An Open-label, Randomized, Active Controlled, Parallel Comparison Study of the Safety and Efficacy of REP 2139-Mg in Combination With Pegasys® and Viread® and REP 2165-Mg in Combination With Pegasys® and Viread® in Patients With HBeAg Negative Chronic Hepatitis B

NAPs have been previously shown to clear serum hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) both preclinically (in duck HBV infected ducks) and in human patients. REP 2139-Ca mediated HBsAg clearance acts synergistically with immunotherapeutic agent pegylated interferon-alpha 2a to restore host immunological control of HBV infection. REP 2165 is a version of REP 2139 which has been shown preclinically to retain antiviral activity with lower accumulation in the liver.
Both REP 2139 and REP 2165 used in this protocol are formulated as magnesium chelate complexes, which improve their administration tolerability. This open label, randomized and controlled study will examine the safety and efficacy of REP 2139-Mg and REP 2165-Mg therapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B when used in combination with tenofovir disoproxil fumarate and pegylated interferon alpha-2a.

开始日期2016-03-01

申办/合作机构

Replicor, Inc.

NCT02233075

/ Completed临床2期

A Study of the Safety and Efficacy of Combination Treatment With REP 2139-Ca and Pegasys™ in Patients With Hepatitis B / Hepatitis D Co-infection

REP 2139-Ca is nucleic acid polymer. Nucleic acid polymers have been previously shown to clear serum hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) both preclinically (in duck HBV infected ducks) and in human patients and to act synergistically with immunotherapeutic agents such as pegylated interferon-alpha 2a or thymosin alpha-1 to restore host immunological control of HBV infection.
HBsAg is an essential component of the hepatitis D virus (HDV), therefore the direct action of REP 2139-Ca in removing serum HBsAg and its synergistic effect with pegylated interferon-alpha 2a is expected to have a significant antiviral effect against HDV infection.
This study will examine the safety and efficacy of REP 2139-Ca therapy when used in combination with pegylated interferon alpha-2a in patients with HBV / HDV co-infection.
The primary hypothesis to be tested is that this combined dosing regimen is safe and well tolerated in patients with HBV / HDV co-infection which will be assessed by examining the number of patients with adverse events (including reported symptoms and laboratory abnormalities).
The secondary hypothesis to be tested is that this combined dosing regimen will have an antiviral effect against HBV / HDV co-infection in these patients which will be assessed by examining the following outcomes:
1. The number of patients with reductions in serum HBsAg.
2. The number of patients with reductions in serum HDAg and HDV RNA
3. The number of patients that experience a sustained antiviral response after treatment is stopped (reductions in serum HBV DNA and HDV RNA).
The secondary hypothesis to be tested is that this combination approach can have an effective

开始日期2014-09-01

申办/合作机构

Replicor, Inc.

NCT02726789

/ Completed临床2期

Therapeutic Safety and Efficacy of Combination Treatment With REP 2139-Ca and Pegasys in Patients With Chronic Hepatitis B

The REP 201 protocol is a small exploratory study assessing the antiviral effects and tolerability of REP 2139-Ca when used with a full course of pegylated interferon (48 weeks) in treatment naive patients or in patients already receiving entecavir and continuing entecavir with treatment.

开始日期2012-10-01

申办/合作机构

Replicor, Inc.

100 项与 REP-2139 相关的临床结果

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100 项与 REP-2139 相关的专利（医药）

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项与 REP-2139 相关的文献（医药）

2025-11-01·JOURNAL OF HEPATOLOGY

Safety and efficacy of REP 2139-Mg in patients with HDV-related advanced liver disease in an international compassionate access program

Article

作者: Douglas, Mark ; Ben-Ali, Souad ; Dahari, Harel ; Francois, Sandrine ; Jachs, Mathias ; Yurdaydin, Cihan ; Vitale, Alessandro ; Gerber, Athenaïs ; Metivier, Sophie ; Baril, Marie-Éve ; Schramko, Jocelyn ; Brancaccio, Giuseppina ; Brichler, Ségolène ; Levrero, Massimo ; Testoni, Barbara ; Svicher, Valentina ; Bourliere, Marc ; Loustaud-Ratti, Véronique ; Lecomte, Laurence ; Chevaliez, Stéphane ; Etzion, Ohad ; Kaysin, Furkan ; Mackiewicz, Vincent ; Colombain, Lea ; Bedoya, Jose Ursic ; Metin, R Olga ; Morvan, Christopher ; Zoulim, Fabien ; Gaeta, Giovanni Battista ; Reiberger, Thomas ; de Freitas, Cecilia ; Yardeni, David ; Mathurin, Philippe ; Schwarz, Michael ; Bondezi, Kindness ; Meszaros, Magdalena ; Stern, Christiane ; Paradis, Valerie ; Vaillant, Andrew ; Bazinet, Michel ; Poulin, Sébastien ; Bardou-Jacquet, Edouard ; Alric, Laurent ; Plissonnier, Marie-Laure ; Neumann-Haefelin, Christoph ; Gordien, Emmanuel

