Odronextamab

【导语】尽管FDA经历了动荡的一年，美国FDA在2025年仍批准了46个新药。 2025年，药物开发商从FDA药品评价与研究中心（CDER）共为46个新治疗药物（therapeutic agents）获得上市批准。这一批次使滚动5年平均值略有下降，至每年48个新药（图1，表1）。批准数量仍远高于自1993年以来每年36个新药的历史平均水平。癌症仍是最常见的新药获批治疗领域（图2）：CDER新批准药物中16个（35%）用于肿瘤，高于滚动5年平均值29%。其他最活跃的领域为心脏病学（5个，11%）以及过敏与炎症性疾病（4个，9%）。药物开发商继续推进多样化的治疗模式，其中包括首个基于adnectin（黏连蛋白）的生物疗法。 今年亦是激酶抑制剂获批数量最多的一年，约占新批准小分子的三分之一。诺华（Novartis）的remibrutinib（Rhapsido）成为第100个获得FDA批准的激酶抑制剂，彰显此类药物在肿瘤学领域之外的持续拓展。邓迪大学（University of Dundee）的Philip Cohen告诉本刊：“该领域尚未走到尽头。” FDA尚未按监管认定（regulatory designation）类别公布这些新批准的细分数据。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）批准了8个重要新产品（表2），其中包括首个来自非营利组织的基因疗法。据波士顿咨询集团（Boston Consulting Group）分析，CDER与CBER新批准产品的平均峰值销售额约为12亿美元，中位数约为6亿美元。 然而，2025年对FDA而言是动荡的一年：自唐纳德·特朗普总统任命小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）执掌美国卫生与公众服务部以来，FDA人员配置与政策发生剧烈变化。今年前9个月，FDA的CDER与CBER超过18%的员工被解雇或主动离职。CDER在这一年中先后迎来五位负责人。 尽管如此，FDA仍推出了新的审批计划与路径。其启动“局长国家优先券”（Commissioner’s National Priority Voucher, CNPV）试点计划，旨在将审评时限由通常的10–12个月压缩至2个月。一些FDA员工与监督机构警告称，这项备受争议的计划存在使药物审评政治化、侵蚀监管标准的风险。FDA还提出了一条“合理机制”（plausible mechanism）路径，用于随机试验不可行的情形，包括定制化的N-of-1疗法；并宣布计划逐步取消动物毒性试验。更多变革或将来临：FDA通常要求药物开发商开展两项关键性试验方能获得产品的完全批准，但据报道，该机构正转向将默认要求改为单项关键性试验。 图1｜1993年以来的FDA新药批准。历年经FDA CDER批准的新分子实体（NME）与生物制品许可申请（BLA）数量。2025年新批准见表1；由CBER批准的产品（含疫苗与基因疗法）不计入本药物数（见表2）。癌症药物群像（The cancer crowd） 癌症继续主导着行业研发管线。尽管肿瘤药物构成了新批准的主体，但在Evaluate看来，它们仅贡献了两个有望年盈利超过20亿美元的“多重重磅炸弹”（multi-blockbuster）级药物。 最畅销的新批准产品很可能是默沙东（Merck & Co.）的pembrolizumab皮下注射制剂联合berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex），用于已获批pembrolizumab静脉制剂适应症的各类实体瘤。Pembrolizumab是标志性的PD1抑制剂，2014年首次获批，可“释放”免疫细胞攻击癌细胞；berahyaluronidase alfa则是一种内切糖苷酶，通过暂时分解皮下细胞外基质、改善抗体的渗透与吸收，从而便于抗体注射。数十年来，透明质酸酶一直被药物开发商用作“扩散剂”，但此次是该蛋白工程化变体首次获批，因此默沙东的这一组合计入一项新批准。预计pembrolizumab在2025年将创造约320亿美元收入，成为最畅销的肿瘤药（亦居全部药物销量第三）；Evaluate分析师预计该皮下制剂的峰值销售额将达93亿美元。 康方生物（Akeso Biopharma）的PD1阻断剂penpulimab（Penpulimab）获批，使已上市的PD1/PDL1抗体数量进一步增加。2025年还见证了两个新抗体药物偶联物（ADC）的获批——该模式由组织选择性抗体与强效细胞毒药物偶联而成。第一三共（Daiichi Sankyo）TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Datroway）获批用于内分泌治疗后的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌；Evaluate预测该ADC峰值销售额54亿美元（含当年晚些时候在非小细胞肺癌（NSCLC）情境中获批的销售额）。吉利德（Gilead）与Immunomedics的首创TROP2靶向ADC sacituzumab govitecan（Trodelvy）于2020年首次获加速批准，现有望实现14亿美元销售额。 FDA还批准了艾伯维（AbbVie）首创的c-Met靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis）；该载荷为微管抑制剂的抗体，获批用于高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC。再生元（Regeneron）的linvoseltamab（Lynozyfic）为这一领域增添了新的双特异性T细胞衔接器（T cell engager）：它结合B细胞上的BCMA与T细胞上的CD3，驱动B细胞耗竭以治疗多发性骨髓瘤，是第三个上市的BCMA×CD3双特异性抗体、第10个双特异性T细胞衔接器。 在激酶抑制剂方面，FDA罕见地批准了“新型＋新型”组合——即两种此前均为实验性药物联用。Verastem的avutometinib联合defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack）将MEK抑制剂与FAK抑制剂组合，用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌；其中defactinib是首个获批的FAK抑制剂（FDA此前已批准多个MEK抑制剂）。FDA将这两种新型激酶抑制剂计为1个新药。Verastem首席科学官Jonathon Pachter告诉本刊：“更多人应对‘新型＋新型’组合持开放态度。” Jazz Pharmaceuticals首创的线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）激活剂dordaviprone（Modeyso）获加速批准，用于携带H3K27M突变、既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤患者。ClpP可“咀嚼”线粒体蛋白；在该肿瘤中，其激活被认为可诱导整合应激反应、细胞凋亡，并释放可逆转H3K27M促增殖效应的代谢物。