Pegloticase

↑↑↑ 点击上方蓝色字关注“中华风湿” 导 读 痛风是全球发病率最高的炎症性关节炎，高尿酸血症、单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积、NLRP3炎症小体/IL-1通路激活是疾病核心病理链条。别嘌醇、非布司他、秋水仙碱、NSAIDs等传统药物可满足多数患者治疗需求，但难治性痛风、终末期肾病、器官移植、多种合并症人群存在大量未被满足的临床需求。2026年3月《Journal of Inflammation Research》发表一篇系统综述，系统总结了目前痛风领域两大类生物治疗药物：降尿酸重组尿酸酶类生物制剂、抗炎IL-1通路生物制剂，同时梳理新兴小分子NLRP3炎症小体抑制剂研发管线，为临床难治性痛风分层、个体化用药提供权威参考，本文结合临床实操要点完整解读。 痛风双重发病机制：两类生物制剂的研发底层逻辑 痛风病程分为两大核心病理环节，对应两条完全独立的靶向治疗赛道： 1. 高尿酸血症（晶体沉积根源） 人类进化丢失尿酸酶基因，无法将尿酸转化为可溶性尿囊素；血尿酸超过饱和度后析出MSU晶体，沉积关节、软组织形成痛风石。治疗靶点：尿酸氧化酶（尿酸酶），强效降解血尿酸，溶解已有痛风石。 2. 晶体诱导炎症（急性发作根源） MSU晶体激活NLRP3炎症小体，切割成熟IL-1α/IL-1β，诱发剧烈红肿热痛、反复关节发作。治疗靶点：NLRP3炎症小体、IL-1信号通路，快速控制急性炎症、预防复发。 核心临床定位：生物制剂均为传统治疗失败后的挽救治疗，绝非一线首选。仅适用于：口服降尿酸药无法达标（血尿酸＜6mg/dL）、反复发作痛风、传统抗炎药存在禁忌/不耐受的难治患者。 图1 痛风双病理与生物制剂分类示意图 降尿酸生物制剂：重组尿酸酶家族，攻克难治性高尿酸 1. 第一代：拉布立酶（Rasburicase） 创新点：全球首个重组尿酸酶，仅获批用于肿瘤溶解综合征； 局限：半衰期仅18h、免疫原性极强，需频繁输注，不适合痛风长期维持，临床极少用于慢性痛风。 2. 第二代：培戈洛酶（Pegloticase，PEG 修饰尿酸酶，2010年FDA获批） 目前临床唯一成熟上市尿酸酶生物制剂，适应症为成人慢性难治性痛风： 1.疗效：每2周静脉输注，Ⅲ期临床仅42%患者可持续维持血尿酸＜6mg/dL；可显著缩小痛风石、改善关节功能与生活质量； 2.核心致命短板：40%~50%患者产生抗药抗体（抗PEG/抗尿酸酶蛋白），直接导致药效丢失、输注反应风险大幅升高； 3. 临床解决方案：联用免疫调节剂（原文重磅真实世界证据） 甲氨蝶呤（MTX）：MIRROR研究证实，提前4周每周15mg MTX联合叶酸，持续用药，应答率提升至78.6%；皮下MTX真实世界应答率高达93%； 吗替麦考酚酯（MMF）：RECIPE 双盲对照试验，12周应答率86%（安慰剂仅40%），输注反应几乎清零； 硫唑嘌呤：小剂量长期联用可稳定血尿酸、痛风石消退77%，依从性下降会快速反弹； 临床实操提示：使用培戈洛酶必须常规联用免疫调节剂，每次输注复查血尿酸，连续2次升高提示抗体生成，需立即停药，避免严重过敏。 3. 第三代候选药物：SEL-212（PEG阿德里卡酶+免疫耐受纳米粒ImmTOR） 机制：搭载雷帕霉素纳米粒，诱导抗原特异性免疫耐受，从源头减少抗药抗体； 给药：每月输注1次（培戈洛酶为每2周），减轻就医负担； 临床数据：Ⅱ期研究20周持续应答率66%；头对头COMPARE试验血尿酸下降幅度显著优于培戈洛酶，Ⅲ期临床正在进行； 不足：未达到统计学优效，治疗成本更高，暂未上市。 4. 临床前新型尿酸酶管线（未来研发方向） 游离PEG共给药、红细胞包裹尿酸酶、白蛋白偶联尿酸酶PAT101、PEG化人猪嵌合尿酸酶PEG-PHRU，均通过改造载体降低免疫原性、延长半衰期，目前仅动物实验有效，暂无人体临床数据。 抗炎生物制剂：IL-1通路抑制剂，痛风急性发作/预防复发首选 IL-1β是晶体炎症核心介质，分两类作用机制：广谱IL-1阻断剂、选择性IL-1β单克隆抗体，监管审批历程差异巨大。 （一）广谱IL-1抑制剂（同时阻断IL-1α+IL-1β） 1. 