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一项在健康受试者中评价氟康唑、利福平、环孢素对LNK01001药代动力学影响的开放、固定序列、Ⅰ期临床研究
主要目的:
队列1:在健康受试者中评估多次口服CYP2C9中效抑制剂氟康唑对单次口服LNK01001胶囊的药代动力学影响。队列2:在健康受试者中评估多次口服CYP2C9中效诱导剂利福平对单次口服LNK01001胶囊的药代动力学影响。队列3:在健康受试者中评估单次口服P-gp抑制剂环孢素对单次口服LNK01001胶囊的药代动力学影响。
次要目的:
评估在合并或不合并使用CYP2C9抑制剂氟康唑、诱导剂利福平或P-gp抑制剂环孢素的情况下,健康受试者单次口服LNK01001胶囊后的安全性。
探索性目的:
在健康受试者中评估合并使用 LNK01001 胶囊的情况下,环孢素单次给药的药代动力学特征。
一项在肾功能不全受试者和健康受试者中评价单次口服LNK01001胶囊的药代动力学特征、安全性和耐受性的单剂量、开放的I期临床研究
主要目的:
评价LNK01001胶囊在肾功能不全受试者与健康受试者中的药代动力学(PK)差异,为制定肾功能不全患者的临床用药方案提供依据。
次要目的:
评价肾功能不全受试者和健康受试者单次口服LNK01001胶囊后的安全性和耐受性。
评价肾功能不全受试者和健康受试者单次口服LNK01001胶囊的PK特征。
A Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study to Evaluate LNK01001 in Adults Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis.
This is a randomized, double-blind study comparing LNK01001 to placebo in participants with moderately to severely atopic dermatitis who were candidates for systemic therapy (ie, patients with a history of inadequate response to topical treatments, those who were using a systemic treatment, or those for whom topical treatments are otherwise medically inadvisable).
The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of LNK01001 in adult patients with moderate to severe AD who are candidates for systemic therapy.
100 项与 凌科药业(杭州)有限公司 相关的临床结果
0 项与 凌科药业(杭州)有限公司 相关的专利(医药)
NDC2025长三角新药创新者峰会将于2025年3月6-7日在上海召开,特邀复星医药、华润医药、百济神州、GSK、信诺维、百奥泰、鸿运华宁、天境生物等80+专家, 1000+业内同仁共参盛会!本次会议策划精品细分3大技术论坛,聚焦抗体及XDC创新药、小分子创新药、核酸及多肽药物的研发创新与CMC
这场新药会议现场有什么亮点话题?敬请期待!
论坛1:抗体及XDC药物创新
打破壁垒,洞察创新
行业趋势和创新前沿
全球热门靶点新药市场竞争格局和发展趋势
自免药物开发
未来医美市场前景和机会
未来减重市场的前景和机会
NewCo模式为本土药企出海带来了哪些机会?
NewCo模式的火热对药企研发的影响有哪些?给国内创新药资本市场带来了哪些影响?
是不是每家企业都适合NewCo模式,有哪些风险需要特别注意?