表1｜2025年CDER批准的药物 药物（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Datopotamab deruxtecan（Datroway）a Daiichi Sankyo 第一三共 TROP2靶向ADC；拓扑异构酶抑制剂载荷 HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Treosulfan（Grafapex） Medexus DNA烷化剂 癌症造血干细胞移植的预处理方案 Suzetrigine（Journavx） Vertex 福泰 NaV1.8抑制剂 急性疼痛 Mirdametinib（Gomekli） SpringWorks / Merck KGaA MEK1/2激酶抑制剂 1型神经纤维瘤病 Vimseltinib（Romvimza） Deciphera / Ono CSF1R激酶抑制剂 腱鞘巨细胞瘤 Gepotidacin（Blujepa） GSK 葛兰素史克 三氮杂苊烯类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 单纯性尿路感染 Fitusiran（Qfitlia） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 抗凝血酶（antithrombin）靶向siRNA A型或B型血友病出血发作 Atrasentan（Vanrafia） Novartis 诺华 内皮素受体拮抗剂 原发性IgA肾病（IgAN）成人患者蛋白尿 Penpulimab（Penpulimab）a Akeso Biopharma 康方生物 PD1靶向单抗 鼻咽癌 Nipocalimab（Imaavy）a Janssen / J&J 强生 新生儿Fc受体（FcRn）靶向单抗 全身型重症肌无力 Avutometinib＋defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack） Verastem MEK1抑制剂联合FAK激酶抑制剂 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌 Telisotuzumab vedotin（Emrelis）a AbbVie 艾伯维 c-Met靶向ADC；微管抑制剂载荷 高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC Acoltremon（Tryptyr） Alcon Labs 爱尔康 TRPM8热感受器激动剂 干眼症 Clesrovimab（Enflonsia） Merck & Co. 默沙东 RSV融合蛋白靶向单抗 新生儿与婴儿RSV下呼吸道疾病预防 Taletrectinib（Ibtrozi） Nuvation ROS1激酶抑制剂 ROS1阳性NSCLC Garadacimab（Andembry） CSL Behring 活化凝血因子XII（FXIIa）靶向单抗 遗传性血管性水肿（HAE）预防 Linvoseltamab（Lynozyfic）a Regeneron 再生元 BCMA×CD3双特异性T细胞衔接器 多发性骨髓瘤 Sunvozertinib（Zegfrovy） Dizal Jiangsu 迪哲医药 EGFR激酶抑制剂 EGFR 20外显子插入突变的NSCLC Sebetralstat（Ekterly） KalVista 血浆激肽释放酶抑制剂 遗传性血管性水肿急性发作 Delgocitinib（Anzupgo） LEO Pharma 利奥制药 Janus激酶（JAK）抑制剂 手部湿疹 Sepiapterin（Sephience） PTC 苯丙氨酸羟化酶激活剂 高苯丙氨酸血症 Aceclidine（Vizz） Lenz 胆碱能激动剂 老视（presbyopia） Dordaviprone（Modeyso） Chimerix / Jazz ClpP蛋白酶激活剂 伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤 Zongertinib（Hernexeos） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Brensocatib（Brinsupri） Insmed DPP1抑制剂 非囊性纤维化支气管扩张症 Donidalorsen（Dawnzera） Ionis 爱奥尼斯 前激肽释放酶（prekallikrein）靶向反义寡核苷酸（ASO） 遗传性血管性水肿预防 Rilzabrutinib（Wayrilz） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 BTK激酶抑制剂 免疫性血小板减少症 Pembrolizumab＋berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex）a Merck & Co. 默沙东 PD1靶向单抗＋用于实现皮下递送的内切糖苷酶 已获批pembrolizumab静脉制剂的实体瘤 Elamipretide（Forzinity） Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征肌力改善 Imlunestrant（Inluriyo） Eli Lilly 礼来 选择性雌激素受体降解剂（SERD） ER阳性、HER2阴性、ESR1突变乳腺癌 Paltusotine（Palsonify） Crinetics 生长抑素受体激动剂 肢端肥大症 Remibrutinib（Rhapsido） Novartis 诺华 BTK激酶抑制剂 自发性（慢性）荨麻疹 Nerandomilast（Jascayd） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 PDE4抑制剂 特发性肺纤维化（IPF） Elinzanetant（Lynkuet） Bayer Healthcare 拜耳 NK1与NK3受体拮抗剂 更年期血管舒缩症状 Doxecitine＋doxribtimine（Kygevvi） UCB 优时比 嘧啶核苷类 胸苷激酶2（TK2）缺乏症 Ziftomenib（Komzifti） Kura Menin抑制剂 伴易感NPM1突变的急性髓系白血病（AML） Plozasiran（Redemplo） Arrowhead ApoC-III靶向siRNA 家族性乳糜微粒血症综合征的甘油三酯控制 Sevabertinib（Hyrnuo） Bayer Healthcare 拜耳 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Sibeprenlimab（Voyxact）a Otsuka 大冢 APRIL靶向单抗 原发性IgA肾病蛋白尿 Lerodalcibep（Lerochol）a LIB Therapeutics PCSK9靶向adnectin 高胆固醇血症的LDL-C降低 Etripamil（Cardamyst） Milestone 钙通道阻滞剂 阵发性室上性心动过速 Zoliflodacin（Nuzolvence） Entasis / Innoviva 螺吡啶三酮类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 淋病奈瑟菌所致泌尿生殖道淋病 Depemokimab（Exdensur）a GSK 葛兰素史克 IL-5靶向单抗 重度哮喘（嗜酸粒细胞表型） Aficamten（Myqorzo） Cytokinetics 心肌肌球蛋白抑制剂 梗阻性肥厚型心肌病 Narsoplimab（Yartemlea）a,b Omeros MASP2靶向单抗 造血干细胞移植相关血栓性微血管病 Tradipitant（Nereus）b Vanda NK1受体拮抗剂 晕动病（运动）诱发呕吐 a生物制品批准。