Bulumtatug fuvedotin

点击蓝字关注我们本期看点Nectin-4（nectin cell adhesion molecule-4）作为一种细胞黏附分子，在多种实体瘤中高表达，并且与肿瘤侵袭和预后不良密切相关。自2019年FDA加速批准首个抗Nectin-4 ADC—维恩妥尤单抗（商品名：Padcev，通用名：Enfortumab Vedotin，简称：EV）用于既往化疗及PD-(L)1抑制剂后复发或难治性尿路上皮癌以来，Nectin-4靶向ADC的研发热潮持续高涨。截至2025年，全球已有18款Nectin-4 ADC进入临床阶段，其中迈威生物9MW2821、恒瑞医药SHR-A2102等产品展现出突破性潜力。且2款ADC产品在2025ASCO大会上都有报道。近日，康方生物更是布局了Trop2/Nectin4 ADC。本文整理相关数据如下，以飨读者！本期内容01康方生物丨Trop2/Nectin4 ADC022025 ASCO丨迈威生物丨恒瑞医药03Nectin-4靶点缘何热度不退04总结与展望 【01 康方生物丨Trop2/Nectin4 ADC】近日，康方生物（9926.HK）宣布，公司自主研发的首个双抗ADC药物AK146D1（Trop2/Nectin4 ADC），治疗晚期实体瘤的Ia期临床研究完成首例受试者入组。AK146D1是康方生物首个进入临床阶段的双抗ADC药物。目前，AK146D1已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）、澳大利亚药品管理局（TGA）和中国药品监督管理局批准开展临床试验。Trop2和Nectin4 均高表达于多种肿瘤类型但相对较低表达于正常组织，是极具潜力的肿瘤靶点。发挥 Trop2和 Nectin4 的协同互补作用，有望提高 ADC 药物疗效，减少耐药性，降低药物毒性，同时更全面地覆盖各类型肿瘤疾病，克服单靶点 ADC 药物的治疗局限。目前全球已有靶向Trop2或Nectin4的单靶点ADC获批上市，但尚无同时靶向Trop2或Nectin4的双抗ADC药物获批临床。AK146D1是康方生物研发的创新型Trop2/Nectin4双抗ADC。AK146D1的临床前研究显示，其对于表达Trop2或Nectin4的肿瘤具有强效的抗肿瘤活性和良好的安全性，具有巨大的肿瘤治疗潜力，有望成为ADC 端下一代产品，为全球患者带来新的希望。接下来，就Nectin-4靶点最新进展进行整理。02 2025 ASCO丨恒瑞医药丨SHR-A2102 迈威生物丨9MW2821在2025年ASCO年会上，迈威生物（Mabwell）将首次以口头报告形式发布其Nectin-4 ADC 9MW2821联合PD-1抗体特瑞普利单抗（Toripalimab）的Ib/II期研究结果。标题：9MW2821，新型 Nectin-4 ADC，与特瑞普利单抗联合用于未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/muc）患者：一项 1b/2 期研究的结果。研究背景：Nectin-4 是一种在多种实体瘤中高表达的黏附分子。既往关于 9MW2821 的研究已在多种晚期肿瘤中显示出良好的疗效及可耐受的毒性，尤其是在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和乳腺癌患者中。本研究报告了 9MW2821 联合特瑞普利单抗用于既往未接受系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的初步结果。研究方法：本研究为一项开放标签、多中心、1b/2 期临床研究，评估 9MW2821 联合特瑞普利单抗在 la/mUC 患者中的安全性和有效性。治疗方案为：第 1 天和第 8 天静脉给药 9MW2821，第 1 天静脉给药特瑞普利单抗，每 21 天为一个周期。主要终点为安全性，次要终点为疗效、药代动力学和免疫原性。研究结果：共纳入 40 例既往未接受系统治疗的 la/mUC 患者，接受 9MW2821（1.25 mg/kg）联合特瑞普利单抗（240 mg）治疗。