BACKGROUND & AIMS:

REP 2139-Mg (REP), a nucleic acid polymer, blocks HBV subviral particle assembly and HDV replication. We hereby report results of REP treatment in HDV patients in a compassionate access program (NCT05683548).

METHODS:

Thirty-three HDV patients with advanced chronic liver disease (ACLD) received REP 250mg weekly subcutaneously (SC) plus nucleotide analog for a scheduled 48-weeks duration. Pegylated interferon-α (pegIFN) 45-180ug weekly was added in 20 patients without contraindications. Safety and efficacy were monitored regularly, and intra-hepatic markers performed in one liver explant.

RESULTS:

Among the 33 patients (age 21-69 years, 21 males), 85% (28/33) had previous treatment failure and 6 had decompensated cirrhosis (ascites n=5). Suboptimal response to REP was rescued with dose modifications [250mg intravenously (IV), or 500mg SC or IV] and/or therapy extension in 21 patients. At the end of therapy (EoT), HDV-RNA declined by >2log₁₀ in 70% (23/33) and was undetectable in 58% (19/33). HBsAg loss occurred in 27% (9/33). In the 28 patients with available follow-up, HDV-RNA and HBsAg remained undetectable in 46% (13/28) and 18% (5/28) respectively. ALT normalized in 50% (14/28). Response was similar with or without pegIFN. Ascites improved in 2/5 patients. Three patients underwent liver transplantation while receiving REP, with no complications. One liver explant analysis showed undetectable HDV-RNA and HDAg and very low levels of intra-hepatic cccDNA activity and HBsAg. No REP-related serious adverse events were reported.

CONCLUSIONS:

REP treatment was safe and effective in HDV patients with ACLD. REP may even induce HDV sustained virological response and HBV functional cure independent of combination with pegIFN. Clinical benefits may also be observed in patients with decompensated cirrhosis.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

No antiviral treatment is approved for chronic hepatitis D (CHD) patients with decompensated cirrhosis or in patients who have failed previous bulevirtide and/or pegIFN therapy. In the Replicor Compassionate Access Program including 33 CHD patients with advanced chronic liver disease treated with REP2139-Mg (REP) and nucleotide analog, with or without pegylated interferon, loss of HBsAg was observed in 27% by end of treatment and remained undetectable in 18% after one year follow up, inferring HDV sustained virological response and HBV functional cure for these patients. Among the 6 patients with decompensated cirrhosis, five patients had virological response and two patients presented significant clinical improvement with ascites reduction, with no REP-related serious adverse events. Overall, the efficacy of REP, in this "difficult to treat" population, appears promising with acceptable tolerability and no safety issues and should be evaluated in a protocol driven, response-guided clinical trial.

2024-04-01·Antiviral research

An in vivo duck hepatitis B virus model recapitulates key aspects of nucleic acid polymer treatment outcomes in chronic hepatitis B patients

Article

作者: Hong, Jin ; Chanda, Sushmita ; Raboisson, Pierre ; Ebwanga, Ebanja Joseph ; Beigelman, Leonid ; Thatikonda, Santhosh Kumar ; Kum, Dieudonné Buh ; Acosta Sanchez, Abel ; Debing, Yannick ; Rajwanshi, Vivek ; Kariuki, Christopher Kinyanjui ; Merckx, Wouter ; Silva de Oliveira, Daniel Apolônio ; Symons, Julian A ; Gohil, Vikrant ; Lin, Tse-I ; Vanrusselt, Hannah ; Smith, David B ; Blatt, Lawrence M ; Bashir, Shahbaz ; Jekle, Andreas ; Paeshuyse, Jan ; Degrauwe, Lars

