Pegloticase

摘要：自 20 世纪 70 年代重组 DNA 技术诞生以来，大肠杆菌凭借遗传背景清晰、培养成本低、生产效率高等优势，扛起了大量生物制药的重任。从治疗糖尿病的胰岛素，到对抗癌症的抗体药物，再到预防感染的疫苗，许多经 FDA 和 EMA 批准的救命药，都出自大肠杆菌之手。本文就来揭秘大肠杆菌如何从 “致病菌” 逆袭为 “制药大神”，以及它在生物制药领域的那些 “高光时刻”。 一、颠覆认知：大肠杆菌为啥能当 “制药工”？ 在了解大肠杆菌的制药本领前，咱们得先搞明白：一个细菌，凭啥能生产人类需要的治疗药物？这一切都要归功于重组 DNA 技术的出现。 简单说，重组 DNA 技术就像 “基因剪刀 + 胶水”，科学家可以把人类需要的药物基因（比如胰岛素基因）剪下来，“粘” 到大肠杆菌的基因里。当大肠杆菌快速繁殖时，就会跟着生产出我们想要的药物蛋白。 而大肠杆菌能成为 “制药顶流”，主要靠这几个过人之处： 遗传背景 “透明”：人类对大肠杆菌的基因序列和生理机制研究得非常透彻，就像熟悉自家冰箱的构造一样，改造起来得心应手； 培养成本 “亲民”：它不需要昂贵的营养物质，普通的培养基就能快速生长，大规模培养的成本极低； 生产效率 “惊人”：大肠杆菌繁殖速度超快，几小时就能繁殖一代，能在短时间内产出大量目标药物，产量又高又稳定； 操作难度 “友好”：克隆、转化等基因操作技术成熟，容易实现规模化生产。 当然，大肠杆菌也不是完美的。它最大的短板是缺乏翻译后修饰能力，没法给一些复杂蛋白加上糖链、形成特定二硫键，这会影响部分药物的活性。但即便如此，它依然是生物制药领域最具吸引力的 “生产宿主” 之一。 大肠杆菌生产重组生物制药的流程其实并不复杂，主要分为 6 个步骤：克隆目标基因→将重组质粒转入大肠杆菌→诱导蛋白表达→分离纯化蛋白→鉴定蛋白活性→制剂包装，一套流程下来，就能产出合格的生物药物（见图 1）。 二、救命良药清单：大肠杆菌 “造” 过哪些药？ 从 1982 年第一款重组胰岛素获批至今，大肠杆菌已经参与生产了数十种生物制药，涵盖激素、酶、肽类、疫苗、融合蛋白等多个类别，专治各种疑难杂症。（一）激素药物：调节身体机能的 “精准调节器” 激素是维持人体正常生理功能的关键物质，大肠杆菌生产的激素药物，拯救了无数患有内分泌疾病的患者。 胰岛素：这是大肠杆菌最经典的 “代表作”。1982 年，礼来公司生产的重组人胰岛素（优泌林）获批，彻底结束了依赖猪、牛胰腺提取胰岛素的时代，让糖尿病患者有了更安全的治疗选择。之后，长效胰岛素甘精胰岛素（来得时）、速效胰岛素赖脯胰岛素（速秀霖）等相继问世，满足了不同患者的需求； 生长激素：针对儿童生长激素缺乏症，礼来公司 1987 年获批的生长激素（优猛茁）的出现，让很多 “长不高” 的孩子实现了身高梦想。后来的长效生长激素（索戈洛亚、Skytrofa）更是实现了 “每周一针”，大大减少了患者的注射频率； 干扰素：1986 年获批的干扰素 α-2b（干扰能），是治疗生殖器疱疹、肝炎、癌症的重要药物。后续研发的罗普瑞干扰素 α-2b（Besremi），在治疗罕见血液疾病真性红细胞增多症方面效果显著； 甲状旁腺激素：用于治疗骨质疏松的特立帕肽（复泰奥）、治疗甲状旁腺功能减退症的甲状旁腺激素（Natpara），也都是大肠杆菌的 “手笔”。 这些激素药物的作用机制清晰，比如胰岛素通过结合胰岛素受体调节血糖，生长激素通过结合生长激素受体促进生长，具体信息见表 1。 表1 大肠杆菌生产的获批重组激素及其作用机制 （二）酶类药物：化解病痛的 “生物催化剂” 酶是生物体内的 “催化剂”，大肠杆菌生产的重组酶类药物，能精准解决某些代谢紊乱或器官功能障碍问题。 聚乙二醇尿酸氧化酶（Krystexxa）：2010 年获批，专门治疗成人慢性痛风，能把体内多余的尿酸转化为易溶于水的尿囊素，从而缓解痛风症状； 谷氨酰胺酶（Voraxaze）：2012 年获批，用于肾功能不全患者，能快速分解体内过量的化疗药物甲氨蝶呤，降低药物毒性； 培门冬酶（Asparlas）：2018 年获批，是治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病的关键药物，能消耗肿瘤细胞所需的天冬酰胺，抑制肿瘤生长； 苯丙氨酸解氨酶（Palynziq）：2018 年获批，用于治疗苯丙酮尿症，能降低患者血液中的苯丙氨酸浓度，避免智力损伤； 腺苷脱氨酶（Revcovi）：2018 年获批，为腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷症患者带来了生机，能清除体内的毒性代谢产物，恢复免疫功能。 这些酶类药物的作用机制各有侧重，具体见表 2。 表 2 大肠杆菌生产的获批重组酶类药物 （三）肽类药物：小巧精悍的 “治疗能手” 肽类药物是由氨基酸组成的小分子化合物，结构相对简单，大肠杆菌生产这类药物具有天然优势。 