Olomorasib

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. 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点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ASCO 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容2025年美国临床肿瘤学年会（2025 ASCO）于5月30日-6月3日在美国芝加哥举行。作为全球规模最大、学术水平最高且最具权威性的临床肿瘤学盛会，ASCO年会汇聚了全球肿瘤学领域的医生、专业人士、患者倡导者、工业界代表以及主流媒体，共同聚焦国际前沿的研究发现与临床试验成果。本届ASCO大会，来自中山大学肿瘤防治中心张力团队多项研究入选。《肿瘤瞭望》特邀张力教授接受专访，分享团队入选研究成果及大会热点。特此整理，以飨读者。张力 教授中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员广东省医学会临床研究学分会主任委员广东省临床医学会精准医学分会主任委员团队主要入选研究概览摘要号：8507Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study.Sac-TMT用于既往治疗过的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机OptiTROP-Lung03研究结果讲者：张力教授研究背景Sac-TMT（MK-2870/SKB264）是一种新型TROP2 ADC药物，其通过偶联一种拓扑异构酶I抑制剂（依托替康衍生物）发挥作用。在Ⅰ期临床试验中（Fang 等，AACR 2024），该药物在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。本文报告了一项多中心、随机对照研究（OptiTROP-Lung03，NCT05631262）的结果，该研究比较了Sac-TMT与多西他赛在经治EGFR突变 NSCLC患者中的疗效与安全性。研究方法纳入经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂化疗进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，按2:1随机分配至Sac-TMT 组（5 mg/kg Q2W）或多西他赛组（75 mg/m2）。多西他赛组患者若确认进展且符合条件，可交叉至Sac-TMT组。采用分层固定序列测试评估疗效终点，包括盲态独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR，主要终点）、无进展生存期（PFS），其次为总生存期（OS）。研究结果共137例患者（中位年龄56岁；43.8% 为男性；82.5% ECOG 体能状态评分1分；93.4%曾接受过第三代EGFR TKI治疗）随机分配至Sac-TMT组（n=91）或多西他赛组（n=46）。中位随访12.2个月（数据截止日期：2024年12月31日）时，Sac-TMT组和多西他赛组分别有25.3%和4.3% 的患者仍在接受治疗。研究达到主要终点和关键次要终点。与多西他赛组相比，Sac-TMT组取得了统计学显著的临床获益：确认ORR（BIRC评估：45.1% vs15.6%，p=0.0004；研究者评估：34.1% vs 8.7%）、PFS（BIRC 评估：中位6.9个月vs 2.8个月，风险比 [HR] 0.30 [95% CI：0.20, 0.46]，p<0.0001；研究者评估：中位7.9个月vs 2.8个月，HR 0.23 [95% CI：0.15, 0.36]），以及 OS（两组中位 OS 均未达到 [NR]，HR 0.49 [95% CI：0.27, 0.88]，p=0.007），多西他赛组中有36.4%的患者交叉至 Sac-TMT 组。RPSFT 模型调整后的中位OS为：多西他赛组9.3个月，Sac-TMT组NR（OS HR 0.36 [95% CI：0.20, 0.66]）。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率在 Sac-TMT 组和多西他赛组分别为56.0%和71.7%，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率分别为16.5%和41.3%。两组中最常见（≥10%）的≥3级TRAEs包括：中性粒细胞计数减少（42.9% vs 58.7%）、白细胞计数减少（25.3% vs 52.2%）、口腔炎（16.5% vs 2.2%）、贫血（12.1% vs 4.3%）和发热性中性粒细胞减少（0% vs 19.6%）。Sac-TMT 组未报告间质性肺病（ILD）病例。研究结论在经治晚期EGFR突变 NSCLC 患者中，Sac-TMT 较多西他赛显著改善 ORR、PFS 和 OS，且安全性可控。这些结果表明其显著的生存获益，提示 Sac-TMT 可能成为该人群的新治疗标准。摘要号：3001Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with driver genomic alterations (GA) outside of classic EGFR mutations.EGFR×HER3双特异性ADC药物iza-bren（BL-B01D1）治疗携带除经典EGFR突变以外驱动基因改变的局部晚期或转移性NSCLC的Ⅰ期研究讲者：杨云鹏教授研究背景iza - bren是一种首创性抗体药物偶联物（ADC），由EGFR×HER3双特异性抗体通过稳定的基于四肽的可裂解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed - 04）结合而成。