XDC药物开发
XDC领域研发进展和投融资趋势
PDC药物开发
RDC药物开发
早期开发和临床前评价
高毒素Payload的偶联策略
靶点筛选创新技术平台展示
创新分子设计
双抗分子设计
ADC分子设计
ADC药物的临床前开发
抗体药物临床前安全性评价
AI赋能药物研发
抗体药物靶点发现与开发
从靶点发现到药物发现和临床开发探索
工艺开发及生产
ADC药物 CMC与BLA生产
ADC药物商业化布局
抗体筛选技术及细胞株的构建
工艺变更及放大的可比性研究
细胞培养开发与放大工艺
上游细胞培养工艺的风险评估及控制策略
上游工艺表征及验证
下游连续纯化工艺方法开发
抗体下游生产中病毒灭活和清除的基本考量
双特异性抗体细胞株和上游工艺开发的挑战与应对
ADC药物理想的DAR值控制策略
ADC药物中美IND,CTA,BLA“/NDA,MAA申报策略及难点分析
ADC药物生产及稳定性评估
ADC药物的工艺放大与商业化生产策略
早期开发和临床前评价
高毒素Payload的偶联策略
靶点筛选创新技术平台展示
创新分子设计
双抗分子设计
ADC分子设计
ADC药物的临床前开发
抗体药物临床前安全性评价
AI赋能药物研发
抗体药物靶点发现与开发
从靶点发现到药物发现和临床开发探索
确认出席嘉宾
王兴利,复星医药执行总裁
崔兴品,华润医药,副总裁
复宏汉霖(嘉宾行程确定中)
王新光,前GSK,中国区副总裁
恒瑞医药(嘉宾行程确定中)
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胡永韩,信诺维,联合创始人&董事&CTO
刘军涛,百济神州,工艺研发总监
洪军,天境生物,全球业务发展副总裁
景书谦,鸿运华宁,创始人&CEO&董事长
王春河,达石药业(上海),董事长
杨乃波,乘典生物(苏州),研发总裁
肖申,海森生物,CMO
蔡家强 苏州宜联生物CSO
曾雳,和径医药,CEO
单波,苏州博锐创合,CEO
赵永新,多禧生物,CEO
曹飞,应世生物,联合创始人/首席运营官
高新,免疫方舟,创始人&CEO
维立志博,SVP&CSO
朱向阳,上海华奥泰,总经理
刘翠华,百奥泰生物,高级副总裁
邢莉,朗睿生物,CEO
拓济医药,联合创始人/化学部负责人
论坛2:小分子创新药研发论坛
小分子创新药早期开发与创新研发
基于制剂开发的单克隆抗体药物早期成药性研究策略
小分子药物研发趋势及创新
抗肿瘤小分子激酶抑制剂新药研发
AI在高效发现临床候选药物中的实践
立项思路和竞争格局思考
高通量筛选技术助力源头创新蛋白降解药物的开发
难成药靶点小分子药物开发
快速推进PCC到IND的药学考量
蛋白降解双平台(GlueTacs®)驱动的肿瘤及免疫药物研发
调控人体异常免疫反应的创新药物研发
CNS新药研发难点与机遇
From Best-in-Class to First-in-Class (Indication): Development Strategy for a Potent Dual Selective JAK Inhibitor Questinib
大脑原位神经再生技术与临床转化
合成致死药物:机遇、挑战与发展趋势
小分子创新药cmc开发
提高难溶性药物溶解度和生物利用度的创新方法
创新药的晶型研究
临床阶段原料药工艺研发的关键点及案例分析
项目转移过程中CMC的关键点探讨
小分子药物稳定性阶段质量研究要点
创新药质量研究要点及分析方法快速开发策略
小分子创新药后期CMC与NDA申报实践
如何周密布局创新药的商业化生产?
小分子药物非临床研发
药物临床前安全性评价
药物药效学评价/药理毒理药代
确认出席嘉宾
华东医药(嘉宾行程确定中)
汪俊,凌科药业(杭州)有限公司,CSO
杨建新,基石药业,CEO&执行董事
赵红宇,苏州提领生物制药,总经理
王永辉,上海辉启生物医药科技有限公司创始人/CSO
邓永奇,凯复医药,创始人&CEO
史有为,科望生物,商务拓展部负责人
沈旺,维眸生物,创始人、董事长兼CEO
王友鑫,上海璃道医药科技有限公司,董事长&CEO
范国煌,艾美斐生物董事长
崔海峰,济民可信,首席科学家
吴豫生,同源康医药,董事会主席/CEO
张汉承,英创医药,董事长
李永国,嘉越医药,创始人
陈功,神曦生物,创始人
赵立文,超阳药业,CEO
杨小宝,标新生物,创始人,董事长,CEO
陈旭星,优理生物,创始人,CEO
郝岩,盛世泰科,药化合成部 高级副总裁
艾力斯医药(嘉宾行程确定中)
论坛3:多肽及核酸药物开发论坛
多肽药物创新研发与进展
PDC骨靶向药物的发现与应用
多肽创新药物分子设计
靶向受体的多肽筛选与优化
长效多肽药物的研发
创新型靶向 GLP-1R/GIPR 的双靶点激动剂的发现和临床转化
神经系统多肽药的研发
多肽减重药物开发
基于多肽的脑靶向药物递送策略
GLP-1创新药研发
核酸药物发现及设计
AI在核酸药物发现中的应用
靶点开发与设计
核酸药物CMC策略与产业化展望
小核酸药物的开发与监管考量
新型LNP核酸递送系统研究及质量标准探讨
新型核酸药物制剂体内靶向递送研究
mRNA技术挑战与工艺方案
mRNA制品的质量控制分享
寡核苷酸药物质量研究要点
RNA靶向药物设计策略与生产工艺优化
