Allopurinol

高尿酸血症( hyperuricemia,HUA) 不仅会导致尿酸结晶沉积在关节和软组织中,引发剧烈疼痛和功能障碍,还与心血管疾病、高血压和肾疾病的发生发展密切相关。尿酸在体内的重吸收及排泄有赖于尿酸转运体。其中,葡萄糖转运体 9(glucosetransporter 9, GLUT9) 和 尿 酸 盐 阴 离 子 转 运 体 1(urate-anion transporter 1,URAT1)主要参与尿酸的重吸收过程;而三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 G2( ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)主要负责尿酸的排泄。GLUT9 由 SLC2A9基因编码,主要在人和小鼠肝细胞和肾小管中表达。URAT1 是由 SLC22A12 基因编码的尿酸-阴离子转运蛋白,主要表达在肾小管上皮细胞刷状缘膜。 ABCG2 由位于 4 号染色体上的 ABCG2 基因编码,是嘌呤核苷酸及其衍生物的转运蛋白,在肝、肾和肠中均有表达。由于啮齿类动物体内存在尿酸酶基因,尿酸可进一步分解为尿囊素而排出体外,因此,啮齿类动物与人类血清尿酸水平差异显著。近年来,随着基因敲除技术的发展,研究者可以更深入地探索 HUA 的病理生理机制。通过特异性敲除与尿酸代谢相关的基因,研究人员能够开发出模拟人类 HUA 的动物模型。这些模型不仅有助于揭示尿酸代谢紊乱的分子基础,还能够用于评估潜在治疗干预的效果和安全性。本文将探讨HUA 相关基因敲除动物模型的最新进展以及这些模型的局限性及潜在应用方向,以期推动 HUA 治疗策略的发展。 1.基于基因敲除技术构建的 HUA 啮齿类动物模型 1.1尿酸氧化酶(urate oxidase,Uox)基因敲除的HUA 大小鼠模型 由于 UOX 基因在人类和类人猿进化过程中经历了突变,导致人类的血清尿酸水平是其他哺乳动物的 10 倍。然而,不同于人类的是,啮齿类动物 Uox 基因仍然具有功能,能够编码尿酸酶将尿酸降解为尿囊素。为构造 HUA 动物模型,已有研究通过敲除小鼠 Uox 基因以产生类似于人类的模型来研究 HUA。WU 等于 1994 年首次采用胚胎干细胞同 源 重 组 技 术 构 建 了Uox基 因 敲 除 ( Uox-KO)小鼠模型,研究者将新霉素选择盒插入 Uox 基因外显子 3 中,打乱了开放阅读框,以此中断 Uox 基因表达。研究人员将该盒插入小鼠胚胎干细胞中,经同源重组和筛选后,将靶向胚胎干细胞注射到 C57BL/6J 小鼠的囊胚中,从而产生嵌合体;杂合的 Uox+ / -小鼠通过杂交产生纯合的 UoxKO 小鼠品系。Uox-KO 小鼠的血清尿酸水平为654.5 ± 101.15 μmol / L, 是野生型 ( 53.6 ± 17.9μmol / L)和杂合子小鼠(83. 3 ± 29. 8 μmol / L)的 10倍左右。Uox-KO 小鼠可存活,但 4 周时纯合子小鼠死亡率高达 65%,且其肾出现了严重病变,肾活检可见多囊、尿酸结晶沉积、肾小管变性及肾小球萎缩。另外,杂合子交配产生的 Uox-KO 小鼠占所有后代的百分比为 7.1%,远低于孟德尔遗传定律预期的比例,这表明 Uox 基因敲除与胚胎致死率升高有关。由此可见,初代 Uox-KO 小鼠出现胚胎致死性且死亡率高,限制了其在研究中的广泛应用。