阿那白滞素（Anakinra，IL-1受体拮抗剂） 获批背景：2001年FDA获批类风湿关节炎，无痛风正式适应症，超说明书广泛应用20余年； 给药：每日皮下注射，起效快、可按需短期使用； 核心临床优势（特殊人群唯一优选）： ① 终末期肾病4~5期、肾移植患者：无肾功能恶化风险，92%痛风发作可快速控制； ② 合并活动性感染患者：相比激素、NSAIDs感染风险更低； ③ 住院、多关节重症急性痛风：38项汇总研究，急性发作有效率94%，长期维持有效率91%； 短板：每日注射依从性差，仅适合短期急救。 2. 利纳西普（Rilonacept，IL-1陷阱蛋白） 给药：每周皮下注射，适合降尿酸起始阶段预防爆发；Ⅲ期试验可将人均发作次数从1.06降至0.21； 审批结局：2012年FDA专家委员会全票否决痛风适应症，仅用于周期性发热综合征，临床痛风几乎不使用； 否决核心原因：难治患者数据不足、长期安全性证据缺失。 （二）选择性IL-1β单抗：卡那单抗（Canakinumab，美国首个痛风获批生物制剂） 1. 监管关键时间线 2009年：获批CAPS；2011年痛风申请首次被FDA驳回；2013年EMA率先批准痛风；2023年8月FDA正式获批痛风； 2. 机制优势：仅中和IL-1β，保留IL-1α固有免疫功能，长期使用感染风险更低； 3. 给药便利度：150mg皮下注射，每12周1次，门诊长期预防首选； 4. 重磅循证证据（CANTOS心血管研究）：无论基线血尿酸高低，均可显著降低痛风发作，不改变血尿酸水平，单纯抑制炎症即可阻断急性发作；适合血尿酸难以达标、仍频繁发作的患者。 5.未来IL-1β抑制剂在痛风急性发作的治疗选择会成为临床新趋势，将满足痛风患者更多临床需求，提高患者生活质量。 新兴口服靶向药：NLRP3炎症小体抑制剂（研发热点，尚未上市） 作用于IL-1上游，直接阻断炎症小体组装，理论上覆盖更广炎症介质，分为两代： 1.失败先导化合物：MCC950 Ⅱ期类风湿关节炎临床因高剂量（1200mg/日）严重肝毒性终止，为后续研发提供关键安全教训：严格限制给药剂量、全程监测肝功能。 2. 目前最优候选：OLT1177（Dapansutrile） 口服制剂，Ⅰ期最高1000mg/日连用8天无肝损伤； 2a期急性痛风试验：300~2000mg/日全剂量有效缓解疼痛、降低炎症指标； 现状：Ⅱ/Ⅲ期全球多中心进行中，未来有望替代注射生物制剂，大幅降低给药负担。 3.临床前管线新药 直接NLRP3抑制剂：机器学习筛选CSC-6，纳摩尔级强效； 间接抑制剂：SLC3037阻断NEK7-NLRP3结合、CBED双重抑制炎症小体+焦亡、天然产物葫芦素B，均停留在动物实验阶段。 临床决策流程图：不同患者如何选择生物制剂 1. 需优先选用降尿酸生物制剂（培戈洛酶/SEL-212） 适应症：口服降尿酸药足量耐受，血尿酸持续＞6mg/dL、多发痛风石、进行性关节破坏、重度高尿酸血症； 联用方案：常规联合甲氨蝶呤/吗替麦考酚酯，降低抗药抗体风险。 2. 需优先选用IL-1抗炎生物制剂 急性重症痛风、CKD4-5期/移植、激素/NSAIDs/秋水仙碱禁忌：阿那白滞素（短期急救）； 血尿酸达标仍反复发作、需长期预防、追求给药便捷：卡那单抗（每3月一次）。 3. 暂不推荐场景 初发痛风、无痛风石、口服药物可达标：优先传统口服药，不启动生物制剂； 经济受限、无医保覆盖：生物制剂价格高昂，需充分评估获益； 活动性严重感染、未控制肿瘤：IL-1抑制剂、免疫调节剂慎用。 结  语 本篇2026年最新综述完整厘清痛风生物制剂两条治疗通路的发展脉络、监管波折与真实世界临床证据。临床工作中需牢记分层治疗原则：传统口服药物为基石，尿酸酶类生物制剂解决“高尿酸与痛风石”，IL-1单抗/受体拮抗剂解决“晶体炎症与反复发作”；针对肾病、移植、多重合并症特殊人群，个体化选择对应靶向药物，同时重视免疫调节剂联用、不良反应监测，最大化提升难治性痛风患者长期预后。 