G12C 抑制剂的作用机制、临床疗效、耐药机制及联合治疗策略等方面，系统综述该领域研究进展，并探讨未来发展方向。 一、KRAS 生物学特性与抑制剂设计原理 （一）KRAS 蛋白的生物学功能 KRAS 蛋白属于 RAS 超家族，是小型开关信号鸟苷三磷酸酶（GTP 酶），可将 GTP 水解为 GDP，通过活性（GTP 结合）与非活性（GDP 结合）状态的切换，在细胞膜上受体酪氨酸激酶（RTKs）下游激活，调控细胞生长、分化和存活等基本生物学过程。 RAS 家族基因（KRAS、HRAS、NRAS）是人类癌症中最常见的癌基因，其中 KRAS 基因突变在 NSCLC 中占比约 25%，主要发生于腺癌亚型。KRAS G12C 突变是最常见类型，表现为 12 号密码子甘氨酸被半胱氨酸替代，导致 KRAS 蛋白 GTP 酶活性异常，持续处于活性状态，驱动肿瘤细胞异常增殖。 （二）KRAS 抑制剂的设计挑战与突破 长期以来，KRAS 靶点药物研发面临诸多阻碍：KRAS 与 GTP/GDP 结合亲和力极高，细胞内二者浓度高，难以开发竞争性抑制剂；蛋白表面缺乏适合药物结合的深层口袋，直接靶向困难。早期间接靶向下游通路的尝试因反馈回路和野生型 KRAS 抑制问题，导致治疗指数低、毒性显著。 2013 年，Shokat 等人在 KRAS 蛋白开关 II 区域后方发现变构结合口袋，该口袋在 GDP 结合的 OFF 态下可及。KRAS G12C 成为理想靶点的原因的是半胱氨酸高反应性便于共价结合，且其保留内在 GTP 酶活性，GTP 水解速率最高。基于此，共价 KRAS G12C OFF 抑制剂被设计为将 KRAS 锁定在 GDP 结合的非活性状态。 除OFF 抑制剂外，新型抑制剂不断涌现：广谱 ON 抑制剂针对 GTP 结合活性状态，可克服 OFF 抑制剂获得性耐药并覆盖非 G12C 突变；双靶点抑制剂（如 BBO-8520、FMC-376）可同时结合两种状态的 KRAS G12C；等位基因选择性三复合物抑制剂（如 RMC-6291）通过与亲免蛋白 CYPA 形成复合物，再与 GTP-KRAS G12C 结合阻断信号传导。 KRAS G12C 抑制剂的临床疗效 （一）已获批抑制剂的临床数据 Sotorasib（AMG510）是首个获批的 KRAS G12C 抑制剂（见表1），在 CodeBreak-100 试验 II 期部分，126 例既往接受过治疗的晚期患者接受每日 960mg 治疗，客观缓解率（ORR）37.1%，疾病控制率（DCR）80.6%，中位缓解持续时间（DOR）11.1 个月，中位无进展生存期（PFS）6.8 个月，中位总生存期（OS）12.5 个月。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率 69.8%，3 级以上占 20.6%，常见腹泻、恶心、肝酶升高等。2021 年 5 月，sotorasib 获 FDA 加速批准用于既往接受过 ICIs 和 PBC 的患者。 Adagrasib（MRTX849）在 KRYSTAL-1 试验 II 期部分，112 例既往治疗患者接受每日两次 600mg 治疗，ORR 43%，中位 DOR 8.5 个月，中位 PFS 6.5 个月，中位 OS 12.6 个月。TRAEs 发生率 97.4%，3 级以上占 44.8%，常见恶心、腹泻等。2022 年 12 月，adagrasib 获 FDA 加速批准，2024 年 1 月获欧盟有条件上市授权。 III 期试验中，CodeBreak-200 显示 sotorasib 的 PFS 和 ORR 优于多西他赛，但 OS 无显著差异，且 3 级以上 TRAEs 发生率更低；KRYSTAL-12 显示 adagrasib 的 PFS 和 ORR 均显著优于多西他赛，展现更优治疗效果。 