2018 年 LU 等采用转录激活因子样核酸酶(transcription activator-like effector nuclease,TALEN)技术,在纯 C57BL / 6J 遗传背景上建立了 Uox-KO 小鼠。这些 Uox-KO 小鼠的尿酸水平升高,展现出与人类 HUA 患者相似的尿酸水平升高模式,即尿酸水平在 420 ~ 520 μmol / L 之间稳定升高,且雄性 UoxKO 小鼠的尿酸水平高于雌性小鼠,约 40%的 UoxKO 小鼠存活至 62 周。但小鼠出现了肾单位坏死、肾小管间质纤维化等肾功能障碍表现,雄性小鼠表现出糖耐量受损,这可能与胰岛细胞受损胰岛素分泌减少相关;而雌性小鼠出现高血压及脂代谢紊乱。  该 HUA 小鼠模型展现出与 HUA 患者相似的血清尿酸水平,且死亡率低于 WU 等所报道的死亡率。存活下来的 Uox-KO 小鼠在长达 62 周的时间里保持稳定的高血清尿酸水平,证明该模型可能适合长期研究。但这种小鼠因自身免疫力较差,需在无菌环境下饲养,因此较难推广使用。基于以上所构建的基因敲除小鼠均出现存活率较低问题,2020 年 YU 等用 CRISPR/ Cas9 技术敲除大鼠 Uox 基因,产生的 Uox-KO 大鼠一年存活率可达 95%,其尿酸水平尽管远高于野生型大鼠,但并未达到预期水平。雄性 Uox-KO 大鼠血清尿酸水平 287.4± 113.6μmol/L 显著高于雌性大鼠237.4±123.8μmol / L,但所有 Uox-KO 大鼠的血清尿酸水平均不足以诊断为 HUA。为了建立“真正的”HUA(血清尿酸 > 420μmol / L)模型,应增加其他措施,如增加嘌呤摄入量或限制尿酸盐排泄。 从代谢角度分析,该 Uox-KO 大鼠未观察到明显的血脂和血糖的明显紊乱。尽管尿酸酶缺乏可显著影响甘油三酯和低密度脂蛋白水平,但评价血脂的各项指标均接近或在正常范围内。虽然 Uox-KO 大鼠的相关肾功能指标血肌酐(serum creatinine,Scr)及尿素氮(blood urea nitrogen,BUN) 也接近或在正常范围内,但这并不意味着敲除大鼠 Uox 基因对其肾功能没有负面影响,Uox-KO 大鼠 BUN 显著高于野生型大鼠,且 Uox-KO 大鼠的肾组织学检查提示肾小球与肾小管有轻微损伤。CRISPR/Cas9 系统作为一种基因编辑技术,以其精准的靶向能力和高成功率的多 sgRNA 转染而受到广泛应用。 该技术能够实现基因的敲入、重排、激活、抑制、重组以及敲除,具备高效性、专一性和成熟性等优势。这可能是该模型存活率及肾损伤优于前两种建模小鼠的原因所在。故笔者认为考虑到该模型大鼠1年存活率高,且肾损伤小于 Uox-KO 小鼠,因此基于 CRISPR/ Cas9 技术构建的 Uox-KO 大鼠在应用上较 Uox-KO 小鼠更为广泛。由于 建 立 纯 合 子 基 因 敲 除 鼠 存 活 率 较 低,PANG 等近期报道了一种条件性基因敲除小鼠,研究者使用 Cre / loxP 基因打靶系统产生了肝特异性 Uox 基因敲除(conditional knockout Uox-deficient,UoxCKO)小鼠。与野生型小鼠对照,UoxCKO 小鼠肝Uox 表达显著抑制,但肾及肠道 Uox 表达接近对照组。UoxCKO 小鼠 23 周存活率可稳定至 90%,4 ~ 22周龄的 UoxCKO 小鼠,血清尿酸水平在 394 ~ 521μmol / L,显著高于野生型小鼠(102~184μmol/L),与人类 HUA 观察到的水平相当。 