参考文献 [1]Zhou Y, Zhang H, Liu N, Yan H, Meng F, Peng J. Biological Therapies for Urate Lowering and Inflammation Control in Gout Management. J Inflamm Res. 2026 Mar 16;19:592891. [2] Jatuworapruk K, Louthrenoo W. Emerging therapeutic options for refractory gout. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(2):73–74. doi:10.1038/s41584-023- 01066-5 [3] Gérard B, Leask M, Merriman TR, et al. Hyperuricaemia and gout in the Pacific. Nat Rev Rheumatol. 2025;21(4):197–210. doi:10.1038/s41584- 025-01228-7 免责声明：本文旨在进行医学疾病科普与学术信息交流，仅供医疗专业人士参考。药品信息请参考官方说明书，具体诊疗方案请遵从您的主治医生指导 ↑↑↑ 点击关注“中华风湿”与大家共成长 版权声明：本站所有注明“来源：中华风湿”的文字、图片和音视频资料，版权均属于中华风湿所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：中华风湿微信公众号”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

一、秋水仙：最古老的痛风药物 1.1 远古的发现 痛风是人类已知最古老的疾病之一。早在公元前2640年，古埃及人就已记载了痛风的存在。约公元前1550年的埃伯斯纸草文稿（Ebers Papyrus）中提到了一种用于治疗疼痛和肿胀的植物，被认为就是秋水仙（Colchicum autumnale）。 公元1世纪，希腊医师与药理学家迪奥科里斯（Pedanius Dioscorides）在其药学巨著《药物论》（De Materia Medica）中明确记载了秋水仙可用于治疗痛风。6世纪时，拜占庭医师亚历山大·特拉莱斯（Alexander of Tralles，525–605年）在其著作《治疗学》中系统地描述了秋水仙对急性痛风的治疗效果，同时警告了其对胃肠道的刺激作用。他写道："患者立即摆脱疼痛，因为这种药物通过排便消除了毒素。" 此后，秋水仙经波斯医师拉泽斯（Rhazes，约860–925年）和阿维森纳（Avicenna，约980–1037年）等传入伊斯兰医学界，并被广泛使用。然而在中世纪欧洲，由于秋水仙的治疗剂量与中毒剂量极为接近，许多医师对其敬而远之。被誉为"英国医学之父"的托马斯·西德纳姆（Thomas Sydenham，1624–1689）本人就是痛风患者，他坚决反对使用泻药类药物治疗痛风，认为"大部分所谓死于痛风的人，其实是死于药物而非疾病"。 1.2 秋水仙碱的提取与纯化 1820年 法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃（Pierre-Joseph Pelletier）与 约瑟夫·比埃奈默·卡旺图（Joseph Bienaimé Caventou） 从秋水仙种子中成功提取出活性生物碱——秋水仙碱（colchicine）。 这是降尿酸相关药物史上第一次化学提取的里程碑。 1833年，德国药剂师菲利普·洛伦茨·盖格（Philipp Lorenz Geiger）获得了纯化秋水仙碱并为其命名。1783年，法国军官尼古拉·于松（Nicolas Husson）曾以秋水仙为主要成分开发了名为"Eau Medicinale"的商业痛风药，本杰明·富兰克林在担任美国驻法大使期间使用该药有效缓解了自身痛风，被认为是将秋水仙引入美国的人。 1848年，英国医师阿尔弗雷德·加罗德爵士（Sir Alfred Garrod）发现了血液和尿液中尿酸与痛风之间的关联，这一发现奠定了现代痛风病理学的基础。