Olomorasib

关注并星标CPHI制药在线 近日，KRAS赛道热闹非凡，作为早期最著名的不可成药靶点之一，近几年随着Sotorasib以及Adagrasib的获批上市，不仅打破了KRAS不可成药的魔咒，同时也迅速激发了这一赛道的研发热情。 最近几天，KRAS又迎来了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的临床Ⅲ期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。众所周知，胰腺癌是最难以解决的肿瘤类型，而随着RMC-6236的积极进展，KRAS抑制剂的价值又得到了进一步印证。 与此同时，不仅在抗肿瘤适应症上全面开花，KRAS抑制剂在其他适应症上也有所斩获。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一项研究发现，除了癌症，KRAS靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为动静脉畸形（AVM）的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解，其中一位患者不再需要住在重症监护室（ICU），另一位患者则在治疗后恢复受损的听力。KRAS抑制剂对不同疾病的巨大治疗潜力以及未充分竞争的蓝海市场，吸引了包括罗氏、诺华、BMS等多个巨头在内的竞争，在全球范围内迅速开启KRAS抑制剂军备竞赛。 01 01 巨头之争 Sotorasib和Adagrasib是目前仅有的两款已上市KRAS G12C抑制剂，分别于2021年5月和2022年12月上市，其中前者来自安进，后者来自Mirati Therapeutics（已被BMS收购），Sotorasib获批用于二线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一适应症获批上市，并将KRAS抑制剂的应用扩展与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌。 但这两款药物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表现却不尽如人意，2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元，远低于市场预期且甚至在需要放量的时候遭遇了销售额下滑。祸不单行，2023年10月，FDA ODAC认为Sotorasib Ⅲ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，不能支持其疗效优势，意味着可能面临撤回加速批准或退市风险。Adagrasib也并非一帆风顺，在被欧盟拒绝附条件批准后跌跌撞撞半年后重新撞线，商业化表现自然也是一言难尽，去年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额，在被BMS全面接手商业化后，本年度第一季度也仅仅拿下2100万美元的销售额，也大大不如预期。 背后原因不难理解，Sotorasib与Adagrasib的临床研究数据都不够理想：ORR均在40%左右，PFS中位数改善约5个月，且均显示一定肝毒性。不过Sotorasib和Adagrasib都将重头戏放在了一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌之上，但并没有将先发优势转化为商业化优势的两款药物，也将要面临后面仅仅追赶的多款药物的竞争，竞争者们就包括了罗氏、默沙东、诺华等多家巨头。 罗氏已率先发难，近日clinicaltrials网站显示，罗氏启动了KRAS G12C抑制剂Divarasib（每日1次）对比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治疗经治KRASC G12C阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的头对头III期研究。该研究是第一项直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的III期临床试验。罗氏的策略也很明确，等Sotorasib或Adagrasib获得完全批准并成为标准疗法之后，再开始进行头对头试验，进可攻退可守。而礼来以及默沙东的策略稍微激进一些，和罗氏先从二线治疗非小细胞肺癌出发不同的是，默沙东以及礼来各自的候选药物MK-1084和Olomorasib甚至直接选择冲击一线疗法，不过最早也需要等到2026年底预计读取临床数据，在时间上并不具备优势。 2024年ASCO，礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合K药在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。 图1：目前KRAS抑制剂在非小细胞肺癌临床布局情况 但令人遗憾的是，巨头中也已经有人悄悄掉队。就在近两个月，诺华放弃了其临床Ⅲ期的KRAS G12C抑制剂Opnurasib（JDQ443），从已公布的临床数据看来，Opnurasib展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺华公布了Opnurasib单药治疗 KRAS G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。