b在《自然综述：药物发现》付印时，FDA尚未将这些批准纳入其批准数据集。ADC：抗体药物偶联物；AML：急性髓系白血病；ASO：反义寡核苷酸；BCMA：B细胞成熟抗原；ClpP：酪蛋白水解蛋白酶P；DPP1：二肽基肽酶1；EGFR：表皮生长因子受体；ER：雌激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；HR：激素受体；IgAN：免疫球蛋白A肾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；mAb：单克隆抗体；MASP2：甘露糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2；NSCLC：非小细胞肺癌；RSV：呼吸道合胞病毒；siRNA：小干扰RNA。 图2｜按治疗领域划分的CDER批准。跨多个疾病领域的适应症仅归入一个领域，依据为其上市许可申请由FDA哪个办公室/审评部门审评。首创药物，瞄准重大未满足需求（First-in-class, with big unmet needs） 非肿瘤领域的CDER批准同样增加了两个具备首创机制、面向全新疾病适应症的重磅炸弹级“种子选手”。其中，Insmed的brensocatib（Brinsupri）是首个上市的DPP1抑制剂，用于非囊性纤维化支气管扩张症，展示了中性粒细胞靶向药物在炎症性肺病中的潜力。支气管扩张症是一种慢性肺部疾病，表现为黏液分泌过多、持续性咳嗽和气道扩张；美国约有35万–50万患者，在获批前唯一的治疗选择是促进黏液清除的物理疗法以及治疗相关呼吸道感染的抗生素。该疾病与过度活跃的中性粒细胞有关——中性粒细胞是先天免疫细胞，可释放称为中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的抗菌肽以杀灭入侵病原体。DPP1抑制剂brensocatib可减弱NSP的产生，在解除这些炎症蛋白酶“武装”的同时，保留中性粒细胞的其他效应功能。参与brensocatib临床试验的纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）肺科医师Doreen Addrizzo-Harris告诉本刊：“这是一个充满希望的时刻——能够告诉患者，地平线上将出现真正可能帮到他们的东西。”分析师预测该药峰值销售额可达63亿美元（前提是能在其他中性粒细胞介导疾病中再获批准）；然而12月，由于该药未能减轻鼻腔炎症，公司已终止其在慢性鼻窦炎中的开发。 福泰制药（Vertex）的NaV1.8钠通道抑制剂suzetrigine（Journavx）为急性疼痛提供了亟需的非阿片类镇痛选择。自2000年代以来，药物开发商一直致力于抑制NaV钠通道——当时研究发现，该通道的功能获得性突变可致人类持续性疼痛，而功能缺失性突变则可阻断疼痛感知。NaV1.7抑制剂在临床开发中令人失望，但Vertex仍坚持推进相关的NaV1.8通道。福泰研究高级副总裁Paul Negulescu告诉本刊：“这是首个专门设计为‘只影响疼痛’的药物。Suzetrigine是起点，但不是终点——它是这一新类药物迈出的精彩第一步。”分析师预测该药峰值销售额37亿美元，理由是对非成瘾性镇痛药的需求，以及其在慢性疼痛适应症中更广阔的拓展空间。但也存在逆风：suzetrigine是基于在某些术后急性疼痛中不劣于“对乙酰氨基酚＋阿片”复方而获得批准，但其在其他急性疼痛情境中的可比性仍不明确；其价格亦远高于已有数十年历史、可获仿制药的同类药物；且该药在慢性疼痛中的疗效尚待验证。Suzetrigine在痛性糖尿病周围神经病变中的III期研究仍在进行，但该药在腰骶神经根痛（lumbosacral radiculopathy）试验中遭遇失败。此后，Vertex终止了后续NaV1.8抑制剂VX-993治疗急性疼痛的开发——该药在当年晚些时候的II期试验中失败。 图3｜按治疗模式（modality）划分的CDER批准。小分子（含长度≤40个氨基酸的肽）与寡核苷酸按新分子实体（NME）获批；蛋白类候选药物则经生物制品许可申请（BLA）获批。左大类：小分子31个（含肽1个、激酶抑制剂10个、其他小分子20个）；寡核苷酸3个（siRNA 2个、反义1个）；蛋白类12个（单抗7个、ADC 2个、双特异性抗体1个、酶1个、adnectin 1个）。成熟靶点，开拓新适应症（Proven targets, new indications） 激酶抑制剂继续在炎症与免疫疾病领域攻城略地，其中以BTK抑制剂为先导。BTK抑制剂最初凭借清除恶性B细胞的能力获批用于血液肿瘤，但亦可用于调控这些免疫细胞的活性。今年，赛诺菲（Sanofi）的rilzabrutinib（Wayrilz）首次获批用于免疫性血小板减少症（一种自身免疫性血液病）；诺华的remibrutinib（Rhapsido）获批用于慢性自发性荨麻疹（慢性荨麻疹）。分析师预测remibrutinib峰值销售额21亿美元——该药目前仍在针对多发性硬化、重症肌无力、化脓性汗腺炎和食物过敏进行临床开发；并预计赛诺菲rilzabrutinib峰值销售额为9亿美元。相比之下，FDA拒绝了赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib用于治疗多发性硬化的申请。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的nerandomilast（Jascayd）成为首个获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的PDE4抑制剂。具有抗炎与免疫调节作用的PDE4抑制剂此前已获批用于其他适应症（包括慢性阻塞性肺病和银屑病）；勃林格殷格翰如今再添IPF这一适应症——IPF是一种影响全球多达360万人的慢性致死性肺病。Nerandomilast优先抑制PDE4B家族成员，以削弱肺部促纤维化过程与炎症。这是10多年来首个上市的IPF新药，此前为2014年FDA批准的勃林格殷格翰多激酶抑制剂nintedanib（Ofev）与抗纤维化药pirfenidone（Esbriet，现由Legacy销售）。一种新模式（A new modality） LIB Therapeutics凭借阻断PCSK9的lerodalcibep，拿下首个adnectin类疗法的批准。Adnectin是以III型纤连蛋白结构域（fibronectin type III domain）构建的生物制剂——该类支架蛋白可促进细胞间相互作用并能结合多种配体。