Allopurinol

点击上方蓝字关注我们 1、相关性与背景 醛氧化酶（Aldehyde Oxidase, AO）和黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XO）是含钼酶家族的重要成员，在药物和外源物代谢中扮演关键角色。这些酶参与多种含氮杂环化合物、醛类及其他物质的氧化代谢。理解其代谢机制对药物化学家至关重要，因其显著影响候选药物的药代动力学、疗效和安全性。 2、酶学家族特征 AO和XO属于黄嘌呤氧化酶家族，它们是胞质溶胶中的复合钼黄素蛋白，含有两个[2Fe–2S]簇、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）以及对于酶活性至关重要的钼辅因子（MoCo）。这些酶催化多种醛类和含氮杂环的药物分子的代谢。 3、表达与活性 4、结构与机制 在不同动物物种中，AO和XO的氨基酸序列一致性约为40%，且这两种酶均以同源二聚体的形式发挥活性，由两个约150 kDa的相同亚基组成。每个亚基细分为三个不同的结构域：一个20 kDa的N端结构域，结合两个不等价的含铁簇；一个40 kDa的中间结构域，包含黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结合位点；以及一个85 kDa的C端结构域，容纳钼辅因子（molybdenum cofactor），并靠近底物口袋。钼（Mo）是酶的重要组成部分，与FAD一起参与酶催化反应。在形成被称为“MoCo”的四环吡喃蝶啶复合物之前，它在生物学上是无活性的。 在典型的催化循环中，底物在Mo中心被氧化为产物。还原当量随后传递给FAD，FAD通过分子氧（最终电子受体）再氧化，主要副产物为H2O2。含铁的[2Fe–2S]中心作为MoCo和黄素辅因子之间电子转移的介质，并在催化过程中充当电子库，储存还原当量。 AO和XO对底物的氧化羟基化作用与CYP450介导的作用互为补充。尽管这两个酶家族都利用分子氧作为最终的电子受体，但在AO介导的氧化羟基化过程中掺入产物的氧原子来自水而非氧气。AO催化的氮杂芳环氧化涉及对邻近杂原子碳原子的初始亲核攻击。因此，杂环对这种亲核攻击的敏感性决定了该杂环是否为AO的底物。 5、功能与底物 6、筛选策略 为何需要专门筛选AO/XO代谢？ 1）常规肝微粒体体系缺失胞质酶 肝微粒体（LMs）仅含微粒体酶（如CYP450、FMO），不含胞质酶（AO、XO位于胞质），因此单用LMs无法发现AO/XO介导的代谢； 2）AO/XO底物识别广泛且结构多样 AO尤其能氧化多种含氮芳香杂环，而这类结构在药物分子中常见，若未及早识别，可能导致物种差异、代谢清除异常或非预期毒性； 3）早期发现可指导结构优化 在药物发现早期明确代谢途径，可避免因AO/XO导致的临床前/临床失败。 筛选策略的层次与判断依据： 1.初步判断：利用肝细胞与LMs数据对比 方法：比较化合物在肝细胞（含全部 I/II相酶）与 LMs（仅微粒体酶）中的母药消耗速率。 结论：若肝细胞中周转显著快于LMs，则提示存在非CYP450酶（如AO/XO）的代谢贡献。 2.酶归属确认：胞质溶胶/S9孵育+特异性抑制剂 方法：将化合物与胞质溶胶或S9组分（不含NADPH）孵育，观察氧化代谢物生成。 加入选择性抑制剂：别嘌醇（抑制XO）、雷洛昔芬/肼屈嗪（抑制AO），观察代谢物减少情况。 结论： 在无NADPH条件下仍生成氧化代谢物→确认非CYP450酶参与。 代谢物被特异性抑制剂显著抑制→明确该代谢由AO或XO主导。 3.快速风险评估：DFMS石蕊试验与标尺法 标尺法（Yardstick approach）：在胞质溶胶或S9中与参比化合物比较，划分低/中/高固有清除率。 