患者中位年龄 66.5 岁（范围 36–78 岁），73% 评估为 ECOG 1 级；55% 的原发肿瘤位于上尿路。截止2024年12月19日，ORR为 87.5%（35/40，95% CI 73.2–95.8），其中完全缓解率（CR）7.5%，经确认的 ORR 为 80%；疾病控制率（DCR）为 92.5%（37/40，95% CI 79.6–98.4）。中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）尚未达到，6 个月 PFS 率为 79.1%，3 个月 DoR 率为 100%。亚组分析显示，肝转移患者、膀胱癌患者及 Nectin-4 表达阴性肿瘤患者的 ORR 分别为 88.2%、94.4% 和 100%，表明不同亚组的既往未治患者均可从 9MW2821 联合特瑞普利单抗治疗中获益。治疗相关不良事件（TRAEs）主要为 1~2 级，23.8% 患者出现 ≥3 级 TRAEs，最常见的 ≥3 级 TRAEs 包括中性粒细胞减少（7.1%）、皮疹（4.8%）及 ALT 增高（4.8%）等。研究中未发生因 TRAEs 导致的死亡，也未观察到新的 9MW2821 或特瑞普利单抗安全性信号。研究结论：9MW2821 联合特瑞普利单抗在既往未接受系统治疗的 la/mUC 患者中显示出卓越的疗效和良好的安全耐受性。目前，关键性 3 期研究（临床试验编号：NCT06592326）正在开展中。恒瑞医药丨SHR-A2102标题：SHR-A2102，一种 Nectin-4 ADC，在晚期实体瘤中的 I 期临床试验研究背景：Nectin-4 是一种在多种肿瘤中高表达并与预后不良相关的细胞黏附分子。SHR-A2102 是一种新型 ADC，由完全人源化的 Nectin-4 靶向单克隆抗体构成，通过可裂解接头与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷偶联。本研究旨在评估 SHR-A2102 在晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。研究方法：本研究为多中心、I 期临床试验，纳入 Nectin-4 阳性、局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者。试验分为剂量递增（D-ESC）、剂量扩展（D-EXP）和疗效扩展（E-EXP）阶段。在 D-ESC 期，SHR-A2102 静脉给药剂量范围为 2–10 mg/kg，21 天为一周期；在 D-EXP 和 E-EXP 期，分别选定 6 mg/kg 和 8 mg/kg 的剂量，同样 21 天给药一次。主要终点为安全性和耐受性评估。研究结果：截止 2024 年 12 月 20 日，共有 369 例患者入组并接受治疗（中位年龄 59 岁；ECOG PS 1 级占 85.6%；既往 ≥2 线系统治疗占 64.0%）。在剂量递增期，10 mg/kg 剂量组出现 1 例 4 级血小板减少作为剂量限制性毒性（DLT）。总体来看，167 例（45.3%）患者发生 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的 ≥3% 事件包括：中性粒细胞减少（25.5%）、白细胞减少（16.3%）、贫血（11.7%）、淋巴细胞减少（8.7%）、血小板减少（4.9%）、乏力（3.5%）和恶心（3.3%）。2 例（0.5%）因 TRAE 停药，1 例（0.3%；3 级）发生间质性肺病（ILD）。在304例可评估疗效的患者中，ORR为 35.2%（95% CI 29.8–40.9），DCR为 84.2%（95% CI 79.6–88.1）。截至数据截止，146 例（39.6%）患者发生疾病进展或死亡，mPFS为 4.7 个月（95% CI 4.3–5.6）。研究结论SHR-A2102在既往接受过多线治疗的晚期实体瘤患者中表现出可管理的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。