奈西立肽（Natrecor）：2001 年获批，用于治疗急性失代偿性心力衰竭，能快速缓解患者的呼吸困难和水肿症状； 美卡舍明（Increlex）：2005 年获批，针对严重原发性胰岛素样生长因子 1 缺乏症的儿童，能有效促进生长发育； 降钙素（Fortical）：2005 年获批，用于治疗骨质疏松症，能抑制骨吸收、增加骨密度； 替度鲁肽（Gattex）：2012 年获批，治疗短肠综合征，能改善肠道吸收功能，减少患者对静脉营养的依赖； 伏索利肽（Voxzogo）：2021 年获批，是治疗儿童软骨发育不全的特效药，能促进骨骼生长，帮助患儿长高； 神经生长因子（Oxervate）：2017 年获批，用于治疗神经营养性角膜炎，能修复角膜损伤、改善视力； 伊米苷酶（Idefirix）：2020 年获批，专门用于预防肾移植后的排斥反应，通过分解免疫球蛋白 G 抗体，提高移植成功率。 这些肽类药物的具体信息见表 3。 表 3 大肠杆菌生产的获批重组肽类药物 （四）疫苗：守护健康的 “免疫盾牌” 无论是人类疫苗还是动物疫苗，大肠杆菌都发挥了重要作用，为预防感染性疾病立下汗马功劳。 戊肝疫苗（Hecolin）：2011 年获批，是全球首款基于大肠杆菌生产的类病毒颗粒疫苗，能有效预防戊肝病毒感染； HPV 疫苗（Cecolin）：针对人乳头瘤病毒 16 和 18 型，能预防相关生殖器病变和持续感染，为女性健康保驾护航； 脑膜炎球菌 B 型疫苗（Trumenba、Bexsero）：Trumenba 于 2014 年获批，Bexsero 于 2013 年获批，均用于预防 B 型脑膜炎球菌引起的感染，适用人群覆盖儿童、青少年和成人； 马腺疫疫苗（Strangvac）：2021 年获批，用于预防马的腺疫，是动物疫苗中的重要产品； 猫白血病疫苗（Leucogen）：2009 年获批，为猫咪预防猫白血病病毒感染提供了有效手段； 犬利什曼病疫苗（Letifend）：2016 年获批，专门用于治疗犬利什曼病，保护宠物健康。 这些疫苗的具体信息见表 4。 表 4 大肠杆菌生产的获批重组疫苗 （五）融合蛋白与抗体片段：对抗重病的 “精准武器” 融合蛋白和抗体片段是生物制药领域的 “后起之秀”，在癌症、眼病等疾病治疗中表现突出，而大肠杆菌是它们的重要生产宿主。 雷珠单抗（Lucentis）：2006 年获批，用于治疗年龄相关性黄斑变性，能精准结合血管内皮生长因子 A，抑制血管新生，保护视力。后续的生物类似药 Byooviz、长效制剂 Susvimo 也相继获批； 赛妥珠单抗（Cimzia）：2008 年获批，用于治疗克罗恩病和类风湿关节炎，作为肿瘤坏死因子抑制剂，能有效减轻炎症反应； 罗米司亭（Nplate）：2008 年获批，治疗免疫性血小板减少症，能激活血小板生成素受体，增加血小板数量； 莫塞妥莫单抗（Lumoxiti）：2018 年获批，针对毛细胞白血病，通过结合 B 细胞表面的 CD22 受体，抑制蛋白合成并导致癌细胞死亡； 卡普拉珠单抗（Cablivi）：2018 年获批，治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜，能结合血管性血友病因子，阻止血小板聚集； 布罗鲁单抗（Beovu）：2019 年获批，用于治疗年龄相关性黄斑变性，能高效结合多种血管内皮生长因子 A 亚型； 替本福司（Kimmtrak）：2022 年获批，是治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的特效药，通过结合 T 细胞表面的 CD3 蛋白和黑色素瘤细胞表面的 gp100 抗原，诱导癌细胞死亡。 这些融合蛋白与抗体片段的具体信息见表 5。 表 5 大肠杆菌生产的获批重组抗体和融合蛋白 三、未来可期：大肠杆菌的制药之路还能走多远？ 虽然大肠杆菌存在缺乏翻译后修饰等短板，但科学家们一直在通过基因工程技术对其进行改造。未来，随着生物技术的不断进步，这些局限性有望被逐一突破。 目前，针对超快速起效胰岛素、新型糖尿病药物的临床研究正在进行中；在疫苗领域，针对莱姆病、疟疾的大肠杆菌重组疫苗也在研发中。此外，大肠杆菌生产的无糖基化抗体、双特异性抗体等新型药物，也在癌症等疾病治疗中展现出巨大潜力。 从 1982 年第一款重组胰岛素获批，到如今数十种药物服务于全球患者，大肠杆菌用半个多世纪的时间，完成了从 “致病菌” 到 “制药大神” 的逆袭。它不仅改变了生物制药的格局，更拯救了无数患者的生命。 相信在未来，这个小小的细菌还会带给我们更多惊喜，在治疗疑难杂症、守护人类健康的道路上，继续发挥不可替代的作用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。