Zemprocitinib

近期，国产自免药物正上演着一场精彩的「速度与激情」。 先是恒瑞医药、智翔金泰两款国产 IL-17A 单抗率先冲线、获得上市批准，接着恒瑞的 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼在国内提交新适应症（用于治疗斑秃）的上市申请，康诺亚的司普奇拜单抗也在昨日获批上市，成为首个国产 IL-4Rα 靶向药物，可见国产自免药物迎来了密集收获期。 更引人注目的是，还有不少国内药企在积极布局自免领域潜力新靶点。这让人不禁遐想，国产自免药物的未来究竟还有多少令人期待的惊喜？ 迎密集收获期 国产自免药物新纪元 此前，自免领域的主流药物是以艾伯维的阿达木单抗等为代表的 TNF-α抑制剂。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向药物成为了新一代的自免药物。 以白介素抑制剂为例，目前全球已获批上市的靶点类型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各个细分赛道都诞生了年销售额超 10 亿美元的「重磅炸弹药物」，甚至是年销售额超百亿美元的「超级重磅炸弹」。 2023 年自免领域销售额头部产品图片来源：Insight 数据库整理 现如今，国内药企也在这一领域迎来了密集收获期。 IL-4R 药物领域的头部产品是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，2023 年销售额高达 115.89 亿美元，尤其 2024 年上半年销售额约 66.6 亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免「药王」。 值得一提的是，国产首款 IL-4R 单抗已经诞生：康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗（CM310）昨日获批上市，成为国产首款 IL-4R 单抗。根据非头对头研究数据显示，司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的疗效优于度普利尤单抗。 巨大的市场蛋糕，注定了这一领域竞争激烈。根据 Insight 数据库，目前还有 8 款国产 IL-4R 单抗处于Ⅲ期临床，包括康方生物的曼多奇单抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、三生国健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。 IL-4R 单抗国内研发进度 图片来源：Insight 数据库，统计截止 20240912 IL-17 单抗领域的头部产品是诺华的司库奇尤单抗，2023 年销售额达 49.8 亿美元。 不久前，两款国产 IL-17A 单抗相继获批上市，打破了既往外资药企垄断的局面，分别是恒瑞医药的夫那奇珠单抗、智翔金泰的赛力奇单抗，均用于治疗中重度斑块状银屑病。 此外，还有不少国产 IL-17A 单抗进入Ⅲ期临床，包括康方生物 AK111（古莫奇单抗）、君实生物 JS005、三生国健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、丽珠医药/鑫康合 XKH004。而且，百奥泰、石药集团和甘李药业还布局了司库奇尤单抗生物类似药，市场竞争激烈。 IL-12/IL-23 靶点的竞争同样激烈，这一领域的头部产品是强生 IL-12/23 抑制剂乌司奴单抗，2023 年销售额达 108.58 亿美元，以及艾伯维 IL-23 抑制剂瑞莎珠单抗，2023 年销售额同比增长 50.3% 至 77.63 亿美元。 不过，由于专利到期的影响，2024 年上半年乌司奴单抗的销售额仅同比微增 1.8% 至 53.36 亿美元。反过来，瑞莎珠单抗今年上半年销售额继续同比大增 46% 至 47.35 亿美元。 国内方面，也有不少药物临近商业化，其中康方生物 IL-12/23 单抗 AK101（依若奇单抗）、艾伯维 IL-23 抑制剂利生奇珠单抗均已申报上市，信达生物 IL-23p19 抗体匹康奇拜单抗（IBI112）正在递交上市申请，礼来 IL-23p19 抑制剂 mirikizumab 正在开展Ⅲ期临床。 今年 4 月，翰森制药斥资超 11 亿元引进荃信生物 IL-23p19 抑制剂 QX004N 在大中华区的权益，目前该药正在开展针对银屑病的Ⅱ期临床和针对克罗恩病的Ⅰa 期临床试验。 另外，乌司奴单抗生物类似药方面，百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团 SYSA-1902 也已处于Ⅲ期临床。 国产 JAK 抑制剂： 迪哲领跑，泽璟、恒瑞接力 除白介素抑制剂外，JAK 抑制剂也是新一代的热门自免药物。 目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制剂获批上市，其中头部产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼，2023 年销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元。 2024 年上半年，乌帕替尼销售额继续同比增长 57.3% 至 25.23 亿美元，仅次于诺华的 IL-17 单抗司库奇尤单抗（28.52 亿美元），同期芦可替尼的销售额也达到 24.34 亿美元。 国内方面，JAK 抑制剂市场竞争相当激烈。据 Insight 数据库显示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制剂在中国获批上市，4 款 JAK 抑制剂处于 NDA 阶段，另外还有 53 款 JAK 靶点的临床阶段药品，主要适应症集中于类风湿关节炎、特异性皮炎等自免疾病。 