目前，多项单药及联合用药的临床研究正在进一步开展，以评估其在实体瘤中的广泛应用潜力。此外，SHR-A2102也报道了在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的 I 期研究结果。标题：Nectin-4 靶向 ADC SHR-A2102 在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的 I 期研究研究方法：纳入对象为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者，均为既往标准治疗失败或无法耐受者。剂量递增期，SHR-A2102 于第 1 天（D1）静脉给药，剂量依次为 1、2、4、6、8 mg/kg，Q3W；同时在 4 mg/kg 组前两周期于第 1 天和第 8 天给药。剂量扩展及疗效扩展阶段选取 6 mg/kg 和 8 mg/kg 剂量进行研究。研究结果：截至 2024 年 8 月 2 日，共纳入 73 例尿路上皮癌患者（中位年龄 65 岁；既往 ≥2 线系统治疗 57.5%；既往 ADC 治疗 42.5%）。所有患者中，经确认的ORR为 38.4%（28/73，95% CI 27.2–50.5）；其中 6 mg/kg 组 ORR 为 32.3%（10/31，95% CI 16.7–51.4），8 mg/kg 组 ORR 为 50.0%（16/32，95% CI 31.9–68.1）。6 个月缓解持续率（DoR rate）在所有患者中为 59.3%（95% CI 23.1–83.0），6 mg/kg 组和 8 mg/kg 组分别为 66.7%（95% CI 5.4–94.5）和 54.0%（95% CI 12.7–83.2）。尤其值得注意的是，31 例既往接受过 ADC 治疗的患者中，12 例（38.7%，95% CI 21.9–57.8）仍获得经确认的部分缓解。总体来看，≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生于 32 例（43.8%），最常见（≥10%）者为贫血（23.3%）、白细胞减少（19.2%）和中性粒细胞减少（17.8%）。研究结论SHR-A2102 在晚期或转移性尿路上皮癌患者中展现出有前景的抗肿瘤活性，即便在既往 ADC 治疗失败者中亦如此，同时具备可管理的安全性特征。除上述两款国内重磅候选药外，还有不少企业开始布局Nectin-4。种种迹象表明，Nectin-4 ADC进入了产品迭代和技术竞争的关键期。【03 Nectin-4靶点缘何热度不退】Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule-4）是一种I型跨膜蛋白，属于Nectin家族成员，在正常组织中低表达，但在尿路上皮癌（UC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌（HNSCC）等多种实体瘤中显著高表达，且与肿瘤侵袭性、转移及不良预后密切相关。其作用机制包括：促进肿瘤血管生成：通过激活整合素信号通路增强肿瘤血管通透性。调控细胞黏附与迁移：介导肿瘤细胞与基底膜的黏附，促进转移。免疫逃逸：抑制T细胞浸润，重塑肿瘤微环境。在美国，Enfortumab Vedotin（商品名Padcev）的适应症获批历程如下：随着Padcev在欧美等主要市场的逐步获批和基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法已展现出优异疗效，未来，Nectin-4 ADC有望与靶向小分子抑制剂、双特异性抗体、免疫调节分子乃至细胞疗法等更多创新药物联用，进一步提升临床获益并扩大适应症覆盖。04 总结与展望总体而言，2025年ASCO大会可谓Nectin-4战场的一次集中展示。以9MW2821、SHR-A2102为代表的新锐力量，已在早期临床中公布相应大样本临床研究数据，预示着这一靶点在泌尿上皮癌及更广阔肿瘤领域的治疗潜力正在逐步兑现。随着更多高质量中/晚期临床数据发布，Nectin-4 ADC时代必将成为下一个BD的热点。 ★