他在1859年出版的《痛风与风湿性痛风论》中系统讨论了秋水仙在痛风预防和急性发作治疗中的作用，形成了该药现代应用的框架。 二、丙磺舒：首个促尿酸排泄药 1950年 Talbott等人在研究延长青霉素血药浓度的药物时，意外发现丙磺舒（Probenecid） 具有促进尿酸排泄的作用。这一偶然发现开启了促尿酸排泄药物的时代。 丙磺舒最初是在二战后为解决青霉素供应不足而开发的——目的是延缓青霉素的肾脏排泄，使有限的青霉素在体内维持更长时间。然而在临床试验中，研究者发现它能够显著促进尿酸的排泄，遂将其转用于痛风治疗。 美国国立卫生研究院（NIH）的哥特门（John H. Talbott）和北京协和医院的郁采蘩教授等对丙磺舒进行了大量临床研究，发现它能使痛风患者的痛风石缩小甚至消失。这是医学史上第一次有可能通过药物降低血尿酸水平，而非仅仅是缓解症状。 然而，丙磺舒存在明显局限：其降尿酸效力相对温和，且对尿酸转运体URAT1的选择性极差——它同时强力抑制OAT1和OAT3等肾脏关键转运体，导致显著的药物相互作用风险（如影响甲氨蝶呤、抗生素等的排泄）。在别嘌醇问世后，丙磺舒的使用逐渐减少。在2002年URAT1转运体被正式鉴定之前，人们并不清楚丙磺舒的作用靶点。 三、别嘌醇：革命性的里程碑 3.1 "合理药物设计"的产物 别嘌醇的诞生，是20世纪药物研发史上最精彩的故事之一。1940年代，在北卡罗来纳州的Burroughs Wellcome研究所（现为葛兰素史克的一部分），乔治·希钦斯（George H. Hitchings）和格特鲁德·埃利恩（Gertrude B. Elion）开创了一种全新的药物研发方法——"合理药物设计"（rational drug design）。 与当时普遍的试错法不同，他们通过研究嘌呤代谢途径，有目的地设计能干扰癌细胞和病原体核酸合成的分子。1951年，埃利恩合成了6-巯基嘌呤（6-MP），该药至今仍用于治疗急性淋巴细胞白血病，是其时代最重要的抗癌药物之一。 3.2 从抗癌药到降尿酸药 1956年 别嘌醇（allopurinol，1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮） 由罗兰·K·罗宾斯（Roland K. Robins）首次合成并报道。 当时他也在寻找抗肿瘤药物。 在研究6-MP的代谢过程中，埃利恩和希钦斯发现6-MP被黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）氧化为6-硫尿酸。他们由此推想：如果有一种物质能抑制黄嘌呤氧化酶，不仅能增强6-MP的抗癌效果，还能阻止次黄嘌呤和黄嘌呤被转化为尿酸——而后者正是痛风的根源。 别嘌醇作为次黄嘌呤的结构类似物，恰好能竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶。1963年，埃利恩和希钦斯与临床医师韦恩·朗尔斯（Wayne Rundles）合作测试别嘌醇时，发现其作为抗癌药效果不佳，但能显著降低血清和尿液中的尿酸水平。他们随即将研究方向转向痛风治疗，与郁采蘩和哥特门合作开展了系统的临床试验，取得了卓越的疗效。 1966年 别嘌醇获美国FDA批准上市，商品名Zyloric。 它是人类历史上第一个能从源头减少尿酸生成的药物， 从此痛风治疗从被动缓解症状进入主动降低尿酸的新时代。 别嘌醇的出现彻底改变了痛风治疗的面貌。在此之前，痛风患者只能眼睁睁看着痛风石越长越大，关节逐渐毁损。别嘌醇让人类第一次能够从源头"掐断"尿酸的生产线，使急性发作越来越少，痛风石逐渐变成罕见体征。1977年，世界卫生组织将别嘌醇列入基本药物清单。 1988年 埃利恩和希钦斯因"发现药物治疗的重要原则" （包括别嘌醇、6-巯基嘌呤、甲氧苄啶、阿昔洛韦等药物的研制）， 与英国科学家詹姆斯·布莱克共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 3.3 别嘌醇的局限性 尽管别嘌醇统治了痛风治疗半个世纪，但它并非完美无缺： ·过敏风险：约0.05%的患者会出现严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS），死亡率可达8-11%。