JAK 抑制剂国内研发进度 图片来源：Insight 数据库 国产 JAK 抑制剂方面，迪哲医药的戈利昔替尼进度处于第一梯队（已获批上市），已于今年 6 月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其适应症布局主要集中在肿瘤领域，自免相关领域适应症尚未进入临床阶段。 PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存预后极差，针对这一群体的既往单药治疗效果极为有限，3 年生存率仅为 23%， 中位总生存期（OS）仅 5.8 个月，并且该领域近十年没有创新药上市。 由此，戈利昔替尼成为了全球首个且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治疗 r/r PTCL 的新药物，突破了这一领域的临床治疗瓶颈。 进度处于第二梯队（已申报上市）的国产 JAK 抑制剂，包括恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。 艾玛昔替尼是恒瑞自研的新一代高选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍，目前已在国内递交了 4 项适应症的上市申请，包括用于强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃，其中前 3 项适应症有望于 2025 年上半年获批上市，目前在自免领域是国产 JAK 抑制剂中进展最快的。 吉卡昔替尼是一种新型 JAK 和 ACVR1 双抑制剂类药物，对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，目前除已提交治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请外，针对斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、特发性肺纤维化、斑块状银屑病等适应症均已处于 II 期临床及以上阶段。 此外，国内其他在研的 JAK 抑制剂，还包括信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001、科伦药业 KL130008 等。 潜力新靶点层出不穷 自免药物研发的故事还未结束。 从 TNF-α逐渐被白介素、JAK 替代，自免药物靶点呈现出明显的代际更迭。如今，自免领域还在不断冒出潜力新靶点，吸引了跨国制药巨头和国内药企的目光。 这几年，MNC 巨头频繁布局炎症性肠病（IBD）等存在巨大未满足需求的自免疾病。 IBD 终生可复发，被称为「不死的癌症」，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，目前尚无根治 IBD 的方法，且患者人数庞大。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。 目前，MNC 巨头在 IBD 领域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。 例如，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下了治疗 UC 的 TL1A 单抗 PRA023；罗氏斥资 72.5 亿美元收购 Telavant，获得了治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101。 尤其是 α4β7 靶点已诞生了大药，武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）2023 年销售额超过 50 亿美元，而且在针对 UC 的头对头试验中击败了阿达木单抗。 基于此，礼来进行了频繁布局，先是以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得口服α4β7 项目和 IL-17 小分子抑制剂，后又斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。 尽管当前国内药企鲜有布局 IBD 领域，但管线也深受 MNC 巨头青睐。今年 6 月，「自免一哥」艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物的临床前 TL1A 单抗 FG-M701，其中首付款达 1.5 亿美元，足见这类药物的市场潜力。 全球 IBD 领域在研的热门靶点 图片来源：Insight 数据库 除 TL1A、α4β7 外，其他自免类药物靶点也层出不穷，并已验证了成药性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。 目前，也有一些国内药企布局这类管线，其中济川药业引进恒翼生物的 PDE-4 抑制剂 HPP737。以及海南海灵的 PDE-4 抑制剂 Hemay005，均已处于 III 期临床。 另外，荣昌生物的泰它西普是全球首款、同类首创 BLyS/APRIL 双靶点新型重组 TACI-Fc 融合蛋白新药，可「双管齐下」阻止 B 细胞的异常分化和成熟，从而治疗自免疾病，目前已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，针对重症肌无力、原发性干燥综合症、免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）和视神经脊髓炎频谱系疾病均已处于 III 期临床。 结语 国产自免药物的密集收获仅是序幕，商业化大战才是检验成果的试金石。在各个细分赛道上，国内药企需面对外资巨头的强劲挑战，以及国内同行的激烈竞争。 与此同时，潜力新靶点的不断涌现，也为国产自免药物的崛起提供了无限可能，未来或许还有更多惊喜等待揭晓。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