DFMS石蕊试验：利用双((二氟甲基)亚磺酰基)氧基锌（DFMS）模拟亲核自由基反应，其反应性与AO代谢敏感性相关。 结论： 可在无酶条件下快速预判含氮杂环化合物是否为AO底物；产物中引入CF₂H基团后还可直接用于后续AO风险测试。 4.计算预测：结构建模与量子化学 方法：基于人AO同源模型进行对接，或采用密度泛函理论（DFT）优化亲核攻击后的四面体中间体。 结论： 可预测AO氧化的区域选择性及可能的代谢位点。 但无法直接判断是否会发生AO氧化，需结合实验验证。 7、对药物研发影响实例 由于酶活性存在物种差异，近期多个案例表明，AO代谢可因人体内清除率高于预期，或因临床前未能预见的人体代谢物引发安全性问题，从而导致临床失败。以下实例清楚地表明，仅基于肝微粒体数据和/或临床前种属药代动力学研究来预测人体清除率的做法，未能考虑到人类体内更高的AO活性，本质上是一种高风险的转化策略。 7.1卡巴泽兰（Carbazeran） 强效离子型药物卡巴泽兰1在人体内主要由AO代谢为酞嗪酮2。功能功效最初在狗身上得到证实，但在类似剂量下在人体内没有复制。随后发现，虽然狗的口服生物利用度约为68%，但人类的口服生物使用度太低，无法测量，因此停止了化合物的开发。比较该化合物在狒狒、人类和狗细胞质组分中的代谢率，发现它在狒狒和人类中迅速失活，但在狗中没有，表明后者的AO活性很低。 7.2 RO1 在猴子、大鼠和狗中对p38抑制剂RO1进行的常规临床前评估表明，其在人类中的预计药代动力学半衰期约为6小时。出乎意料的是，在一项1期临床研究中，发现RO1的暴露水平非常低，半衰期仅为0.7小时，导致化合物终止。计算遗传分析以及使用特定抑制剂的实验证实，AOX1催化了人类主要4-羟基代谢物4的形成，而临床前模型物种中没有产生。 7.3 FK3453 FK3453是治疗帕金森病的新型腺苷A1/2双重抑制剂，AO介导的氧化代谢导致在1期研究中未改变药物的血浆浓度极低，FK3453的开发提前停止。 7.4 BIBX1382 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂BIBX1382通过AO进行广泛的氧化代谢，转化为代谢产物BIBU1476，在临床研究中因口服暴露不佳而失败。 7.5 SGX523 基于在大鼠和狗体内良好的药代动力学特征，c-met抑制剂SGX523进入治疗实体瘤的临床开发。在人类中，该化合物会导致患者出现梗阻性肾功能衰竭，因此不再进行进一步评估。在一系列的研究中证明SGX523被人类和猴子AO以物种特异性的方式广泛代谢为喹诺酮类，但在大鼠中的代谢程度要小得多，在狗s9培养中根本没有。母体SGX523在4µg/mL的中性pH值下具有适度的水溶性，但值得注意的是，喹诺酮代谢物在相同pH值下仅0.1µg/mL的溶解度。该报告的作者提出，代谢物在肾小管中形成不溶性晶体，导致肾毒性。 7.6 Zoniporide Zonipride是一种强效的钠氢交换异构体-1（NHE-1）抑制剂，正在开发用于治疗心肌缺血损伤。当在人体内给药时，AO介导的喹诺酮代谢物是主要的排泄物，在大鼠中也有发现，但在狗中没有发现。 7.7 Auglurant Auglurant是代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的强效负变构调节剂，其代谢表现出相当明显的物种差异。主要代谢产物14是AO介导的嘧啶环6位氧化的结果，这在多个物种和人类中都有发现。在嘧啶环的2位也观察到第二次氧化，但使用特定的酶抑制剂，作者表明这是由猴子的AO和大鼠的XO介导的，而在人类中几乎没有观察到这种代谢物。同一作者之前在该系列中报道了类似的发现，并提出嘧啶2位的大鼠AO活性通常可能非常低。 7.8 VX-509 VX-509（decernotinib）16是一种口服janus激酶3（JAK3）抑制剂，已在类风湿性关节炎患者中进行了研究。