数十年来，研究者一直认为adnectin可充当“抗体模拟物”：对细胞外及细胞表面靶点具有极高选择性，且结构比传统单克隆抗体更小、更简单、更稳定。LIB采用该技术开发了最新的PCSK9阻断剂——PCSK9是已获充分验证的降脂靶点；PCSK9靶向抗体已上市10年，但其市场渗透未及当初厚望，部分原因在于抗体成本，以及与口服仿制药降脂药相比皮下给药不便。LIB希望其lerodalcibep——可自行给药、每月一次皮下注射、室温稳定性延长——能凭便利性取胜。然而，口服小分子PCSK9抑制剂或很快到来：预计默沙东将于4月将其每日一次的enlicitide提交FDA；FDA已授予该药CNPV，有望获快速审评。公司表示，如获批，计划让该药“作为美国民众负担得起的选择而广泛可及”。疾病领域“扎堆”获批（Cluster analysis） 与此同时，遗传性血管性水肿（HAE）患者新添三种药物。HAE是一种罕见的遗传性肿胀疾病，由C1抑制剂（一种调控多种丝氨酸蛋白酶活性的蛋白）缺乏或功能障碍所致；C1抑制剂缺失导致补体蛋白酶、血浆激肽释放酶以及凝血蛋白酶因子XIa、XIIa和XIIf活性升高。CSL Behring新获批的预防性抗体garadacimab（Andembry）靶向活化凝血因子XII以预防疾病发作；Ionis的反义寡核苷酸donidalorsen（Dawnzera）靶向前激肽释放酶，同样用于预防发作；相比之下，KalVista的小分子血浆激肽释放酶抑制剂sebetralstat（Ekterly）获批用于急性发作的治疗。不过，这些新药踏入的是一个拥挤的HAE市场，正与作用于病理级联不同节点的既有预防及急性治疗药物同台竞争。 有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者也获得两种新疗法。IgAN是一种免疫介导的肾脏疾病，含IgA的免疫复合物在肾脏沉积，导致肾功能进行性丧失并可致肾衰竭。大冢（Otsuka）的sibeprenlimab（Voyxact）是该病首个首创APRIL靶向抗体，通过削弱IgA生成来减少患者蛋白尿；诺华新获批的atrasentan（Vanrafia）为内皮素受体拮抗剂，可降低肾小球压力与炎症。Vera Therapeutics抑制BLyS与APRIL的融合蛋白atacicept亦正在接受FDA对IgAN的审评，决定预计近期作出。非营利组织的基因疗法（Non-profit gene therapy） CBER继续积累更多基因疗法批准，其中包括非营利组织获得的首次批准——Fondazione Telethon ETS的etuvetidigene autotemcel（Waskyra）获批用于治疗Wiskott–Aldrich综合征（WAS）。WAS是一种由WAS基因突变导致血小板形成异常的罕见遗传病；etuvetidigene autotemcel为体外基因疗法，用慢病毒载体将WAS基因序列导入患者来源的造血干细胞，恢复血小板功能。该基因疗法源于2010年非营利机构Fondazione Telethon、圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy）与GSK的合作，并显示出持久疗效。当GSK在基因疗法商业化上遇挫时，将实验性etuvetidigene autotemcel授权给Orchard Therapeutics；Orchard又于2022年将其授权给Fondazione Telethon。Fondazione Telethon将与非营利生物技术机构Orphan Therapeutics Accelerator合作，为美国患者提供该基因疗法；双方预计每年在美国用该疗法治疗的患者不足10人，定价谈判仍在进行。基因疗法界正密切关注这一非营利模式将如何演进。曾助力引导该基因疗法走向申报的圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所临床研究副主任Alessandro Aiuti告诉本刊：“作为学术科学家，我得承认，我低估了把一种药物递交上市并维持在市的负担。” FDA还批准了Abeona Therapeutics的prademagene zamikeracel（Zevaskyn）——首个基于细胞片（cell-sheet）的基因疗法，用于一种严重皮肤病。该药由患者活检取出的皮肤细胞经体外转导携带编码VII型胶原（COL7A1）的基因后，培养成信用卡大小的细胞片，再移植到伤口上；获批用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。DEB是由编码VII型胶原的基因突变引起的罕见遗传性皮肤病，患者皮肤脆弱、易撕裂起疱。2023年，FDA已批准Krystal Biotech可外用、可重复给药的VII型胶原基因疗法beremagene geperpavec（Vyjuvek），可加速DEB患者伤口愈合。 Precigen的zopapogene imadenovec（Papzimeos）是首个用于治疗罕见病毒性疾病——复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）——的免疫疗法。RRP由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，导致气道内非癌性增生；zopapogene imadenovec由装载HPV 6与HPV 11蛋白选定区域基因的非复制型大猩猩腺病毒载体构成，可触发抗HPV的T细胞反应以清除增生。CBER还向两种新的COVID-19疫苗授予完全批准，其中Moderna的mNexspike为下一代mRNA疫苗：与公司早期Spikevax相比，每剂mRNA用量仅为其五分之一，且仅编码刺突蛋白的部分区域；分析师预测其销售额将超过32亿美元。表2｜2025年CBER选定批准 生物制品（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Penmenvy（脑膜炎球菌疫苗） GSK 葛兰素史克 A、B、C、W、Y群脑膜炎球菌疫苗 针对脑膜炎奈瑟菌A、B、C、W、Y血清群的主动免疫 Vimkunya（基孔肯雅疫苗） Bavarian Nordic 重组基孔肯雅疫苗 预防由基孔肯雅病毒引起的疾病 Revakinagenetaroretcel（Encelto） Neurotech 同种异体封装细胞基因疗法；经修饰表达rhCNTF的视网膜色素上皮细胞 特发性黄斑毛细血管扩张症2型 Prademagene zamikeracel（Zevaskyn） Abeona 自体细胞片基因疗法；以逆转录病毒载体修饰患者皮肤细胞以表达COL7A1 隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）伤口 Nuvaxovid（COVID-19疫苗） Novavax 含佐剂COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 mNexspike（COVID-19疫苗） Moderna mRNA COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 Zopapogene imadenovec（Papzimeos） Precigen 免疫疗法；编码HPV 6与HPV 11蛋白选定区域的非复制型大猩猩腺病毒载体 复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP） Etuvetidigene autotemcel（Waskyra） Fondazione Telethon ETS 自体造血干细胞基因疗法；慢病毒载体携带WAS转基因 Wiskott–Aldrich综合征 HPV：人乳头瘤病毒。