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月迈威生物为爆发中的创新药BD浪潮，又添了一把火。日前，其宣布两项BD合作，与齐鲁制药就长效G-CSF产品8MW0511达成的合作（3.8亿元首付款+1.2亿元里程碑款），是本土商业化的经典双赢；而与谷歌系抗衰老巨头Calico围绕IL-11单抗9MW3811的联手（2500万美元首付款+5.71亿美元里程碑款），则彰显全球视野下的价值挖掘能力。两项BD，一内一外，不仅验证了迈威生物的研发成色与BD眼光，也向外界宣告着其跃过了“J曲线”转折点，加速步入上行通道。J曲线这一理论，最初是用来解释国家在开放过程中稳定度的动态变化。事实上，J曲线代表的这种走势，同样适用于迈威生物这类创新药企的发展，能够精准刻画企业从投入期迈向价值爆发期的状态：前期技术沉淀如同J曲线下行蓄力，而此刻临床突破与BD兑现，正推动其进入陡峭上扬的质变通道。对于迈威生物来说，经过多年投入，以差异化技术平台破局之际，又能以出色的BD合作深挖管线潜力，其未来已清晰可期——当技术储备、管线梯队、商业化与出海形成共振，迈威生物正在加速其J曲线的上升斜率。/ 01 /BD加速价值释放迈威生物日前宣布的两项近50亿元的BD合作，可以视为其完成了从创新投入到产出的拐点突破。其与齐鲁制药就长效G-CSF（8MW0511）达成的BD，可以看作是一场典型的双赢合作。对于迈威生物来说，产品力毋庸置疑，8MW0511作为第三代长效升白药，半衰期显著延长，给药便利性提升，直面百亿级升白市场；与此同时，5亿元的首付款+里程碑款，能加速现金流回血，也为其持续的研发投入提供充足弹药。对于齐鲁制药来说，作为深耕中国市场多年的传统药企势力，渠道覆盖与商业化效率优势明显。特别是在肿瘤药物领域，齐鲁制药的商业化能力突出。根据米内数据，2024年其贝伐珠单抗产品，以30.6%的市场份额位居国内第一。同时，齐鲁制药在升白市场也深耕多年，实力很强，2017年曾独占近50%的市场份额。尽管后续面对竞争，但2023年其市场份额仍超30%。这想必也是迈威生物选择与之合作的重要因素。而通过引进迈威生物新一代升白针进行产品迭代，强强联合，也能帮助齐鲁制药进一步巩固其领先的市场地位。简言之，双方联手，既能加速8MW0511放量，又能最大化共享市场红利。当然，真正展现迈威生物BD“段位”的，是其与Calico围绕IL-11单抗9MW3811的BD合作。这不仅为其带来2500万美元首付款和最高5.71亿美元的里程碑款及销售特许权使用费，更重要的是，9MW3811成功出海，对应的是全球价值的深度挖掘。因为Calico绝非普通玩家——背靠谷歌，专注“抗衰老”这一终极命题，并与艾伯维深度绑定，建立了累计高达25亿美元的合作；不仅拥有一众抗衰老领域的科研大拿，其CEO Hal Barron博士更是一位传奇人物，曾任基因泰克首席执行官，也是业内公认的生物科技最佳CEO。目前Hal Barron博士还担任苹果公司董事会主席，此前曾于2004年至2009年担任谷歌公司董事。根据Calico官网，其已构建出一个由20多种早期和晚期临床前化合物组成的产品组合，涵盖癌症、神经系统疾病以及组织稳态和修复等领域。而被Calico看中的9MW3811，是全球临床进度居前的IL-11单抗，目前针对特发性肺纤维化（IPF）处于临床阶段，已完成中、澳 I 期临床研究。IL-11作为新型促纤维化因子，在器官纤维化、代谢性疾病甚至衰老进程中扮演关键角色。去年发表在Nature杂志上的一篇研究论文“Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan”，揭示了IL-11在衰老过程中发挥的重要作用。科学家们通过实验发现，抑制IL-11信号通路可以显著延长哺乳动物的健康寿命和总寿命。这也为抗衰老治疗提供了新的思路。该论文的作者建议，IL-11单抗疗法目前正在针对纤维化肺病进行早期临床试验，这可能为研究IL-11抑制对老年人老化病理的影响提供转化机会。