Cevimeline Hydrochloride

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺（唾液腺、泪腺为主）为特征的自身免疫性疾病，主要表现为口干、眼干，可累及肺、肾、血液等多个系统，甚至进展为淋巴瘤。目前治疗以缓解症状、抑制免疫紊乱、预防并发症为核心，生物靶向药及新兴研究方向共同构成了其治疗体系。干燥综合征也越来越受到医学家和生物科学专家的青睐，新的理念和治疗方法正在酝酿突破。 版权图库图片，转载使用可能引发版权纠纷人工替代制剂：快速缓解干燥人工泪液玻璃酸钠/羧甲基纤维素钠滴眼液：用于眼干，每日4~6次，每次1~2滴；严重干眼可选凝胶剂型夜间使用（减少角膜损伤）。无防腐剂型：长期使用避免角膜毒性（如聚乙烯醇滴眼液）。人工唾液/口腔保湿剂羧甲基纤维素钠口腔喷雾：餐前或口干时喷1~2次，缓解口干。含透明质酸漱口水：每日3次漱口，增强口腔黏膜保湿。促分泌药物：刺激腺体分泌胆碱能激动剂（全身性）毛果芸香碱，5mg/次，每日3次口服（餐后减少胃肠不适）。 适用于唾液腺残留功能者，起效30分钟，持续3~5小时。 哮喘、闭角型青光眼、严重心脏病禁用。西维美林30mg/次，每日3次，副作用类似（出汗、尿频）但较轻。2新型鼻喷促泌剂（局部）酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂（OC-01），每日2次，每侧鼻孔喷1次（避免接触眼睛）。 激活三叉神经通路增加泪液分泌，适合传统滴眼液无效者。针对病因治疗：抗炎与免疫调节药物干燥综合征实质上是免疫导致的外分泌腺炎症，器官炎症和纤维化，抗炎调节免疫和抑制纤维化是治疗的关键。早期炎症阶段积极抗炎调节免疫可以收到奇迹般的疗效，一旦进入纤维化阶段，目前的药物疗效就大大减低。所以早期发现，早期诊断，早期干预是关键！局部抗炎滴眼液环孢素滴眼液（0.05%~0.1%），用法：每日2次，持续3~6个月减轻眼表炎症。 初始可能灼痛感，26.7%患者因耐受性停药。立他司特滴眼液（Xiidra），每日2次，间隔12小时，滴后15分钟再戴隐形眼镜。 阻断LFA-1/ICAM-1通路抑制T细胞炎症，改善泪膜稳定性。传统免疫调节剂干燥综合征（Sjögren's Syndrome, SS）的治疗已从单纯对症处理转向系统性免疫调节，全身免疫调节剂的应用成为控制疾病进展的核心策略。羟氯喹（HCQ）机制与优势：通过抑制TLR信号通路降低I型干扰素（IFN-α）产生，纠正B细胞过度活化，改善疲劳、关节痛等系统性症状。 局限：对腺体功能修复无效，长期使用约30%患者因视网膜毒性停药。 优化策略：联合白芍总苷（TGP）可提升有效率至88.5%，并减少腹泻等副作用。白芍总苷（TGP）突破机制：通过“肠-眼轴”调节Th17/Treg平衡，修复肠道屏障（ZO-1/Occludin蛋白），间接促进泪腺分泌。 临床定位：轻中度SS首选，尤其适合伴肠道菌群紊乱者，但需8-12周起效。艾拉莫德双通路抑制：靶向PKC/EGR1轴抑制B细胞抗体分泌，同时阻断IL-17/NF-κB炎症通路。 循证证据：Meta分析显示其联合方案显著降低IgG水平（MD=-3.83）及ESSDAI评分，且不增加感染风险（OR=0.15）。经典免疫药物如：甲氨蝶呤对SS合并明显关节炎、肌痛或皮肤血管炎的患者更有效，对外分泌腺症状改善有限。硫唑嘌呤适用于SS合并肺间质病变、肾小球肾炎等内脏受累者，可与激素联用减少激素用量。来氟米特对SS伴关节炎、皮疹者有效，尤其对MTX不耐受者可替代使用。新型生物制剂：精准免疫重塑SS的核心病理为B细胞异常活化（产生抗SSA/Ro、抗SSB/La等自身抗体）、T细胞浸润腺体及细胞因子（IL-6、IL-17、IFN等）过度分泌。生物靶向药针对上述机制，为传统治疗无效的难治性患者提供了新选择。低剂量IL-2（Ld-IL2） 栗占国团队双盲RCT证实，Ld-IL2治疗12周后ESSDAI显著降低（-3.67 vs -1.20，PB细胞靶向药①利妥昔单抗（RTX，抗CD20）清除循环B细胞，减少自身抗体及淋巴浸润。EULAR指南推荐用于难治性系统受累（如严重关节炎、肺间质病变、血细胞减少），约60%患者系统症状改善，但对单纯口干眼干效果有限；可降低高风险患者淋巴瘤转化风险。输注反应（发热、皮疹）常见，需预防感染（尤其是带状疱疹）。②贝利尤单抗（抗BLyS）阻断B淋巴细胞刺激因子（BLyS），抑制B细胞存活及分化。