UoxCKO 小鼠肝嘌呤从头合成路径增加, 引起体内肌苷酸 ( inosinemonophosphate, IMP )、 腺 苷 酸 ( adenosinemonophosphate, AMP ) 和 鸟 苷 酸 ( guanosinemonophosphate, GMP ) 平 显 著 升 高。研 究 发 现UoxCKO 小鼠肾中与尿酸重吸收相关的有机阴离子转运蛋白 1( organic anion transporter,OAT1)表达减少,同时出现了肾小管内尿酸结晶沉积和肾小管间质疾病。成年 UoxCKO 小鼠也表现出尿液浓缩能力的丧失和进行性梗阻性肾疾病。30周龄 UoxCKO 小鼠的 24h饮水量显著高于对照组小鼠,24 h 尿量增加约 7 倍。由此可见,与传统的纯合子 Uox-KO 小鼠相比,UoxCKO 小鼠不仅展现出与人类 HUA 患者相似的高尿酸水平,而且具有更高的存活率。尽管这种模型出现了进行性的肾小管间质损伤,但其肾损伤的特点与未经治疗的长期 HUA 患者的慢性肾损伤相似。因此,这一模型可作为研究 HUA 在慢性肾病中的病理机制的工具。 1.2 Slc2a9(Glut9)基因敲除 HUA 小鼠模型 GLUT9 蛋白是葡萄糖转运蛋白家族的一员,也被命名为 SLC2A9,已被明确证明为尿酸转运体,它主要在肾、肝中表达,介导对尿酸的重吸收,其序列突变会引起人类低尿酸血症。Glut9 基因敲除分为 全 身 系 统 性 及 器 官 特 异 性 敲 除, 全 身 性Glut9- / -( together yielded Glut9, G9KO ) 小 鼠 由Glut9+ / -小鼠杂交产生,G9KO 后代占总出生后代的比例大约是孟德尔频率的一半,提示该基因的缺失会造成部分胚胎死亡。G9KO 小鼠尿酸重吸收受到严重抑制,血清尿酸浓度比杂合子及野生型小鼠升高 5~10 倍。这与人类情况恰恰相反,考虑为在没有 GLUT9 的情况下,肝对尿酸的摄取受限从而引起HUA。 同时 G9KO 小鼠摄水量和 24 h 尿量增加,表明肾浓缩功能缺陷。肾病理提示存在肾小管间质肾炎,伴有皮质萎缩和肾积水,类似于人类尿酸盐肾病。而肝特异性 Glut9 基因敲除 ( liver-specificGlut9KO,LG9KO)小鼠同样表现出血清尿酸水平显著升高及尿量增加,且 LG9KO 小鼠的血清尿酸升高程度高于 G9KO 小鼠,这可用 LG9KO 小鼠肾中的GLUT9 重吸收尿酸盐导致血清尿酸相对升高解释。LG9KO 小鼠虽然尿量较野生型小鼠增加,但是小鼠肾组织学仍正常。G9KO 小鼠的肾损害类似于人类急性 HUA 肾病。因此,对 G9KO 小鼠的研究可能有助于探究相关疾病发生机制。GLUT9 蛋白不仅在小鼠肝、肾中表达,同时也在肠细胞膜基底侧表达。肠道细胞特异性 Glut9 缺陷 小 鼠 ( G9EKO)与野生型小鼠相比,表现出 65%的尿酸摄取缺陷, 粪便尿酸浓度也显著降低。 由此可见,G9EKO 小鼠的肠道细胞摄取和排出尿酸功能受损。G9EKO 小鼠的血清尿酸浓度及尿液中尿酸浓度显著高于野生型小鼠,但 G9EKO 小鼠表现出代谢综合征相关特征。G9EKO 小鼠的总胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯显著升高,且出现早期胰岛素抵抗特征,空腹血浆胰岛素大约增加了 40%,同时心脏出现肥厚重塑表现。可见, G9EKO 小鼠表现出HUA 患者的常见并发症,包括非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病。因此本模型可以用来探讨 HUA 在代谢综合征及其并发症中发挥的作用。