Bulumtatug fuvedotin

8月12日，默沙东联合辉瑞及安斯泰来共同宣布，在不符合顺铂化疗条件的肌层浸润性膀胱癌 （MIBC） 患者中开展的III期KEYNOTE-905试验（EV-303）取得积极主要结果。该研究证实，与单纯手术（根治性膀胱切除术）相比，围手术期使用PD-1药物Keytruda联合Nectin-4 ADC药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）可显著改善主要终点，在无事件生存期（EFS）显著延长，以及关键次要终点总生存期（OS）和病理完全缓解率（pCR）方面均具有统计学意义和临床价值。 这是首个用于不适合顺铂化疗的MIBC患者围手术期治疗并能改善生存的系统性疗法，也是该患者群体中首次取得积极结果的III期临床研究，标志着MIBC治疗领域的重要进展。 1 核心结果： 三重终点全面获益，填补临床空白 KEYNOTE-905是一项开放标签、随机、多组对照III期试验，共纳入595例不适用顺铂化疗的MIBC患者，随机分为三组： A 组：术前3周期Keytruda单药治疗，随后进行根治性膀胱切除术，然后进行术后14周期Keytruda单药治疗； B 组：单纯根治性膀胱切除术（对照组）； C 组：术前3周期Keytruda+Padcev治疗，随后进行根治性膀胱切除术，然后进行术后6周期Keytruda+Padcev治疗+8周期Keytruda单药治疗。 研究结果显示，C 组（联合治疗组）与 B 组（单纯手术组）相比，主要终点无事件生存期（EFS）显著延长，且关键次要终点总生存期（OS）和病理完全缓解率（pCR）均达到统计学意义和临床价值的改善。 这一结果具有里程碑意义，该试验将继续评估新辅助和辅助 KEYTRUDA 与单纯手术相比的次要终点 EFS、OS 和 pCR 率，为这一长期缺乏有效方案的患者提供选择。目前，研究团队计划向全球各地监管机构提交试验结果，并在近期的医学会议上公布详细数据。 2 Keytruda+Padcev的全方位探索 ADC+PD-1改写膀胱癌治疗前景 膀胱癌是全球第九大癌症，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占所有膀胱癌病例的30%左右，标准治疗方案为顺铂化疗联合手术，但多达一半的患者因肾功能不全、高龄等因素无法耐受顺铂，只能依赖单纯手术治疗。然而，单纯手术患者术后复发率高且面临不良预后，5年生存率约60%。本研究首次证明，围手术期联合疗法能显著延长这类患者的生存期，这是解决临床未满足需求的关键一步，也是IO+ADC联合治疗的新探索。 目前，PD-1/PD-L1仍然是ADC联用的最主要靶点，根据Insight数据库，目前全球ADC联合用药的相关临床试验有979项，294项含PD-1/PD-L1联用。 2023年，首个ADC联用PD-1单抗的疗法获批上市，即：默沙东的Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。目前，Keytruda+Padcev这一联合疗法已在美、中、欧等多个国家获批，此次KEYNOTE-905的成功，有望将其适应症进一步扩展至MIBC围手术期治疗。 KEYNOTE-905的突破并非偶然。作为Nectin-4 靶向ADC，Padcev与Keytruda的联合方案，已在膀胱癌治疗中展现出 “全阶段覆盖” 的潜力： 在转移性尿路上皮癌（mUC）一线治疗中，EV-302试验显示该联合疗法将中位OS从15.9个月延长至33.8个月，中位PFS从6.3个月延长至12.5个月，几乎翻倍； 在二线mUC治疗中，Padcev单药或联合方案也已获批上市，覆盖铂类及PD-1/L1抑制剂经治人群； 针对顺铂耐受的MIBC患者，另一项III期试验EV-304（KEYNOTE-B15）正在推进，有望进一步扩大受益人群。 此外，在MIBC领域，Keytruda+Padcev联合疗法还有4项II期临床在研，分别是：NCT05239624、NCT06809140、NCT06470282、NCT05879653。 这种全阶段覆盖的适应症拓展，不仅改变了膀胱癌的治疗格局，更让 Padcev成为Nectin-4靶点和其他ADC药物开发的典范，其2025年上半年其销售额已达9.67亿美元。 关于Nectin-4 Nectin-4 又名脊髓灰质炎病毒受体样分子4，是一种 I 型跨膜糖蛋白，属于 Nectin 家族的 Ig 超家族蛋白分子。作为一类新颖的细胞黏附蛋白，与钙粘蛋白一起参与粘附连接的形成和维持，共同作用或者单独调节细胞连接，影响细胞的成型、增殖、异化。 目前全球临床在研的Nectin-4靶向药物91款，其中ADC 30款，另有部分PDC等偶联药物在内，但仅Padcev（维恩妥尤单抗）一款药物获批上市。 已经进入临床阶段的12款Nectin-4 ADC中，中国企业贡献了较为突出的力量。恒瑞医药的SHR-A2102和迈威生物的9MW2821已经进入III期临床阶段。 SHR-A2102是恒瑞医药自主研发的一种新型ADC，由靶向nectin-4的全人源化IgG1单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成，可通过与Nectin-4表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。2024年12月，SHR-A2102单药治疗既往含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌被CDE纳入突破性治疗品种名单。 9MW2821是一款基于新一代定点偶联技术自主研发的靶向 Nectin-4 ADC 创新药，由新颖的抗体分子、特殊设计的连接子以及细胞毒性药物 MMAE 共同组成，具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性。9MW2821是全球同靶点药物中首个在宫颈癌、食管癌以及乳腺癌适应症披露临床有效性数据的品种，已布局多项IO+ADC治疗。尿路上皮癌适应症单药、联合PD-1单抗治疗均已进入III期临床。