表1：针对 NSCLC 患者开展的首创新药抑制剂sotorasib和adagrasib的2-3期临床试验 （二）新型抑制剂的初步临床结果 多款新型抑制剂初步数据亮眼：Divarasib（GDC-6036）I 期试验中，63 例患者 ORR 55.6%，DCR 97%，中位 PFS 13.8 个月，TRAEs 发生率 93%，3-5 级占 11%；Glecirasib（JAB-21822）II 期试验中，119 例患者 ORR 47.9%，DCR 86.3%，中位 PFS 8.2 个月；Fulzerasib（IBI351/GFH925）2024 年 8 月在中国获批，II 期试验 ORR 49.1%，DCR 90.5%，中位 PFS 9.7 个月；D3S-001 在 I/II 期试验中，22 例未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者 ORR 达 66.7%，DCR 100%，3 级以上 TRAEs 发生率仅 6%（详见表2）。这些新型抑制剂均存在肝相关酶活性改变等安全性问题，但毒性谱和发生率各异，部分还观察到甘油三酯升高，提示代谢通路调控可能成为增效方向。 表2：新型KRAS G12C OFF抑制剂的早期临床试验结果 （三）中枢神经系统转移的治疗效果 脑转移是KRAS G12C 突变 NSCLC 的常见问题，临床试验中基线脑转移发生率为 14.6%-34.2%。由于试验常纳入既往接受过脑转移治疗且病情稳定的患者，颅内疗效评估可能存在偏倚。临床数据显示，CodeBreak-200 试验中 sotorasib 组颅内 ORR 33.3%，高于多西他赛组的 15.4%，中位 PFS 更长；KRYSTAL-12 试验中 adagrasib 组颅内 ORR 40%，优于多西他赛组的 11%。adagrasib 在临床前模型中证实可穿过血脑屏障，对未经治疗的中枢神经系统转移患者也显示疗效。 三、共突变对KRAS G12C 抑制剂疗效的影响 KRAS G12C 突变 NSCLC 常伴有 TP53（约 50%）、STK11（约 20%）和 KEAP1（约 5%）共突变。STK11 和 KEAP1 突变是不良预后因素，与转移风险增加、OS 缩短和 ICIs 疗效不佳相关。 共突变对KRAS G12C 抑制剂疗效的影响尚存争议：CodeBreak-100 和 KRYSTAL-1 试验显示 STK11 或 TP53 突变不影响 sotorasib 和 adagrasib 的反应率，但 KEAP1 突变患者反应率更低；大型回顾性分析表明，无 KEAP1 共突变时，STK11 突变不影响疗效，但 KRYSTAL-1 试验最新分析显示双突变与 adagrasib 治疗的 PFS 和 OS 缩短相关。TP53 突变未显示与抑制剂疗效显著相关，CodeBreak-200 试验中 sotorasib 在各共突变亚组均展现 PFS 获益。 四、KRAS G12C 抑制剂的耐药机制 （一）原发性耐药 原发性耐药患者对抑制剂无反应，早期疾病进展。KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 共突变与 G12C OFF 抑制剂治疗的早期进展和不良预后独立相关，可能通过激活替代通路、改变肿瘤微环境等机制导致不敏感。 （二）获得性耐药 获得性耐药指初始有效后因基因改变或适应性变化导致疾病进展：KRAS 相关突变（开关 II 口袋突变、继发性激活突变、扩增）阻止抑制剂结合或增强活性；下游信号通路激活（RAS 同源异构体、效应因子突变或扩增）绕开 KRAS 抑制；上游 RTKs（EGFR、MET）突变或扩增重新激活通路；NF1 功能缺失突变导致 RAS 信号增强。 （三）适应性耐药 适应性耐药通过非遗传机制逃避治疗：RTKs 过表达或磷酸酶下调导致 MAPK 通路代偿性激活；HIPPO 通路驱动的上皮 - 间质转化（EMT）促进 PI3K 活性；向鳞状细胞癌表型转化等。 KRAS G12C ON 抑制剂 RMC-6291 在既往接受过 OFF 抑制剂治疗的患者中显示良好活性，ORR 50%，DCR 100%，安全性优异。 五、联合治疗策略 为克服耐药、提高疗效，联合治疗成为研究热点：（详见表3） （一）与免疫检查点抑制剂联合 sotorasib 可增加肿瘤内 CD8+ T 细胞浸润，CodeBreaK 100/101 试验中其与 ICIs 联合的 ORR 29%，中位 DOR 17.9 个月，但 3-4 级 TRAEs 发生率更高，肝毒性风险在 ICIs 末次治疗后 90 天内使用时增加。