在 四 环 素 诱 导 的 肾 特 异 性 Glut9 敲 除(subsequently called kidney-inducible KO,kiKO)小鼠中研究人员发现肝 Glut9 基因表达也部分下降。kiKO 小鼠尿液中尿酸/ 肌酐值及尿量增加,但比较kiKO 小鼠与野生型小鼠的血清尿酸水平时,两组并无显著性差异。其原因可能是与人类相比,小鼠体内表达尿酸酶,它已经将血液中尿酸水平降至最低,可能不会进一步降低;其次,kiKO 小鼠肝 Glut9基因被部分敲除,而小鼠肝中 Glut9 的缺失会导致血清尿酸水平的强烈增加。在 kiKO 小鼠中,肝Glut9 的微小缺失可能足以钝化这些小鼠预期的低尿酸血症。最后,肾或其他器官中其他尿酸盐转运体的代偿机制可能会保持尿酸恒定。因此,可以观察到四环素诱导的 Glut9 基因敲除方法在精确性方面未能完全达到预期效果,这表明该技术仍需在未来的研究中得到进一步的改进和优化。 1.3 Abcg2 基因敲除 HUA 小鼠模型 ABCG2 是一种高容量尿酸排泄蛋白,在多种器官的 顶 膜 上 表 达, 包 括 肠、 肝 和 肾。TAKADA等构建了雄性 Abcg2 基因敲除小鼠,为使该模型的尿酸代谢与人类相似,对 Abcg2 基因敲除小鼠采用氧嗪酸钾干预。与野生型小鼠相比,经氧嗪酸钾处理 的 Abcg2 基 因 敲 除 小 鼠 的 尿 酸 排 泄 分 数(fractional excretion of urate clearance,尿酸排泄率/肌酐排泄率) 和血清尿酸水平增加,而肠道尿酸盐的排泄减少。由于 ABCG2 蛋白被认为是介导肾尿酸盐排泄的媒介,该转运体基因缺失预期结果为增加血清尿酸浓度,减少尿液中尿酸盐的排泄。然而,在本研究中尿酸排泄分数反而增加,显示出相反的结论。这可能是因为在 Abcg2 基因敲除小鼠中,肠道尿酸盐排泄减少引起血清尿酸值升高,同时有实验表明 Abcg2 基因敲除小鼠肾 URAT1 的表达减少,URAT1 蛋白介导尿酸的重新收,从而引起尿酸在体内的重吸收减少,这可能是尿液中尿酸水平上升的原因。 1.4 其他基因敲除 HUA 小鼠模型 除了上述基因外,还有更多的基因敲除小鼠被开发。Slc22a12 基因编码尿酸转运蛋白 URAT1,介导 尿 酸 在 体 内 的 重 吸 收。研 究 者 通 过 与pMC1neo-PolyA 交换外显子 1-4 来靶向敲除小鼠Slc22a12 基因,Slc22a12 (Urat1)基因敲除小鼠没有表现出明显的异常, 生长和繁殖正常。Slc22a12(Urat1)基因敲除小鼠并未出现预期的低尿酸血症,与野生型小鼠相比血清尿酸水平未见明显差异。同时敲除 Urat1 和 Uox 基因小鼠与 Uox 单基因敲除小鼠之间的血清尿酸水平并无明显差异,使用别嘌醇后,Urat1 和 Uox 基因敲除小鼠出现低尿酸血症,是合适的肾性低尿酸动物模型。部分 Urat1 和 Uox基因敲除小鼠观察到血肌酐值升高,即双基因敲除小鼠可以出现急性肾损伤。  GLUT12 与 GLUT9属于同一蛋白质家族,GLUT12 也可以作为尿酸转运体调节血清尿酸浓度。Glut12-Uox 双敲小鼠血清尿酸水平升高,且小鼠的肝尿酸浓度与血清尿酸浓度相比显著较低,这意味着 Glut12 可能参与尿酸盐从血液到肝的转运,敲除 Glut12 后,尿酸无法进入肝细胞进一步代谢。Glut12-Uox 双敲小鼠和野生型小鼠相比,血液中肌酐浓度和肾尿酸排泄分数并无显著性差异,这表明 Glut12 缺乏不会导致严重的肾功能障碍或减少肾尿酸排泄。