自免药物赛道进入了「新天地」。 近日，礼来宣布斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下治疗炎症性肠病（IBD）的口服 α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。这是礼来继去年 6 月以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics获得口服 α4β7 项目后，再度强化 α4β7 靶点管线布局。 从白介素（IL）、JAK 逐渐替代 TNF-α，再到新一代的 α4β7 崛起，自免药物靶点正经历着明显的代际更迭。紧追这一趋势的中国药企，即将迎来丰收的季节。 TNF-α 退场， 白介素与 JAK 崛起 靶点布局呈现明显代际，是自免药物赛道进入「新天地」的其中一大体现。 从发展历程看，自免赛道大致可以被划分为两个阶段，其中第一阶段（2010 年之前）主要由阿达木单抗、英夫利西单抗等 TNF-α 抑制剂为市场主流，第二阶段（2010 年至今）则主要以 IL 和 JAK 靶向药物为热门布局方向。 艾伯维的阿达木单抗，无疑是 TNF-α 抑制剂时代的典型代表，此药物凭借获批银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个适应症，自 2020 年上市以来累计销售额超过 2000 亿美元，其中 2012-2022 年更是连续 10 年蝉联全球「药王」宝座。 不过，随着专利到期、生物类似药的批量上市，2023 年阿达木单抗的销售额出现大幅下滑，且被默沙东的 K 药抢走了全球「药王」宝座。 自免赛道靶点布局呈现明显代际 资料来源：Insight、开源证券研究所 长江后浪推前浪，一代新人胜旧人。 近年来，IL 与 JAK 正逐渐替代 TNF-α。其中，全球已获批上市的白介素抑制剂类型，包括 IL-4R、IL-6R、IL-17、IL-23、IL-12/IL-23 等。 例如，IL-4R 靶点有赛诺菲的度普利尤单抗，IL-6R 靶点有罗氏的托珠单抗，IL-17 靶点有诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗，IL-23 靶点有强生的古塞奇尤单抗、艾伯维的瑞莎珠单抗，IL-12/IL-23 靶点有强生的乌司奴单抗。 2023 年，度普利尤单抗、乌司奴单抗销售额均超过百亿美元，瑞莎珠单抗、司库奇尤单抗、托珠单抗、依奇珠单抗的销售额也超过 20 亿美元。 自免领域部分单抗类药物梳理 资料来源：东海证券研报 除白介素外，JAK 也是新一代自免药物布局的热门靶点。 JAK 属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。不同的 JAK 家族成员能够传导不同的 STAT 通路，其中 JAK1 与 JAK3 与多种自免疾病密切相关，JAK2 与血液系统的疾病密切相关。 截至目前，全球共有 17 款 JAK 抑制剂获批上市，包括诺华/Incyte 的芦可替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼、艾伯维的乌帕替尼等。 2023 年，芦可替尼、乌帕替尼销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元，巴瑞替尼销售额有望在今年突破十亿美元。 此外，还有一些其他的自免类药物靶点验证了成药性，包括靶向 CD80 和 CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 α4β7 的 Entyvio（维得利珠单抗），以及靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。 自免药物新战场， 巨头争霸 IBD、IgA 肾病 自免药物赛道「换新天」，还体现在新适应症上。 种类繁多，是自免疾病的显著特性。这是由于免疫系统错误地攻击人体不同的组织部位，从而诱发不同种类的自免疾病。目前，已发现的自免疾病共有 100 余种。 过去，全球已获批上市的自免药物，多针对患者基数大且有效治疗药物较少的适应症，包括银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等。 主要自身免疫疾病分类及其全球发病率 数据来源：健康界、医脉通、国际免疫学杂志、东方证券研报 这几年，海外制药巨头频繁布局患者人数不低且临床未满足需求较大的自免疾病，包括 IBD、IgA 肾病。 IBD 包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD），主要由肠道黏膜免疫系统异常导致，终生可复发，曾被称为「不死的癌症」。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。 在 IBD 领域，已经诞生了大药。武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）在 UC 的头对头试验中打败了阿达木单抗，2023 年销售额更是超过 50 亿美元。 由此，IBD 成为了 MNC 巨头争霸的新战场，布局方向集中在 TL1A 和整合素α4β7。 2023 年 4 月，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下首发适应症为 UC 的核心管线 TL1A 单抗 PRA023；去年 10 月，罗氏以 71 亿美元收购 Telavant，获得用于治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101，SVB 证券分析师预测该药有望在美国获取近 150 亿美元的商业机会。 