拒绝信走向透明（Rejection letter transparency） 在FDA的另一项政策变化中，该机构开始公布经部分涂黑的拒签药物“完整回复函”（complete response letters, CRL）。截至12月31日，其列出了2025年被拒的43项申请，涵盖新药（表3）、补充申请、仿制药以及递交至CDER或CBER的生物类似药。Scholar Rock就其抗promyostatin（抑肌素）抗体apitegromab收到CRL——该“增肌”抗体由其开发用于脊髓性肌萎缩症（SMA），此次被拒缘于第三方灌装–完成（fill–finish）设施的问题；公司计划在制造问题解决后重新递交。再生元就其odronextamab（用于滤泡性淋巴瘤的CD20×CD3双特异性抗体）第二次收到CRL，此次拒绝同样部分源于同一家灌装–完成设施的问题。 Stealth Bio于5月就其elamipretide（治疗Barth综合征的线粒体心磷脂结合剂）收到CRL；FDA当时表示，所递交申报资料未显示足以支持完全批准或加速批准的有效性证据。数月后，Stealth基于另一替代终点重新递交新申报资料，最终获批。FDA还拒绝了Replimune的vusolimogene oderparepvec——它本可成为自2015年安进（Amgen）talimogene laherparepvec（Imlygic）获批以来首个上市的全新溶瘤病毒。vusolimogene oderparepvec联合PD1阻断剂nivolumab治疗黑色素瘤的试验显示，缓解率数值上高于历史对照；但FDA的CRL指出，该试验患者群体的异质性使这些结果无法解读，且试验未将治疗性病毒的效应与PD1阻断剂的效应相分离。Replimune此后已重新递交vusolimogene oderparepvec的上市申请，决定预计近期作出。表3｜2025年选定被拒药物 药物 申办方 属性/机制 适应症 Tabelecleucel Atara 同种异体抗EBV感染细胞的T细胞疗法 EBV阳性移植后淋巴增生性疾病 Bentracimab SFJ 替格瑞洛（ticagrelor）靶向单抗 抗凝逆转 Elamipretidea Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征 Rebisufligene etisparvovec Ultragenyx 体内基因疗法；AAV9载体携带SGSH转基因 A型Sanfilippo综合征 Vusolimogene oderparepvec Replimune 溶瘤病毒；基因工程改造的HSV-1 黑色素瘤 Odronextamab Regeneron 再生元 CD20×CD3双特异性抗体 滤泡性淋巴瘤 Vatiquinone PTC 15-脂氧合酶抑制剂 弗里德赖希共济失调 Apitegromab Scholar Rock Promyostatin（抑肌素）靶向单抗 脊髓性肌萎缩症 Troriluzole Biohaven 谷氨酸调节剂 脊髓小脑性共济失调 Tolebrutinib Sanofi 赛诺菲 BTK抑制剂 多发性硬化 Relacorilant Corcept 糖皮质激素受体拮抗剂 库欣综合征 a当年晚些时候获批。EBV：EB病毒；mAb：单克隆抗体。新的一年（A new year） 多个新药有望在2026年获得首次批准（表4）。Arvinas与辉瑞（Pfizer）的雌激素受体（ER）靶向药物vepdegestrant，可能成为首个获得FDA批准的靶向蛋白降解剂（targeted-protein degrader）。FDA已批准多个选择性雌激素受体降解剂（SERD）——它们通过诱导ER构象改变驱动其降解；vepdegestrant则是一种“双臂”小分子PROTAC：一臂结合受体，另一臂结合蛋白酶体机器的一个组分以诱导降解。然而，该药在试验中始终难以与已获批及在研SERD形成差异化，Arvinas与辉瑞正寻求将这一“首创模态”药物对外授权（out-license）。但若获批，vepdegestrant仍将验证靶向降解剂路线；开发商预期该模态及相关的分子胶（molecular glue）降解剂，有望解锁原本“不可成药”的靶点。 Denali Therapeutics预计其tividenofusp alfa将获得批准——这是一种用于亨特综合征（Hunter syndrome）的酶替代疗法。武田（Takeda）的idursulfase（Elaprase，艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）酶替代疗法）自2006年起获批用于该病，但其入脑能力差，无法改善疾病相关神经系统症状；tividenofusp alfa由IDS蛋白与可结合转铁蛋白受体的Fc片段融合而成，可将生物制剂“摆渡”入中枢神经系统。Regenxbio亦可能凭其clemidsogene lanparvovec获批——这是一种直接注射入中枢神经系统的基因疗法，用于亨特综合征。表4｜2026年值得关注的选定批准 药物 申办方 属性/机制 适应症 预计时点 Clemidsogene lanparvovec Regenxbio 基因疗法，AAV9载体携带IDS转基因 亨特综合征 2月 Orforgliprona Eli Lilly 礼来 小分子口服GLP-1受体激动剂 肥胖 3月？ Tividenofusp alfa Denali 酶替代疗法：IDS融合至血脑屏障（BBB）穿梭体 亨特综合征 4月 Vusolimogene oderparepvecb Replimune 溶瘤病毒 癌症 4月 Vepdegestrant Arvinas / Pfizer 雌激素受体降解型PROTAC 癌症 6月 Enlicitidea Merck & Co. 默沙东 小分子口服PCSK9抑制剂 降脂 2026年上半年？ Camizestrantb AstraZeneca 阿斯利康 选择性雌激素受体降解剂 癌症 2026年上半年 Gedatolisibb Celcuity 双靶点pan-PI3K与mTOR1/2抑制剂 癌症 2026年 Ataciceptb Vera Therapeutics TACI-Fc融合蛋白，抑制BLyS与APRIL IgA肾病 2026年 Denecimig Novo Nordisk 诺和诺德 因子IXa×因子X双特异性抗体 A型血友病 2026年 CagriSema Novo Nordisk 诺和诺德 GLP-1与胰淀素（amylin）类似物 体重管理 2026年 a新启动的“局长国家优先券”（CNPV）获得者。b突破性疗法（breakthrough）认定获得者。AAV：腺相关病毒；BBB：血脑屏障。 