Tamm-Horsfall 蛋白由肾小管上皮细胞分泌,它在急性肾损伤中具有保护作用。研究人员为了探究 Tamm-Horsfall 蛋白与慢性肾病之间的联系,构建了 Tamm-Horsfall 蛋白基因敲除小鼠。老年 Tamm-Horsfall 蛋白基因敲除小鼠的血清尿酸水平显著高于同龄的野生型小鼠,这可能是因为钠耦合尿酸转运体 Slc5A8 和Slc22a12 以及钠氢交换体 在基因敲除小鼠近端肾小管中显著上调。 2.基于基因敲除技术构建的 HUA 斑马鱼及禽类模型 除了小鼠作为基因敲除的动物载体外,斑马鱼和人类的基因组高度相似,便于将疾病模型转化为人类疾病的背景,因此也有研究构建了 HUA 的斑马鱼动物模型。研究者使用 CRISPR/ Cas9 将终止密码子编辑进斑马鱼 uox 基因的外显子 2,从而介导了斑马鱼幼虫 uox 基因突变。uox-KO 斑马鱼胚胎出生时可以达到预期的孟德尔比例,没有明显的发育缺陷,且其寿命与野生型斑马鱼相似。综上,尽管 uox-KO 斑马鱼模型中尿酸水平升高,但并未影响其生存力,且健康状况良好,并具备繁殖后代的能力。该模型被用于研究尿酸水平升高对炎症细胞的影响,研究发现在 uox-KO 斑马鱼中中性粒细胞招募显著受到抑制,即尿酸水平增高可以抑制 uox-KO斑马鱼对晶体的急性炎症反应。斑马鱼因其与人类基因组的高度同源性等优势,值得在未来的HUA 动物模型研究中进一步探索。研究者可以推动使用其他动物,如禽类在 HUA基因修饰动物模型相关领域的应用,因为禽类诸如鸡、鹌鹑等不表达尿酸酶,可更好模拟人类体内尿酸的代谢情况。但我国 SPF 级鸡和鹌鹑的应用与研究较晚,技术尚不完善,尚不能满足研究者的需要。此外,禽类不属于哺乳类动物,与人类的生理生化方面的差异较大,故仍然具有一定的局限性。 3.基于基因敲除技术构建 HUA 动物模型的局限性不同基因的敲除对于动物模型的生存率及血清尿酸水平提高具有较大差异。Uox 基因敲除可以使尿酸水平较大幅度提高,但胚胎致死率较高,尿酸结晶常常沉积在肾组织造成肾损伤。且 Uox-KO小鼠 会 出 现 胰 岛 细 胞 的 损 伤, 造 成 糖 耐 量 受损。Glut9 基因敲除在全身系统地敲除及特定器官中敲除表现有所不同,肝特异性 Glut9 敲除小鼠 HUA 患病程度高于全身系统敲除小鼠,且全身系统 Glut9 敲除小鼠出现肾浓缩功能下降及胚胎致死性。肠道特异性 Glut9 敲除小鼠出现脂代谢紊乱、胰岛素抵抗以及心脏重构的现象。Urat1 敲除小鼠血清尿酸水平与野生型小鼠相比未见明显差异,因此不适用于建立 HUA 模型。Urat1 和Uox 基因敲除小鼠血清尿酸水平升高且与 Uox 单基因敲除小鼠之间的血清尿酸水平无明显差异,但部分双基因敲除小鼠出现急性肾损伤,血肌酐值升高。而 Glut12-Uox 双敲小鼠血清尿酸水平升高,且未导致严重的肾功能障碍。笔者认为,基因敲除是构建 HUA 动物模型的强有力工具,随着技术的进步,实验动物在存活率和血清尿酸水平升高程度上都有良好的表现,但常见的基因敲除鼠模型存在胚胎致死性、肾损害及代谢综合征相关问题,且基因敲除技术的准确性仍待提高。本文汇总了针对不同基因的造模方法、物种、所测血清尿酸水平,并对其局限性进行了评价,参见表 1 4.总结与展望 HUA 作为一种与多种并发症相关的代谢性疾病,其患病率的上升引起了广泛关注。为了深入探究 HUA 的病理机制并开发新的治疗策略,基因敲除技术为构建 HUA 动物模型提供了新的途径。