在亚洲人群中风险更高。 ·肾脏代谢依赖：别嘌醇及其活性代谢产物氧嘌醇（oxypurinol）主要经肾脏排泄，肾功能不全患者需要调整剂量，而痛风患者中肾功能受损的比例很高。 ·嘌呤类似物结构：由于别嘌醇是嘌呤类似物，它在体内可影响嘌呤和嘧啶代谢的其他酶活性，增加了不良反应的可能性。 四、苯溴马隆与促尿酸排泄药的兴衰 1970年代 法国Sanofi公司研发出苯溴马隆（Benzbromarone），作为香豆酮的衍生物，具有比丙磺舒更强的促尿酸排泄作用。1976年首次上市，先后在亚洲、南美洲和欧洲的20多个国家获批。 苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运体URAT1，减少尿酸的重吸收，从而促进尿酸排泄。其降尿酸效果显著，一度在欧洲和亚洲广泛使用。至今在中国，苯溴马隆仍是处方量最大的降尿酸药物之一。 然而，2003年，因报告了严重甚至致死性的肝毒性病例，苯溴马隆在欧洲撤市。其肝毒性机制与细胞色素P450 2C9（CYP2C9）代谢产生的活性中间体（如6-羟基苯溴马隆）有关，这些代谢产物可引起线粒体损伤和免疫介导的肝细胞坏死。尽管如此，在中国和日本等地，在严格肝功能监测下苯溴马隆仍在使用，因为它对肾功能不全患者相对安全（主要经肝代谢）。 另一个较早期的促尿酸排泄药磺吡酮（Sulfinpyrazone）也因抑制造血功能的严重不良反应，已从大多数国家退市。促尿酸排泄药的发展一度陷入低谷。 五、非布司他：21世纪的新突破 5.1 研发背景 别嘌醇上市后的近40年间，痛风治疗领域几乎陷入停滞——没有新的降尿酸药物获批。这段空白期被称为痛风药物研发的"冰川期"。然而痛风发病率持续上升，未满足的临床需求日益迫切。 日本帝人制药（Teijin）的科学家在1990年代开始了大胆的创新。他们的目标很明确：设计一种非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂——既能像别嘌醇一样从源头抑制尿酸生成，又因其结构不同而不干扰嘌呤和嘧啶代谢的其他酶，从而降低过敏等不良反应风险。 5.2 分子设计与获批 通过分子结构设计，他们发现黄嘌呤氧化酶表面有一个狭窄的活性通道，是加工尿酸原材料的"工作台"。于是设计出能严丝合缝对接的分子结构，堵住通道入口，阻止嘌呤代谢为尿酸。这种新型分子被命名为非布司他（Febuxostat）。 2008-2009年 非布司他于2008年4月获欧洲EMEA批准上市（商品名Adenuric）， 2009年2月获美国FDA批准（商品名Uloric）。 这是近40年来FDA批准上市的首个抗痛风新药，结束了别嘌醇独步天下的历史。 非布司他是人类历史上首个非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌醇相比，它具有以下优势：选择性更高，不影响嘌呤和嘧啶代谢中的其他酶；主要经肝脏代谢，肾功能不全患者无需大幅调整剂量；在别嘌醇过敏患者中不易引起超敏反应。2012年，非布司他被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药。 不过，非布司他也有其局限。临床试验显示，与别嘌醇相比，非布司他组在治疗初期痛风发作更频繁，且心血管事件发生率略高。2019年，FDA对非布司他添加了心血管死亡黑框警告，建议有严重心血管疾病的患者谨慎使用。在中国市场，非布司他因其对亚洲人群的安全性优势（无需HLA-B*5801基因筛查），仍是抗痛风制剂的销售冠军。 5.3 托匹司他 继非布司他之后，托匹司他（Topiroxostat）成为第三个获批的黄嘌呤氧化酶抑制剂。该药于2013年在日本获批上市（目前仅在日本获批），其药代动力学不受轻中度肾功能损害的影响。研究显示其对降低血尿酸有良好效果，且对肾功能无明显影响。 六、尿酸氧化酶：从肿瘤溶解综合征到难治性痛风 6.1 人类尿酸酶的缺失 在大多数哺乳动物体内，尿酸氧化酶（urate oxidase，又称尿酸酶/uricase）能将尿酸催化氧化为水溶性的尿囊素（allantoin），后者水溶性是尿酸的5-10倍，易于经肾脏排出。