Nucleic acid polymers (NAPs) are an attractive treatment modality for chronic hepatitis B (CHB), with REP2139 and REP2165 having shown efficacy in CHB patients. A subset of patients achieve functional cure, whereas the others exhibit a moderate response or are non-responders. NAP efficacy has been difficult to recapitulate in animal models, with the duck hepatitis B virus (DHBV) model showing some promise but remaining underexplored for NAP efficacy testing. Here we report on an optimized in vivo DHBV duck model and explore several characteristics of NAP treatment. REP2139 was efficacious in reducing DHBV DNA and DHBsAg levels in approximately half of the treated ducks, whether administered intraperitoneally or subcutaneously. Intrahepatic or serum NAP concentrations did not correlate with efficacy, nor did the appearance of anti-DHBsAg antibodies. Furthermore, NAP efficacy was only observed in experimentally infected ducks, not in endogenously infected ducks (vertical transmission). REP2139 add-on to entecavir treatment induced a deeper and more sustained virological response compared to entecavir monotherapy. Destabilized REP2165 showed a different activity profile with a more homogenous antiviral response followed by a faster rebound. In conclusion, subcutaneous administration of NAPs in the DHBV duck model provides a useful tool for in vivo evaluation of NAPs. It recapitulates many aspects of this class of compound's efficacy in CHB patients, most notably the clear division between responders and non-responders.

2023-06-01·Hepatology (Baltimore, Md.)

Clinical trials in hepatitis D virus: Measuring success

Article

作者: Da, Ben L

Chronic hepatitis D infection results in the most severe form of chronic viral hepatitis but currently lacks effective treatment options. Therapy with pegylated interferon alpha is recommended for finite treatment duration by major liver societies. Still, it is plagued by low rates of sustained virologic response (SVR) and frequent relapses even if SVR is achieved. Recently, a wave of investigational therapies has come under evaluation, including bulevirtide, lonafarnib, pegylated interferon lambda, and REP‐2139 creating excitement with this viral infection. However, there has been significant variability in the endpoints used to evaluate these therapeutics. One of the recently introduced endpoints is characterized by a decline in HDV RNA by 2 logs, with or without achieving an undetectable serum hepatitis D virus (HDV) RNA, as a marker of virologic response. Furthermore, this measure has been combined with alanine aminotransferase normalization, also known as a biochemical response, to formulate the primary endpoint of several late‐stage studies. Per recent guidance by the US Food and Drug Administration, these should be surrogate endpoints that will ultimately portend long‐term clinical benefits. These clinical benefits may include reducing the risk of progression to cirrhosis, hepatic decompensation, hepatocellular carcinoma, liver transplantation, and mortality. However, the optimal way to measure success in HDV clinical trials remains unknown and will continue to evolve.

项与 REP-2139 相关的新闻（医药）

2025-12-07

·PRNewswire

Replicor publishes data from its compassionate access program in HBV/HDV

MONTREAL, Dec. 7, 2025 /PRNewswire/ - Replicor Inc. announced the publication of data from its first global compassionate access program in the Journal of Hepatology (see here). This compassionate access program, initiated with Dr. Marc Bourlière in France, deployed REP 2139-Mg in patients with chronic HBV / HDV infection who had failed on bulevirtide or lonafarnib and who had cirrhosis or decompensated cirrhosis. The access program treated 33 patients at 16 different sites in 8 different countries. Important highlights from this paper include Excellent safety of REP 2139-Mg in this fragile patient population. Rapid reversal of symptoms of decompensation and re-compensation. The achievement of high rates of HDV cure and HBV functional cure. The elimination of HBV and HDV from the liver after as little as 10 weeks of therapy. Dr. Andrew Vaillant, CSO of Replicor commented, "REP 2139 is a unique bifunctional agent which directly targets HDV replication and subviral particle assembly. These data continue to reaffirm excellent safety and efficacy of REP 2139-Mg, even in patients with decompensated cirrhosis, and set the stage for phase IIA trials in Europe." About Replicor Replicor is a privately held biopharmaceutical company with the most advanced animal and human clinical data in the development of the cure for HBV and HDV infection. The company is dedicated to accelerating the development of an effective treatment for patients with HBV and HBV/HDV co-infection. For further information about Replicor please visit our website at . SOURCE Replicor Inc. 21% more press release views with Request a Demo