活性羟基代谢物17由AO在人肝细胞质中形成，然后不可逆地结合以灭活药物代谢酶，尤其是CYP3A4。这种羟基代谢物很可能是VX-509临床环境中基于时间依赖性抑制（TDI）的药物相互作用（DDI）的主要肇事者。 7.9 JNJ-38877605 一种强效且高选择性的c-Met酪氨酸激酶抑制剂JNJ-38877605在所有患者中均显示出肾毒性。在大鼠和狗的临床前研究中未观察到肾毒性。AO对18（及其脱甲基衍生物19）的氧化代谢形成了不溶性代谢物20和21的晶体。这些观察结果导致JNJ-38877605的临床开发停止。 7.10 BILR355 BILR355是一种HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂，但被发现在人体口服时半衰期短，暴露量低。体外代谢研究的结果表明，CYP3A4主要负责限制22的全身暴露，并研究了与利托那韦的联合给药。然而，这导致了一种意想不到的代谢产物BILR516的形成，当单独给予22时，这种代谢产物在人类早期没有被检测到。经证实，BILR516是通过N-氧化物22还原为喹诺酮BILR402，然后AO氧化形成的。进一步研究了母体对还原物种BILR402的代谢，表明肠道细菌是生成还原产物的原因。 7.11 Ripasudil Ripasudil（K-115）是Rho相关蛋白激酶（ROCK）的强效抑制剂，已被证明可以降低青光眼和高眼压患者的眼压。AO介导的代谢导致人体口服生物利用度极低，瑞帕定作为口服药物的开发已停止。 7.12 SB-277011 选择性多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011最初被发现对大鼠、狗、食蟹猴和人类的肝微粒体非常稳定，而在食蟹猴及人类的全肝匀浆中代谢得更快。AO介导的代谢导致人类体外数据尤其引人注目，匀浆中的清除值比微粒体高出约35倍。 7.13 Lenvatinib Lenvatinib是一种多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体，被开发为抗癌药物。对Lenvatinib在动物和人类肝脏s9组分中的氧化代谢途径进行了研究，并确定其仅在猴子和人类中受AO代谢的支配。主要代谢产物通过高分辨率质谱鉴定为O-去甲基化Lenvatinib 30的喹诺酮31和羟基喹诺酮32形式，由中间体CYP450去甲基化形成。 7.14 BIIB021 BIIB021是热休克蛋白90（HSP90）的有效抑制剂，其在临床前模型中表现出有希望的抗肿瘤活性，并正在开发用于治疗乳腺癌症。BIIB021在大鼠、狗和人肝细胞质组分中的分析，揭示在人类制剂中由AO催化的嘌呤环氧化产生了一种主要的代谢产物34，但在大鼠和狗的制剂中没有。 8、关键缓解策略 8.1 远程官能化 在远离易反应中心的位点改变取代基、手性或官能团的相对位置，可显著改变反应活性，并在某些情况下完全消除AO代谢，这与化合物能否适配AO活性位点有关。目前这一点极难预测。 8.2 替代杂环 易发生AO氧化的杂环具有与芳香氮原子相邻的C-H键。一种简单的缓解AO代谢的方法是将其替换为对初始亲核攻击反应性降低、或没有可用C-H键的替代环系，前提是目标SAR（构效关系）能容忍此类改变。 8.3 芳香氮原子邻位的阻断基团 缓解杂环AO代谢最常见且直接的方法是对芳香氮原子相邻的C-H基团进行阻断或取代，同时不影响分子的效力或其他主要性质。这是迄今为止应用最成功的策略。 9、成功案例详解 9.1远程官能化 远程醇立体化学可以控制AO介导的嘧啶氧化。RS-8359是外消旋体，但只有远程中心的S-对映体36经历AO介导氧化，而R-对映体37是稳定的。 