然而，人类在进化过程中丢失了尿酸氧化酶基因的表达（UOX基因发生无义突变），因此尿酸成为嘌呤代谢的终产物，这也是人类易患高尿酸血症和痛风的根本原因之一。 6.2 非重组尿酸氧化酶（Uricozyme） 1975年 法国上市的Uricozyme是第一种用于临床的尿酸氧化酶， 从黄曲霉（Aspergillus flavus）培养物中提取。 主要用于预防和治疗肿瘤溶解综合征（TLS）引起的高尿酸血症。 然而，Uricozyme存在提取产率低、纯度难以保证以及过敏反应等问题，限制了其临床应用。 6.3 拉布立酶（Rasburicase） 2001-2002年 赛诺菲（Sanofi）开发的拉布立酶——首个重组尿酸氧化酶， 通过将黄曲霉尿酸氧化酶基因的cDNA在酿酒酵母中表达获得。 2001年2月获EMA批准（商品名Fasturtec），2002年7月获FDA批准（商品名Elitek）。 拉布立酶主要用于预防和治疗血液肿瘤化疗引起的肿瘤溶解综合征（TLS）相关高尿酸血症。它能快速将尿酸转化为水溶性尿囊素，单次给药4小时内即可降解循环中的尿酸。临床研究表明，拉布立酶在降低血尿酸方面优于别嘌醇。该药的主要局限包括：半衰期较短（约15-22小时）、可能产生抗药抗体、禁用于G6PD缺乏症患者（可引起严重溶血和高铁血红蛋白血症），以及高昂的价格。 6.4 培戈洛酶（Pegloticase） 2010年9月14日 Savient Pharmaceuticals开发的培戈洛酶（商品名Krystexxa）获FDA批准， 用于治疗难治性慢性痛风——即对常规降尿酸药物治疗无效或不耐受的患者。 这是痛风治疗领域首个注射用生物制剂。 培戈洛酶是一种PEG化重组尿酸氧化酶（来源于猪的尿酸酶）。通过在酶分子上偶联聚乙二醇（PEG）链，使其半衰期从约8小时延长至10-12天，同时降低了外源蛋白的免疫原性。给药方式为每两周静脉输注一次。 临床数据显示，培戈洛酶对常规治疗无效的严重痛风患者有显著疗效——能快速降低血尿酸水平，并促进痛风石溶解和沉积物消退。然而，约40%的患者会随时间产生抗PEG抗体，导致疗效下降和输液反应。2022年7月，FDA批准培戈洛酶与甲氨蝶呤联合使用，以提高疗效并减少输液反应。2013年EMA曾授予培戈洛酶上市许可，但2016年因商业原因在欧洲撤回。 七、雷西纳德与新一代URAT1抑制剂 7.1 URAT1靶点的发现 2002年，日本科学家榎本（Enomoto）等人正式鉴定并克隆了尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1），揭示了肾脏重吸收尿酸的分子机制。这一发现为开发高选择性促尿酸排泄药物提供了明确的分子靶点，开启了新一代降尿酸药物研发的新纪元。 7.2 雷西纳德（Lesinurad） 2015年 阿斯利康（AstraZeneca）开发的雷西纳德获FDA批准， 是全球首个相对选择性的URAT1抑制剂。 它由Ardea Biosciences在研发HIV药物时意外发现—— 一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的代谢产物具有���尿酸排泄作用。 雷西纳德抑制URAT1和OAT4两个尿酸转运体，临床试验显示其单药治疗可导致一过性血清肌酐升高，因此FDA要求其必须与黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌醇）联合使用，并强调充分水化。2016年2月获EMA批准。 2019年 出于商业考量（销售业绩不及预期）， 生产商将雷西纳德从市场撤回。尽管如此， 其开发历程验证了URAT1作为降尿酸靶点的治疗可行性， 为后续药物的研发铺平了道路。 7.3 多替诺雷（Dotinurad） 2020年 日本卫材（Eisai）开发的多替诺雷在日本获批上市， 用于治疗高尿酸血症和痛风。这是一种新型高选择性URAT1抑制剂（SURI）， 被设计为苯溴马隆的安全替代品。 