核酸药物研发及生产中核心物料的布局策略
小核酸大规模商业化生产线的系统设计思考
多肽药物CMC开发及生产
多肽原料药开发
多肽原料药质量控制和分析方法
多肽药物GMP生产的规范经验分享
多肽药物的质量控制
多肽偶联药物CMC
多肽药物分离纯化
AI在多肽药物发现中的应用
确认出席嘉宾
胡荣宽,星锐医药创始人兼CEO
苏晓晔,石药集团核酸药物研究院院长
章雪晴,荣灿生物创始人
潘隽,润佳医药小核酸药物临床前研发副总监
赵富录,中美瑞康,产品开发执行副总裁
刘国柱,晨辰医药 董事长、创始人
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陆航,嘉译生物,CEO
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论坛2:小分子创新药研发论坛
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基于制剂开发的单克隆抗体药物早期成药性研究策略
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CNS新药研发难点与机遇
From Best-in-Class to First-in-Class (Indication): Development Strategy for a Potent Dual Selective JAK Inhibitor Questinib
大脑原位神经再生技术与临床转化
合成致死药物:机遇、挑战与发展趋势
小分子创新药cmc开发
提高难溶性药物溶解度和生物利用度的创新方法
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小分子药物稳定性阶段质量研究要点
创新药质量研究要点及分析方法快速开发策略
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如何周密布局创新药的商业化生产?
小分子药物非临床研发
药物临床前安全性评价
药物药效学评价/药理毒理药代
确认出席嘉宾
华东医药(嘉宾行程确定中)
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杨建新,基石药业,CEO&执行董事
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王永辉,上海辉启生物医药科技有限公司创始人/CSO
邓永奇,凯复医药,创始人&CEO
史有为,科望生物,商务拓展部负责人
沈旺,维眸生物,创始人、董事长兼CEO
王友鑫,上海璃道医药科技有限公司,董事长&CEO
范国煌,艾美斐生物董事长
崔海峰,济民可信,首席科学家
吴豫生,同源康医药,董事会主席/CEO
张汉承,英创医药,董事长
李永国,嘉越医药,创始人
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多肽药物创新研发与进展
PDC骨靶向药物的发现与应用
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靶向受体的多肽筛选与优化
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多肽减重药物开发
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核酸药物CMC策略与产业化展望
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核酸药物研发及生产中核心物料的布局策略
小核酸大规模商业化生产线的系统设计思考
多肽药物CMC开发及生产
多肽原料药开发
多肽原料药质量控制和分析方法
多肽药物GMP生产的规范经验分享
多肽药物的质量控制
多肽偶联药物CMC
多肽药物分离纯化
AI在多肽药物发现中的应用
确认出席嘉宾
胡荣宽,星锐医药创始人兼CEO
苏晓晔,石药集团核酸药物研究院院长
章雪晴,荣灿生物创始人
潘隽,润佳医药小核酸药物临床前研发副总监
赵富录,中美瑞康,产品开发执行副总裁
刘国柱,晨辰医药 董事长、创始人
范国煌,艾美斐生物董事长
陆航,嘉译生物,CEO
• 2001年,曾经Arvinas创始人,耶鲁大学的Craig Crews教授首次提出PROTAC这一概念,引领了小分子创新药的一次全新变革。
• 2023年,Crews教授成立了HALDA Therapeutics,并在ASCO-GU大会上公开他们最新技术平台RIPTAC,同时在bioRxiv上发表了最新文章,描述了RIPTAC概念验证研究结果。
• 2024年,HALDA Therapeutics宣布完成1.26 亿美元 B 轮融资,并重点提及募集资金将用于两种候选药物投入前列腺癌和乳腺癌患者的临床试验。
从PROTAC到RIPTAC,本是由同一位教授提出的创新理论,但其本质上却立足于两个不同的方向,前者强调由“占位驱动”到“事件驱动”,而后者却又由“事件驱动”回到了“占位驱动”,其中缘由为何?