本文呈现了Ib期研究的安全性/有效性数据，重点关注非小细胞肺癌（NSCLC）中经典酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感型EGFR突变以外的驱动突变患者。研究方法本研究的Ib期部分包括扩展队列，每个队列由预先指定的基因异常（GA）定义，包括EGFR外显子20插入、非经典EGFR突变、HER2突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF（V600E及其他）突变、KRAS（G12C及其他）突变、SMARCA4突变、MET（外显子14）突变、RET突变和NTRK突变。纳入标准为具有这些基因异常、在标准靶向治疗（如有）后进展且既往化疗不超过一线的患者。iza - bren 给药剂量为2.5 mg/kg，第1、8天给药，每3周一次（D1 D8 Q3W）。研究结果截至2024年12月5日，共纳入73例具有上述基因异常的NSCLC患者。5例患者仍在接受治疗，但因基线后首次扫描随访不足而被排除在分析之外。在7例EGFR外显子20插入患者中，85.7%（6/7）达到确认的部分缓解（cPR）。在8例KRAS G12C突变患者中，观察到3例确认的部分缓解（cPR）和1例待确认的部分缓解（PR）。最常见的血液学治疗期间出现的不良事件（TRAEs，所有级别）为贫血（87.7%）、白细胞减少（74.0%）、血小板减少（74.0%）和中性粒细胞减少（72.6%）；最常见的非血液学治疗期间出现的不良事件为乏力（42.5%）、恶心（41.1%）、口腔炎（37.0%）、腹泻（32.9%）和脱发（31.5%）。3 级及以上治疗期间出现的不良事件主要为血液学性质，通过包括剂量降低在内的标准支持措施能够有效管理，治疗期间出现的不良事件导致的停药率为2.7% 即表明了这一点。仅观察到1例2级间质性肺病（ILD）。值得注意的是，未报告与iza - bren相关的死亡病例。未观察到新的安全信号。研究结论在具有这些基因异常的NSCLC患者中，iza - bren显示出有前景的活性，且安全性特征可控，支持在这些人群中进一步评估iza - bren。摘要号：3002Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic small cell lung cancer (SCLC).iza-bren（BL-B01D1）——一种EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）治疗局部晚期或转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的Ⅰ期研究讲者：黄岩教授研究背景IZA-BREN是一种首创的抗体药物偶联物（ADC），由EGFR x HER3双特异性抗体通过稳定的四肽可裂解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）偶联而成。与现有靶向泛肿瘤抗原的ADC不同，IZA-BREN独特靶向EGFR和HER3通路，这两条通路与小细胞肺癌（SCLC）的侵袭性生物学特征相关。在晚期或转移性实体瘤患者中，其已显示出有前景的临床活性和可控的安全性特征。本文呈现了这项针对SCLC患者的I期研究的安全性/有效性结果。研究方法纳入经治后进展的局部晚期或转移性SCLC患者，以2.0、2.5 mg/kg剂量第1、8天给药（每3周一次，Q3W）或4.5、5.0 mg/kg剂量第1天给药（Q3W）。每6周进行肿瘤扫描。在整体队列和特定亚组中评估疗效，尤其关注既往治疗暴露有限的患者。研究结果截至2024年12月5日，共纳入58例SCLC患者。所有接受至少一剂IZA-BREN 的患者均纳入分析。中位随访时间为16.4个月，客观缓解率（ORR）为55.2%，确认ORR为44.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为12.0个月。在2.5 mg/kg剂量组的52例患者中，20例仅接受过1线PD -L1与含铂化疗（PBC）联合治疗。在该亚组中，ORR为80.0%，确认ORR为75.0%，中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.1个月。最常见的血液学治疗相关不良事件（TRAEs，所有级别）为贫血（84.5%）、白细胞减少（74.1%）、血小板减少（72.4%）和中性粒细胞减少（70.7%）；最常见的非血液学TRAEs为乏力（41.4%）、低白蛋白血症（39.7%）、口腔炎（34.5%）、恶心（31.0%）和呕吐（31.0%）。3级及以上TRAEs以血液学为主，通过标准支持措施（包括剂量降低）可有效管理，治疗相关停药率为12.1%即印证了这一点。报告了2例与IZA-BREN相关的感染性死亡（1例呼吸衰竭，1例胃肠道感染）。未观察到间质性肺病（ILD），未发现新的安全信号。研究结论在SCLC患者中，IZA-BREN 显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。值得注意的是，既往治疗有限的患者中 75% 的高确认缓解率突显了其作为 SCLC 新型治疗选择的潜力 —— 这是一种数十年来治疗进展有限的疾病。针对接受过 1 线 PD (L)-1 与 PBC 联合治疗的 SCLC 患者的 IZA-BREN III 期研究正在进行中（NCT06500026）。团队ADC 药物研究核心突破在2025年ASCO大会上，团队共有三项口头报告入选，主要聚焦ADC在肺癌领域临床实践的探索。由本人报告的OptiTROP-Lung03研究主要探索了Sac-TMT 对比多西他赛治疗经治EGFR突变晚期NSCLC的临床疗效。众所周知，随着EGFR-TKI的迭代革新，显著改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存，但耐药问题仍无法避免。对于靶向耐药的EGFR突变NSCLCL患者，治疗选择有效且疗效不佳，亟待探索更优效的治疗手段。