III期临床数据显示，多替诺雷4mg治疗58周后血尿酸达标率（≤6mg/dL）达100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响，轻中度肾衰患者无需调整剂量。2024年12月，多替诺雷在中国获批上市。 7.4 在研新药 目前，多款新一代URAT1抑制剂正在全球范围内推进临床试验： ·AR882（一品红/Arthrosi）：通过在苯溴马隆结构中引入氘原子和羟基基团，优化代谢路径以降低肝毒性风险。II期数据显示75mg剂量组82%患者血尿酸降至5mg/dL以下，且能显著溶解痛风石。已获FDA快速通道资格，全球III期临床正在进行中。 ·SHR4640/Ruzinurad（恒瑞医药）：国内临床进度最快的URAT1抑制剂，2025年1月上市申请获CDE受理。III期数据显示与别嘌醇相比在降酸效果上实现统计学优效。 ·其他：海创药业HP501、通化东宝THDBH130、康缘药业WXSH0493、益方生物D-0120等超过10款国产URAT1抑制剂已进入临床阶段。 八、HLA-B*5801与药物基因组学 别嘌醇虽是降尿酸治疗的一线药物，但其在特定人群中存在严重的超敏反应风险。2005年，一项发表于《自然》的研究发现，中国汉族人群中HLA-B*5801等位基因与别嘌醇引起的严重皮肤不良反应（SJS/TEN/DRESS）之间存在极强的关联。 这一发现具有重大的临床意义：FDA已在别嘌醇说明书中建议，在HLA-B*5801等位基因频率较高的人群（如汉族、韩国、泰国裔）中使用别嘌醇前考虑进行基因筛查。在台湾和泰国的前瞻性研究表明，筛查HLA-B*5801可显著降低别嘌醇诱导严重皮肤不良反应的发生率。这也是药物基因组学在临床实践中成功转化的经典案例。 HLA-B*5801的存在也是非布司他在亚洲市场广受欢迎的重要原因之一——对于HLA-B*5801阳性的患者，非布司他是更安全的替代选择。 九、总结与展望 药物 类别 获批年份 作用机制 秋水仙碱 抗炎药 2009 (FDA正式批准)* 抑制微管聚合，抗炎 丙磺舒 促尿酸排泄 1950 抑制URAT1（非选择性） 别嘌醇 XO抑制剂 1966 (FDA) 嘌呤类似物，竞争性抑制XO 苯溴马隆 促尿酸排泄 1976 抑制URAT1（2003年欧洲撤市） 拉布立酶 尿酸氧化酶 2001 (EMA) / 2002 (FDA) 重组尿酸酶，催化尿酸→尿囊素 非布司他 XO抑制剂 2008 (EMA) / 2009 (FDA) 非嘌呤类选择性XO抑制剂 托匹司他 XO抑制剂 2013 (日本) 非嘌呤类选择性XO抑制剂 培戈洛酶 尿酸氧化酶 2010 (FDA) PEG化重组尿酸酶 雷西纳德 促尿酸排泄 2015 (FDA) / 2019撤市 选择性URAT1/OAT4抑制剂 多替诺雷 促尿酸排泄 2020 (日本) / 2024 (中国) 高选择性URAT1抑制剂 回顾降尿酸药物的发展历程，我们可以清晰地看到几个关键趋势： 第一，从经验到理性的跨越。秋水仙的使用依赖数千年的经验积累；而别嘌醇的诞生标志着"合理药物设计"时代的到来——通过理解嘌呤代谢的分子机制，有目的地设计药物分子。这一转变不仅改变了痛风治疗，也深刻影响了整个现代制药业。 第二，从"一刀切"到精准医学。HLA-B*5801基因筛查的推广，使别嘌醇的使用从"开盲盒"变为可预判风险的精准用药。药物基因组学的应用正在向更多降尿酸药物延伸。 第三，从单一机制到多通路联合。21世纪的新药研发不再满足于单一的降酸机制，而是朝着选择性更高的靶点发展——从非选择性的丙磺舒到高选择性的URAT1抑制剂，从嘌呤类似物到非嘌呤类XO抑制剂，从天然尿酸酶到PEG化重组蛋白。 第四，从未满足需求到全球竞争。全球高尿酸血症和痛风患者已超过11亿，中国患者超过1.7亿。在巨大的临床需求驱动下，中国药企正从仿制走向自主创新，AR882、SHR4640等新一代药物有望在全球市场占有一席之地。 从古埃及纸草文稿中记载的秋水仙，到正在III期临床试验中的基因靶向新药，降尿酸药物的发展史是一部人类不断深入理解生命代谢过程、不断追求更安全有效治疗手段的历史。这条道路仍在延伸。