编译说明：原文发表于Nature Reviews Drug Discovery. 2026, 25, 81-87. DOI: 10.1038/d41573-026-00001-z。  ✦  关于我们 江苏百奥信康医药科技有限公司是一家以新药研发驱动制药全产业链发展的高科技创新型医药企业，也是国家高新技术企业、江苏省专精特新企业。百奥信康聚焦改良型新药，已构建纳米胶束、人工智能及转录组大数据两大核心技术平台。百奥信康以研发自我持有的改良型新药为主业，同时为国内外客户提供改良型新药研发服务。 百奥信康致力于做中国最成功的改良型新药！ 版权及免责声明 「百奥信康」公众号推送的内容来源于原创或根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构如需转载，请完整注明：（1）本文转载自百奥信康公众号（ID: BioScenePharma）；（2）作者栏请填写：百奥信康；（3）插入百奥信康公众号链接。 本公众号的目的在于分享行业相关知识、传递最新医药资讯。如有侵权，请在留言栏及时告知，我们将及时删除相关信息。本公众号推送的文章中的观点不代表百奥信康的立场，也不是治疗方案的推荐。如需获得诊断或治疗方面的指导，请前往正规医院就诊。

2026年上半年，自身免疫领域发生了一件以前不太可能发生的事：几家跨国药企为还在I期的双抗分子，开出了数十亿美元的首付款。3月，吉利德以16.75亿美元首付收购Ouro Medicines；5月，UCB宣布以20亿美元首付收购Candid Therapeutics，6月交割完成；同样在3月，UCB用6000万美元首付从德琪医药手里拿下ATG-201。这些资产的共同点是：都是T细胞衔接器（TCE），都还没有一项随机对照试验数据，而且核心分子大多来自中国。 要理解这笔钱买的是什么，得先回到一个用了近三十年也没解决的问题上。 1997年利妥昔单抗获批，随后一个偶然的观察——一位同时患有淋巴瘤和类风湿关节炎的患者，在接受利妥昔单抗治疗后关节炎也改善了——把“清除B细胞”推成了自身免疫病的主流策略。但三十年下来，这条路暴露出一个硬伤：它清不干净。组织微环境里的B细胞清不到，不表达CD20的浆细胞压根清不掉。而德国Erlangen团队用CD19 CAR-T在狼疮患者身上做出的长期无药缓解，证明了“清得足够深”确实能换来质变。 那么问题来了，能不能用一支现货抗体，做到CAR-T的清除深度？ 正式开始前，我们先解释一下TCE和ICE。ICE（Immune Cell Engaer 免疫细胞衔接器）是总称，可以招募T细胞、NK细胞或髓系细胞来清除靶细胞；TCE（T Cell Engager T细胞衔接器）则是其中专门招募T细胞的一类。本文主要回答这三个问题： 第一，ICE本质上是一套参数可调的工程平台，不是一个单一的药物类别，讨论“TCE行不行”这个问题本身就问错了。 第二，战场从血液瘤转向自免之后，核心变量从“杀得多猛”变成了“清得多深、能维持多久”，而这两个问题目前都没有答案。 第三，交易本跑在数据前面——自免TCE的人体证据正在快速积累，但仍以病例系列和早期剂量探索为主，没有一项随机对照结果。但是交易已经发生，而且金额不小。 本文的事实框架主要来自2026年10月7日上线的一篇Nature Reviews Drug Discovery综述，公司数据与交易信息经过独立核实。 本文分为上下两篇。上篇讲技术与临床证据，也就是下面的内容；下篇看交易、公司与管线分布。 本文的参考资料请移步至知识星球下载： 01｜为什么单抗不够 - 以利妥昔单抗为例 利妥昔单抗最有意思的地方，不是它有效，而是它在不同自身免疫病里的疗效差异大得离谱。 在ANCA相关性血管炎（AAV）和多发性硬化中，它能让大多数患者缓解。在系统性红斑狼疮（SLE）中，两项随机对照试验未达到主要终点。在干燥综合征（SjD）中，效果有限。同一个机制、同一个靶点，结果天差地别。原因大概有这三个： 第一，清除不彻底。利妥昔单抗能把外周血里的B细胞清掉，但淋巴器官和自身免疫靶器官这些组织龛里，致病性B细胞可以存活下来。药物进不进得去、当地有没有功能良好的效应细胞，都会影响结果。 第二，靶点覆盖不全。CD20不表达于浆细胞和浆母细胞。换句话说，真正在源源不断生产自身抗体的那群细胞，利妥昔单抗根本够不着。 第三，Fc效应功能因人而异。在补体消耗、循环免疫复合物多的疾病里，依赖Fc介导杀伤的机制本身就不稳定。 把这三条叠在一起，就能理解一张图：致病细胞群落在B细胞分化轴上的位置，决定了该用什么靶点。 靶点 主要覆盖范围 需要注意的边界 CD20 多数成熟B细胞，包括许多记忆B细胞 浆细胞分化过程中逐步丢失，难以直接清除多数浆细胞 CD19 覆盖较广的B细胞谱系，延伸至浆母细胞及部分浆细胞 部分长寿浆细胞为CD19阴性，可能继续存活 BCMA 主要与浆母细胞和浆细胞相关 较早阶段B细胞覆盖有限，也会影响正常抗体来源 疾病也可以排在同一条轴上。类风湿关节炎和AAV更偏向成熟B细胞/生发中心一端，而干燥综合征、系统性硬化（SSc）更偏向浆细胞一端，SLE和炎性肌病居中。从左往右，CD20靶向治疗的预期疗效递减，靶向浆细胞的理由递增。 这是一张概念地图，不是精确刻度。实际表达存在亚群和疾病差异，也不能认为一种疾病的致病细胞只落在轴上的某一个点。 新一代工程化单抗——奥妥珠单抗（CD20）、伊奈利珠单抗（CD19）——通过Fc工程增强效应功能，确实清得更深，奥妥珠单抗在狼疮肾炎也拿到了阳性结果（这是单个药物的单个适应症，不能说“新一代单抗都已在狼疮肾炎成功”）。但它们依然依赖内源性Fc效应机制，依然可能清不彻底。 ICE改变的是调用效应细胞的方式：通过专门的结合模块，把细胞毒性细胞直接带到靶细胞旁边。TCE是其中招募T细胞的一类，招募NK或髓系细胞的属于其他ICE路线。要说明的是，部分ICE仍保留或利用Fc功能，不能笼统说整个类别都不依赖Fc。 02｜结构拆解：ICE的四个“旋钮” ICE是一类抗体分子，一端结合效应细胞（T细胞、NK细胞、髓系细胞），另一端结合靶细胞抗原，强行促成免疫突触形成。大多数是双特异抗体，但三抗、四抗都已进入临床。 被招募的T细胞通常不需要原本就能识别该靶细胞，也不依赖靶细胞通过HLA呈递抗原肽——这正是TCE绕开肿瘤免疫逃逸的关键。但tebentafusp这类用可溶性TCR识别抗原肽-HLA复合物的衔接器仍受HLA类型限制，“不依赖HLA”不能推广到所有TCE。 顺带澄清一个常见的命名混淆：双抗描述识别两种靶标，TCE描述招募T细胞的功能，两者不在同一层面。格菲妥单抗的两个CD20位点加一个CD3位点，是三价、双特异性的“2+1”；CD19、CD3、CD28三个不同结合对象，才叫三特异性。已获批的分子 到目前为止，在欧美获批或获得积极审评意见的肿瘤ICE共12个，覆盖CD19（贝林妥欧单抗）、CD20（莫妥珠单抗、格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗、odronextamab）、BCMA（特立妥单抗、elranatamab、linvoseltamab）、GPRC5D（塔奎妥单抗）、DLL3（tarlatamab）、gp100（替贝妥单抗）和EpCAM（catumaxomab）等靶点。它们证明了这套机制能够成为有效药物，但没有证明哪一种结构在自身免疫病中同样有效。 有两个细节值得单独说。 