adagrasib 与 pembrolizumab 联合在 KRYSTAL-7 试验中安全性更优，PD-L1 TPS≥50% 患者 ORR 63%，III 期试验已启动。Olomorasib 与 pembrolizumab 联合在 LOXO-RAS-20001 试验中，初治患者 ORR 77%，既往治疗患者 ORR 40%，III 期 SUNRAY-01 试验正在进行。 （二）与信号通路抑制剂联合 CodeBreaK 101 试验中，sotorasib 与 SHP2 抑制剂 RMC-4630 联合，未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者 ORR 75%，DCR 100%，3 级 TRAEs 发生率 29%。Glecirasib 与 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合的 I/II a 期试验中，107 例可评估患者 ORR 51.4%，DCR 91.6%，未接受过抑制剂治疗的患者 ORR 达 62.1%。KROCUS 试验中，fulzerasib 与 EGFR 抑制剂 cetuximab 联合一线治疗，ORR 80.0%，安全性良好。 （三）与化疗联合 CodeBreaK 101 试验中，sotorasib 与 PBC 联合，初治患者 ORR 65%，DCR 100%，中位 PFS 10.8 个月；二线治疗患者 ORR 42%，DCR 84%，中位 PFS 8.3 个月。该联合方案的 III 期 CodeBreaK 202 试验正在评估中。 其他联合策略包括SOS1/SOS2 抑制剂、TEAD 抑制剂与 KRAS G12C 抑制剂联合，临床前研究显示协同效应。 表3：正在进行的III期联合治疗策略临床试验 六、未来方向与挑战 KRAS G12C 抑制剂虽带来突破，但耐药性、肿瘤异质性和联合治疗毒性仍是主要挑战。未来需进一步阐明耐药机制，优化联合方案，开展个性化治疗研究。扩展抑制剂适用范围是重要方向，pan-KRAS 抑制剂和针对非 G12C 突变的特异性抑制剂（如 MRTX1133、RMC-9805）正在开发中。此外，KRAS 抑制剂在可切除患者围手术期治疗中的应用也在通过临床试验探索。 总之，随着研究深入，KRAS G12C 抑制剂的临床应用将不断优化，有望为患者带来更好的临床结局，多学科协作的高质量临床试验将推动该领域持续发展。 参考文献 1.Attili I, Corvaja C, Trillo Aliaga P, Del Signore E, Spitaleri G, Passaro A, de Marinis F. Dealing with KRAS G12C inhibition in non-small cell lung cancer (NSCLC) - biology, clinical results and future directions. Cancer Treat Rev. 2025 Jun;137:102957. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102957. Epub 2025 May 14. PMID: 40381528. 编辑：墨韵 声明 免责声明：本文仅限于医疗卫生专业人士学习交流，用于医学知识传播和学术文章分享。文中观点不代表编辑部立场，亦不代表编辑部支持或反对文中观点。本文提及或排除任何方法或药物并不构成对其使用的提倡、建议或拒绝。因此本文不具备临床治疗建议或方向，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院。 版权声明：本文来自于本公众号编辑部，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或者机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「ROMA肺癌罕见突变协作组」微信公众号留言联系我们。