喹啉磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂38被证明通过苯并咪唑与喹啉环系统的空间碰撞显示出阻转异构性，阻转异构体39和40很容易通过色谱法分离。其中一个阻转异构物40几乎具有外消旋体中观察到的所有效力，而另一个阻变异构体39对于所有PI3K异构体来说都要弱得多。较弱的39在人肝细胞中的清除速度也比其异构体快得多。这被证实是通过AO介导的代谢转化为喹诺酮类药物。 远程功能化会影响远程吡啶环的AO氧化。来自恶唑取代的Toll样受体7（TLR7）系列（如41）化合物在吡啶环上被大鼠AO快速代谢为羟基吡啶42，而不是人类AO。发现恶唑（43和44）的远程杂环官能化或交换会消除这两种物种的AO活性。 大的酰胺基团可以延缓三环核心远程位点的AO氧化。一系列PI3K/ mTOR抑制剂45显示出良好的大鼠药代动力学，但在人类s9中迅速转化为吡啶46。远程哌啶中心分子大小的系统性增加，例如延伸的酰胺47，可能会消除远程吡啶环上的AO识别。 9.2替代杂环 AO介导的吡啶环48氧化为羟基吡啶代谢物49。发现吡啶环的简单杂环变换到与芳香族N原子相邻没有可用位置的体系，如异构吡啶51，哒嗪50、异恶唑52、噻唑53和恶唑54都成功地防止了AO氧化。 研究人员对一系列高效的雄激素受体拮抗剂进行了系统评估，旨在寻找能够有效阻止咪唑并嘧啶类化合物55经AO介导氧化为羟基代谢物56的结构修饰。最初尝试对分子中芳基醚部分进行远程改造，但并未降低AO风险。同样，早期尝试对易反应的咪唑并嘧啶环上的咪唑环进行甲基化，或将酰胺官能团的连接点移至环系上，也均未成功。直到探索了不同的杂环体系，例如还原体系59、相关的三唑并嘧啶58以及咪唑并吡啶57时，才使AO的识别得以消除。不幸的是，这些环系均未能保持对雄激素受体的高效力。 吡啶并嘧啶酮类化合物60经AO代谢生成尿嘧啶衍生物61。为避免该代谢途径所做的尝试包括在易反应中心用甲基进行阻断，这虽消除了AO代谢，但也基本消除了Syk活性。从核心骨架中移除一个杂原子得到化合物62，并增加相应萘啶酮类化合物的电子密度，确实完全消除了AO代谢。 Magee等人报道了以克拉霉素骨架为基础、带有杂环取代氮杂环丁烷官能团的酮内酯类抗生素系列。早期杂环类似物采用1,8-萘啶环系63，在人体单次给药后，该化合物迅速发生AO氧化，生成羟基化衍生物64，同时母体药物血浆暴露量较低。结合3-羟基基团和异构的1,5-萘啶环系65，在ADME特性方面提供了最佳组合，且未观察到AO代谢。 9.3芳香氮原子邻位的阻断基团 诺华的科学家基于氮杂苯并咪唑核心结构合成了一系列高效血管紧张素受体（ATR）拮抗剂。先导化合物66在大鼠中表现出高清除率，在使用18O标记水的胞质溶胶孵育中进一步分析发现，AO介导的代谢通过化合物67是导致该化合物清除的重要原因。一个简单的氟化衍生物68阻断了吡啶环的AO氧化，并在大鼠中显示出显著提高的口服生物利用度。 辉瑞案例中，最终避免咪唑并嘧啶55发生AO代谢最成功的策略是阻断嘧啶环上的易反应位点。甲氧基衍生物69完全没有任何AO活性，吗啉类似物也是如此。 吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮类小分子是组蛋白赖氨酸去甲基化酶4和5（KDM4和KDM5）亚家族的双重抑制剂，该家族属于参与肿瘤发生和耐药的Jumonji C（JmJC）组蛋白赖氨酸去甲基化酶。Hayes等人报道，一个C8位取代的实例70在小鼠和人肝微粒体中表现出中等清除率，但体内清除率非常高。通过AO抑制剂证实了AO参与化合物70的代谢，确定了氧化位点71。一个阻断该位点的C2位取代衍生物72在胞质溶胶孵育中保持稳定。 一种需要谨慎考虑的阻断基团是氘。