临床2期

2025-11-18

·一点资讯

乙肝“功能性治愈”，再次传来好消息

乙肝功能性治愈有望从梦想照进现实。11月7日—11日在华盛顿举办的2025年美国肝病学会年会（AASLD 2025）上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队展示最新数据，星曜坤泽生物的两款抗乙肝病毒药物HT-101+HT-102联合疗法在II期研究中表现出良好效果，20周内乙肝表面抗原清除率最高达到90%，刷新乙肝功能性治愈新纪录。除此之外，近期不断有令人振奋的消息传来。9月15日，来恩生物的LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/2期临床试验，成为全球首个获得FDA批准用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的TCR-T细胞疗法，也是首个获得FDA快速通道资格的乙肝病毒特异性TCR-T疗法。9月22日，悦康药业的乙型肝炎siRNA新药YKYY013注射液，获得FDA批准开展用于治疗CHB病毒感染的临床试验。就在同一个月，恒瑞医药HRS-5635和苏州星曜坤泽HT-101两款siRNA乙肝创新药，双双被CDE纳入突破性疗法。各种技术路线竞相突破，乙肝治疗领域正掀起一场前所未有的创新浪潮。百亿市场亟待开发乙肝治疗是一个“看似饱和、实则亟待创新性突破”的市场，蕴含着巨大的商业价值。首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏炎症为特征的传染性疾病，感染后可能发展为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。作为一种会引起多器官损害的传染性疾病，乙肝难治愈且易复发，需长期甚至终身用药。其次，乙肝患者基数庞大。根据《2024年全球肝炎报告》，2022年全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者。而我国是乙肝大国，全球乙肝患者三分之一在中国。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。再者，现有疗法存在局限性，仍存在较大未被满足的临床需求。目前，乙肝主要治疗手段为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。其中，NAs药物具有抗病毒能力强、口服方便等优点，但疗程长，大多数患者需要长期用药以减少复发，而且单药治疗HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率仅为0—3%；干扰素的优点在于疗程短而固定、不易耐药，单药治疗一年HBsAg清除率较高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。乙肝治疗药物/图源：西部证券研报由于单药疗效有限，临床上主流的治疗方案逐渐转向联合用药。据临床研究表明，NAs联合干扰素能够将HBsAg清除率提升到接近30%，部分优势患者的清除率能够达到80%。即便如此，临床上仍然期盼着一些能弥补上述局限性的全新疗法。就像攻克丙肝一样，医学界一直希望能够实现乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg检测不到，cccDNA（共价闭合环状DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定存在，目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。因此，临床治愈（功能性治愈）成为现阶段国内外CHB防治指南公认的理想治疗目标，也就是停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。简言之，就是以临床症状消失、肝功能正常为目标。庞大的患者人群叠加现有疗法的局限性，对应着广阔的市场前景。根据弗若斯特沙利文预测，随着乙肝诊疗率逐步提升，以及更多乙肝治疗创新药物上市，中国乙肝药物市场规模预计将呈现大幅增长，预计到2030年将达到723亿元。多技术路线探索现有疗法虽然能控制病情，但远未令人满意。巨大的临床与市场缺口，为所有敢于挑战乙肝功能性治愈的药企提供了历史性机遇。目前，针对乙肝适应症的直接抗病毒药物研发正在如火如荼地进行中，包括衣壳抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、HBsAg抑制剂等。（1）衣壳抑制剂衣壳自组装为病毒生命周期的关键步骤且具有极强的保守性，衣壳抑制剂可干扰HBV衣壳组装，从而强烈抑制HBV复制及成熟病毒颗粒的产生。目前全球尚无针对乙肝的衣壳抑制剂获批上市，已进入临床阶段的管线包括东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂GST-HG141（奈瑞可韦）、挚盟医药ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）、Aligos Therapeutics的衣壳组装调节剂（CAM）前药ALG-000184等，其中前三者均已进入临床III期阶段。ALG-000184是具有皮摩尔效力的泛基因型II型衣壳组装调节剂（CAM-E），正在开展II期研究。根据2025亚太肝病学会（APASL）年会公布的临床数据显示，300mg ALG-000184单药治疗96周可在慢性HBV感染受试者中实现持续、显著的HBV DNA抑制，且无病毒突破。（2）ASO药物ASO是小核酸药物研发的热点。小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合，而且还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈。目前，已进入临床阶段的乙肝ASO药物，包括Ionis Pharmaceuticals开发并授权葛兰素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博医药的非偶联型ASO药物AHB-137等。Bepirovirsen全球进度最快，有望成为全球首个“功能性治愈”慢性乙型肝炎的药物，预计2026年公布III期数据，并向美国、欧盟、中国、日本提交上市申请。根据IIa期临床研究，Bepirovirsen 300mg治疗29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根据B-Together研究，Bepirovirsen治疗24周后，35%的患者达到HBsAg清除。