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阿斯利康一直是吸入制剂的重要玩家，在这一领域，阿斯利康有两大王牌产品，布地奈德/福莫特罗和奥美拉唑。布地奈德/福莫特罗在2023年上半年的销售额达到12.88亿美元。我国人口老龄化也在加剧，吸入疾病也在逐渐增多，国产吸入制剂目前仍是一片大蓝海。2022年院内销售超过1亿的吸入制剂有16款，除了阿斯利康，恒瑞、GSK和健康元等企业对吸入制剂也有诸多布局。图1 AZD4604的结构和干粉吸入PK近日，阿斯利康在JMC发文，详细介绍了吸入型JAK1抑制剂AZD4604（结构如图1）的研发情况。阿斯利康在今年1月份已经完成了AZD4604在英国的临床一期试验，如图2所示，AZ计划于2023年11月份在美国、阿根廷、巴西、德国、马来西亚和泰国开展针对哮喘的II期临床试验（吸入剂、粉剂）。图2 数据来源于智慧芽新药情报库根据《中国支气管哮喘防治指南（2020年版）》，哮喘的治疗包括：长期治疗、哮喘急性发作期的药物治疗以及重度哮喘治疗。长期治疗包括：①首选缓解药物推荐为低剂量ICS+福莫特罗。②在第５级治疗方案中加入了抗IL-5单抗、抗IL-5R单抗、抗IL-4R单抗等靶向药物。控制性药物部分增加推荐了甲磺司特颗粒，该药物主要通过抑制Th2细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13等），减轻气道嗜酸性粒细胞炎症反应，改善患者气道高反应性。JAK吸入抑制剂治疗哮喘：细胞因子是启动和维持哮喘患者气道炎症状态的关键，在患者的气道中经常被发现过度表达。气道如果被过敏原或病毒刺激，上皮来源的细胞因子IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴生成素会驱动淋巴细胞、肥大细胞和先天淋巴细胞释放细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。随后，驱动一系列的下游事件，最显著的是嗜酸性粒细胞增多，IGE触发的超敏反应，气道上皮细胞的活化，效应细胞的趋化。小分子JAK抑制剂靶向细胞因子信号的上游驱动因子为哮喘治疗提供了一种有前景的方法，与单抗治疗单一细胞因子相比，多种细胞因子通路可以同时被抑制。图3 代表性的吸入型JAK抑制剂的结构阿斯利康在JMC中也提到，吸入项目的主要挑战是实现化合物在肺部的保留，达到药物能起效所需的游离浓度，并尽量减少全身暴露。实现肺滞留的策略包括(i)降低固有溶解度，(ii)限制溶解速率，(iii)降低透膜性;(iv)增加肺组织亲和力。通过从体循环中高清除来减少全身暴露是一个有吸引力的策略。但这只适用于没有活性代谢物形成的情况。图3中的化合物2,3,4,8的结构中均含有碱性N，这能增强化合物对肺组织的亲和性并有助于肺滞留。而1,5,6,7的结构均无碱性N。图4构效关系优化图4中的化合物11是AZ开发JAK1吸入型抑制剂的优化起点，因为11中的哌嗪片段含有碱性氮，能增强化合物对肺组织的亲和性并有助于肺滞留。这类分子通常也会有一个较高的Vd，分布体积反过来影响半衰期，导致更长的作用持续时间，并最终对患者方便的吸入剂量间隔产生积极影响。化合物的亲脂性也可能有利于增加组织亲和力。此外，药物的分配可能发生在酸性亚细胞区室，即溶酶体，有助于增加分布体积。阿斯利康合成了大约100多个11的类似物，并在专利中有实施例提到。最终得到化合物16这一性质相对均衡的候选化合物。图4中看出，16和11相比，有一个关键的甲氧基取代和嘧啶上氟取代的不同。16中的甲氧基片段可以和K908残基形成相互作用，这可以用于解释16（IC50小于3nM）相比14（IC50=20nM）具有更优的活性。图5 化合物16(粉色碳)在JAK1 x射线结构中（PDB code 6GGH）如图6所示，Caco-2渗透率(无转运蛋白抑制剂)和外排是适度的，这表明化合物会穿透肺的不同层以及细胞膜，以达到细胞内的目标。