Vaz及其同事证明，氘代版本的卡巴折仑74和佐尼泊肽73表现出完全的动力学氘同位素效应（KDIE），但这在药时曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax）上仅转化为中等程度的KDIE，表明在所采用的种属和测试系统中存在替代性清除机制。氘代确实是一种可行的选择，前提是该策略不会简单地将代谢重定向到非AO主导的途径。 一系列取代的喹唑啉酮类化合物75被开发为选择性PI3Kδ抑制剂，但发现其在二氨基嘧啶取代基处易受AO作用，形成2-氧代嘧啶76。通过在该2位引入胺基可以阻断氧化，但这一改变导致亚型选择性丧失。随后对喹唑啉核心进行了进一步修饰，以恢复PI3Kδ的选择性谱77。 JNJ-63623872（VX-787）78是一种强效流感病毒聚合酶抑制剂。研究发现其吲哚核心的2位易被AO氧化生成79。引入杂原子生成氮杂吲唑核心结构出乎意料地并未显著改变其在胞质溶胶中的稳定性，可能是由于代谢被切换至分子上的另一个位点。然而，在2位进行取代则大大增加了胞质溶胶中的稳定性。经过筛选不同取代基后，发现羟甲基80是最优选择，该衍生物保留了所有其他性质，并引入了对AO的稳定性。 几种萘啶衍生物被证明是细胞周期蛋白依赖性激酶8和19（CDK8/CDK19）高效且选择性的双重抑制剂。该系列中的化合物（例如81）具有良好的生物利用度，但清除率很高。分析主要代谢物82表明，AO是氧化萘啶核心5位从而导致快速清除的酶。通过在5位引入氨基83，显著提高了先导物对AO的稳定性；得到的氨基衍生物保持了与原先导物相似的效力，但口服生物利用度大大提高。 10、结论 醛氧化酶和黄嘌呤氧化酶是胞质代谢酶，在药物代谢中发挥着重要作用。AO和XO代谢是药物研发中必须重视的重要通路。通过建立早期筛选体系，并灵活运用三大化学策略（远程功能化、杂环替换、邻位阻断），可以有效优化化合物代谢性质，提高研发成功率。 【声明】 本文仅作为科研学习分享，内容为通过阅读文献后个人理解、翻译、总结的内容，仅供参考。因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。文中引用文献的版权和著作权归原作者所有。【原创】指原创编译，是出于便于传播的目的，如有侵犯原作者的地方，请联系，我会及时删除。 识别二维码关注我们更多精彩内容回复关键词

“金蓓欣是什么？”这是许多痛风患者初次接触这个药物名称时最直接的疑问。在传统非甾体抗炎药、秋水仙碱和激素之外，金蓓欣（通用名：伏欣奇拜单抗）作为中国痛风治疗领域的一个新名词，正逐渐进入临床视野。它并非又一种“止痛片”，而是一种作用机制截然不同的精准靶向生物制剂。本文将基于《痛风抗炎症治疗指南（2025版）》及药品官方信息，全面解析金蓓欣的药物本质、核心作用、适用人群及关键特性，帮助您建立科学认知。一、金蓓欣核心定义：它是什么类型的药物？ 金蓓欣（伏欣奇拜单抗）是一种用于治疗痛风性关节炎的处方药，其本质属于“治疗用生物制品1类创新药”。 1、药品分类：它是一种全人源抗白细胞介素-1β（IL-1β）单克隆抗体。通俗地说，它是一种利用生物技术制成的、能够像“精准导弹”一样特异性结合并中和体内特定蛋白质（IL-1β）的蛋白质药物。 2、国内地位：它是中国首款且目前唯一获批用于急性痛风性关节炎适应症的IL-1β抑制剂。这意味着，在国内，它是此类作用机制药物中首个可用于痛风治疗的选择。 3、基本规格：注射用冻干粉，规格为200mg/瓶，需皮下注射使用。二、金蓓欣的核心作用：为什么能用于痛风治疗？ 要理解金蓓欣，关键在于理解其作用靶点——IL-1β。 1. IL-1β是痛风炎症的“核心指挥官”：当尿酸盐结晶在关节沉积，会被免疫细胞识别，进而激活一个名为“炎症小体”的复合物，导致大量IL-1β产生和释放。IL-1β随后触发一系列炎症反应，导致血管扩张、白细胞聚集，最终表现为关节剧烈的红、肿、热、痛。 