odronextamab的监管经历，是TCE在美国并不顺利的一个缩影。 它2024年8月已在欧盟获批（商品名Ordspono），但在美国两度收到完全回应信：第一次是确证性试验入组进度不足，FDA明确说与疗效、安全性、设计、生产均无关；2025年重新递交后又因一处现场检查问题被拒。同一个分子，大西洋两岸待遇截然不同。 贝林妥欧单抗是获批分子里最早的无Fc构型。 两个scFv串联，血清半衰期约2.2小时，传统方案必须持续静脉输注——这在肿瘤科还能忍，放到自免门诊就是灾难。整个领域此后的工程方向，很大程度上就是在解决暴露时间这个问题。四个可调的参数 ICE真正的特点是可编程。开发者至少有四个方向： 方向一：靶点结合臂。 亲和力、价数、表位位置和内吞速度都会影响免疫突触。膜近端表位有利于形成紧密的突触；靶抗原内吞太快，分子被吞掉就失效了。抗原密度低时增加价数能提升功能性亲合力——格菲妥单抗的2+1设计就是这个逻辑；但增加位点也可能改变受体交联和内吞，单价与双价之间不存在通用的优劣排序。 方向二：CD3臂。 这是过去两年最活跃的方向。CD3触发过强会增加CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），过弱则清不干净。降低亲和力是一条路；另一条是空间位阻——靶点臂没结合时用结构遮住CD3位点，只有抓到靶细胞才“解锁”。 这里值得点名的是ATG-201，德琪医药研发、UCB全球授权的CD19×CD3分子。它同时用了双价CD19结合、空间位阻遮蔽和自主CD3序列，是“为自免而设计”而非“从肿瘤改造”的代表——不过这些设计优势目前仍停留在分子层面，尚需人体结果验证。 方向三：药代动力学。 Fc、白蛋白结合域、单链Fc都能延长半衰期，tarlatamab就是加了Fc域的BiTE。但加Fc有代价：有研究显示给BiTE接上scFc会降低靶抗原亲和力、损害突触形成，需要再加一个结合位点才能救回来。暴露拉长，也意味着停药后清除变慢。 方向四：多特异设计。 这是目前的前沿。 “或”门：识别两个靶抗原中任意一个即可激活，扩大覆盖面。 “与”门：必须同时识别两个标志物，用来限制清除范围。但AND门限制的是“共表达两个标志物的细胞”，它并不会自动认出哪个细胞在攻击自身组织，多特异性也不天然等于更安全。 共刺激：加入CD28或4-1BB臂，对抗长期CD3刺激导致的T细胞耗竭。CC312（CD19×CD3×CD28）是这一类的代表。 CD8偏向：AZD5492是CD20×TCR×CD8三抗，优先招募CD8⁺细胞毒T细胞、限制CD4⁺参与。依据是杀伤主要由CD8⁺完成，而CRS与CD4⁺活化关系更密切。但分工并非如此干净——CD8⁺同样释放炎症因子，CRS还有髓系细胞参与。理解为“降低一部分毒性来源”合理，说“疗效和毒性已被拆开”则过头了。 还有一种变化发生在递送端。艾博生物的ABO2203用脂质纳米颗粒递送编码CD19×CD3 TCE的mRNA，让体内细胞自己生产衔接器——最终执行桥接的仍是TCE蛋白，这和让T细胞在体内表达CAR的in vivo CAR-T是两条路。 TCE的结构不是固定的，而是可编程的。调节抗原结合几何、CD3结合强度与动力学、共刺激输入和半衰期，就能调出不同的特异性、杀伤深度和毒性曲线。 03｜自免数据全盘点 先明确证据范围：公开研究已不止零星病例，但仍以病例报告、病例系列和早期剂量探索为主，没有一项随机对照结果。规模在快速扩大——仅Candid在2026年1月就披露cizutamig与CND261合计治疗了超过60例自免患者，但“给药人数”不等于“有可比疗效数据的人数”。 还有一件事要先说清楚：从肿瘤换到自免，安全性的判读标准变了。 特立妥单抗在复发难治多发性骨髓瘤中CRS发生率高达76.1%，但3级仅0.6%——这在肿瘤科完全可以接受。可一个中度活动期的狼疮患者，不会为了可能的缓解去接受一次重症监护。所以在自免里，CRS的分级和是否需要住院干预，比总发生率更有解释力。CD19×CD3 贝林妥欧单抗治疗难治性类风湿关节炎：6例患者，两个周期的5天输注，剂量只有肿瘤用法的约1/15（45 µg对651 µg）。外周B细胞被清除，滑膜B细胞大幅减少但未清干净；所有患者疾病活动度改善，仅1级CRS。血液里清干净了，病灶里没有——这个落差本身就是信息。 贝林妥欧单抗治疗重度系统性硬化：14天输注累计259 µg，5例中2例1级、1例2级CRS。皮肤纤维化（改良Rodnan评分）和肺功能（用力肺活量）有改善，但症状在3至6个月后复发。 这给短疗程的持久性提出了问题——不过这是一款半衰期极短的老分子在小样本里的结果。 CC312治疗难治性SLE：惠和生物这款CD19×CD3×CD28三抗加入共刺激信号，意图正是对抗T细胞耗竭。EULAR摘要的5例患者全部达到SRI-4应答，未观察到ICANS或2级及以上CRS。这是共刺激型TCE的首批人体信号，但5例不足以证明加CD28就优于双抗。 CLN-978是目前样本量最大的一组。 Cullinan在2026年6月公布29例SLE或RA数据：14例有至少4周随访的SLE患者中，10例hSLEDAI下降至少4分，5例达到DORIS缓解。多数CRS为1级，但45微克目标剂量下出现1例3级CRS，该剂量队列随后停止入组。 新一代分子已经能在早期研究中同时做出B细胞清除和临床改善。但DORIS缓解不等于无药缓解，4周随访替代不了停药一两年后的疾病控制。CD20×CD3 莫妥珠单抗治疗活动性SLE：Ib期实际入组15例。基线SLEDAI-2K至少8分的6例中，4例评分下降至少4分——这是一个亚组，不是总样本。15例中4例CRS，均为1至2级；另有1例在剂量限制性毒性观察期结束37天后死于间质性肺炎，研究者与申办方判断与药物无关。 CD20在自免里研究得比CD19少，原因很直接：大多数抗体分泌细胞不表达CD20。但如果这个更窄的靶点也能在部分患者中做出缓解，就说明对他们而言清掉成熟B细胞已经够了——这是值得等待的对照。BCMA×CD3 先补一个前提：CD19靶向的ICE清不掉骨髓里的长寿浆细胞。 临床上已观察到，CD19 CAR-T后抗Ro60、抗Jo-1、抗Pm-Scl等抗体并不会完全消失，它们很可能来自CD19阴性的浆细胞。这正是BCMA路线存在的理由。 这一组的数据最有戏剧性，好的和坏的都是。 首例报告：一位难治性SLE合并狼疮肾炎和自身免疫性溶血性贫血的患者，接受5剂特立妥单抗（5周内递增至1.5 mg/kg）。蛋白尿和溶血迅速消退，16周随访期内全程停用糖皮质激素。 欧洲多中心病例系列，18例各类自免患者：11例达到主要临床应答，4例在不用免疫抑制剂的情况下获得轻到中度改善。但18例全部出现严重低丙种球蛋白血症，伴随骨髓和外周器官的B细胞、浆细胞清除。两例合并心脏受累的系统性硬化患者在治疗后不久死亡。 这是目前整个自免TCE领域最重要的安全性信号。直接结论是必须严格入组筛选，包括全面心肺评估和排除潜在感染。但要克制因果推断——小样本、病种混杂的病例系列既无法确定死亡与药物的因果关系，也不能据此断言毒性与CAR-T等同。它能说明的是：当浆细胞被强力清除时，抗体防御的损失真实且可观。 康诺亚CM336提供了另一个方向：2例CD19 CAR-T后复发的自身免疫性溶血性贫血患者改用BCMA×CD3，约3周内缓解并维持到6个月随访；但两人也都出现了需要免疫球蛋白替代的低丙种球蛋白血症。 