随机对照研究显示，Sac-TMT 组的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）均显著优于多西他赛组。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低（56.0% vs 71.7%），且未报告间质性肺病（ILD）。由此可见，TROP2 ADC药物Sac-TMT在既往接受过 EGFR-TKI 和含铂化疗的 EGFR 突变晚期NSCLC患者中，较传统化疗药物多西他赛显著改善疗效且安全性可控，或成为该人群的新治疗标准。值得一提的是，本研究成果即将在近期在医学顶刊《英国医学杂志》（British Medical Journal，The BMJ）（IF=93.6）在线发表。此外，团队中杨云鹏教授及黄岩教授所带来的报告分享了EGFR×HER3双特异性ADC药物iza-bren在非经典驱动基因突变NSCLC（如EGFR外显子20插入、KRAS G12C突变等）及小细胞肺癌（SCLC）治疗领域疗效探索结果。研究结果显示，iza-bren在携带非经典驱动基因变异的NSCLC患者中展现出潜力。在7例EGFR外显子20插入患者中，85.7%（6/7）达到确认部分缓解；8例KRAS G12C 突变患者中，3例确认缓解、1例待确认。常见血液学不良反应（贫血、白细胞减少等）可控，停药率仅2.7%，仅1例2级ILD，未发现新安全信号，支持进一步研究。在经治SCLC患者中亦显示出令人鼓舞的疗效，整体ORR为55.2%，确认ORR 44.8%，中位OS达12.0个月。在仅接受过1线 PD-L1联合含铂化疗的亚组中（n=20），确认ORR高达75.0%，中位OS达15.1个月。TRAEs以血液学相关TRAEs为主（如贫血、中性粒细胞减少），通过支持治疗可管理，虽报告2例感染相关死亡，但未发现 ILD，安全性可控。目前针对该亚组的III期研究已启动，有望为 SCLC 提供新治疗选择。中国肺癌研究国际影响力凸显在本届ASCO大会中，我们可以看到来自中国专家同仁的研究成果频频亮相，例如上海市胸科医院韩宝惠教授团队所带来的CAMPASS研究证实了抗血管生成药物免疫联合方案一线治疗PD-L1阳性aNSCLC显著改善患者PFS，且耐受性良好。此外ADC药物领域，上海市胸科医院陆舜教授主持开展的TROPION-Lung14研究结果显示，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd与Rilvegostomig联合一线治疗晚期或转移性NSCLC表现出与单用任一药物一致的安全性及所有PD-L1水平均展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性等等，多项研究成果均展现了ADC药物在肺癌治疗领域的临床潜力。总体而言，在本次ASCO大会入选的肺癌领域相关研究中，近半数入选口头报告研究成果来自于中国。不仅反映出我国在肺癌领域临床研究实力的突出地位，更展现了相关领域专家科研成果已跻身世界前列。期待未来有更多中国学者持续将肺癌研究的新成果推向国际舞台，为全球肺癌诊疗领域的发展贡献更多中国智慧与力量。肺癌治疗领域发展趋势与热点纵观本届ASCO大会所展示的肺癌领域相关研究进展，个人认为主要体现了肺癌领域临床实践三大趋势。首先，正如前面所提及的，无论是NSCLC亦或SCLC领域均展现出ADC药物作为更加精准治疗手段显著的临床潜力。其次，免疫治疗领域，双特异性抗体，特别是双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 等创新疗法疗效初显，联合方案探索进展飞速，如多项研究展现了Tarlatamab治疗SCLC患者临床潜力，DeLLphi-304 研究的初步分析结果显示，对于初始铂类化疗期间或之后疾病进展的SCLC患者，Tarlatamab显著改善了OS、PFS和患者报告结局 (PRO)，与CTx相比具有良好的安全性和耐受性，为这些患者定义了新的护理标准。此外，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后因素，靶向治疗领域，针对KRAS G12C突变NSCLC治疗，从单药治疗与多药联合方案，多项研究取得突破性进展。单药治疗层面，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授分享了Sosimerasib单药治疗既往经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究主要结果，研究结果显示Sosimerasib单药治疗在局部晚期/转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者中展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。S1900E研究探索了不同共突变情况对晚期/复发性KRAS G12C突变NSCLC患者接受索托拉西布单药治疗的影响。结果显示TP53与KRAS G12C突变共存不影响索托拉西布的有效性，研究达主要终点，但STK11共突变对索托拉西布的有效性存在明确的不利影响，为后续精准获益人群筛选提供参考。联合策略探索层面，KRYSTAL-7研究结果显示，晚期或转移性KRAS G12C 突变NSCLC患者一线接受阿达格拉西布联合帕博利珠单抗治疗具有较佳有效性和良好安全性，其中PD-L1表达水平≥50%患者的获益较优。LOXO-RAS-20001研究展现了Olomorasib+帕博利珠单抗联合策略一线治疗局部晚期或转移性KRAS G12C NSCLC患者乐观的抗肿瘤活性剂良好的安全性良好等等。KRAS G12C被认为是驱动基因突变阳性NSCLC中难以成药的靶点，期待更多研究成果的公布，为此类患者带来更有效的治疗选择。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。