Vudalimab

2026年8月17日，阿斯利康宣布终止旗下PD-1/CTLA-4双特异性抗体Volrustomig联合化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全球III期研究eVOLVE-Lung02。 公告显示，在主要分析人群PD-L1阴性患者中，该方案已不太可能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点，且未发现新的安全信号。 这次失败并非简单的毒性事故，而是暴露出免疫双抗开发中最难回答的问题：把PD-1和CTLA-4装进同一个分子后，能否在已经被PD-1单抗加化疗抬高的标准治疗之上，做出真正可验证的临床增量。 来源：AZ官网   01   eVOLVE-Lung02终止公开原因是“疗效增量不足” 阿斯利康此次终止的，是Volrustomig联合化疗头对头对比帕博利珠单抗联合化疗的一线NSCLC III期研究。 该研究入组肿瘤PD-L1＜50%的转移性NSCLC患者，共895例，覆盖25个国家。独立数据监查委员会审查后认为，在主要分析人群，也就是PD-L1表达低于1%的患者中，Volrustomig联合化疗已经不太可能达到PFS和OS双主要终点。 值得注意的是，阿斯利康在公告中同时表示，联合用药的安全性与各组成药物既往研究中的特征一致，没有发现新的安全信号。 因此，至少在目前已披露的信息范围内，这项研究更准确的定性是“因无效性提前终止”，而不是因为出现新的严重毒性而被迫叫停。具体的风险比、亚组数据和更完整的疗效细节，截至发稿时仍未公布。 这也让失败的原因更值得追问。因为Volrustomig并不是一个普通的双抗项目。它曾被阿斯利康寄予厚望，也被业内视为继康方生物卡度尼利单抗之后，最接近商业化的PD-1/CTLA-4双抗之一。 路透社援引阿斯利康口径称，该分子整体峰值销售预期曾超过50亿美元，其中肺癌适应症约占两成。如今在肺癌一线这个最大的免疫肿瘤市场之一受挫，影响显然不止于单个试验。   02   从1500mg到750mg早期惊艳数据背后，毒性早已埋下伏笔 Volrustomig并非没有过高光时刻。 2022年欧洲肿瘤内科学会大会上，阿斯利康曾公布其Ib/II期研究数据。当时，1500 mg剂量组联合化疗在一线非小细胞肺癌中显示出较强的疗效信号：客观缓解率（ORR）达到50.0%，对照组帕博利珠单抗联合化疗为47.6%；中位缓解持续时间（DOR）达到20.5个月，而对照组为9.9个月；中位PFS为15.1个月，对照组为8.9个月。 但这份亮眼数据的样本量很小，且伴随明显毒性。1500 mg组高级别治疗相关不良事件发生率很高，因不良事件停药的比例约七成，其中转氨酶升高尤其突出。 随后，阿斯利康开始探索750 mg剂量。早期数据显示，降低剂量后疗效仍可维持，毒性有所下降。例如，2022年公布的小样本队列中，750 mg组ORR约为40.8%，在PD-L1阴性人群中约为44.4%，因不良事件停药比例约为20%。 最终，阿斯利康将III期剂量定在750 mg。这本质上是一种折中：用较低剂量换取更好的安全性，再依靠安全性争取更长的可给药时间。 但问题在于，Volrustomig是一个不可拆分的单分子双抗，两条功能臂共享同一剂量。当总剂量从1500 mg降到750 mg时，PD-1和CTLA-4的名义剂量也被同步砍半，分子内部并没有机制允许“只降低CTLA-4、保留PD-1”。这为后续疗效不足埋下了隐患。   03   分子设计争议1+1结构、亲合力不足与Fc沉默的代价 目前行业对Volrustomig失败的讨论，集中指向其分子设计。 Volrustomig是一种双特异性人源化IgG1抗体，采用一价结合PD-1、一价结合CTLA-4的设计，并对Fc区进行了降低效应功能的工程改造。其最初设想是：利用PD-1端的高亲和力，让分子优先结合PD-1阳性的活化T细胞，再在这些细胞表面完成CTLA-4阻断，从而把CTLA-4的免疫激活尽量限制在肿瘤微环境内，减少外周毒性。 这个逻辑在理论上很精巧，但临床转化时可能遇到几个现实问题。 首先，PD-1和CTLA-4虽然可以共表达在T细胞表面，但在肿瘤浸润淋巴细胞表面，PD-1的表达密度通常远高于CTLA-4，有分析认为可达10倍以上。这意味着，Volrustomig要同时结合两个靶点的机会可能有限。相比之下，帕博利珠单抗作为二价抗体，天然具有更强的亲合力。对于只表达PD-1或PD-1高表达的T细胞，Volrustomig的1+1单臂结构可能难以形成与二价PD-1抗体相当的结合优势。 其次，Volrustomig为了降低CTLA-4相关毒性，对Fc区进行了沉默改造。这种设计可以减少抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬和补体依赖毒性，从而降低外周免疫攻击和相关不良事件。但硬币的另一面是，CTLA-4抗体的一部分疗效，尤其是类似伊匹木单抗的作用，可能与清除肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）有关。如果Fc效应功能被彻底沉默，清除Treg细胞的能力也会明显削弱，这可能影响最终抗肿瘤效果。 换句话说，Volrustomig试图通过分子设计同时解决两个问题：既要CTLA-4的免疫激活，又要避免CTLA-4的全身毒性。但从III期结果看，这种“减毒增安”的设计，可能也同步稀释了临床获益。 需要强调的是，在完整III期数据公布之前，这些机制分析仍属于基于现有信息的推断。但它们指向了免疫双抗开发的核心难点：靶点组合正确，不等于分子形式正确；分子形式正确，也不等于剂量、亲合力、毒性和临床终点都能匹配。   04   对照已经改变双免联合并非没有成功但门槛被K药加化疗抬高 PD-1联合CTLA-4并非从未被验证。