还有一个细节：即使在特立妥单抗治疗后，抗核糖核蛋白抗体滴度虽下降却并未检测不到——自身反应性细胞群的清除，仍然不完全。 可比性提示 上述数据样本量从1例到29例不等，病种、基线活动度、既往治疗线数、随访时长、合并用药和不良事件报告标准全部不同，不能横向比较疗效，也不能直接与CAR-T对比。所有“缓解率”都来自未设对照的小样本，极易受患者选择影响。 04｜下一代：从“清空”到“只清坏的” 上面所有分子都有一个共同前提：按细胞共有的谱系标志清除，不区分这个细胞是否正在攻击自身组织。 而自身反应性B细胞只占B细胞池的一小部分——综述的估算是约0.01%到1%，且随疾病和检测方法变化。无论具体是多少，代价的方向是确定的：为了清掉这一小撮，绝大多数正常B细胞一起消失，换来感染风险和低丙种球蛋白血症。欧洲那18例患者的遭遇就是明证。 所以下一代的方向，是精准识别“坏的那一小撮”。 用自身抗原当诱饵。 双特异自身抗原T细胞衔接器（BaiTE）把自身抗原和抗CD3 scFv融合，诱饵被自身反应性B细胞的BCR识别后招募T细胞杀伤。抗磷脂综合征的体外研究中，这类分子特异性清除了患者来源的抗β2糖蛋白1克隆，未损害正常B细胞。边界也清楚：要求找到明确的疾病抗原，并依赖靶细胞表面保留相应BCR——成熟浆细胞未必具备。 用共享的BCR或TCR特征当标记。 SLE中的9G4独特位是IGHV4-34编码免疫球蛋白上的共享构象决定簇，大量自身反应性克隆都带这个标记。目前针对它的研究包括工程化受体T细胞和衔接器等多条路线，还不能写成“9G4 TCE已经验证”。 同样的思路可延伸到T细胞。中轴型脊柱关节炎里克隆扩增的自身反应性T细胞使用TCRβ链TRBV9，而TRBV9⁺只占全部T细胞的约2%到5%。要注意TRBV9并非致病T细胞的专属标签，正常TRBV9⁺细胞同样会被清除，只是这个亚群足够小，代价可能可以接受。这条路把ICE从结缔组织病推向了更广的疾病谱。 通用平台。 最激进的想法是先用双功能“标记”分子给目标细胞贴上半抗原标签，再用通用的抗半抗原×抗CD3衔接器去杀——换靶点只需换标记分子。 换效应细胞。 NK细胞（ANKET四特异平台在非人灵长类中以较低细胞因子释放清除了循环B细胞）、γδ T细胞（INB-619可同时作用于组织驻留Vδ1和循环Vδ2，且γδ T细胞在皮肤和肠道富集）、髓系细胞（CD64或CD89导向，可与CD47阻断联用）都在探索中。 两点需要讲清楚。一是不能统称为“避开CD3就没有炎症毒性”——γδ T细胞仍通过自己的TCR复合物传递信号，髓系路线的Fc受体和巨噬细胞活化同样产生炎症介质。二是阶段不同：多数仍在临床前或极早期，但并非全部，赛诺菲开发、源自Dren Bio的CD20靶向髓系衔接分子DR-0201已进入临床。在自免患者中报告过疗效数据的，目前仍然只有CD3型TCE这一条路。 05｜TCE、CAR-T和单抗，到底怎么排 现在还排不出来。最容易被拿来比较的是清除深度，但这个指标本身就受取样部位、检测灵敏度和时间点影响。 清除深度。 一项淋巴结活检研究发现：奥妥珠单抗和贝林妥欧单抗的组织清除比利妥昔单抗更彻底，而CD19 CAR-T在取样时呈现完全清除。但贝林妥欧单抗组的活检是在治疗后约1个月做的，此时外周B细胞重建可能已经开始——观察到的残留，可能反映的是早期重建而非初始清除不彻底。单次、时间错配的活检分不清这两者。 重建速度。 短疗程贝林妥欧单抗后外周B细胞重现较早，自免CAR-T队列则明显更晚。但这里混杂了暴露时长、细胞持续性和CAR-T输注前的淋巴细胞清除预处理，把两组时间相除得出“深几倍”并不成立；重建慢也不天然等于结果更好。 效应细胞状态。 一个容易被忽略的不对称：CAR-T用的是体外扩增改造过的细胞，TCE用的是患者自己的T细胞。而SLE患者本身就存在T细胞耗竭，CD8⁺细胞毒功能下降，NK细胞功能也受损——同一个分子在肿瘤患者和自免患者身上的表现，未必相同。 免疫原性。 血液瘤的参照是：贝林妥欧单抗持续静脉输注的ADA发生率不到2%，而某皮下制剂可高达97%；利妥昔单抗则是自免领域的先例，ADA阳性患者药物浓度测不到、B细胞清除失败率更高。真正有价值的指标是ADA是否中和药物、是否伴随暴露下降。自免TCE普遍在往皮下、间歇给药走，这让ADA成为必须前瞻测量的变量。 成本。 复发难治DLBCL中，艾可瑞妥单抗的单周期中位治疗成本约为阿基仑赛的三分之一，真正便宜的是不良事件管理和给药成本。但这是肿瘤的卫生经济模型，搬不到自免——自免的长期总成本取决于疗程次数、免疫球蛋白替代和感染管理，若需长期重复给药，累计成本可能显著上升。 把这几条合起来，核心问题就一个： 如果优化后的ICE能复制CAR-T的清除深度，它就能支撑有限疗程、甚至一次性的深度免疫重编程。如果清除更浅或更不持久，ICE就更像是需要重复给药的常规生物制剂——那价值就要重新估算。 证据既不足以认定ICE已经复制了CAR-T，也不足以因为贝林妥欧单抗在系统性硬化中3至6个月复发，就判定整个类别只能做长期维持。 治疗方式 已有或潜在优势 自免领域需要继续回答的问题 新一代清除型单抗 临床经验和可及性基础好，部分适应症证据充分 对哪些患者清除已经够了，哪些仍有关键细胞残留？ TCE / 其他ICE 现货可用，结构、剂量与疗程可以设计 能否用有限疗程获得持续获益，额外疗效是否抵偿风险？ 自体CAR-T 部分难治患者已出现深度清除与持续停药缓解 哪些患者适合，如何改善制造、可及性和长期安全性？ 最后说一句“免疫重置”。这个概念被广泛引用，但极难量化：长寿自身反应性浆细胞藏在骨髓的保护性龛里，外周血根本测不到。单次B细胞清零、某种抗体消失或短期评分改善，都不足以独立证明它已经实现。更根本的是，驱动疾病最初发生的遗传、表观遗传、激素和环境因素，一个都没有消失。 缓解不等于重编程。 结语：还没被回答的问题 把这篇文章压缩一下，剩下的其实是一张问题清单——而且这些问题，一个都还没有答案： ICE能否达到与CAR-T相当的疗效，并诱导可比的持久缓解和“B细胞免疫重置”？ 相比新一代B细胞清除单抗，ICE到底有没有真实的临床优势？ 清除不完全的原因是什么——剂量不足、分布受限，还是效应细胞功能缺陷与耗竭？ 具体到每一种自免病、每一个患者，应该选哪个B细胞抗原？ 先用ICE，会不会影响后续CAR-T的疗效或持久性？缓解之后要不要维持治疗？ ADA发生率有多高，后果是什么，能不能预防？ TCE有可能成为自免治疗范式转移的一步——不只是抑制炎症，而是拆解它的细胞驱动因素。但现在就下这个结论，为时过早。 接下来一年值得盯的，不是又有哪家MNC开了多大的支票，而是方案更一致、随访更充分的临床研究：清除深度能不能稳定复制，有限疗程后缓解能维持多久，严重感染和免疫球蛋白下降是否可控，以及那两例死亡会不会再次出现。 数据会给出答案，支票本不会。 下篇将回到开头那几笔交易：这些钱具体买到了什么，中国资产在这条链路上处在什么位置，以及目前全球自免TCE/ICE的资产分布。 如果你喜欢这类有数据、有框架、有结论的深度内容，欢迎加入「阿尔法Biotech」知识星球。星球持续更新全球Biotech公司、医药产业、临床数据、并购与估值研究，并完整收录公众号已经发布及未来更新的全部付费文章。 本文仅为行业分析与科学讨论，不构成治疗或投资建议。文中涉及的临床数据均来自公开发表文献和公司披露，所有早期数据均存在样本量小、无对照的局限性，不应作为疗效结论使用。