而更关键的是,RIPTAC的诞生有何特殊意义,真的是PROTAC新的变种吗?
从PROTAC到RIPTAC的趋势
理论上,PROTAC与RIPTAC同属于靶向嵌合体(TACs)的一员,且两者均是以双功能小分子为基础。
但结构上,前者是由靶蛋白结合配体+连接子+E3泛素连接酶结合的配体组成;后者则是由靶蛋白结合配体+连接子+维持细胞生存必要的蛋白配体(EP)组成。
Med Chem Res, 2023, 32, 1294
而两者看似差别仅在于后端配体的选择不同,但其实两者的作用机制却大相径庭。
PROTAC的开发理想
首先,PROTAC是通过形成的三元复合物使得E3泛素连接酶能够接近并识别POI,进而催化泛素化反应。E3泛素连接酶催化泛素分子的共价结合到POI的赖氨酸残基上,形成一串多聚泛素链,最终被泛素标记的POI被蛋白酶体识别并降解。
其设计之初,是为了解决传统小分子靶向药物“占用驱动”的两大瓶颈,即:
原有调控机理下,人类细胞中80%的蛋白无法找到可调控的小分子。
过程中需要较高的局部药物浓度才能发挥药物有效性,为后续脱靶风险增加带来风险。
而PROTAC的出现,使得原有小分子药物从传统“占用驱动”转向了”事件驱动”,一方面肿瘤结合位点更广泛,使得更多“不可成药”靶点成为可能,另一方面直接降解驱动蛋白整体,也使得肿瘤突变逃逸变得更加困难。
理论上,PROTAC的阻断作用是明显优于小分子靶向药物的单纯抑制作用,成药性天花板也更高,这也是前几年PROTAC火热的根本原因。
然而,随着PROTAC技术的研究深入,其作为新技术的局限性也陆续暴露,过程中涉及很多业界目前无法解决的基础机理问题,比如:
分子量太大:PROTAC作为双靶点药物,分子量较一般小分子药物较大,普遍在700道尔顿以上,这一定程度上严重影响分子的水溶性及透膜性,导致其不利于采用口服方式给药的方式。
E3连接酶招募有限:E3连接酶虽是一个庞大的蛋白质家族,但目前PROTAC募集的E3连接酶多集中于VHL、CRBN与MDM2等少数个体,E3连接酶及其配体的开发相对滞后,从根本上限制了PROTAC的应用。
靶蛋白降解困难:当三元复合物形成后,能否有效降解,还需要和泛素化酶以及靶蛋白重合成做斗争,直到达成一定程度的平衡。
靶向蛋白数量不佳:PROTAC能靶向并成功降解的蛋白并没有预想的那么多。
除此之外还有很多如血浆暴露量,进入细胞效率,毒性,血脑屏障等诸多药代动力学问题都需要考量与筛选。
因此,基于PROTAC技术开发的理想虽然丰满,但其也并非我们想象中那么完美。
RIPTAC的横空出世
与PROTAC有所不同,RIPTAC虽然其结构上同为三元复合物,但其却不是通过诱导肿瘤靶蛋白的降解来实现肿瘤杀伤,而是使表达靶蛋白的肿瘤细胞因基础关键功能丧失而死亡。
某种意义上,RIPTAC更像是小分子版本的ADC,而事实上确实也有人将RIPTAC与SMDC(小分子药物偶联物)、DDC(药物-药物偶联物)联系在一起。
对比SMDC与RIPTAC的结构组成,前者一端是以小分子药物作为靶向抗体,另一端的有效载荷则是细胞毒性分子;而后者一端是靶向肿瘤高表达的靶蛋白,另一端则是决定肿瘤生死存亡的EP蛋白配体。某种程度看,RIPTAC也可以做到“精确制导”的相同的事,与ADC、PDC、SMDC,甚至是TCE双抗都有着异曲同工之妙。