本文集中讨论了 Uox、Slc2a9(Glut9) 和 Abcg2 等关键基因的敲除所构建的 HUA 动物模型,并对其优势与局限性进行了分析。通过这些模型,研究人员能够观察到血清尿酸水平的显著变化,并分析其对代谢、肾功能和心血管健康的影响。尽管这些模型在模拟人类 HUA 方面取得了一定的成功,但它们仍存在一些限制。例如,Uox 基因敲除小鼠的高死亡率和肾损伤问题,以及 Glut9 基因敲除模型中的代谢综合征特征。 此外,人类 HUA的定义是血清尿酸浓度高于 420μmol/L,然而定义啮齿类动物 HUA 的尿酸浓度阈值尚不明确。其次,在不同的基因敲除鼠模型中,报道的血清尿酸浓度不同,意味着无法进行多种模型间的比较。值得注意的是,与 HUA 相关的基因在人类和鼠组织中的表达存在差异。例如,编码尿酸酶的基因 UOX 在人类中是沉默的 ,而其在鼠的同源基因在多个组织中表达;SLC2A9 在人类的肾中主要表达,但小鼠的同源基因 Slc2a9 主要在肝中表达;ABCG2 在人类的小肠中主要表达,但小鼠的同源基因 Abcg2 主要在肾中表达。这些问题提示在未来的研究中需要进一步优化模型,以更精确地模拟人类疾病状态。  随着 CRISPR/ Cas9 等基因编辑技术的发展及选择与人体尿酸代谢更相似的建模动物,未来有望创建出更精确和更具代表性的 HUA 动物模型。这些模型将有助于深入理解尿酸代谢的复杂调控网络,揭示 HUA 与肾疾病和代谢综合征等其他疾病之间的关联,进而促进更安全、更有效的治疗策略的开发。 来源：中国实验动物学报 往期动物模型相关推文 ▶  D-半乳糖诱导脑老化模型机制的研究进展 ▶  PM2.5 对代谢相关脂肪性肝病模型小鼠 肝淋巴生成的影响 ▶  广州医科大学团队：甘露特钠或可阻断急性胰腺炎重症化 ▶  长爪沙鼠脑缺血和听觉障碍模型研究进展 ▶  吸烟害苦了周边人！王频/邹晓平/杭渤/毛建华团队发现三手烟暴露促进小鼠和人类胃肿瘤的发展 高创汇 高圣生物·模式动物·药效学评价项目 ▶ 转基因模式动物|条件性敲除鼠|纯合子筛选 ▶ 肿瘤原位模型|心梗模型|MCAO脑梗模型|脊髓/神经损伤模型|衰老模型等药效学建模 ▶ 类器官|药代动力学|体外药理学|分子病理学|动物影像学|行为学|毒理学研究

点击“蓝字”关注我们 尿酸，这一曾被视为“边缘”的代谢指标，近年来在心血管代谢疾病领域的研究中逐渐被重视。随着生活节奏的加快和饮食习惯的变化，尿酸代谢异常在大众群体中愈发多见。在刚刚结束的2024心血管健康大会上（CCHC 2024），本刊基于这一问题对北京大学人民医院刘靖教授进行专访。刘靖教授结合最新的科研进展与临床实践，强调了尿酸指标在预防心血管代谢疾病中的重要性。同时针对药物对尿酸代谢的潜在影响等问题，给出了专业解答和建议。 刘靖教授 北京大学人民医院高血压科主任，北京大学医学部血管健康研究中心副主任，高血压与 心血管代谢学科带头人，博士研究生导师。 长期从事心血管疾病预防与管理，擅长高血压、冠心病、血脂及心血管代谢异常、血栓 栓塞性疾病的防治及心血管药物与器械临床试验。 作为牵头人及主要执笔人主持撰写中、英文版《中青年高血压管理专家共识》、《夜间高血压管理专家共识》、国家卫健委《县域血脂异常分级诊疗技术方案》等多部共识、诊疗 规范，撰写中、英文版《中国心血管病一级预防指南》。 