礼来更是频繁加码，继去年 6 月以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得 IL-17 小分子抑制剂和口服 α4β7 项目后，又在近日斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服 α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。 TL1A 在 IBD 治疗中的优势 数据来源：Insight，中信建投证券研报 IgA 肾病同样是「必争之地」。 去年 6 月，诺华以 35 亿美元收购 Chinook Therapeutics，获得两款处于临床后期的 ETA 受体抑制剂 Atrasentan 和抗 APRIL 单抗 Zigakibart；今年 4 月，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）以 49 亿美元收购 Alpine，拿下了高效 BAFF/APRIL 双重拮抗剂 Povetacicept。 目前，全球已获批的专门用于治疗 IgA 肾病的药物不多，仅有 2021 年底获 FDA 批准的口服布地奈德缓释胶囊 Nefecon，以及去年 2 月获 FDA 批准的 AT1R 和 ETAR 双重抑制剂司帕生坦（Sparsentan）。 此外，全球在研的针对 IgA 肾病的靶点还有 CFB、MASP-2、C5 等，涉及包括诺华的 CFB 抑制剂 Iptacopan、Omeros Corporation 的 MASP-2 单抗 Narsoplimab，以及阿斯利康通过收购 Alexion 获得的长效 C5 抗体药物 Ravulizumab 等。 国产自免药物将迎收获期 历史车轮滚滚向前，中国药企也紧跟自免赛道发展的趋势，布局多元化的自免药物。 在 JAK 抑制剂领域，已有国产药企「修成正果」。 迪哲医药的高选择性 JAK1 抑制剂戈利昔替尼，已于今年 6 月获批上市，用于治疗复发难治性外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。 值得一提的是，PTCL 领域已有近 10 年没有创新药上市，戈利昔替尼是全球首个且唯一针对 PTCL 的 JAK1 抑制剂。另外，戈利昔替尼还计划开展实体瘤、免疫性疾病适应症。 此外，恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼，已处于上市申请阶段；其他已处于临床阶段的，还有信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001 等。 艾玛昔替尼属于第 2 代 JAK 抑制剂，目前已获得 NMPA 受理治疗强直性脊柱炎、中重度特应性皮炎、类风湿关节炎的上市申请。 2018 年 1 月，恒瑞医药与 Arcutis 公司达成合作，将艾玛昔替尼在美国、欧盟和日本的权益授予后者，可获得共 2.23 亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 JAK 抑制剂竞争格局（仅含临床 III 期以上产品）（截至 2024 年 5 月） 资料来源：Insight、公司招股书、国海证券研究所 在 IL 领域，进军的国产药企也不在少数。 目前，已进入临床阶段的国产 IL-17A 单抗，包括智翔金泰的赛力奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗、荃信生物 QX002N、君实生物 JS005、康方生物的古莫奇单抗、三生国健 SSGJ-608 和丽珠医药/信康合的 XKH004。其中，赛力奇单抗、夫那奇珠单抗已提交 NDA 申请，其余药物均已开展 Ⅲ 期临床。 已进入临床阶段的国产 IL-4R 单抗，包括康乃德生物 CBP-201、康方生物的曼多奇单抗、三生国健 SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、荃信生物 QX005N 等，多数药物已开展 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床。 国内在研的 IL-23 靶向药物，包括信达生物 IBI112、荃信生物 QX004N、康方生物 IL12/23 单抗依若奇单抗（AK101）等，其中依若奇单抗已获 NMPA 受理治疗中度至重度斑块型银屑病的上市申请；信达也计划递交 IBI112 治疗银屑病的上市申请；翰森制药于今年 4 月斥资超 11 亿元引进 QX004N 在大中华区的权益。 当前布局 IgA 肾病的国产药企也较多，包括云顶新耀引进的 Nefecon（耐赋康）、荣昌生物的泰它西普、康诺亚的 MASP-2 单抗 CM338、天境生物引进的 CD38 单抗 Felzartamab（菲泽妥单抗），以及恒瑞医药布局的 3 款 IgA 肾病新药（HR19042/SHR-2010/SHR-2173）等。 相较之下，当前布局 IBD 领域的国内药企不多。今年 6 月，艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物研发的 TL1A 单抗 FG-M701，不知能否打开蓝海市场。 结  语 作为仅次于肿瘤的第二大疾病市场，自免药物赛道正吸引着全球药企的目光。 外资药企研发如火如荼，各个细分领域的国产自免药物也即将迎来密集收获期，预示着一场场激烈的竞争大战即将打响。 参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官微； 2. 《20231228-生物制品行业深度报告：自免类疾病，大单品频出，国内产品将步入收获期》，开源证券； 3. 东海证券、东方证券、中信建投证券、国海证券研报； 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：耳东 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！