优势方面,对比传统小分子药物,RIPTAC由于靶向机制的存在,正常细胞中不存在肿瘤内的特异性靶蛋白,因此不会形成相应的复合体,从而降低了药物毒性;而对比偶联药物,RIPTAC双功能小分子特性也导致其可选靶标更广泛(组织与器官靶向性不足),理论上的适应症范围更广。
总体上,RIPTAC更像是偶联药物与小分子药物的结合体,既有小分子药物在制造与递送上的优势,也有偶联药物精确制导,豁免健康细胞的优势。更重要的是,RIPTAC摆脱了对癌症驱动蛋白的依赖,为产生耐药性的患者创造新的癌症药物。
当然,RIPTAC技术在解决了一系列困难的同时,随之而来也有更多全新的局限性出现,为行业发展带来了新的挑战,比如:
① 分子量大:与PROTAC相同,RIPTAC作为一种小分子抑制剂,RIPTAC分子量较大,理化性质发生了改变,导致其开发难度加大的同时,口服给药的难度依旧存在。
② 使用率下降:从机制上,RIPTAC放弃了PROTAC引以为傲的“事件驱动”技术亮点,转而回到了传统药企的“占位驱动”,这导致其无法如之前一般反复使用,而只能一个RIPTAC对应一个靶点蛋白。
③ 作为新技术,未来是否有足够的TP和EP可供开发仍是未知。
RIPTAC产业阶段的刚刚开始
从HALDA的成立到RIPTAC的作用机制曝光,再到系列药物的信息披露,RIPTAC诞生的时间并不长,距离完整产业化还尚需很长时间,较之ADC、单/双抗等创新疗法,更像是刚刚出生的婴儿。
据统计,由于RIPTAC的新药概念是2023年才提出,所以全球领域RIPTAC新药布局并不多,目前已知的布局企业仅有HALDA一家。
图片来源:Halda Therapeutics
而其首席RIPTAC治疗药物HLD-0915,能同时结合雄激素受体(AR)和一种参与转录调控的重要细胞蛋白,之后产生的三聚体复合物导致必需蛋白功能的丧失和前列腺癌细胞的选择性死亡,在2023年的临床前数据中,HLD-0915在体外对前列腺癌细胞具有选择性杀伤作用,在体内对前列腺癌啮齿动物模型具有抗肿瘤活性。
①可选择性诱导ARhi前列腺癌细胞凋亡。
②在Enzalutamide耐药模型中具有临床前活性。
③通过预先给予AR LBD抑制剂的方式,验证AR依赖的EP抑制(预先给予Enzalutamide与RIPTAC竞争AR结合,从而阻断三聚体复合物形成和EP抑制)。
④RIPTAC下调参与同源重组修复的基因,诱导BRCAness,将探索与PARP抑制剂的联合治疗。
最新消息显示,HLD-0915预计将于2025年上半年启动一项1期临床试验,用于治疗转移性、去势抵抗性癌症(mCRPC)患者。同时,2024年8月HALDA完成新一轮融资,资金也将用于支持其第二款RIPTAC治疗转移性癌症的临床开发,并进一步建立团队。
可以预料,随着未来更多HLD-0915等新药的临床阶段进展,RIPTAC技术成药性也将得到进一步验证,或许2025年就会有更多Biotech企业与投资企业入局,甚至还有望见到MNC促成的BD交易。
国内RIPTAC机会不小
目前来看,就国内对RIPTAC药物的态度相对谨慎,纵然百济神州等头部Biotech企业已然注意到了该技术疗法,但由于该技术仍处于技术验证阶段,入局风险过大,因此无论是企业、投资机构,甚至高校(尚无任何一篇国内文献涉及)对该领域的动作也仅限于讨论,反而是在此之前的PROTAC与分子胶领域更受青睐。