对于20名NSCLC患者，在所有剂量水平组的客观缓解率（ORR）为45.0%，接受推荐剂量200mg BID的NSCLC患者的ORR可达57.1%，疾病控制率（DCR）达92.9%。诺华放弃的原因目前尚未得知，不过可以猜测的是，大概率是诺华对于目前其肿瘤管线的战略调整，未来存在重新启动的可能性。 02 02 第二战场 以Sotorasib为代表的第一代KRAS抑制剂首先在GTP酶口袋中形成较为松散的药物-蛋白相互作用，随后迅速形成不可逆的共价结合。首个获批的KRAS抑制剂sotorasib成功证明了抑制KRAS是可实现的，但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白（约占20%）有效，而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益，故G12D和G12V突变的肿瘤目前存在巨大尚未满足的临床需求。 图2：HRS-4642 I 期临床试验相关数据 （数据来源：2023 ESMO） 目前除了Mirati Therapeutics 研发的MRTX1133针对KRAS G12D之外，由恒瑞医药开发的HRS-4642是一种高度选择性的KRAS G12D抑制剂。在NCT05533463的I期研究中，18名携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治疗。初步结果显示，11名患者（61%）病情稳定，6名患者（33%）的靶病变缩小。 随着上文中提到的Revolution Medicines开发的泛KRAS抑制剂RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，将更多人的目光，也锁定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂上，RMC-6236可以将亲环蛋白A结合到所有形式的KRAS和相关的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制剂优点明显，首先是更广泛的覆盖患者群体，其次还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。不过目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制剂目前进度较慢，仍需等待临床验证。 与此同时，分子胶药物、组合策略与RTK-MAPK通路抑制、免疫疗法及自噬抑制在治疗KRAS突变肿瘤方面显示出显著前景。分子胶药物通过将特定分子粘附在目标蛋白上，抑制其功能，目前有包括三复合抑制剂以及靶向蛋白降解剂分子胶药物正处于早期临床开发阶段。而作为如今癌症治疗的黄金疗法，KRAS抑制剂同免疫疗法的联合治疗同样也在全速推进状态，索Sotorasib与K药或阿替利珠单抗联合使用显示出协同效应。 除了同免疫疗法的联合治疗之外，KRAS抑制剂同TCR-T细胞疗法以及mRNA疫苗的联用目前也还在临床前期，mRNA-5671 由Moderna开发，是一款针对 KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多种突变体的癌症疫苗。mRNA-5671 能够在体内制造抗原，以启动 T 细胞寻找和破坏表达四种关键 KRAS 突变体（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的细胞。在一项 I 期试验中，Moderna 和默沙东正在携带 KRAS 突变或转移性的非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中测试 mRNA-5671 单药治疗和 mRNA-5671+K药联合治疗的潜力。 03 03 国产谁将首先冲线 尽管Sotorasib以及Adagrasib已经在全球一些国家上市，但目前这两款药物仍未在国内获批，这就意味着，国内首款获批的KRAS抑制剂鹿死谁手还不一定，国产KRAS抑制剂仍有弯道超车的机会。 目前，劲方医药的Fulzerasib为首款申报上市的国产KRAS G12C抑制剂。去年11月，信达生物/劲方医药递交了KRAS G12C抑制剂Fulzerasib单药的上市申请，作为晚期NSCLC患者的二线单药治疗方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请，但上述三款药物也均是针对KRAS G12C突变，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。 不过目前国内KRAS G12C的布局已经略显拥挤，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新药研发也在有序推进，除了上文中已经提及的恒瑞开发的KRAS G12D突变的靶向药物HRS-4642，目前加科思所研发的一款口服泛KRAS抑制剂JAB-23400，其目前在在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。 劲方医药也在今年的AACR会议上公布了口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据。GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。 总而言之，KRAS抑制剂目前还仍是一片蓝海市场，而谁能杀出重围，必须要看入局者的推进速度，从打破不可成药的魔咒，从0到1，KRAS花了40年的时间，这里面并没有中国企业去参与，而从1到10，绝对少不了中国创新力量的身影。 参考资料：        1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528. 2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline； 3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline； 4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356 5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023. 6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

RAS突变在肿瘤患者中占比超过30%，是公认最重要的肿瘤靶点圣杯之一。KRAS G12C抑制剂（简称：KRAS G12Ci）作为首类破冰的KRAS靶向药物，相关品种的临床研发和商业化进展都备受瞩目。尽管如此，Sotorasib和Adagrasib获批上市后的销售额着实低于业内预期，Sotorasib更是在2023年10月遭遇FDA反对将加速批准转变为完全批准的噩耗。多重打击之下，整个KRAS G12Ci研发领域都亟待寻求新的突破。 当前KRAS G12Ci最现实的突围方向，毫无疑问是拓展到G12C突变的 NSCLC一线治疗人群，这意味着熟悉且认知充分的癌种、更广阔治疗人群和更长治疗时间。一旦成功，为这款药物带来的商业价值跃迁将立竿见影。当然，挑战也是艰巨的，需要正面PK赢下免疫检查点抑制剂（IO）加化疗组合的主流一线治疗方案，包括显示更好PFS和OS获益。 基本思路无非两条：更优的KRAS G12Ci化合物，更优的联用组合。KRAS G12Ci单药能做到更优固然好，但回顾靶向药物开发历史，若想实现超过IO+化疗的疗效升级，更现实的路径恐怕还是寻找新的联用药物组合，尤其是具有扎实机制研究、且展现1+1>2的联用组合。其实所有的KRAS G12Ci也几乎都在这么做，反正对肿瘤治疗而言，联合用药从来都不是麻烦事，毕竟肿瘤医生基本不会只开一种药。 不久前的ASCO 2024上，诸多KRAS G12C玩家展示这个万众瞩目的赛道的诸多新进展，颇有亮点。总体而言，化疗和IO是被先行者尝试与KRAS G12Ci联用的首选方案，而EGFR单抗、SHP抑制剂，甚至包括首次被尝试的FAK抑制剂都在此次带来了诸多惊喜和期待，我们也在此尝试盘点一下。 ▌联合化疗、免疫：先行者们的首选思路 Sotorasib联合卡铂和培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC研究在ASCO 2024大会上更新了相关数据。截至2023年12月1日，58例患者接受了Sotorasib+卡铂和培美曲塞治疗，包括1L组37例患者。在1L组中，ORR 65%，DCR 100%，中位DOR 9.1个月，mPFS 10.8个月。 从数据来看，KRAS G12Ci联用化疗有可能带来一定程度获益增加，但机制方面却并未展现足够令人信服的思路和证据，更多可能还是众多肿瘤联合用药的那种1+1＜2的疗效叠加效应，期待程度一般。 联用免疫治疗（IO）则在机制上具有更多的理由。KRAS G12C突变患者能够从IO治疗获益，ORR、OS表现与KRAS野生型相似，这是KRAS G12C突变相对和EGFR、ALK这类经典突变不同的地方，也为KRAS G12Ci联合IO治疗1L NSCLC提供了契机。 被认为第二代KRAS G12Ci 的Olomorasib (LY3537982) 在ASCO 2024公布了较多数据，其中包括联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的组合。在这之中，在9例1L NSCLC的ORR为78%（6例PR，1例未确认的PR; 95% CI，40-97），DCR为100%，看起来有机会进一步探索。 此外，还可以对比的是ESMO 2023 公布的Adagrasib+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者数据，ORR为63%，DCR为84%。 Divarasib（GDC-6036）的临床设计则希望把IO和化疗的联用组合都进行尝试。Divarasib被许多观点认为是当前最好的G12Ci，主要是基于其去年在NEJM发表的I期研究结果：60例在NSCLC患者中（60% PD-L1 TPS≥1%，53例既往接受过含铂化疗，52例既往接受过抗PD-1/L1治疗），53.4%患者达到PR， mPFS达到13.1个月（ref）。 尽管前期数据良好，Divarasib后续临床仍然设计了多种不同的联用组合，包括ASCO 2024 介绍的divarasib +帕博利珠单抗±含铂化疗和培美曲塞Ib/II期临床方案，看起来是希望把联合化疗和IO的优势都纳入其中。这项研究的后续结果将为IO和化疗在KRAS G12C 1L NSCLC的可能疗效提供更多参考。 ▌EGFR，SHP2和FAK，谁是KRAS G12Ci的最佳搭档？ 国内KRAS G12Ci 前三强，包括加科思Glecarisib（JAB-21822）、劲方医药Fulzerasib（GFH925）和益方生物Garsorasib（D-1553），在最近半年左右时间内都已经陆续递向CDE交NDA，战况之激烈，依稀又见当年PD-1的火热态势。 有意思的是，三家都在ASCO 2024拿出了针对1L NSCLC的特色联用组合和亮眼数据。这一方面自然彰显1L NSCLC对于KRAS G12Ci 兵家必争之地，另一方面也表明，这些刺刀见红的中国fast follow，正在开始意识到临床研究创新或许将成为靶点内卷后的全新突围方向。 加科思KRAS G12Ci+SHP2i联用组合，自去年ESMO之后，此次又拿出了亮眼的生存期数据。共有194位患者参与Glecirasib和JAB-3312联用的I/IIa期试验，其中1L NSCLC 患者共入组102例，分布在7个剂量组。结果显示cORR为64.7%，疾病控制率DCR 93.1%, 最吸引眼球的是mPFS 12.2个月，这个数据在一众KRAS G12C联合治疗研究中毫无疑问是相当亮眼的存在。不过，在194例患者中三级或四级TRAE比例也达到43.8%。据介绍，Glecirasib和JAB-3312联用已经在国内获批开展III期临床试验，计划入组约400例一线NSCLC患者，对照组是化疗及免疫疗法联用，同时也计划在欧洲和北美开展临床试验。此外，其他Divarasib等KRAS G12Ci也有跟进SHP2的联用组合尝试。 劲方医药Fulzerasib（GFH925/IBI351）ASCO 2024展示了联合抗EGFR单抗（Cetuximab）一线治疗NSCLC的II期临床数据。在33例可评估患者中，ORR达到81.8%（包括1例CR），DCR达到100%。这个ORR超出了业内许多对KRAS G12Ci+ EGFR 单抗组合的疗效预期。其实2023年12月，Nature Medicine 就曾发表Divarasib + EGFR单抗Ib期研究，不过适应症是后线CRC，ORR从单药的35.9%提升至联合治疗的62.5%。劲方此次将这个的组合尝试到1LNSCLC，目前ORR的效果看起来还是相当不错的。 有意思的是，从ORR来看，即使超过了80%，Fulzerasib+EGFR单抗组合居然还不是No.1，此次ORR最高的组合是益方生物Garsorasib（D-1553）联合应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018），一项全新的针对1L NSCLC的治疗组合。 数据显示，这项全新的KRAS G12Ci + FAKi联用组合的ORR高达90.3%，DCR达96.8%。31例患者中共计28例达到PR，2例达到SD。除超高ORR之外，这款新组合还有完全口服且实现去化疗的特色。从给药便利和患者依从性角度来看，明显优于被广泛尝试的联用联用化疗或者免疫治疗的组合。亮眼的ORR和全新的机制吸引了诸多目光，各方也都在紧盯这项研究后续PFS结果。 Garsorasib此前已有不少数据披露，倒是新贵FAK抑制剂Ifebemtinib颇值得说道一下。公开信息展示，这款First in Class由国内应世生物全球独家开发。FAK靶点目前虽无新药上市，但近年热度正在迅速飙升。不同于那些卷出天际的明星靶点，目前全球真正活跃在临床的FAK抑制剂仅有两三家（另几个多激酶抑制剂肯定不能算）。这个靶点早年进展并不顺利，应世生物通过大量开创性的转化医学研究，探索出了全新开发临床路径，且获得了很好的临床数据，公司介绍计划明年上半年提交NDA。 此次KRAS G12Ci + FAKi组合看似机制全新，其实也有迹可循。从公开信息看，应世生物早在2021年就在Adv Sci发表论文，率先发表FAKi与KRAS G12Ci联用协同的临床前研究，随后又宣布了与益方生物合作，推进组合到，直至最近披露临床数据，较Garsorasib单药ORR提高两倍多，机制研究和临床数据都是非常扎实的。从今年AACR信息来看，KRAS G12Ci + FAKi组合的有效性也被MD Aderson等多家机构和公司继续验证，甚至还在拓展到其他类型RAS突变与FAK靶点的协同。 ▌结语：疗效革命终究依赖新机制突围 KRAS G12Ci后续战场被拓展到1L NSCLC已是大势所趋，各家联合用药百花齐放，在不远的将来一定会有新的组合脱颖而出，重新书写1L NSCLC的治疗标准。不过，相信业内期望并不止于此。 如今的创新药时代，设计新分子已经并非难事，然而新靶点和新机制的成功却日益稀缺。对于KRAS G12C，我们希望看到的不仅靶向分子们能被拓展患者群体，更希望看到创新的联用组合能够在机制发现方面有所突破，甚至为整个RAS突变肿瘤治疗带来开疆拓土的机会，这背后无疑需要开创性的转化医学工作。新机制的临床试验确有风险，然而做好充分扎实的转化医学研究，确实是能降低临床不确定性，保障更大概率成功。 参考文献 1.Marina C. Garassino, et al. 2023 ESMO LBA65. 2.Desai J, et al. Nat Med. 2024 Jan;30(1):271-278. 3.Sacher A, et al. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们，请进 —