这意味着，Calico的入局，远不止于推进IPF适应症，其核心意图或许在于挖掘IL-11在抗衰老领域的巨大潜力。这一未被充分开发的蓝海，价值可能远超传统适应症。这也意味着，在Calico的加持之下，9MW3811能够为迈威生物带来的回报，可能远超市场预期。这两项BD交易，一项立足当下，确保现金流与市场根基；一项着眼未来，锚定前沿科学与全球价值。这也印证了迈威生物的BD智慧：精准识别管线价值并匹配顶级伙伴，最终实现管线价值的“指数级放大”。/ 02 /技术平台打底对于迈威生物来说，所有BD合作的背后，都离不开其技术平台的支撑。在创新药赛道竞争日趋激烈的今天，迈威生物构建了四个差异化且能相互协同的技术平台，完成了J曲线投入期的技术储备。先来看其重点布局的ADC平台。新型抗体偶联技术平台IDDC™技术能够全面提升ADC载药的活性，且具有更好的均一性、有效性以及安全性优势；新型载荷Mtoxin™(MF6)具有良好的药效、旁观者杀伤效果，以及抗多药耐药等优势。与此同时，其ADC管线布局策略避开HER2等热门靶点，押注Nectin-4、B7-H3、CDH17等潜力靶点。其中，9MW2821作为迈威生物的核心产品，是首个启动临床的国产Nectin-4 ADC。如下图所示，相比全球首个获批的Nectin-4 ADC Padcev，其在偶联技术和连接子上做了优化，采用半胱氨酸桥定点偶联，具有更好的均一性，同时使用定点连接子接头IDconnect™替换了马来酰亚胺(MC)，使得稳定性更好。更优的结构设计，使其在各线尿路上皮癌（UC）的临床，展现出BIC潜力。具体来说，对于接受过一线治疗的UC患者，9MW2821的客观缓解率（ORR）达到了54.1%，这一数据已经超越Padcev的表现（37.5%）。而在一线治疗UC的1b/2期临床中，9MW2821联合特瑞普利单抗将患者的ORR提高至87.5%，cORR为80%。安全性方面，9MW2821的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为23.8%，低于Padcev的63.2%，且无治疗相关死亡案例。而在2025年ASCO首次亮相的7MW3711（B7-H3 ADC）、9MW2921（Trop2 ADC），则进一步验证着迈威生物ADC平台的产出能力。ADC平台持续稳定输出的同时，迈威生物也已经在当前火热的TCE赛道完成卡位，建成了TCE双/三特异性抗体平台，并开发出首个临床前分子2MW7061。其TCE平台同样主打差异化优势，通过精准的工程学设计和抗体改造，能够平衡CD3亲和力、分子构型、肿瘤相关抗原（TAA）筛选及细胞因子释放综合征（CRS）风险等复杂因素。其差异化设计策略能够根据候选药物定制开发，进而优化抗体稳定性、表达量和生产流程。基于该平台研发的2MW7061（LILRB4×CD3）针对单核细胞急性髓系白血病，采用1+2构型，在临床前模型中抑制肿瘤生长，并在非人灵长类动物中表现良好安全性。除此之外，公司还有两大通用技术平台，B细胞筛选平台和自动化高通量杂交瘤抗体新分子发现平台。前者能高效筛选天然全人源抗体，后者则实现抗体新分子的快速挖掘与优化。这能够为公司管线开发提供支持，包括单抗研发和特色平台抗体库供应。这些得到验证的平台，正是迈威生物可持续创新的引擎，支撑其J曲线从投入期向爆发期过渡。/ 03 /J曲线爆发的多级火箭以技术平台为基，BD加速价值释放，意味着迈威生物已经跃过了“J曲线”转折点。当然，要想增长曲线真正持续上扬，核心还在于管线梯队能否支撑。这方面，迈威生物也已经凭借仿创结合的策略与梯队分明的管线布局，为自己构建了三级增长引擎。1）现金流基座：与大部分未有商业化产品的创新药企相比，迈威生物拥有生物类似药的基本盘，4款已上市产品（迈粒生、迈卫健、迈利舒、君迈康），能够为公司提供源源不断的现金流，持续反哺研发。迈粒生的最新上市及与齐鲁制药达成的合作，进一步夯实着其商业化产品的增长势头。根据太平洋证券测算，随着上市销售放量及三代长效 G-CSF市场占有率的提升，迈粒生2030年的销售峰值将达到5.72亿元。