以PROTAC为例,国内Biotech企业的相关管线数量庞大,部分创新疗法甚至已步入全球领先的水平,比如海创药业、开拓药业、百济神州、睿跃生物、珅诺生物等,并且国内大药企也在持续关注,比如海思科、开拓药业、海创药业、诺诚健华、恒瑞医药等。
表. 国内Biotech企业(部分)
药品名称
药品分类
靶点
在研适应症(总)
原研单位
全球最高阶段
HP-518
PROTAC
AR
晚期前列腺癌;三阴性乳腺癌
海创药业
临床Ⅱ期
GT-20029
PROTAC
AR
雄激素性脱发;脱发;寻常痤疮;痤疮
开拓药业
临床Ⅱ期
BGB-16673
PROTAC
BTK
慢性淋巴细胞白血病;淋巴浆细胞淋巴瘤;
百济神州(苏州)
临床Ⅱ期
CG001419
PROTAC
Trk
晚期实体瘤
睿跃生物
临床Ⅱ期
RNK05047
PROTAC
BRD4
晚期实体瘤 ; 弥漫性大B细胞淋巴瘤
珅诺生物
临床Ⅱ期
AC0682
PROTAC
ESR1
乳腺癌
冰洲石生物
临床I期
LNK-01002
PROTAC
Ras
急性髓系白血病 ;真性红细胞增多症后骨髓纤维化 ;骨髓纤维化 ;
凌科药业
临床I期
HDM-2006
PROTAC
MAP4K1
实体瘤
中美华东
临床Ⅰ期
QLH-12016
PROTAC
-
晚期前列腺癌
齐鲁制药
临床Ⅰ期
HSK-29116
PROTAC
BTK
B细胞淋巴瘤
海思科
临床Ⅰ期
DG-01
PROTAC
SRD5A3;GSPT1
前列腺癌;肝癌;实体瘤
德亘生物
临床Ⅰ期
BGB-45035
PROTAC
IRAK4
中重度特应性皮炎
百济神州
临床Ⅰ期
HJ-002-03
PROTAC
EGFR
晚期非小细胞肺癌
和径医药
临床Ⅰ期
HJ-002-03
PROTAC
EGFR
晚期非小细胞肺癌
和径医药
临床Ⅰ期
LT-002
PROTAC
IRAK4
特应性皮炎
领泰生物
临床Ⅰ期
HRS-1358
PROTAC
靶点
-
恒瑞医药
临床Ⅰ期
数据来源:药智数据
在这一点上,考虑到PROTAC与RIPTAC同根同源的属性,未来RIPTAC最可能的情况就是与PROTAC协同发展,这就意味着上述PROTAC企业在未来很可能将成为RIPTAC最大的潜力股,实现由PROTAC到RIPTAC的无缝连接。
小结
从小分子药物到PROTAC,再从PROTAC到RIPTAC,是生物医药产业的需求持续变化的最终体现。
PROTAC的出现,让不可成药靶点成为可能,也让小分子药物在如今大分子药物盛行的年代中有了重新崛起的希望。而RIPTAC在PROTAC的基础上却引入了全新的机制,使摆脱对癌症驱动蛋白的依赖成为可能,为产生耐药性的患者创造新的癌症药物。
但是,就目前的RIPTAC技术而言,其发展还处于一个非常早期的阶段,其研究也主要集中于基础作用机制都探索阶段。但随着目前精准治疗趋势越来越被认可,由小分子靶向药向RIPTAC等开创性的药物发现策略的转变也成为了新的可能。
而更关键的是,对于如今挣扎于“内卷”的大多数Biotech而言,RIPTAC作为一系列疾病的潜在可行疗法的发展是一个令人兴奋的前景,现在的空白市场,未来也可能在资本、研究者与企业的共同努力下,爆发出不低于双抗、ADC等领域的市场潜力,中国企业或可把握良机。
来源 | 博药(药智网获取授权转载)
撰稿 | 头孢
责任编辑 | 八角
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