现为中国老年保健协会高血压分会副会长，中国医药教育协会高血压专业委员会副主任 委员；国家标准化高血压中心秘书长；中国高血压联盟常务理事兼副秘书长；中国医师协会 高血压专业委员会学科建设工作组副组长；中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常务委 员；中华医学会心血管病分会预防管理学组委员；中国老年学与老年医学学会心血管病分会 委员；国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员；北京高血压防治协会心血 管代谢医学专业委员会主任委员；北京慢性病防治与健康教育研究会高血压专业委员会主任 委员。兼任欧洲心脏病学会高血压委员会委员、欧洲心脏病学会心血管药物治疗工作组及欧 洲高血压学会血压监测工作组委员。 现任 Journal of Hypertension、Hypertension Research、Clinical Hypertension、 《中华高血压杂志》、《慢性病学杂志》编委；Cardiovascular Drugs and Therapy、Journal of Clinical Hypertension、《中国预防医学》等期刊审稿人。 问题1： 刘靖教授，您长期从事高血压、冠心病、高血脂等多种心血管疾病及代谢综合征的防治工作，在临床实践里，您观察到尿酸指标异常与常见心血管疾病之间存在哪些关联？ 刘靖教授：关于尿酸与心血管疾病的关联，已有大量研究对此进行了深入探讨，特别是与高血压的关系。在高血压患者中，高尿酸血症（HUA）的发生率相对较高。多项研究揭示了尿酸水平升高与高血压发生之间的密切联系。在本次心血管代谢论坛上，我也分享了相关的汇总分析结果。 研究显示，随着尿酸水平的增加，原本血压正常、相对健康的人群在随访中发生高血压的概率会显著上升。此外，除了高血压，还有大量研究揭示了高尿酸血症与冠心病、脑卒中发生以及由此导致的死亡风险之间的相关性。总体而言，目前认为血尿酸（SUA）水平增加可能是影响血压升高和不良心血管结局的一个重要预测因子。 问题2 针对代谢综合征患者，特别是那些同时伴有高尿酸血症的患者，您在治疗策略上有何特别推荐？是否可以认为尿酸是未来的一个重要心血管代谢风险因子？ 刘靖教授：实际上在代谢综合征的早期描述中，尿酸水平增高是其重要组成部分之一。尽管在后续的心血管代谢综合征、心肾代谢综合征等概念中，尿酸的问题可能不再被频繁提及，但近年来发现，在代谢综合征人群中，相对经典风险因素（如高血压、糖尿病、血糖紊乱、脂代谢异常及肥胖等）等，高尿酸血症的发生率并不低。这促使我们进一步探究高尿酸血症与整体心肾代谢风险增加之间的相关性。 多项研究已表明，随着尿酸水平的升高，高血压、糖尿病及肥胖人群发生不良心血管结局的风险也显著增加。因此，在心肾代谢健康管理中，尿酸是否需要干预的问题备受关注。除了作为心血管代谢异常的一个构成因素外，尿酸还有可能成为一个潜在的治疗靶点，这也是众多临床科学家特别关注的问题。 基于这一问题的探索，我在这次主题演讲中展示了两项分别发表在新英格兰医学杂志和柳叶刀杂志上的重磅RCT研究。这些研究试图通过新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他与传统抑制尿酸合成的别嘌醇在不同心血管风险的高尿酸血症人群中进行预后研究。然而，这两项研究呈现出了截然相反的结果。因此，我们期待在更广泛的人群，特别是细分人群中，进一步开展高质量的随机对照试验，以验证不同的降低尿酸治疗策略（包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄等）是否能真正改善患者的心血管结局。由此可见，尿酸确实有可能成为未来一个重要的心血管代谢风险因子，值得我们持续关注和深入研究。 