（3）siRNA疗法siRNA疗法可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，还能抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。目前全球尚无乙肝siRNA药物获批上市，已进入临床阶段的管线包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞医药HRS-5635等。全球慢性乙肝（HBV靶点）siRNA药物研发进展/图源：国泰海通证券研报近期，星曜坤泽公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗体）联合疗法，为全球慢性乙肝患者带来了治愈新希望。Ib/IIa期研究结果显示，在联合治疗组中，高剂量组中有90%的患者在第20周时实现了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新纪录；基线HBsAg水平较低的患者，20周后全部实现表面抗原转阴；HT-101和HT-102单药及联合治疗总体安全且耐受良好。各组HBsAg下降趋势（第0–20周）/图源：南方医科大学国际交流与合作处官微（4）HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，主要是核酸聚合物NAPs，通过阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，已进入临床阶段的HBsAg抑制剂，包括Replicor的REP2139/REP2165、广生堂的GST-HG131和GST-HG121等。中国药企抢滩从目前发展与布局情况看，各种技术路线都能看到中国药企的身影。例如，广生堂在2015年提出乙肝临床治愈路线图“登峰计划”，通过GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及现有NAs抗乙肝病毒药物多靶点联合用药，实现乙肝临床治愈。GST-HG141（奈瑞可韦）是一种新型口服乙肝病毒核心蛋白调节剂，针对乙肝病毒复制的多个关键环节产生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣壳组装，又通过源头上阻断HBV在肝细胞核脱壳，从而耗竭cccDNA储备池，是乙肝临床治愈的关键环节。目前，该药已进入III期阶段。Ib期和II期临床结果显示，GST-HG141安全性良好，具有优异的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同时间接体现了对cccDNA的耗竭作用，展现出不同于核苷类似物的作用机制及与核苷类似物的协同效应。GST-HG131是全球首个完成II期临床研究的口服HBsAg抑制剂，能够诱导HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在临床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后从基线降低血清表面抗原值平均为0.9log IU/ml，最高达1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131仅使用三个月就可将76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。GST-HG131能在乙肝病人上显著降低HBsAg，而且正在开展联合GST-HG141挑战乙肝临床治愈的II期研究。另一款HBsAg抑制剂GST-HG121正在开展I期研究，基础研究表明可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率。广生堂的乙肝疗法管线/图源：2025年半年度报告中国生物制药布局了多款慢性乙肝治疗药物，包括TQA3038（siRNA疗法）、TQA3334（TLR-7激动剂）、TQA3810（TLR-8激动剂），均已处于II期临床。东阳光药布局了核心蛋白变构调节剂（CpAM）甲磺酸莫非赛定胶囊（GLS4），还基于GLS4改良出一款已处于II期阶段的CAM药物福瑞赛定（Freethiadine），而且siRNA药物HECN30227已申报临床，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。恒瑞医药的新一代肝靶向HBV的siRNA药物HRS-5635，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链小干扰RNA。根据单药治疗慢乙肝的II期研究结果显示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潜力，且同时具备良好的安全性特征。此外，HRS-5635联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗慢乙肝的II期研究正在进行中。腾盛博药从VBI Vaccines, Inc.引进的治疗性疫苗BRII-179（VBI-2601）已处于临床II期。根据2025年AASLD上发布的ENSURE II期研究队列4治疗结束（EOT）后24周的随访结果，BRII-179抗-HBs应答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在实现更快速、更持久HBsAg清除及潜在缩短PEG-IFNα治疗周期方面的潜力。此外，腾盛博药从Vir Biotechnology引进的GalNAc偶联siRNA药物VIR-2218，联合聚乙二醇干扰素α治疗HBV显示出优异的HBsAg清除率，目前处于II期临床。值得一提的是，星汉德生物的HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101，在治疗晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出令人瞩目的抗病毒和抗肿瘤双重效果，根据2025欧洲肝脏研究协会（EASL）大会公布的临床数据，患者在接受单次SCG101输注治疗后，全部获得血清HBsAg快速断崖式下降，其中高达94%的患者HBsAg在28天内降幅达到1.0-4.6log，并在长达一年的随访期间患者HBsAg持续维持在低于100IU/mL的水平。当中有23.5%的患者在接受治疗后的21天内实现HBsAg完全清除，并且在整个随访期内一直保持在清除状态。结语乙肝药市场正迎来多技术路线竞逐的黄金时代，全球药企围绕“功能性治愈”这一目标展开了激烈竞逐。