对SS合并高球蛋白血症、浆细胞浸润明显者有效，可减少自身抗体滴度，但外分泌腺症状改善较弱。细胞因子抑制剂① 托珠单抗（抗IL-6R）阻断IL-6信号（IL-6在SS中促进B细胞活化、炎症浸润）。对SS合并发热、关节炎、血沉/CRP升高者有效，可快速缓解全身炎症，但对腺体功能改善有限。②司库奇尤单抗等抗IL-17制剂抑制IL-17（参与腺体炎症及组织破坏）。小样本试验显示可改善皮肤黏膜病变（如外阴干燥、皮疹），但需更大规模研究验证。其他靶点①阿巴西普（CTLA4-Ig）：调节T细胞共刺激信号，减少T细胞浸润腺体，对部分难治性口干患者有效。②奥法木单抗（抗CD20）：与RTX作用类似，安全性更优（输注反应少），但价格较高。干细胞疗法中国自体成纤维细胞（rFib）案例显示，输注12次后口干眼干消失，NK细胞活性恢复，B细胞比例下降，炎症因子（IL-1β、IL-17a）降至正常。 优势魏无免疫排斥风险，尤其适合难治性SS（传统治疗无效者）。 成本高昂，长期安全性需验证。个体化分层治疗：高IFN-α型：首选羟氯喹或JAK抑制剂；B细胞主导型：泰它西普/利妥昔单抗；纤维化进展型：干细胞疗法+抗纤维化药物（如吡非尼酮）。 参与临床研究：联合策略与个体化治疗新兴研究方向：组织再生与精准调控1.干细胞与组织修复技术间充质干细胞(MSCs)的免疫重塑：MSCs通过分泌TSG-6/PGE₂等因子，抑制Th17分化并促进Treg增殖，修复腺体上皮。临床研究显示，自体成纤维细胞(rFib)输注12次后，患者NK细胞活性恢复，B细胞异常克隆清除，口干眼干症状显著改善。技术瓶颈在于异体MSCs存活率间充质干细胞外泌体（Exosomes）治疗难治性干眼。MSCs因其强大的再生能力和免疫调节功能而备受关注。它们能够分泌多种生物活性分子，通过促进组织修复和抑制炎症反应来改善病情。从MSCs中提取出来的外泌体继承了母细胞的部分特性，具备类似的治疗潜力，同时避免了直接使用活细胞可能带来的风险。该疗法不仅显著提高了患者泪液分泌量，减少了角膜荧光素染色点数，延长了泪膜破裂时间，而且还能有效降低促炎因子水平，增加有助于伤口愈合的关键蛋白表达。这些发现为未来开发更加精准、个性化的干眼症治疗策略提供了强有力的支持。CAR-T疗法的精准突破：有研究者发现干燥综合征患者唇腺中PD-1+CD8+TRM细胞特异性增多，介导腺体损伤。他们开发的靶向PD-1的CAR-T细胞在动物模型中有效清除致病T细胞，缓解症状并促进唾液腺修复。该疗法优势在于单次输注可能实现长期缓解，但面临细胞因子风暴和脱靶效应等安全性挑战。微生物组-免疫轴干预益生菌精准配方：含Lactobacillus reuteri DSM17938的制剂可降低IL-17水平，提升短链脂肪酸(SCFAs)产量，改善肠道屏障功能。临床试验显示，该方案使ESSPRI评分改善25%，尤其对伴肠易激症状的患者效果显著。粪菌移植(FMT)的难治病例突破：针对传统治疗无效的难治性患者，FMT通过调Firmicutes/Bacteroidetes(F/B)比值，重建菌群平衡。小样本研究报道ESSPRI评分改善30%，但其长期安全性及标准化方案仍需探索。表观遗传调控和智能递送技术代表了下一代治疗方向：CRISPR/dCas9表观编辑：靶向IRF5基因的甲基化调控，可降低IFN-α表达(动物模型验证)。相较于基因敲除，表观编辑优势在于可逆性调控，避免永久性遗传改变。微环境响应型纳米载体： pH敏感脂质体：在炎症酸性环境中释放青蒿素，小鼠模型唾液分泌提升60%。 酶响应型水凝胶：在基质金属蛋白酶(MMP)高表达区域缓释TGP，延长药物驻留时间5倍。类器官芯片高通量筛选：利用唾液腺类器官构建疾病模型，可大幅缩短干细胞疗法评估周期。该技术已实现药物反应模拟和毒性测试。由于干燥综合征的基础和临床研究都处于起步阶段，目前仍然没有突破性的方案能够救治所有病人的问题，但是也不要因为患病而悲伤，总有适合自己的方案。即使不能治愈，但可以阻滞，即使不能阻滞，还能延缓，任何时候开始治疗都不算晚。随着生物免疫学的发展，干燥综合征的新机制新疗法正面临突破，相信会有更有效更安全的治疗面世。病人也可以选择参加各种临床研究和实验，实验可能是未来的突破，但也可能会面临未知的风险，如果你是干燥综合征病人，你会怎么选？作者：杨光 郑州大学第一附属医院风湿免疫科 住院医师审核：高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科 主任医师