图1. SUA与全因风险和CV死亡率风险之间的关联 问题3： 结合当下科研进展与临床实践，您认为大众在预防心血管代谢疾病时，是否应该像重视血脂、血糖一样重视尿酸指标？另外，目前我国人群中，尿酸这一指标现状如何？ 刘靖教授：当前，随着生活节奏的加快和饮食习惯的变化，我们观察到在大众群体中，尤其是城市年轻人中越来越多地出现尿酸代谢异常的情况，其中不少人甚至已经发展为高尿酸血症。在年轻群体中，甚至包括一些尚未成年的儿童和青少年，过量摄入果汁饮料等高糖饮品已经成为增加血尿酸水平的一个显著风险因素。 另外，那些经常参与运动、看似拥有健康生活方式的人群中，也普遍存在着尿酸水平增高的现象。这主要是因为在进行剧烈体育锻炼时，体液会大量消耗，尤其是水分的流失，会导致血尿酸水平显著上升。对于规律锻炼的健身人群而言，这一问题尤为突出，可能是因为他们在追求肌肉强壮和塑形效果时，往往会大量增加蛋白质的摄入，这在一定程度上也会升高尿酸水平。因此，这些人群更加需要关注自己的饮食习惯，采取更加均衡健康的饮食方式，以确保在实现锻炼目标的同时，避免血尿酸水平过高带来的健康风险。 问题4： 目前临床上针对因生活方式引发心血管代谢问题的患者，在制定个性化治疗与康复计划时，关键要点有哪些？ 刘靖教授：心血管代谢疾病与不健康的生活方式之间存在着密切关联。因此，从预防的角度出发，首要的任务是制定科学合理的膳食计划，以纠正不良的饮食习惯。同时，我们也积极鼓励大家保持适度运动，以有效对抗肥胖及其所引发的一系列心血管代谢异常，进而预防心血管疾病的发生。 在具体的治疗管理策略中，临床也需要特别关注药物对尿酸代谢的潜在影响。例如，某些治疗心血管疾病的药物，如噻嗪类利尿剂，在过去被广泛用于高血压和心衰的治疗。然而，这类药物在使用过程中，特别是当剂量过大时，可能会导致尿酸水平的显著增加，从而增加痛风发作的风险。因此，在痛风患者或存在高尿酸血症的个体中，这类药物通常是禁忌使用的。 另一方面，我们也发现一些治疗高血压和糖尿病的药物在尿酸管理方面可能具有潜在的价值或优势。例如，ARB类药物中的氯沙坦和阿利沙坦，它们具有促进尿酸排泄的效应，能够使大量尿酸通过尿液排出，从而降低血尿酸水平。此外，新型的降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）在治疗过程中不仅能够有效安全地降低血糖，还可以观察到尿酸水平能够轻度降低。另外，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在心衰和高血压的治疗中，也显示出一定幅度的尿酸水平降低作用。 这些具有潜在降低尿酸作用的药物在不同人群中的应用，对于过高的尿酸水平可能产生一定程度的降低效果，甚至可能产生保护作用。然而，它们并不能从根本上完全取代用于大幅度降低尿酸的标准治疗药物，如抑制尿酸合成的非布司他或促进尿酸排泄的苯溴马隆等。但对于那些同时合并轻微尿酸代谢异常以及高血压或糖尿病的个体，临床可以根据患者的具体情况，酌情选择这些具有一定程度降低尿酸水平的药物，以实现一药多效、一举多得的治疗效果。 总结 尽管已有大量证据揭示了尿酸与心血管疾病之间的密切联系，但尿酸在心脏代谢疾病中的确切作用机制仍待深入探究，且针对一级预防的尿酸控制最佳水平也尚未明确界定。因此，领域内迫切需要开展更多精心设计的临床试验，以验证强化降尿酸治疗策略是否能为心血管疾病高危患者带来实质性的益处。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《心肾代谢时讯》编辑部）