2025-11-17

·药创新

乙肝治疗掀起创新浪潮，“功能性治愈”触手可及？

多技术路线探索撰文丨粽哥2025 乙肝功能性治愈有望从梦想照进现实。 11月7日—11日在华盛顿举办的2025年美国肝病学会年会（AASLD 2025）上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队展示最新数据，星曜坤泽生物的两款抗乙肝病毒药物HT-101+HT-102联合疗法在II期研究中表现出良好效果，20周内乙肝表面抗原清除率最高达到90%，刷新乙肝功能性治愈新纪录。除此之外，近期不断有令人振奋的消息传来。 9月15日，来恩生物的LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/2期临床试验，成为全球首个获得FDA批准用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的TCR-T细胞疗法，也是首个获得FDA快速通道资格的乙肝病毒特异性TCR-T疗法。 9月22日，悦康药业的乙型肝炎siRNA新药YKYY013注射液，获得FDA批准开展用于治疗CHB病毒感染的临床试验。就在同一个月，恒瑞医药HRS-5635和苏州星曜坤泽HT-101两款siRNA乙肝创新药，双双被CDE纳入突破性疗法。各种技术路线竞相突破，乙肝治疗领域正掀起一场前所未有的创新浪潮。百亿市场亟待开发乙肝治疗是一个“看似饱和、实则亟待创新性突破”的市场，蕴含着巨大的商业价值。首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏炎症为特征的传染性疾病，感染后可能发展为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。作为一种会引起多器官损害的传染性疾病，乙肝难治愈且易复发，需长期甚至终身用药。其次，乙肝患者基数庞大。根据《2024年全球肝炎报告》，2022年全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者。而我国是乙肝大国，全球乙肝患者三分之一在中国。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。再者，现有疗法存在局限性，仍存在较大未被满足的临床需求。目前，乙肝主要治疗手段为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。其中，NAs药物具有抗病毒能力强、口服方便等优点，但疗程长，大多数患者需要长期用药以减少复发，而且单药治疗HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率仅为0—3%；干扰素的优点在于疗程短而固定、不易耐药，单药治疗一年HBsAg清除率较高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。乙肝治疗药物/图源：西部证券研报由于单药疗效有限，临床上主流的治疗方案逐渐转向联合用药。据临床研究表明，NAs联合干扰素能够将HBsAg清除率提升到接近30%，部分优势患者的清除率能够达到80%。即便如此，临床上仍然期盼着一些能弥补上述局限性的全新疗法。就像攻克丙肝一样，医学界一直希望能够实现乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg检测不到，cccDNA（共价闭合环状DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定存在，目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。因此，临床治愈（功能性治愈）成为现阶段国内外CHB防治指南公认的理想治疗目标，也就是停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。简言之，就是以临床症状消失、肝功能正常为目标。庞大的患者人群叠加现有疗法的局限性，对应着广阔的市场前景。根据弗若斯特沙利文预测，随着乙肝诊疗率逐步提升，以及更多乙肝治疗创新药物上市，中国乙肝药物市场规模预计将呈现大幅增长，预计到2030年将达到723亿元。多技术路线探索现有疗法虽然能控制病情，但远未令人满意。巨大的临床与市场缺口，为所有敢于挑战乙肝功能性治愈的药企提供了历史性机遇。目前，针对乙肝适应症的直接抗病毒药物研发正在如火如荼地进行中，包括衣壳抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、HBsAg抑制剂等。（1）衣壳抑制剂衣壳自组装为病毒生命周期的关键步骤且具有极强的保守性，衣壳抑制剂可干扰HBV衣壳组装，从而强烈抑制HBV复制及成熟病毒颗粒的产生。目前全球尚无针对乙肝的衣壳抑制剂获批上市，已进入临床阶段的管线包括东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂GST-HG141（奈瑞可韦）、挚盟医药ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）、Aligos Therapeutics的衣壳组装调节剂（CAM）前药ALG-000184等，其中前三者均已进入临床III期阶段。 ALG-000184是具有皮摩尔效力的泛基因型II型衣壳组装调节剂（CAM-E），正在开展II期研究。根据2025亚太肝病学会（APASL）年会公布的临床数据显示，300mg ALG-000184单药治疗96周可在慢性HBV感染受试者中实现持续、显著的HBV DNA抑制，且无病毒突破。（2）ASO药物 ASO是小核酸药物研发的热点。小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合，而且还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈。目前，已进入临床阶段的乙肝ASO药物，包括Ionis Pharmaceuticals开发并授权葛兰素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博医药的非偶联型ASO药物AHB-137等。 Bepirovirsen全球进度最快，有望成为全球首个“功能性治愈”慢性乙型肝炎的药物，预计2026年公布III期数据，并向美国、欧盟、中国、日本提交上市申请。根据IIa期临床研究，Bepirovirsen 300mg治疗29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根据B-Together研究，Bepirovirsen治疗24周后，35%的患者达到HBsAg清除。