与此同时，生物类似药的出海还有望加速放量。目前4款产品已经在新兴市场达成了大量合作，并在多个国家提交了上市申请。其中，根据太平洋证券测算，迈利舒和迈卫健2032年的销售额峰值将超17亿元。2）后期管线快速放量：16个产品管线，涉及肿瘤、眼科、血液、免疫、骨科等领域，兼具广度深度及差异化。其中，3个处于关键注册临床、pre NDA阶段的产品（9MW0813、9MW2821、9MW0211）将率先接替发力。其中，9MW0813已于2025年1月向国家药品监督管理局药品审评中心提交了药品上市许可申请前(pre-NDA)沟通交流会议申请，待收到反馈后将正式提交NDA，有望成为国内前三上市的阿柏西普生物类似药。根据迈威生物公告，预计2027年9MW0813将成功上市，上市4年内销售总额预计18-25亿元。前文提及的9MW2821，则将成为拉动J曲线陡升的强力引擎。核心在于，其当前围绕UC开展了三项临床，在UC二线治疗和一线治疗领域，9MW2821是国产首个进入III期临床阶段的Nectin-4 ADC，UC围手术期联合治疗的II期临床也即将启动。同时，9MW2821单药及联合特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌，均被CDE纳入突破性治疗品种名单。考虑到9MW2821目前展现出的BIC潜力，及UC领域巨大的未满足临床需求，其商业前景值得期待。更重要的是，9MW2821多适应症拓展潜力大。因为Nectin 4除了在UC中显著高表达，在三阴乳腺癌、宫颈癌等多个实体瘤中同样高表达，目前9MW2821已经在三阴乳腺癌、宫颈癌和食管癌开展了多项临床探索。其中，在宫颈癌二线治疗领域，9MW2821是全球唯一一个进入III期临床阶段的Nectin-4 ADC产品，2024年2月到7月之间获得FDA授予3项“快速通道认定”和1项“孤儿药认定”。这样一款潜在的广谱创新大单品，无疑会加速迈威生物J曲线的上升斜率。3）BIC/FIC管线储备足：除了9MW3811，迈威生物手中还握有多张“王牌”。典型如9MW1911（ST2单抗）：国内进度第一、全球第二，目前正处于COPD（慢阻肺）II期临床阶段。9MW1911针对的 IL33/ST2 通路，是度普利尤单抗所针对的IL-4/IL-13信号传导通路的上游通路，具有更广泛的抗炎症反应，在哮喘、特应性皮炎、COPD等过敏性疾病中潜力巨大。同时，相比度普利尤单抗，ST2单抗针对COPD患者有着差异化优势。前者只适用于2型炎症的COPD患者（血嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL），ST2单抗则针对低嗜酸性粒细胞COPD人群（流行病学显示COPD以嗜酸性粒细胞计数小于300个细胞/μL的患者居多，而一项研究显示这类患者约占COPD总人数的31%）。9MW1911正快速推进临床II期研究，在COPD患者中初步体现了疗效，若下半年I/II期COPD临床数据读出顺利，将具备极强的出海潜力。·9MW3011（铁稳态调节单抗）：国内首家进入临床，全球第一梯队。靶向新型铁调素调节通路，同时，迈威生物凭借自身抗体药物开发的优势，开发了具有半衰期长、安全性好、治疗成本低的9MW3011，有望成为β-地中海贫血、真性红细胞增多症等血液疾病的变革性疗法。该药物也实现了迈威生物在创新药领域的首个出海，总里程达到4.125亿美元。·1MW5011（骨关节炎小分子药物）：靶向全新机制，具备FIC潜力，有望突破骨关节炎治疗困境。这些管线均占据领先身位，同时瞄准巨大未满足需求，以此构成迈威生物未来增长的“三级火箭”。整体来看，这种“现金流产品+临近商业化管线+中长期储备”的管线梯队，正是迈威生物J曲线跃过拐点后持续陡峭上扬的核心动能。事实上，迈威生物的发展历程，也正是中国创新药企从研发驱动迈向价值兑现的一个缩影。当技术储备、管线梯队、商业合作能力形成共振，其价值的释放将不再是线性增长，而是跨越阈值的指数级跃迁。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。