正如预期的那样，从大鼠静脉给药计算出的稳态分布体积(Vdss)很高(9-11 L/ kg)。总的来说，这些数据保证了体内肺pk分析。根据化合物11、12、13和16在大鼠气管内给药时的PK数据，化合物16数据最为有利(图6右)，随着时间的推移，其肺总浓度相对较高。曲线下面积(AUC)也证实了这一点，与化合物11 - 13相比，曲线下面积(AUC)明显更高(5 - 12倍)。图6 化合物11-16各项性质此前辉瑞科学家也在2017年总结出了吸入型JAK抑制剂需要具备的特点。1.增强活性从而降低给药剂量，考虑到典型干粉吸入(DPI)装置(< 1mg药品)的剂量大小限制，尽量减少制剂中所需的活性成分的百分比。2.对JAK家族中的JAK2和JAK3需具备高选择性。3.低全身暴露和高代谢清除率，通过只将药物靶向到作用部位(没有形成有效的活性代谢物)来最大化治疗指数。4.可参与多种代谢途径，以尽量减少任何药物-药物相互作用的可能性。5.适宜的固体形态特性，允许与乳糖混合，用于干粉吸入设备和可制作成外用软膏或乳膏的剂型。6.在酶分析(通过动力学实验)或基于细胞的分析(通过细胞冲洗实验)中，JAK抑制作用可长时间维持，以允许在体内持续发挥药效。总体来看，JAK1抑制剂AZD4604具有优异的JAK1选择性和吸入给药性能，通过优化口服和JAK1选择性来确定先导化合物。除了最大限度地提高活性外，阿斯利康的方法是根据含碱性的N-甲基哌嗪和微调亲脂性，通过提升肺组织亲和力驱动肺滞留。经优化的化合物吸入给药后，其特性的显著差异是微妙的，需要进行大量的体内PK研究。AZD4604也是有效和安全的，因为它在肺部的局部浓度高，而全身暴露不明显。阿斯利康后续会将其作为工具化合物来研究JAK1亚型在哮喘生物学中的功能作用。并研究了JAK抑制剂对T细胞活化和naıve CD4+ T细胞分化为Th1、Th2和Th17亚群的影响。我国吸入制剂具有几百亿的规模，国产化率不足10%，未来随着新患增加、老患持续用药、诊疗率提升等驱动因素，市场将会持续增长。本土企业一旦进入拓展空间巨大。图7 我国哮喘和COPD发病总人数2019年《柳叶刀》研究显示，我国成人哮喘患病总人数达4570万，同时我国诊断率及控制率远低于美国。哮喘发病时症状对生存影响大，药物仅能缓解和控制症状，无法治愈疾病，我国哮喘发病率未来受空气环境恶化、人口吸烟率增高、人口老龄化加深等因素，将不断增加，同时伴随着我国诊疗率、控制率向美国靠拢，患者基数将持续累积，新患叠加老患，带来我国巨大的临床用药需求。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/M0RknxyLg9pEAIWjwzXb1A.2.Magnus Nilsson et al;Discovery of the Potent and Selective Inhaled Janus Kinase 1 Inhibitor AZD4604 and Its Preclinical Characterization. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00554.3.王导新等；《中国支气管哮喘防治指南（2020年版）》评述.西部医学2022年1月第３４卷第１期.4.Peter Jones et al;Design and Synthesis of a pan-Janus Kinase Inhibitor Clinical Candidate (PF-06263276) Suitable for Inhaled and Topical Delivery for the Treatment of Inflammatory Diseases of the Lungs and Skin. J. Med. Chem. 2017, 60, 767−786.5.国泰君安证券，吸入制剂百亿蓝海，优质赛道需精选好马。6.智慧芽新药情报库.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