（3）siRNA疗法 siRNA疗法可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，还能抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。目前全球尚无乙肝siRNA药物获批上市，已进入临床阶段的管线包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞医药HRS-5635等。全球慢性乙肝（HBV靶点）siRNA药物研发进展/图源：国泰海通证券研报近期，星曜坤泽公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗体）联合疗法，为全球慢性乙肝患者带来了治愈新希望。Ib/IIa期研究结果显示，在联合治疗组中，高剂量组中有90%的患者在第20周时实现了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新纪录；基线HBsAg水平较低的患者，20周后全部实现表面抗原转阴；HT-101和HT-102单药及联合治疗总体安全且耐受良好。各组HBsAg下降趋势（第0–20周）/图源：南方医科大学国际交流与合作处官微（4）HBsAg抑制剂 HBsAg抑制剂是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，主要是核酸聚合物NAPs，通过阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，已进入临床阶段的HBsAg抑制剂，包括Replicor的REP2139/REP2165、广生堂的GST-HG131和GST-HG121等。中国药企抢滩从目前发展与布局情况看，各种技术路线都能看到中国药企的身影。例如，广生堂在2015年提出乙肝临床治愈路线图“登峰计划”，通过GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及现有NAs抗乙肝病毒药物多靶点联合用药，实现乙肝临床治愈。 GST-HG141（奈瑞可韦）是一种新型口服乙肝病毒核心蛋白调节剂，针对乙肝病毒复制的多个关键环节产生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣壳组装，又通过源头上阻断HBV在肝细胞核脱壳，从而耗竭cccDNA储备池，是乙肝临床治愈的关键环节。目前，该药已进入III期阶段。 Ib期和II期临床结果显示，GST-HG141安全性良好，具有优异的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同时间接体现了对cccDNA的耗竭作用，展现出不同于核苷类似物的作用机制及与核苷类似物的协同效应。 GST-HG131是全球首个完成II期临床研究的口服HBsAg抑制剂，能够诱导HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在临床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后从基线降低血清表面抗原值平均为0.9log IU/ml，最高达1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131仅使用三个月就可将76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。 GST-HG131能在乙肝病人上显著降低HBsAg，而且正在开展联合GST-HG141挑战乙肝临床治愈的II期研究。另一款HBsAg抑制剂GST-HG121正在开展I期研究，基础研究表明可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率。广生堂的乙肝疗法管线/图源：2025年半年度报告中国生物制药布局了多款慢性乙肝治疗药物，包括TQA3038（siRNA疗法）、TQA3334（TLR-7激动剂）、TQA3810（TLR-8激动剂），均已处于II期临床。东阳光药布局了核心蛋白变构调节剂（CpAM）甲磺酸莫非赛定胶囊（GLS4），还基于GLS4改良出一款已处于II期阶段的CAM药物福瑞赛定（Freethiadine），而且siRNA药物HECN30227已申报临床，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。恒瑞医药的新一代肝靶向HBV的siRNA药物HRS-5635，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链小干扰RNA。根据单药治疗慢乙肝的II期研究结果显示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潜力，且同时具备良好的安全性特征。此外，HRS-5635联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗慢乙肝的II期研究正在进行中。腾盛博药从VBI Vaccines, Inc.引进的治疗性疫苗BRII-179（VBI-2601）已处于临床II期。根据2025年AASLD上发布的ENSURE II期研究队列4治疗结束（EOT）后24周的随访结果，BRII-179抗-HBs应答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在实现更快速、更持久HBsAg清除及潜在缩短PEG-IFNα治疗周期方面的潜力。此外，腾盛博药从Vir Biotechnology引进的GalNAc偶联siRNA药物VIR-2218，联合聚乙二醇干扰素α治疗HBV显示出优异的HBsAg清除率，目前处于II期临床。值得一提的是，星汉德生物的HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101，在治疗晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出令人瞩目的抗病毒和抗肿瘤双重效果，根据2025欧洲肝脏研究协会（EASL）大会公布的临床数据，患者在接受单次SCG101输注治疗后，全部获得血清HBsAg快速断崖式下降，其中高达94%的患者HBsAg在28天内降幅达到1.0-4.6log，并在长达一年的随访期间患者HBsAg持续维持在低于100IU/mL的水平。当中有23.5%的患者在接受治疗后的21天内实现HBsAg完全清除，并且在整个随访期内一直保持在清除状态。结语乙肝药市场正迎来多技术路线竞逐的黄金时代，全球药企围绕“功能性治愈”这一目标展开了激烈竞逐。可以预见的是，未来这一领域将迎来更多创新药物，为改写乙肝治疗格局带来希望。 END 往期精彩内容麦肯锡剖析创新药“中国模式”，未来5年如何变化？辉瑞中国刘菁：深耕创新研发，以匠心服务皮肤疾病患者辉瑞中国张建辉：以创新之力，铺就县域医疗高质量发展之路