早在Volrustomig之前，双免联合方案已经在多个瘤种中取得过成功。例如，CheckMate-227研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）对比化疗，在PD-L1低于1%的人群中显示出长期生存获益，五年生存率为19%对7%。 但这一成功研究的对照为化疗，而不是今天已经高度成熟的一线标准方案（免疫+化疗）。随着KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等研究确立地位，PD-1单抗联合化疗已经成为驱动基因阴性转移性NSCLC的一线标准治疗之一。 后来者如果还想在这个适应症中证明自己，必须回答一个更苛刻的问题：在PD-1单抗加化疗已经有效的基础上，你的方案还能额外带来多少生存获益。 这正是Volrustomig面临的真正门槛。它不是简单重复“双免是否有效”，而是在最拥挤、最成熟、标准治疗最强的战场上，挑战帕博利珠单抗联合化疗。一旦疗效增量不够，哪怕安全性没有新信号，研究也很难继续。   05   赛道分化卡度尼利突围，其他项目接连受挫 Volrustomig的失败之所以引发关注，还因为PD-1/CTLA-4双抗赛道近两年已经接连遇挫。 目前全球获批上市的PD-1/CTLA-4双抗中，康方生物的卡度尼利单抗仍是最具代表性的成功案例。卡度尼利单抗是全球首个获批的PD-1/CTLA-4双抗，已在中国获批用于宫颈癌、胃癌等适应症。从分子设计看，卡度尼利单抗采用四价结构，并通过Fc突变降低效应功能，试图在高抗原密度的肿瘤微环境中获得更好的局部滞留。 在肺癌小样本研究中，卡度尼利单抗联合含铂双药化疗也显示过较强信号。一项纳入50例PD-L1阴性一线晚期NSCLC患者的安全集数据显示，ORR为66.0%，DCR为100%，中位PFS为9.7个月。不过，这仍是小样本数据，不能直接外推为III期结论。卡度尼利单抗正在开展随机双盲III期研究，头对头对比替雷利珠单抗联合化疗，聚焦PD-L1低表达人群。 与卡度尼利单抗形成对照的是，其他PD-1/CTLA-4双抗项目正面临不同风险。 MacroGenics的lorigerlimab曾因严重不良事件被FDA要求暂停患者入组。相关研究中出现了包括高级别血小板减少、心肌炎等严重不良事件，并有一名患者因严重中性粒细胞减少症引发败血性休克死亡。此后，该项目的部分临床暂停被解除，但被要求增加针对血液和心脏毒性的风险缓解措施。 Xencor的vudalimab则属于另一种退出路径。该项目并非因为新的致命安全问题终止，而是在竞争加剧和资源有限的背景下主动止损。这说明PD-1/CTLA-4双抗赛道的风险并不只来自毒性或疗效，也来自适应症竞争、开发优先级和商业化预期。   06   阿斯利康并未完全撤退但行业需要重新审题 尽管eVOLVE-Lung02终止，阿斯利康并未放弃Volrustomig。公司表示，该研究终止不会影响其他III期计划，Volrustomig在宫颈癌、头颈鳞状细胞癌和间皮瘤等适应症中的研究仍将继续。 但肺癌一线治疗的失败，仍然会改变外界对这个分子的整体预期。肺癌是免疫治疗最大的市场之一，也是Volrustomig商业价值的重要组成部分。种子选手在最宽的赛道上止步，意味着阿斯利康需要重新回答：Volrustomig的优势究竟体现在哪些瘤种、哪些人群、哪种联合方案中？如果它不能在关键适应症中证明优于现有标准治疗，那么其“双靶点协同”的故事将很难支撑最初的高预期。 这次失败也给后续免疫双抗和多特异性抗体开发提供了几个警示。 第一，靶点组合的“乘法”不等于临床获益的“加法”。PD-1和CTLA-4都是成熟靶点，但把两者放进同一个分子，并不会自动产生优于标准治疗的疗效。 第二，毒性管理不能只靠降低剂量。对于不可拆分的双抗分子，降低剂量可能同时削弱两个靶点的暴露，最终导致疗效增量不足。 第三，Fc效应功能的取舍需要更精细的平衡。完全沉默Fc可以减少毒性，但也可能牺牲CTLA-4抗体清除调节性T细胞等潜在疗效机制。 第四，未来更复杂的多特异性抗体，例如PD-1、VEGF、CTLA-4三抗，也需要提前审视类似问题。如果CTLA-4臂同样采用沉默Fc设计，其药效是否足够，仍需要在临床中验证。 Volrustomig的III期折戟，并不意味着PD-1/CTLA-4双抗赛道彻底失败。卡度尼利单抗的获批和后续研究仍在证明，这一组合并非没有价值。 但这次失利清楚地表明，免疫双抗开发已经告别仅靠靶点概念取胜的阶段。未来真正决定成败的，不只是选择了哪两个靶点，而是分子能否在正确的位置点、以正确的剂量、形成足够的亲合力，并在毒性可控的前提下带来可验证的生存获益。 参考来源： 1.阿斯利康官网 2.Ye Guo, Lei Liu, Shurong Zhang, et al. Volrustomig monotherapy for recurrent/metastatic HNSCC: Substudy 2 of the eVOLVE-02 phase 2 study. 2026 ASCO. Abstract 6025. 3.Ramalingam S S, Ciuleanu T E, Caro R B, et al. OA14.03 six-year survival and HRQoL outcomes with 1L nivolumab+ ipilimumab in patients with metastatic NSCLC from CheckMate227. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S76-S77. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡”，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