2. 金蓓欣的作用机制：作为抗IL-1β抗体，金蓓欣能够精准地结合并阻断IL-1β，使其无法与细胞表面的受体结合，从而从上游“关停”整个炎症瀑布反应。这好比在火灾初期就切断了火源，而非仅仅扑打明火。 因此，金蓓欣不直接参与尿酸代谢，它是一款专门针对痛风炎症核心通路的“抗炎药”。三、金蓓欣的临床应用：适用人群与核心功效 根据国家药品监督管理局批准的说明书，金蓓欣有明确的适用人群和治疗目标。（一）明确适用人群 本品适用于对非甾体抗炎药（如依托考昔）和/或秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效，以及不适合反复使用类固醇激素的成年痛风性关节炎急性发作患者。 简而言之，它主要服务于传统一线抗炎治疗失败、受限或不耐受的痛风患者，为这类患者提供了新的治疗路径。（二）核心功效体现 临床研究数据揭示了其两大核心功效： 1. 强效镇痛，快速起效：关键III期临床试验表明，单次皮下注射200mg金蓓欣，在给药后6至72小时内的疼痛缓解效果与常用的激素药物复方倍他米松相当。这意味着它能有效控制急性发作的剧痛。 2. 长效保护，预防复发：这是其显著特点。III期研究显示，单次给药后12周内，复发风险显著低于激素组（风险比0.10）。II期预防研究显示，200mg组在12周内平均发作次数为0，且无患者复发（0.0%），而秋水仙碱组为21.8%。文档中提及“单次给药6个月降低87%首次复发风险”、“一年两针，稳控痛风”。四、金蓓欣的关键特性：优势与使用细节（一）与传统药物相比的主要优势 1、精准靶向，作用机制新：直击炎症根源IL-1β，而非广泛抑制。 2、安全性谱更优：无传统非甾体抗炎药相关的胃肠道损伤、心血管风险；无激素所致的水钠潴留、血糖血压波动；轻中度肾功能不全患者通常无需调整剂量。 3、便捷性高：超长作用周期，极大提高患者依从性。（二）重要使用细节 1、给药方式：皮下注射，需在医疗机构由医护人员操作。 2、贮藏条件：未配制前于2-8℃冷藏；配制后应尽快使用。 3、关键认知：金蓓欣是抗炎药，不是降尿酸药。它必须与降尿酸治疗（如别嘌醇、非布司他）联合，才能实现痛风的长期稳定控制。它在降尿酸初期能有效预防“融晶痛”，辅助降尿酸治疗顺利进行。五、金蓓欣的安全用药：禁忌、副作用与注意事项（一）禁忌症 对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。（二）常见副作用 基于临床试验，发生率较高的不良反应包括： 1、代谢及营养类疾病：如高甘油三酯血症、高胆固醇血症。 2、各类检查异常：如丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（即转氨酶升高）。 这些反应多数程度较轻，需定期监测（如血脂、肝功能）。（三）重要注意事项 1. 感染：活动性严重感染期间不应使用。 2. 结核病：用药前应评估结核感染风险。 3. 疫苗接种：使用期间接种活疫苗的安全性尚未确定。 4. 定期监测：用药期间应遵医嘱定期监测血常规、肝肾功能、血脂等。六、2026年总结：全面认识金蓓欣，科学合理用药 金蓓欣（伏欣奇拜单抗）的出现，标志着中国痛风治疗进入了“精准阻断炎症+长期预防复发”的新阶段。它是一款为特定患者群体（传统治疗无效/不耐受/禁忌）设计的、兼具快速镇痛与长效防复发功能的创新靶向生物制剂。 对于符合其适应症的患者而言，它提供了新的可能性。然而，必须清醒认识到： 1、它不能根治痛风，也不能替代降尿酸治疗。 2、它是一种处方药，必须在风湿免疫科医生全面评估后使用。 3、其使用需权衡获益与风险，并配合规范的长期监测。 在2026年更强调个体化治疗的医疗环境下，金蓓欣是痛风武器库中的一件新式装备，能否以及如何为您所用，需要您与专业医生共同决策。