细胞疗法突破性疗法siRNAASH会议临床申请

100 项与 REP-2139 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乙型肝炎	临床2期	美国	Replicor, Inc.	2014-09-01
丁型肝炎	临床2期	美国	Replicor, Inc.	2014-09-01
慢性乙型肝炎	临床2期	-	Replicor, Inc.	2012-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


DDW 12024 \| DDW 22024 \| DDW 32024 \| DDW 42024	N/A	乙型肝炎 \| 丁型肝炎 \| 肝病	-	REP 2139-Mg 250mg qW SC	糧鏇鏇遞願艱餘衊鏇鏇(淵糧選繭齋艱艱蓋鹹憲) = 選範遞觸顧膚淵獵膚醖獵窪糧夢鬱簾糧蓋餘繭 (製衊鹹膚糧網築蓋淵鹽 ) 更多	-	2024-05-18
NCT02565719 (Pubmed) 人工标引	临床2期	乙型肝炎	40	TDF + pegIFN + REP 2139-Mg or REP 2165-Mg (NAP groups)	構選獵鹹顧顧範憲鹽廠(鑰艱鹽範餘衊糧觸襯積) = PegIFN-induced thrombocytopenia (P = .299 vs controls) and neutropenia (P = .112 vs controls) were unaffected by NAPs (REP 2139 vs REP 2165). Increases in levels of transaminases were significantly more frequent (P < .001 vs controls) and greater (P = .002 vs controls) in the NAP groups (but did not produce symptoms), correlated with initial decrease in HBsAg, and normalized during therapy and follow-up. 淵淵糧鹹餘願鏇衊蓋觸 (構壓窪壓夢簾遞範鏇鬱 ) 更多	积极	2020-03-06
NCT02565719 (Pubmed) 人工标引	临床2期	乙型肝炎	40	TDF + pegIFN		积极	2020-03-06
NCT02646189 (REP 102, Pubmed \| J Viral Hepat)	临床1/2期	乙型肝炎	12	REP 2139-Ca	製淵憲艱衊鑰積獵築築(製簾鬱網淵網鏇鑰築憲) = 範積觸壓築鏇鹽簾遞蓋積艱遞觸簾蓋醖齋鏇艱 (襯鏇鏇夢夢築鹽構構蓋 ) 更多	-	2019-12-01
NCT02726789 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	5	REP 2139-Ca+pegylated interferon+Entecavir	網艱鹽觸淵積鏇艱窪蓋 = 範獵繭窪憲願蓋積鬱廠襯獵鏇積獵觸鏇構選簾 (鏇憲鑰窪糧選衊鹽願鏇, 艱憲憲壓鹹鬱鏇鹹齋夢 ~ 構製夢襯遞醖廠繭鹽齋) 更多	-	2019-05-08
NCT02233075 (REP 301, Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 \| 丁型肝炎一线	12	REP 2139+pegylated interferon alfa-2a	鬱壓窪壓遞選築鏇憲構(蓋簾網鏇壓繭願網醖構) = 憲襯鬱鏇範鹹膚襯積積糧夢窪廠醖顧遞簾糧繭 (糧窪壓積願齋淵網願醖 ) 更多	积极	2017-09-28
NCT02646163 \| NCT02646189 (Pubmed \| PLoS One)	临床1/2期	慢性乙型肝炎	20	REP 2055	糧築醖網糧齋鑰糧網選(醖構選網網衊觸繭範繭) = 齋構糧鹽壓獵獵鏇憲築艱壓膚繭製積簾鬱築鏇 (艱醖獵鹹蓋鹽鹽窪構蓋 ) 更多	-	2016-01-01
NCT02646163 \| NCT02646189 (Pubmed \| PLoS One)	临床1/2期	慢性乙型肝炎	20	REP 2139-Ca	糧築醖網糧齋鑰糧網選(醖構選網網衊觸繭範繭) = 憲糧膚範醖蓋壓膚醖繭艱壓膚繭製積簾鬱築鏇 (艱醖獵鹹蓋鹽鹽窪構蓋 ) 更多	-	2016-01-01